CZ364897A3 - Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutický prostředek - Google Patents
Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ364897A3 CZ364897A3 CZ973648A CZ364897A CZ364897A3 CZ 364897 A3 CZ364897 A3 CZ 364897A3 CZ 973648 A CZ973648 A CZ 973648A CZ 364897 A CZ364897 A CZ 364897A CZ 364897 A3 CZ364897 A3 CZ 364897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fumarate salt
- methylpyrrolidin
- ylmethyl
- indole
- methylaminosulfonylmethyl
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- BWQZTHPHLITOOZ-CQSZACIVSA-N n-methyl-1-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C BWQZTHPHLITOOZ-CQSZACIVSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 5
- TZQSNURHFSOKAI-WZGZYPNHSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-methyl-1-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C TZQSNURHFSOKAI-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- -1 methylaminosulfonylmethyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká fumarátová soli (R)-5-(methylaminosulf onylmethyl )-3-( N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl) -lH-indol,u, způsobu její výroby a použití a farmaceutického prostředku na její bázi.
Oblast techniky (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, ve formě volné báze, je popsán v příkladu 5A WO-A 92/06973. Fumarátová sůl této sloučeniny dosud nebyla popsána, ačkoliv fumarátové soli jsou ve WO-A 92/06973 obecně zmíněny v seznamu farmaceuticky vhodných solí.
Nyní se s překvapením zjistilo, že fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2ylmethyl)-lH-indolu vykazuje neočekávaně zlepšenou stálost vůči oxidační degradaci. Překvapující také je, že vykazuje výbornou rozpustnost a stálost v pevném stavu a není hygroskopická.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je fumarátová sůl (R)-5(methylaminosulfonylmethy1)-3-(N-methylpyrrolidin-2-y1methyl)-lH-indolu vzorce I
9
Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který tuto sůl obsahuje. Dále je předmětem vynálezu tato sůl pro použití při léčbě migrény.
i
Sůl podle vynálezu je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce I s kyselinou fumarovou, obvykle asi 1 ekvivalentem, ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jak je to ilustrováno v následujícím příkladu.
Sůl podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky a podávat lidem při léčení migrény a při jiných indikacích, jak je to popsáno ve WO-A-92/06973. Tato citace je zde uváděna náhradou za přenesení celého obsahu této přihlášky do tohoto textu.
Příklady provedení vynálezu
Fumarát (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu
K suspenzi (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu (16,25 g, 0,0506 mol) v methanolu (81,25 ml) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá kyselina fumarová (5,87 g, 0,0506 mol). Výsledná jemná suspenze se zfiltruje a filtr se promyje methanolem (16 ml). Spojené louhy se za míchání zahřejí ke zpětnému toku a zředí acetonitrilem (50 ml). Rozpouštědlo se odstraňuje destilací za atmosférického tlaku a nahrazuje se acetonitrilem až do teploty par 80°C. Během destilace se
roztok zaočkuje fumarátem (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-ΙΗ-indolu. Vzniklá suspenze se nechá zchladnout na teplotu okolí a poté nechá granulovat 1 hodinu při 0°C. Filtrací se oddělí produkt (21,45 g, 97 %) ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání 159°C (podle DSC); Rf = 0,2 (silikagel, diethylether/ethylacetát/DEA/MeOH, 10:10:1:1); [a]D= +13,17° (c = 1, H2O)
Analýza pro C16H23N3°2S * C4H4°4: vypočteno: C 54,91, H 6,22, N 9,60 % <
nalezeno: C 54,94, H 6,35, N 9,60 % ^H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,50 - 1,90 (m, 4H) , 2,50 2,54 (d, 3H), 2,54 - 2,60 (s, 3H), 2,62 - 2,74 (m, 1H), 2,82
- 2,96 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 4,28 4,36 (s, 2H), 6,48 - 6,54 (s, 2H), 6,70 - 6,80 (q, 1H), 7,02
- 7,12 (d, 1H), 7,16 - 7,22 (s, 1H), 7,28 - 7,36 (d, 1H), 7,48 - 7,56 (s, 1H), 10,86 - 10,94 (s, 1H).
