NO312068B1 - Pyrrolidinylmetylindolsalt - Google Patents
Pyrrolidinylmetylindolsalt Download PDFInfo
- Publication number
- NO312068B1 NO312068B1 NO19975210A NO975210A NO312068B1 NO 312068 B1 NO312068 B1 NO 312068B1 NO 19975210 A NO19975210 A NO 19975210A NO 975210 A NO975210 A NO 975210A NO 312068 B1 NO312068 B1 NO 312068B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fumarate salt
- compound
- salt
- methylpyrrolidin
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 31
- BWQZTHPHLITOOZ-CQSZACIVSA-N n-methyl-1-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C BWQZTHPHLITOOZ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- TZQSNURHFSOKAI-WZGZYPNHSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-methyl-1-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C TZQSNURHFSOKAI-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fumaratsaltet av (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl) -3- (N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl) - lH-indol med strukturen:-
Forbindelse (I) i sin fri baseform er beskrevet i eksempel
5A i WO-A-92/06973. Fumaratsaltet av (I) har ikke tidligere blitt beskrevet, skjønt fumaratsalter er nevnt i generelle vendinger bare i en liste av egnede akseptable farmasøy-
tiske syreaddisjonssalter i WO-A-92/06973.
Det er funnet at fumaratsaltet av (I) uventet har forbedret stabilitet mot oksidativ degradering. Også, og igjen uven-
tet, har det utmerket løslighet og faststoffstabilitet og er ikke-hygroskopisk.
I overenstemmelse med dette, foreskriver den foreliggende oppfinnelsen fumaratsaltet av (R) -5- (metylaminosulfonylmetyl) -3- (N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl) -3- (N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-lH-indol, farmasøytiske sammensetninger inneholdende denne, og dens bruk i behandling av migrene.
Saltet kan fremstilles ved reaksjonen av forbindelse (I)
med fumarsyre, typisk ca. 1 ekvivalent, i et egnet organisk løsemiddel eller blanding av løsemidler som illustrert i det følgende eksemplet.
Det kan formuleres og administreres til mennesker for å be-handle migrene og andre indikasjoner som beskrevet i WO-A-92/06973, som herved er innlemmet ved referanse.
Eksempel
( R) - 5- ( Metylaminosulfonylmetyl) - 3- ( N- metylpyrrolidin- 2-ylmetyl)- lH- indol
Til en suspensjon av (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-lH-indol (16,25 g, 0,0506 mol) i metanol (81,25 ml) ble fumarsyre (5,87 g, 0,0506 mol) tilsatt i én porsjon ved romtemperatur, dette gav en fin suspensjon som ble filtrert og vasket med metanol (16 ml) . De rørte væskene ble varmet til refluks og fortynnet med acetonitril (50 ml). Løsemiddel ble fjernet ved destillasjon under atmosfæretrykk og erstattet med acetonitril opp til en damptemperatur på 80EC. Under destillasjonen ble løs-ningen podet med krystallisasjonskim av (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl) -3- (N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl) - lH-indol fumarat og en dispersjon ble fremstilt. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur og så granulert ved 0EC i1time.Filtrering ga produktet (21,45 g, 97%) som off-white krys-taller, smp. 159EC (med DSC). Rf 0,2 (kiselgel, dietyleter/
etylacetat/ DEA, metanol, 10:10:1:1); [a] D +13,7E (c=l,
H20) .
Funnet: C 54,94;H 6,35;N 9,60% C16H23N302S;C4H40<trenger: C 54,91;H 6,22;N 9,60%
- H- NMR ( 300MHz, DMSO- dJ :
5=1,50-1,90 (m,4H), 2,50-2,54 (d,3H), 2,54-2,60 (s,3H), 2,62-2,74 (m,lH), 2,82-2,96 (m,1H), 3,08 (dd,lH), 3,20-3,30 (m,lH), 4,28-4,36 (s,2H), 6,48-6,54 (s,2H), 6,70-6,80 (q,lH), 7,02-7,12 (d,lH), 7,16-7,22 (s,lH), 7,28-7,36(d,lH), 7,48-7,56 (s,lH), 10,86-10,94 (s,lH).
