BG63046B1

BG63046B1 - Пиролидинилметилиндолова сол

Info

Publication number: BG63046B1
Application number: BG102053A
Authority: BG
Inventors: Martin Wythes
Original assignee: Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A.
Priority date: 1995-05-20
Filing date: 1997-11-18
Publication date: 2001-02-28
Also published as: IL118239A; CO5040221A1; CZ364897A3; ATE194986T1; IS4605A; CA2219631C; IS1908B; CN1063175C; BR9610858A; ES2148753T3; DK0827503T3; HRP960223A2; LV11992A; NO312068B1; HUP9801761A3; PT827503E; DE69609504D1; RU2161618C2; KR19990014934A; MA23876A1

Abstract

Изобретението се отнася до фумаратната сол на (R)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(N-метилпиролидин-2-илметил)-1Н-индол, която намира приложението за лечение на мигрена.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до фумаратна солна (Ю-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(Мметилпиролидин-2-илметил)-1Н-индол с формула

Предшестващо състояние на техниката

Съединение I под формата на свободна база е описано в пример 5А на WO 92/06973А. Фумаратната сол с формула I не е известна. Като общо понятие фумаратните соли са споменати във WO 92/06973А в списък на подходящите фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до фумаратна солна (И)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(Кметилпиролидин-2-илметил)-1Н-индол, фармацевтичен състав, който я съдържа, и нейното приложение за лечение на мигрена.

Солта може да се получи чрез взаимодействие на съединение I с фумарова киселина, обикновено около 1 еквивалент в подходящ органичен разтворител или смес от разтворители, както е показано в следващите примери.

Солта може да се прилага на хора за лечение на мигрена и други симптоми, както е описано във WO 92/06973А.

Неочаквано е установено, че фумаратната сол с формула I има подобрена стабилност спрямо окислително разграждане, тя е с отлична разтворимост и стабилност в твърдо състояние и е хигроскопична.

Примери за изпълнение на изобретението (R) -5- (метиламиносулфонилметил) -3- (Nметилпиролидин-2-илметил)-1Н-индолов фумарат

Към суспензия на (R) -5- (метиламиносулфонилметил) -3- (М-метилпиролидин-2-илметил) 1Н-индол (16,25 g, 0,0506 mol) в метанол (81,25 ml) се добавя наведнъж фумарова киселина (5.87 g, 0,0506 mol) при стайна температура, при което се получава фина суспензия, която се филтрува и измива с метанол (16 ml). Течните фази се бъркат и загряват на обратен хладник до температура на кипене и се разреждат с ацетонитрил (50 ml). Разтворителят се отделя чрез дестилация при атмосферно налягане и се замества с ацетонитрил до температура на парата 80°С. В процеса на дестилация се образуват зародиши от (R)-5-(метиламиносулфонилметил) -3- (1Ч-метилпиролидин-2илметил)-1Н-индолов фумарат и се получава утайка. Утайката се оставя да се охлади до стайна температура, след което се гранулира при 0»С в продължение на 1 h. След филтрация се получава продуктът (21,45 g, 97%) под формата на мръснобели кристали, с точка на топене 159»С (чрез DSC). R_f 0,2 (силикагел, диетилетер/етилацетат/DEA/MeOH, 10:10:1:1); [a] _D+13,17’ (с-1, Н₂О).

Установено: С 54,94 Н 6,35 N 9,60%

C_i6H_mN₃O₂S; С₄Н₄О₄ изчислено: С 54,91 Н 6,22 N 9,60% ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,50-1,90 (m, 4H), 2,50-2,54 (d, ЗН), 2.54-2,60 (s, ЗН), 2,62-2,74 (m, 1H), 2,82-2,96 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H),

4.28- 4,36 (s, 2H), 6,48-6,54 (s, 2H), 6,70-6,80 (q, 1H), 7,02-7,12 (d, 1H), 7,16-7,22 (s, 1H),

7.28- 7,36 (d, 1H), 7,48-7,56 (s, 1H), 10,86-10,94 (s, 1H).