Rozpustnost při nasycení volné báze a fumarátové soli sloučeniny vzorce I
Do l,5ml plastových zkumavek Eppendorf (Sigma) se přesně naváží přibližně vždy 50 mg pevné sypké formy volné báze a fumarátové soli. Do zkumavek se přidá 0,3 ml vody (MilliQ). Obsah zkumavek se 16 hodin při teplotě mítnosti míchá vířivým pohybem při frekvenci otáčení 1300 min“1 (LKB). Supernatant se oddělí od nerozpuštěné látky 20minutovou centrifugací při frekvenci otáčení 13 000 min“1 (Heraeus Biofuge 13), poté zředí a pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie zkouší na přítomnosti sloučeniny vzorce I. Při této zkoušce se použije acetonitrilu (20 %), vody (80 %) a trifluoroctové kyseliny (0,1 %), jako mobilní fáze a sloupce Zorbax SB CN (150 x 4,2 mm). Zkouška se provádí při 40°C za UV detekce při 220 nm. Výsledky jsou uvedeny dále.
• · • · · • · · • ··· ·
Hygroskopicita
Volná báze a fumarátová sůl sloučeniny vzorce I (vždy asi 10 mg) se při 30°C ve mikrovahách pro měření vlhkosti Surface Measurement Systems Ltd. vystaví 8 různým relativním vlhkostem (RH) v rozmezí od 0 do 94 %. Vzorky se nechají ekvilibrovat při každé z relativních vlhkostí a vypočte se změna hmotnosti od počáteční hodnoty, kterou je počáteční hmotnost vzorku umístěného na váhy. Tyto údaje se použijí pro sestrojení isoterm sorpce vlhkosti uvedených látek. Hygroskopicita těchto látek se porovná tak, že se vypočte absorpce vlhkosti při 90% relativní vlhkosti. Výsledky jsou následující:
Sypká forma Rozpustnost (mg/ml) Hygroskopicita při 30°C a 90% relativní vlhkosti (% hmotnostní)
Volná báze 0,12 0,2
Fumarátová sůl 67,5 0,2
Zvýšená rozpustnost fumarátová soli ve vodě zjednodušuje přípravu vodných roztoků a podporuje rozpouštění pevných dávkovačích forem. Zvýšená rozpustnost fumarátové soli ve vodě není doprovázena zvýšením hygroskopicity sypké formy (která by potenciálně mohla vést ke snížení stálosti sypké formy).
Oxidační stálost sloučeniny vzorce I
Přípravky ve formě měkkých želatinových kapslí jsou atraktivním systémem pro dodávku sloučeniny vzorce I, proto • · • ·
- 5 že zlepšují rozpustnost in vivo a stejnoměrnost obsahu při výrobě. Sloučeninu vzorce I je možno zpracovávat na kapalnou náplň měkkých želatinových kapslí. Skladovatelnost těchto přípravků je však často omezena vlivem oxidační degragace. Pro tyto účely je jako reprezentativní příklad typického ředidla kapalné náplně možno uvést polyethylenglykol (PEG) 400. Účelem následující zkoušky je stanovit, zda v takových přípravcích dochází u sloučeniny vzorce I k oxidační degradaci a zda fumarátová sůl poskytuje ochranu proti oxidační degradaci. Připraví se roztoky sloučeniny vzorce I ve formě volné báze, sloučeniny vzorce I ve formě hydrochloridové soli a sloučeniny vzorce I ve formě fumarátové soli vždy o koncentraci 1 mg/ml ve směsi 90 % PEG 400 (BDH) a 10 % vody (Milli-Q). K přípravku se přidá vždy 10 % vody, aby se simuloval vstup vody z pouzdra měkké želatinové kapsle. Volná báze v přípravku není dobře rozpustná, což znemožňuje další zkoumání této formy. Kvůli snadné přípravě roztoku se však na místo ní použije hydrochloridové soli. Za účelem vyvolání oxidačního tlaku se k přípravku přidá peroxid vodíku (BDH) do konečné koncentrace 0,3 % (hmot.). Při zkoušce se také použije kontrolního přípravku bez peroxidu vodíku. 1 ml každého přípravku se uzavře do 2ml nádobek pro HPLC (Cromacol), které se umístí do sušárny, jejíž teplota je termostatem udržována na 40°C. Po 1,5 a 3 dnech se vzorky vyjmou a až do zkoušky skladují zmrazené při -20°C. Vzorky se zředí a analyzují za použití zkoušky HPLC indikující stabilitu výše popsaným postupem. Degradace se vyjádří jako podíl zbývající sloučeniny vzorce I v procentech.