Mettet løslighet av den fri basen og fumaratsaltet av forbindelse ( I) .
For både den fri basen og fumaratsaltet, ble ca. 50 mg av fast bulkmaterialet nøyaktig innveid i et 1,5 ml plast "Eppendorf"-rør (Sigma). 0,3 ml vann (MilliQ) ble så tilsatt rørene. Rørene ble så vortex-blandet ved 1300omdr./min ("LKB") i 16 timer ved romtemperatur. Supernatan-ten ble separert fra uløst materiale ved sentrifugering ved 13000 omdr./min i 20 minutter ("Heraeus Biofuge 13"), og deretter fortynnet og analysert med hensyn på forbindelse (I) med HPLC. Analysen benyttet en mobilfase av acetonitril (20%), vann (80%) og trifluroeddiksyre (0,1%) og en 150 x 4,2 mm "Zorbax SB CN" kolonne ved 40EC med U.V. deteksjon ved 220 nm. Resultatene er fremlagt under.
Hygroskopisitet
Ca. 10 mg av hver av den fri basen og fumaratsaltene av forbindelse (I) ble eksponert for 8 forskjellige relative fuktigheter (RHs=relative humidities) mellom 0 og 94% ved 30EC i "Surface Measurement Systems Ltd" fuktighetsmikro-vekt. Prøvene fikk lov til å nå likevekt ved hver av RHs'ene og endringen i vekt fra den initielle verdien, når prøven først ble plassert i vekten, ble beregnet. Dataene ble benyttet til å konstruere fuktighets-sorpsjonsisoter-mene for materialene. Materialenes hygroskopisitet ble sammenlignet ved å beregne fuktighets-opptaket ved 90% RH, som var som følgende:-
Økt løslighet av fumaratsaltet i vann forenkler formulering av vandig løsning og hjelper oppløsning av faste doserings-former. Den økte vandige løsligheten av fumaratsaltet ble ikke fulgt av økt hygroskopisitet av bulkmaterialet [som potensielt kunne lede til redusert bulkstabilitet].
Oksidativ stabilitet av forbindelse ( I)
Myke gelatinkapsel-formuleringer er attraktive leverings-systemer for forbindelse (I) siden de forbedrer in vivo utløsnings- og innholds-ensartethet ved tillaging. Forbin- deise (I) kan formuleres som en væskefylt myk gelatinkapsel. Men, oksidativ degradering begrenser ofte holdbarheten på slike formuleringer. PEG 400 er reperesentativ for et typisk tilsetningsstoff til væskefyll brukt i en slik hen-sikt. Det følgende studiet ble designet for å bestemme hvorvidt oksidativ degradering oppstår med forbindelse (I) i en slik formulering, og hvorvidt fumaratsaltet utøver beskyttelse mot oksidativ degradering.1mg/ml løsninger av forbindelse (I) som fri base, forbindelse (I) som hydrokloridsalt og forbindelse (I) som f urna - ratsalt ble laget i 90% PEG 400 (BDH) og 10% vann (MilliQ) . 10% vann ble tilsatt til formuleringen for å mimikere inntrengning av vann fra det myke gelatinkapselskall. Den frie basen var ikke særlig løslig i formuleringen noe som forhindret videre undersøkelse av denne bulkformen. Men for å lette løsningens tillaging ble hydrokloridsaltet benyttet i steden.