Разтворимост (при концентрация на насищане) на свободната база и фумаратната сол на съединение (I)

Приблизително по 50 mg от твърдия насипен материал от двете вещества — свободната база и фумаратната сол - се претеглят внимателно в пластмасова епруветка “Eppendorf (Sigma) с обем 1,5 ml. След това в епруветките се добавя по 0,3 ml вода (MilliQ) и се подлагат на бъркане на вортекс при 1300 об./min (“LKB”) в продължение на 16 h при стайна температура. Матерната луга се отделя от неразтворения материал чрез центрофугиране при 13,000 об./min в продължение на 20 min (“Hereaus Biofuge 13”), след това се разрежда и се анализира за съединение (I) чрез високоефективна течна хроматография (HPLC). Ка то подвижна фаза се използва ацетонитрил (20%), вода (80%) и трифлуороцетна киселина (0,1%) и 150 х 4,2 mm “Zorbax SB CN” колона при 40°С с UV регистриране при 220 nm. Резултатите са дадени по-долу.

Хигроскопичност

Приблизително по 10 mg от свободната база и от фумаратната сол на съединение (I) се подлагат на въздействието на 8 различни концентрации на относителна влажност (RHs) между 0 и 94% при 30°С в микровезна за измерване на влага Surface Measurement Systems Ltd. Пробите се оставят да достигнат равновесие при всяка една влажност. Изчислява се 5 изменението на теглото спрямо първоначалната стойност при поставянето на везната. Данните се използват за построяване на сорбционната изотерма на материалите. Хигроскопичността на материалите се сравнява чрез изчис10 ляване на погълнатата влага при 90% относителна влажност (RH), която е както следва:

насипен материал	разтворимост (mg/ml)	хигроскопичност при 30°С и 90%RH (тегл.%)
свободна база	0.12	0.2
фумаратна сол	67.5	0.2

Повишената разтворимост на фумаратната сол във вода улеснява образуването на воден разтвор и спомага за разтварянето на твърдите дозирани форми. Повишената разтворимост на фумаратната сол във вода не е съчетана с повишена хигроскопичност на насипния материал, което потенциално би довело до намалена стабилност на материала в насипно състояние.

Стабилност на съединение (I) към окисление

Меките желатинови капсули като форма са подходяща система за прилагане на съединение (I), тъй като те пособряват in vivo разтворимостта и осигуряват равномерност при производството. Съединението (I) може да се формира като мека желатинова капсула с течен пълнеж. Окислителното разграждане, често обаче, лимитира живота на такива готови форми. PEG400 е представител на типичен течен разредител за пълнене, използван за такива цели. Следващото изследване е предназначено да определи, дали със съединение (I) се извършва окислително разграждане, когато е под формата на капсули и дали фумаратната сол осигурява защита срещу разграждане при окисление. 1 mg/ml разтвор на съеди нение (I) като свободна база, съединение (I) като свободна база, съединение (I) като хидрохлоридна сол и съединение (I) като фумаратна сол се приготвят в 90% PEG400(BDH) и 10% вода (Milli-Q). Добавя се 10% вода, за да се имитира поглъщането на влага от готовите меки желатинови капсули. Свободната база се оказва с ниска разтворимост, което пречи на по-нататъшното изследване на тази насипна форма. За по-лесно приготвяне на разтвор обаче вместо нея се използва хидрохлоридната сол.

Добавя се водороден пероксид (BDH) до крайна концентрация 0,3% тегл., за да се осигури окислително въздействие. При изследването се използва и контрола без водороден пероксид. 1 ml от всяка форма се запечатват в 2 ml HPLC ампули (“Cromacol”) и се поставят в термостатирана пещ при 40°С. Вземат се проби на 1,5 и 3 дни и се съхраняват замразени (20°С) преди анализ. Пробите се разреждат и анализират, като се използва HPLC-анализът за стабилност, описана по-горе. Разграждането се изразява в % остатък от съединение (I).

Стабилност на съединение (I) в 90% PEG400 при 40°С с и без окислително въздействие (ср.стойност ± станд.откл., п“3)

Изследването за стабиланост показва, че и двете форми на сол на съединение (I) са относително стабилни във форми с PEG400, в отсъствие на окислител. При прилагане на окислително въздействие към формите, обаче, чрез добавяне на водороден прекис, се установи значително увеличение на разлагането. Това показва, че в съединение (I) под формата на меки желатинови капсули може да настъпи оксидативно разлагане с последващо въздействие върху живота на готовата форма. Насипните форми с подобрена стабилност в окис- 25 лителна среда могат да подпомогнат формирането на меки желатинови капсули.