• ·
Stabilita sloučeniny vzorce I v 90% PEG 400 při 40°C za oxidačního tlaku a bez oxidačního tlaku (střední hodnota ± směrodatná odchylka, n = 3)
Doba (dny)
Zkouška stability ukazuje, že za nepřítomnosti oxidačního tlaku jsou obě solné formy sloučeniny vzorce I v přípravku PEG 400 relativně stabilní. Když se však na prostředek aplikuje oxidační tlak, prostřednictvím přídavku peroxidu vodíku, je zjištěna významně zvýšená degradace. To demonstruje, že se v měkkých želatinových přípravcích sloučeniny vzorce I může vyskytovat oxidační degradace, která následně ovlivňuje skladovatelnost takového přípravku. Pevné sypké formy se zlepšenou stabilitou v oxidačním prostředí budou tedy napomáhat přípravě měkkých želatinových kapslí.
V obou časových bodech je rychlost degradace fumarátové soli významně nižší (analýza variance p<0,001) než u hydrochloridu. Antioxidační vlastnosti fumarátové soli poskytují významnou ochranu proti degradaci v přípravku a napomáhaní jejímu zpracování s vehikuly na bázi měkké želatiny.
• · • ·
Podle našich informací se žádné předchozí zprávy v literatuře netýkají vynikající oxidační stálosti fumarátové soli.
Stabilita v pevném stavu
Do malých skleněných lahviček se přesně naváží vždy 1 mg volné báze, hydrochloridové, hydrobromidové a fumarátové soli sloučeniny vzorce I. Tyto lahvičky se 9 týdnů skladují vždy za následujících podmínek: při 4eC a vlhkosti i okolí, při 40°C a vlhkosti okolí, při 40°C při 75% relativní vlhkosti a při 50 °C a vlhkosti okolí. Poté se vzorky zkoušejí za použití následujícího postupu s HPLC indikujícího stabilitu. Mobilní fáze, která sestává z 0,05M dihydrogenorthofosforečnanu draselného (90 %), jehož pH bylo kyselinou fosforečnou nastaveno na 2, a acetonitrilu (daleká UV oblast) (10 %), se čerpá sloupcem Zorbax SB-CN 150 x 4,6 mm (40°C) rychlostí 1 ml/min za UV detekce při 225 nm.
Vzorky, s výjimkou volné báze, se připraví tak, že se výše uvedené látky rozpustí v mobilní fázi ve 25ml volumetrické nádobě. Volná báze se rozpustí v několika kapkách methanolu a poté zředí mobilní fází.
Stabilita vzorků se kvantifikuje na základě zkoumání nově objevených píků v chromátogramech skladovaných vzorků a zvýšení přítomných píků ve srovnání s kontrolními vzorky skladovanými při 4°C. Tímto způsobem se vyjádří degradace volné báze a fumarátové soli skladované při 50eC, jak je ilustrováno v dále uvedené tabulce. Podobné trendy byly zjištěny za podmínek nižší skladovací teploty. Z údajů je patrné, že fumarátová sůl po 9 týdnech při 50°C není nikterak degradována, zatímco volná báze vykazuje měřitelnou degradaci za vzniku 4 nových píků vztahujících se k léčivu. Fumarátová sůl je tedy nejstabilnější v pevném stavu a její • · skladovatelnost v pevné formě ji činí vhodnou pro farmaceutické zpracování.