Hydrogenperoksidet (BDH) ble tilsatt til en endelig konsen-trasjon på 0,3 vekt% i formuleringene for å forårsake en oksidativ belastning. En kontrollformulering uten hydrogen-peroksid ble også brukt i studiet. 1 ml av hver formulering ble forseglet i 2 ml HPLC flasker ("Cromacol") og plassert i en termos tåtert ovn ved 40EC. Prøvene ble fjernet etter1,5 og 3 dager og lagret frosset (-20EC) inntil analyse. Prøvene ble fortynnet og analysert ved å benytte den stabilitetsindikerende HPLC metoden som beskrevet over. Degradering ble uttrykket som % gjenværende forbindelse (I) . Stabilitet av forbindelse (I) i 90% PEG 400 ved 40eC med og uten oksidativ belastning (gjenomsnittsverdi"standardav-vik, n=3)
Stabilitetsstudiet demonstrerte at begge saltformene av forbindelse (I) var relativt stabile i PEG 400 formulering i fravær av oksidativ belastning. Men, når en oksidativ belastning ble påført formuleringen ved tilsetting av hyd-rogenperoksid ble det observert en signifikant økning i degradering. Dette demonstrerer at oksidativ degradering kan forekomme i mykgelformuleringer av forbindelse (I) med en resulterende innvirkning på holdbarheten. Slik vil bulk-former med forbedret stabilitet i et oksidativt miljø på-hjelpe formulering i myke gelatinkapsler.
Degraderingshastigheten av fumaratsalter var signifikant lavere (analyse av variansen p < 0,001) enn for hydrokloridet ved begge tidspunktene. Antioksidantegenskapene av fumaratsaltet gir signifikant beskyttelse mot degradering i formuleringen og hjelper formuleringen i mykgelhjelpemid-delet.
Såvidt vites finnes det ingen tidligere rapporter i litte-raturen vedrørende overlegen oksidativ stabilitet for fumaratsalter.
Faststoff- stabilitet
Ca.1mg av hver av den fri basen, hydrokloridet, hydrobro-midet og fumaratsaltet av forbindelse (I) ble nøyaktig innveid i små glassflasker. Disse ble lagret i 9 uker ved hver av 4EC/omgivelsenes fuktighet, 40EC/omgivelsenes fuktighet, 40EC/75% RH og 50EC/omgivelsenes fuktighet. Prøvene ble så analysert ved å bruke den følgende stabilitetsindikerende HPLC-metoden. En mobilfase bestående av 0,05 M kaliumdi-hydrogenortofosfat justert til pH 2 med fosforsyre (90%) og acetonitril (fjern DV) (10%), ble pumpet gjennom en "Zorbax SB-CNn 150 x 4,6 mm kolonne (40EC) med en hastighet på1ml/minutt med UV deteksjon ved 225nm.
Prøvene med unntak av den fri basen ble laget ved å løse dem i mobilfasen i en 25 ml volumetrisk flaske. Den fri basen ble løst i noen dråper metanol før fortynning med den mobile fasen.
Stabiliten av prøvene ble kvantifisert ved å undersøke forekomst av nye topper i kromatogrammet av lagrede prøver
og økningen i de foreliggende toppene sammenlignet med kon-trollprøvene lagret ved 4EC. Degraderingen uttrykt på denne måten for den fri basen og fumaratsaltet lagret ved 50EC er vist i tabellen under. Lignende trender ble observert ved
lagringsbetingelser med lavere temperatur. Det kan sees fra dataene at fumaratsaltet ikke hadde degradert i det hele tatt etter 9 uker ved 50EC, mens den fri basen viste målbar degradering med forekomst av 4 nye droge-relaterte topper. Derfor er fumaratsaltet det mest stabile i fast tilstand og har en egnet holdbarhet i bulkform for farmasøytisk utvik-ling.
Dthevet og understreket indikerer at en ny topp har oppstått.
Hydroklorid- og hydrobromidsaltene referert til over ble fremstilt på vanlig måte, for eksempel, for å lage hydrokloridsaltet ble en løsning av forbindelse (I) i etanol behandlet ved 65EC med ca. 1 ekvivalent av konsentrert HCl og deretter avkjølt. Fjerning av løsemiddel in vacuo og re-krystallisering av residuet fra absolutt etanol ga hydrokloridsaltet.
Hydrobromidsaltet ble laget hovedsaklig som ovenfor bort-sett fra at 48% HBr ble benyttet.