Скоростта на разлагане на фумаратната сол е значително по-ниска (дисперсионен анализ р<0,001) от тази на хидрохлорида в двете точки на измерване. Антиокислителните свойства на фумаратната сол предлагат значителна защита спрямо разлагане във формата и подпомага формирането на носителите за меки желатинови капсули. ^5

Стабилност в твърдо състояние

Приблизително по 1 mg от свободната база, хидрохлорида, хидробромида и фумарата на съединение (I) се претеглят внимателано в малки стъклени флакони. Те се съхраняват в продължение на 9 седмици при всяко от изброените условия, при 4°С /влажност на околната среда, 40°С/ влажност на околната среда, 40°С /75% относителна влажност и 50°С/ влажност на околната среда. След това про бите се анализират, като се използва следният HPLC метод, показващ стабилността. Подвижна фаза, състояща се от 0,05 М калиев дихидрогенортофосфат, на която pH се регулира да бъде 2 с фосфорна киселина (90%), и ацетонитрил (далечно UV) (10%) се подава с помпа на колона “Zorbax SB-CN” 150 х 4,6 mm (40°С) със скорост на потока 1 ml/min, с UV регистрация при 225 шп.

Пробите, с изключение на свободната база, се приготвят, като се разтварят в подвижната фаза в 25 ml колба. Свободната база се разтваря в няколко капки метанол, преди да се разреди с подвижната фаза.

Стабилността на пробите се изчислява количествено чрез регистрация на нови пикове в хроматограмите на съхраняваните проби и на нарастването на наличните пикове в сравнение с контролните проби, съхранявани при 4°С. В таблицата по-долу е показано разлагането, изразено по този начин, за свободната база и фумаратната сол, съхранявани при 50°С. Подобни тенденции се наблюдаваха при понискотемпературни условия на съхранение. От данните се вижда, че фумаратната сол въобще не се е разградила след 9 седмици съхранение и температура 50°С, докато свободната база показва измеримо разграждане с появата на 4 нови пика, свързани с лекарството. Следователно фумаратната сол е най-стабилна в твърдо състояние и притежава подходяща за фармацевтични цели устойчивост на готовия продукт в насипна форма.

Таблица

Съединение (I): Данни за стабилност в насипно състояние след съхранение седмици при 50°С

	% разграждане (% пикоВа площ («/ 50°С-% пикоба площ @ 4°С)
отн. Време на	свободна база	фумаратна сол
задържане
0.40	0.05	-·
'0.59		..... о.оо
0.60	0.01	—
0.64	0.02	0.00
0.77	-	-
0.85	-	-
0.91	0.02	—
1.00	Съединение (I) основна иВица
1.35	0.02	0.00
1.66	0.17	—
1.93	0.03	__
общо поВишенис В
% пикоВа площ

— Няма пикове при това относително време на задържане

Почернените и подчертани стойности означават поява на нов пик.

Хидрохлоридната и хидробромидната сол се приготвят по конвенционален начин, напр. за получаване на хидрохлоридна сол разтвор на съединение (I) в етанол се третира при 65°С с около 1 еквивалент концентрирана НС1 и се оставя да се охлади. След отстраняване на разтворителя под вакуум и прекристализация от абсолютен алкохол на полученото под формата на пяна вещество, се получава хидрохлоридна сол.

Хидробромидната сол се получава, както е описано по-горе, с изключение на това, че се използва 48 % НВг.

Claims

Патентни претенции

1. Фумаратна сол на (R)-5-(метиламиносулфонилметил) -3- (N-метилпиролидин-2-илметил) -1 Н-индол.
2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа фумаратна сол, и фармацевтично приемлив разредител или носител.
3. Приложение на фумаратна сол съгласно претенция 1, като лекарствено средство.
4. Приложение на фумаратната сол съгласно претенция 1, за получаване на лекарствено средство за лечение на мигрена.
5. Метод за получаване на фумаратна солна (Ю-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-

35 метилпиролидин-2-илметил)-1Н-индал, характеризиращ се с това, че (К)-5-(метиламиносулфонилметил) -3- (М-метилпиролидин-2-илметил) 1 Н-индол взаимодейства с фумарова киселина.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че се използва 1 еквивалент фумарова киселина.
7. Метод за лечение на мигрена при хора, характеризиращ се с това, че включва прилагане на ефективно количество от фумаратна

45 сол или фармацевтичен състав съгласно претенция 1 или 2.