Tabulka
Stabilita sloučeniny vzorce I v pevném stavu po 9 týdnech při 50°C
| Degradace (%) [plocha píku (%) při 50°C - plocha píku při 4°C (%)] | ||
| Relativní retenční doba | Volná báze | Fumarátová sůl |
| 0,40 | 0,05 | — |
| 0,59 | — | 0,00 |
| 0,60 | 0,01 | — |
| 0,64 | 0,02 | 0,00 |
| 0,77 | — | — |
| 0,85 | — | — |
| 0,91 | 0,02 | — |
| 1,00 | hlavní pás sloučeniny vzorce I | |
| 1,35 | 0,02 | 0,00 |
| 1,66 | 0.17 | — |
| 1,93 | 0,03 | —— |
| Celkové zvýšení plochy píku v % | 0,32 | 0,00 |
— při této relativní retenční době nejsou přítomny žádné píky
Podtržené údaje označují objevení nového píku.
Výše uvedená hydrochloridová a hydrobromidová sůl se vyrobí obvyklým postupem. Hydrochloridová sůl se vyrobí například tak, že se roztok sloučeniny vzorce I v ethanolu při 65°C smísí s asi 1 ekvivalentem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Poté se reakční směs ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje z absolutního ethanolu, čímž se získá hydrochloridová sůl.
Hydrobromidová sůl se připraví v postatě stejným postupem, jaký je popsán výše; použije se však 48% kyseliny bromovodíkové.
Claims (7)
1. Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl )-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-IH-indolu.
2. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje fumarátovou sůl podle nároku 1 a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
3. Fumarátová sůl podle nároku 1 pro použití jako, léčivo.
4. Použití fumarátové soli podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení migrény.
5. Způsob výroby fumarátové soli (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)ΙΗ-indolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(Nmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nechá reagovat s kyselinou fumarovou.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že se použije asi 1 ekvivalentu fumarové kyseliny.
7. Fumarátová sůl podle nároku 1 nebo farmaceutický prostředek podle nároku 2 pro použití pro léčbu migrény.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9510223.2A GB9510223D0 (en) | 1995-05-20 | 1995-05-20 | Therapeutic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ364897A3 true CZ364897A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ287939B6 CZ287939B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=10774766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973648A CZ287939B6 (cs) | 1995-05-20 | 1996-04-10 | Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutický prostředek |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994387A (cs) |
| EP (1) | EP0827503B1 (cs) |
| JP (1) | JP3233940B2 (cs) |
| KR (1) | KR100295255B1 (cs) |
| CN (1) | CN1063175C (cs) |
| AP (1) | AP738A (cs) |
| AR (1) | AR003949A1 (cs) |
| AT (1) | ATE194986T1 (cs) |
| AU (1) | AU701154B2 (cs) |
| BG (1) | BG63046B1 (cs) |
| BR (1) | BR9610858A (cs) |
| CA (1) | CA2219631C (cs) |
| CO (1) | CO5040221A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287939B6 (cs) |
| DE (1) | DE69609504T2 (cs) |
| DK (1) | DK0827503T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2034A1 (cs) |
| ES (1) | ES2148753T3 (cs) |
| GB (1) | GB9510223D0 (cs) |
| GR (1) | GR3034290T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960223B1 (cs) |
| HU (1) | HU217657B (cs) |
| IL (1) | IL118239A (cs) |
| IS (1) | IS1908B (cs) |
| LV (1) | LV11992B (cs) |
| MA (1) | MA23876A1 (cs) |
| MX (1) | MX9708966A (cs) |
| MY (1) | MY132066A (cs) |
| NO (1) | NO312068B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ306448A (cs) |
| OA (1) | OA10747A (cs) |
| PL (1) | PL183142B1 (cs) |
| PT (1) | PT827503E (cs) |
| RU (1) | RU2161618C2 (cs) |
| SK (1) | SK281782B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN96074A1 (cs) |
| TR (1) | TR199701397T1 (cs) |
| UA (1) | UA44320C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996036632A1 (cs) |
| YU (1) | YU29496A (cs) |
| ZA (1) | ZA963938B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9825988D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| US20100266638A1 (en) * | 2004-02-26 | 2010-10-21 | Allergan, Inc. | Headache treatment method |
| WO2014012859A1 (en) * | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3906406C1 (cs) * | 1989-03-01 | 1990-10-25 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
| BR9106978A (pt) * | 1990-10-15 | 1993-09-28 | Pfizer | Derivados de indol |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
-
1995
