TWI285204B - Polymorphs of a crystalline azabicyclo[2,2.2]octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

1285204 A7 B7五、發明説明（） 1 發明背景 本發明係關於無水（2S，3 S) — N -（2 —甲氧基 5 —弟二丁基苯基）甲基—2—二苯甲基一 1 一氮雜二環 〔2 ’ 2 ’ 2〕辛院一 3 -胺棒橡酸鹽單水合物鹽，其單一 晶狀多晶形式A以及含彼之醫藥組成物，本發明也關於一種 C N S活性N K - 1受體拮抗劑用於在包括人類之哺乳動物 中治療嘔吐，治療在此定義爲預防及治療。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 美國專利5，393，762號及美國序號 〇8/8 1 6，0 1 6 ，揭示醫藥組成物及使用NK— 1受 體拮抗劑治療嘔吐，兩者都倂於本文供參考，檸檬酸鹽單水 合物比其他鹽類有明顯加強的安定性，例如苯甲酸鹽即使在 5 °C就不安定，甲磺酸鹽形式爲潮解性。 發明槪述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 1285204 A7 __B7_ 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於（2S，3S) — N — (2 —甲氧基一 5 —第三丁基苯基）甲基—2 -二苯甲基一 1 一氮雜二環〔2 ，2，2〕辛烷一 3 -胺之檸檬酸鹽單水合物，在本發明之 一個具體實施例中，該檸檬酸鹽單水合物是晶狀安定的非潮 解性單一形式，其結晶習性是片狀且X光粉末繞射圖案之特 徵如下： 檸檬酸鹽單水合物 波峰 編號 1 2 3 4 5 6 7 d間隔 13.28 7.70 7.45 6.34 5.33 5.06 4.40 該晶狀檸檬酸鹽單水合物鹽是非潮解性，且特徵是在約 1 1 6 °C失去水（揮發）且在約1 5 2 . 7 °C開始熔化，無 水檸檬酸鹽在水中轉化成單水合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一種具有C N S活性N K - 1受體拮抗劑活性之醫藥組 成物是含有效量可治療嘔吐之多晶A型及藥學上可接受之載 劑，一種治療喱吐的方法包括將催吐有效量之多晶型本發明 化合物用藥至需要治療之患者。 一種製造多晶A型的（2S，3S) — N —（2 -甲氧 基一 5 —第二丁基苯基）甲基一 2 -二苯甲基一 1 一氮雜二 環〔2，2，2〕辛烷_3 -胺檸檬酸鹽單水合物鹽之方法 包括將檸檬酸添加至自由態鹼在丙酮中的溶液，固體在約2 小時內溶解，將澄清的溶液過濾並攪拌過夜，加入過濾的異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ -5- 1285204 A 7 B7 五、發明説明（） 3 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙醚後加入過濾的水，所得的混合物在環境溫度下攪拌直到 開始結晶並粒化約1 6小時，經由過濾收集白色晶型並在約 4 5 °C之真空下用氮氣沖提乾燥約2 4小時。 發明之詳細說明 一種製造晶狀多晶A型檸檬酸鹽單水合物之方法包括將 353 _ 9克1 · 1當量之檸檬酸（無水，99 · 5%)添 加至785克自由態鹼在7.85升丙酮中的溶液，將固體 溶解約2小時後，將澄清的溶液過濾，攪拌過夜並加入7 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 5升過濾的異丙醚，然後加入3 3 4毫升過濾的水，所得 的混合物在環境溫度下攪拌直到開始結晶並再粒化1 6小時 ’經由過濾收集形成的白色晶鹽並在4 5 °C之真空下用氮氣 沖提乾燥2 4小時，得到9 9 2克（8 9 . 9 %產量），所 得的多晶型檸檬酸鹽單水合物經由P L Μ、X光粉末繞射、 質子N M R、Karl Fisher、DSC及元素分析鑑定，X光粉 末繞射及P L Μ顯示其爲結晶態，結晶習性是片狀，經由x 光粉末繞射觀察之最強的反射d間隔是1 3 . 2 8 0、7 . 702、7.446、6.337、5.332、5 . 〇 5 7及4 · 3 9 8埃，晶體顯示在1 1 6 °C失去水（揮發）且 在1 5 2 · 7 °C開始熔化並分解，吸濕性測量顯示在9 0 % RH吸收2 · 5 2%重量/重量的水，Karl Fisher分析顯示 存在2 . 7 %的水（2 . 6 6 %理論値）證明經合成單水合 物，元素分析確認合成的鹽之純度。 將無水檸檬酸鹽在水中稠漿化，得到晶狀單水合物，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇X29*7公釐） -6 - 1285204 k A7 ---------. _B7 五、發明説明（） 4 在乾情形下’例如在4 5 之真空下，不會失去其水分。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 棒樣酸鹽單水合物醫藥組成物之有效劑量決定於用藥途 傻' 指示劑、所要治療之適應症、及其他因子例如病患之年 I及體重，在下列劑量範圍中，名詞，，毫克A，，係指單水合物 之笔克數’口服給藥之建議範圍是5 — 3 〇 〇毫克A/天， &疋4 0 — 2 0 〇毫克a/天，更宜是4 0 — 8 0毫克A /天’ 一次或分成多次給藥，在口服形式例如九劑或片劑之 口服用藥之建議範圍是2 . 5毫克A/天至1 6 0毫克A/ 天’且較宜是5 - 8 0毫克A/天，也可經由靜脈注射用藥 〇 下列實例說明本發明之方法及化合物，但是必須了解本 發明不受限於這些特定的實例。 實例1 製備晶型檸檬酸鹽單水合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4 7克自由態鹼在環境情形下懸浮在4 7 0毫升異丙 醚，在所得的淡白色稠漿中在室溫下加入2 1 . 4 2克無水 檸檬酸，然後使用此稠漿經由懸浮在1 5 0毫升水中1 8小 時將其轉化成單水合物，將稠漿過濾而得到白色晶狀固體， 得到X光組態證實此化合物是檸檬酸鹽單水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. ----------------------- .......— * 52fi4 4：i ^