Claims (6)
1. Fumaratsaltet av (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)-3 (N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl) -lH-indol.
2. En farmasøytisk sammensetning inneholdende fumaratsaltet som krevet i krav 1 og et farmasøytisk akseptabelt tilsettingsstoff eller bærer.
3.Fumaratsaltet som krevet i krav 1 for bruk som et medikament.
4. Anvendelse av fumaratsaltet som krevet i krav l for fremstilling av et medikament for behandling av migrene.
5. Fremgangsmåte for å fremstille fumaratsaltet av (R)-5-(metylaminosulf onylmetyl) -3 (N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-lH-indol
karakterisert vedå reagere (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl) -3 (N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-lH-indol med fumarsyre.
6. Fremgangsmåte som krevet i krav 6, hvori ca. 1 ekvivalent med fumarsyre blir brukt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9510223.2A GB9510223D0 (en) | 1995-05-20 | 1995-05-20 | Therapeutic agent |
| PCT/EP1996/001560 WO1996036632A1 (en) | 1995-05-20 | 1996-04-10 | Pyrrolidinyl methyl indole salt |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO975210L NO975210L (no) | 1997-11-13 |
| NO975210D0 NO975210D0 (no) | 1997-11-13 |
| NO312068B1 true NO312068B1 (no) | 2002-03-11 |
Family
ID=10774766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19975210A NO312068B1 (no) | 1995-05-20 | 1997-11-13 | Pyrrolidinylmetylindolsalt |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994387A (no) |
| EP (1) | EP0827503B1 (no) |
| JP (1) | JP3233940B2 (no) |
| KR (1) | KR100295255B1 (no) |
| CN (1) | CN1063175C (no) |
| AP (1) | AP738A (no) |
| AR (1) | AR003949A1 (no) |
| AT (1) | ATE194986T1 (no) |
| AU (1) | AU701154B2 (no) |
| BG (1) | BG63046B1 (no) |
| BR (1) | BR9610858A (no) |
| CA (1) | CA2219631C (no) |
| CO (1) | CO5040221A1 (no) |
| CZ (1) | CZ287939B6 (no) |
| DE (1) | DE69609504T2 (no) |
| DK (1) | DK0827503T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2034A1 (no) |
| ES (1) | ES2148753T3 (no) |
| GB (1) | GB9510223D0 (no) |
| GR (1) | GR3034290T3 (no) |
| HK (1) | HK1017884A1 (no) |
| HR (1) | HRP960223B1 (no) |
| HU (1) | HU217657B (no) |
| IL (1) | IL118239A (no) |
| IS (1) | IS1908B (no) |
| LV (1) | LV11992B (no) |
| MA (1) | MA23876A1 (no) |
| MX (1) | MX9708966A (no) |
| MY (1) | MY132066A (no) |
| NO (1) | NO312068B1 (no) |
| NZ (1) | NZ306448A (no) |
| OA (1) | OA10747A (no) |
| PL (1) | PL183142B1 (no) |
| PT (1) | PT827503E (no) |
| RU (1) | RU2161618C2 (no) |
| SK (1) | SK281782B6 (no) |
| TN (1) | TNSN96074A1 (no) |
| TR (1) | TR199701397T1 (no) |
| UA (1) | UA44320C2 (no) |
| WO (1) | WO1996036632A1 (no) |
| YU (1) | YU29496A (no) |
| ZA (1) | ZA963938B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9825988D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| US20100266638A1 (en) * | 2004-02-26 | 2010-10-21 | Allergan, Inc. | Headache treatment method |
| EP2875020B1 (en) * | 2012-07-19 | 2017-09-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3906406C1 (no) * | 1989-03-01 | 1990-10-25 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| BR9106978A (pt) * | 1990-10-15 | 1993-09-28 | Pfizer | Derivados de indol |
| AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
-
1995
- 1995-05-20 GB GBGB9510223.2A patent/GB9510223D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-10 BR BR9610858A patent/BR9610858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-10 DK DK96912013T patent/DK0827503T3/da active
- 1996-04-10 AT AT96912013T patent/ATE194986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 US US08/952,792 patent/US5994387A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 EP EP96912013A patent/EP0827503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 DE DE69609504T patent/DE69609504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 MX MX9708966A patent/MX9708966A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 CZ CZ19973648A patent/CZ287939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 AU AU55005/96A patent/AU701154B2/en not_active Ceased