- 1995-05-20 GB GBGB9510223.2A patent/GB9510223D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-10 CZ CZ19973648A patent/CZ287939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 DE DE69609504T patent/DE69609504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 CA CA002219631A patent/CA2219631C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 JP JP53448896A patent/JP3233940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 DK DK96912013T patent/DK0827503T3/da active
- 1996-04-10 RU RU97120998/04A patent/RU2161618C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 TR TR97/01397T patent/TR199701397T1/xx unknown
- 1996-04-10 CN CN96194043A patent/CN1063175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 SK SK1541-97A patent/SK281782B6/sk unknown
- 1996-04-10 PL PL96323143A patent/PL183142B1/pl unknown
- 1996-04-10 EP EP96912013A patent/EP0827503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 ES ES96912013T patent/ES2148753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 MX MX9708966A patent/MX9708966A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 KR KR1019970708280A patent/KR100295255B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 NZ NZ306448A patent/NZ306448A/xx unknown
- 1996-04-10 BR BR9610858A patent/BR9610858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-10 WO PCT/EP1996/001560 patent/WO1996036632A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-10 UA UA97126158A patent/UA44320C2/uk unknown
- 1996-04-10 PT PT96912013T patent/PT827503E/pt unknown
- 1996-04-10 US US08/952,792 patent/US5994387A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 HU HU9801761A patent/HU217657B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 AT AT96912013T patent/ATE194986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 AU AU55005/96A patent/AU701154B2/en not_active Ceased
- 1996-04-11 AP APAP/P/1996/000801A patent/AP738A/en active
- 1996-05-10 AR ARP960102519A patent/AR003949A1/es unknown
- 1996-05-13 IL IL11823996A patent/IL118239A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 HR HR960223A patent/HRP960223B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 YU YU29496A patent/YU29496A/sh unknown
- 1996-05-17 MA MA24243A patent/MA23876A1/fr unknown
- 1996-05-17 ZA ZA9603938A patent/ZA963938B/xx unknown
- 1996-05-17 CO CO96025158A patent/CO5040221A1/es unknown
- 1996-05-17 TN TNTNSN96074A patent/TNSN96074A1/fr unknown
- 1996-05-17 MY MYPI96001888A patent/MY132066A/en unknown
- 1996-05-18 DZ DZ960077A patent/DZ2034A1/fr active
-
1997
- 1997-10-30 IS IS4605A patent/IS1908B/is unknown
- 1997-11-13 NO NO19975210A patent/NO312068B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 BG BG102053A patent/BG63046B1/bg unknown
- 1997-11-20 OA OA70132A patent/OA10747A/en unknown
- 1997-12-11 LV LVP-97-256A patent/LV11992B/en unknown
-
2000
- 2000-08-30 GR GR20000401977T patent/GR3034290T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224212B1 (hu) | 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidin-2,4-dion-maleát és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CZ283181B6 (cs) | Farmaceutická činidla | |
| CN103435569A (zh) | 作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的新型盐和多晶型物 | |
| HUE028620T2 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivative salt and solvates | |
| JP2023517729A (ja) | Ｔａａｒ１アゴニストの塩形態および結晶形態 | |
| US20230382897A1 (en) | Crystalline form of lifitegrast, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP3572399A1 (en) | Crystal form of gft-505 and preparation method and use thereof | |
| CZ364897A3 (cs) | Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutický prostředek | |
| US11072620B2 (en) | Crystalline forms of Ponatinib hydrochloride | |
| EP3604285B1 (en) | Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt | |
| WO2020072860A1 (en) | Niraparib solid state form | |
| WO2023181076A1 (en) | Process for preparation of pure sitagliptin and salts thereof | |
| KR880001865B1 (ko) | 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법 | |
| KR101770014B1 (ko) | 아미노벤조산 유도체의 유기 아민염 및 그 제조 방법 | |
| CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
| WO2005023803A1 (en) | Phosphoric acid salt of 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl] methyl]- 2,4-thiazolidinedione | |
| JPH0368578A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| EP0080592A1 (en) | A novel vasodilator compound, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions thereform | |
| WO2005023789A1 (en) | Phosphoric acid salt of (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid | |
| WO2005023790A1 (en) | (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid sodium salt | |
| WO2005021543A1 (en) | Phosphoric acid salt of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl] methyl]-2, 4-thiazolidinedione |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040410 |