   六、申請專利範圍 附件2A: 第891 10206號專利申請案 中文申請專利範圍替換本’ 民國96年5月μ日修正 1 · 一種下式之（2S，3S) — N —会# 干氣基 一 5 -第三丁基苯基）甲基—2 —二苯甲基一 氮雜〜 環〔2，2，2〕辛烷—3 —胺檸檬酸鹽單水合物多晶开 式：

   H02C^/—^°2H Η〇^\—C〇2H h2o —II 4! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中該多晶型式是安定的多晶a型並顯示下列X光粉 末繞射圖案 波峰 1 2 3 4 5 6 7 編號 d間隔 13 . 28 7 . 70 7 . 45 6 . 34 5 . 33 5 . 06 4 . 40 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）-1 . 1285204 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 ·根據申請專利範圍第1項之檸檬酸鹽單水合物多 晶型式’其中其結晶習性爲片狀。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 ·根據申請專利範圍第1項之檸檬酸鹽單水合物多 晶型式’其中該檸檬酸鹽單水合物爲非潮解性。 4 ·根據申請專利範圍第1項之檸檬酸鹽單水合物多 晶型式，其中在1 1 6 °c發生揮發。 5 ·根據申請專利範圍第1項之檸檬酸鹽單水合物多 晶型式，其中在1 5 2 · 7 °C開始熔化。 6 · —種具有C N S活性N K - 1受體拮抗劑活性之 醫藥組成物，其中含有效治療嘔吐量之根據申請專利範圍 第1項之檸檬酸鹽單水合物多晶型式，以及藥學上可接受 之載劑。 7 · —種製造根據申請專利範圍第1項之檸檬酸鹽單水 合物多晶型式之方法，包括： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將檸檬酸添加至自由態鹼在丙酮中的溶液，溶解固體 2小時，過濾並將澄清的溶液攪拌過夜，加入過濾的異丙 醚後加入過濾的水，所得的混合物在環境溫度下攪拌直到 開始結晶並粒化1 6小時，經由過濾收集形成的白色晶狀 鹽並在4 5 °C之真空下用氮氣沖提乾燥2 4小時。 8 ·根據申請專利範圍第7項之方法，其中稠漿化是 在環境情形下進行1 · 5至7 2小時，在異丙醚、異丙醇 及水中粒化。 9 ·根據申請專利範圍第7項之方法，其中檸檬酸是 大於99·5%無水。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）-2 -