- 1996-04-10 PL PL96323143A patent/PL183142B1/pl unknown
- 1996-04-10 PT PT96912013T patent/PT827503E/pt unknown
- 1996-04-10 ES ES96912013T patent/ES2148753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 KR KR1019970708280A patent/KR100295255B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 NZ NZ306448A patent/NZ306448A/xx unknown
- 1996-04-10 RU RU97120998/04A patent/RU2161618C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 WO PCT/EP1996/001560 patent/WO1996036632A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-10 TR TR97/01397T patent/TR199701397T1/xx unknown
- 1996-04-10 CA CA002219631A patent/CA2219631C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 HU HU9801761A patent/HU217657B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 JP JP53448896A patent/JP3233940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 CN CN96194043A patent/CN1063175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 UA UA97126158A patent/UA44320C2/uk unknown
- 1996-04-10 SK SK1541-97A patent/SK281782B6/sk unknown
- 1996-04-11 AP APAP/P/1996/000801A patent/AP738A/en active
- 1996-05-10 AR ARP960102519A patent/AR003949A1/es unknown
- 1996-05-13 IL IL11823996A patent/IL118239A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 YU YU29496A patent/YU29496A/sh unknown
- 1996-05-16 HR HR960223A patent/HRP960223B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 CO CO96025158A patent/CO5040221A1/es unknown
- 1996-05-17 TN TNTNSN96074A patent/TNSN96074A1/fr unknown
- 1996-05-17 ZA ZA9603938A patent/ZA963938B/xx unknown
- 1996-05-17 MA MA24243A patent/MA23876A1/fr unknown
- 1996-05-17 MY MYPI96001888A patent/MY132066A/en unknown
- 1996-05-18 DZ DZ960077A patent/DZ2034A1/fr active
-
1997
- 1997-10-30 IS IS4605A patent/IS1908B/is unknown
- 1997-11-13 NO NO19975210A patent/NO312068B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 BG BG102053A patent/BG63046B1/bg unknown
- 1997-11-20 OA OA70132A patent/OA10747A/en unknown
- 1997-12-11 LV LVP-97-256A patent/LV11992B/en unknown
-
1998
- 1998-10-20 HK HK98111337A patent/HK1017884A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-30 GR GR20000401977T patent/GR3034290T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1935892B1 (en) | Glycyrrhetinic acid-30-amide derivatives and the uses thereof | |
| NO326965B1 (no) | a-form eller β-form-krystall av acetanilid-derivat og farmasoytisk preparat | |
| IL100091A (en) | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) | |
| US20080234323A1 (en) | Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride | |
| KR100667721B1 (ko) | 제어 범위 내의 ｐｈ를 갖는 안정한 가바펜틴 | |
| WO2015158298A1 (zh) | 晶体、制备方法及其用途 | |
| US8202898B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP4371617A2 (en) | Crystal | |
| NO312068B1 (no) | Pyrrolidinylmetylindolsalt | |
| CA3051146A1 (en) | Crystal form of gft-505 and preparation method and use thereof | |
| WO2008085674A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising celecoxib co-crystals | |
| GB2599950A (en) | Pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities and methods for producing the same | |
| AU2016236659B9 (en) | AHU377 crystal form, preparation method and use thereof | |
| KR880001865B1 (ko) | 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법 | |
| US20230382897A1 (en) | Crystalline form of lifitegrast, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPH032183A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| JPH0368578A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| JPH0368557A (ja) | ビスべンジルイソキノリン誘導体 | |
| Karagiannidou | Setting Specifications for polymorphs in the Pharmaceutical Industry | |
| WO2005023789A1 (en) | Phosphoric acid salt of (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |