JP2023517729A

JP2023517729A - Ｔａａｒ１アゴニストの塩形態および結晶形態

Info

Publication number: JP2023517729A
Application number: JP2022555821A
Authority: JP
Inventors: グレーザー，キルステン・アンドレア; シュヴィッター，ウルス; シュトヴァッサー，フランク; ティクセロン，フロランス・ニコル・アントワネット; トリュサルディ，レネ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2020-03-19
Filing date: 2021-03-17
Publication date: 2023-04-26
Also published as: US20230120311A1; CN115279752A; BR112022016746A2; EP4121428A1; IL294301A; KR20220155575A; WO2021185878A1; MX2022010794A; TW202140466A; AU2021238632A1; CA3166331A1

Abstract

ＴＡＡＲ１アゴニストである５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の非晶質および結晶形態が本明細書に記載される。ＴＡＡＲ１アゴニストを含む哺乳動物への投与に適した医薬組成物、およびＴＡＡＲ１活性に関連する疾患または状態を処置するために、ＴＡＡＲ１アゴニストを単独でおよび他の化合物と組み合わせて使用する方法も記載される。

Description

発明の分野
本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（以下、式Ｉの化合物と呼ぶ）の新規な塩形態、前記塩形態を含む医薬組成物、塩形態を形成するプロセス、および医療処置におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明はまた、本明細書に記載の式Ｉの化合物の新規な塩形態の特定の多形形態、ならびにこれらの多形形態を含む医薬組成物、それらを得るためのプロセス、および医療処置におけるそれらの使用に関する。

発明の背景
その全内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７１５７８７３号には、中枢神経系の特定の疾患および障害の処置に有用な、ＴＡＡＲ１アゴニストである５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）が開示されている５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）の構造を以下

に示す。

ここで、意外にも、式Ｉの化合物の特定の薬学的に許容され得る塩、ならびにその特定の多形体は、例えば、国際公開第２０１７１５７８７３号に開示されている遊離塩基と比較した場合、または他の塩形態と比較した場合、貯蔵寿命の延長および吸湿性の低下などのいくつかの好ましい特性を有することが分かった。さらに、式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を大規模に製造するためのプロセスが開発されている。このプロセスは、特に、非常に再現性があり、（経済的に）効率的であり、高収率である。

発明の概要
第１の態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）

の薬学的に許容され得る塩であって、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、アジピン酸塩、グリコール酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩から選択される、薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型を提供し、ここで、結晶形態は本明細書に記載の通りである。

さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、半硫酸塩の結晶多形Ａ型を提供し、結晶形態は本明細書に記載の通りである。

さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一リン酸塩の結晶多形Ａ型を提供し、ここで、結晶形は本明細書に記載の通りである。

さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶多形Ａ型を提供し、ここで、結晶形は本明細書に記載の通りである。

さらなる態様では、本発明は、非晶質形態である５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の通りである、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩を製造するためのプロセスを提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスによって得られる場合、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸の結晶多形Ａ型を提供する

さらなる態様では、本発明は、明細書に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に記載の薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、嗜癖、摂食障害（例えば、過食症）、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、体温ホメオスタシスの障害および機能不全、睡眠および概日リズムの障害、心血管障害、減衰型精神病症候群、神経変性疾患における精神病、および神経変性疾患における無気力の処置に使用するための、本明細書に記載の薬学的に許容される塩を提供する。

図１は、３．４、６．７、１０．１、１３．５、１５．４、１５．６、１５．８、１６．６、１８．０、１９．０、２０．３、２０．８、２１．１、２２．１、２３．１、２３．２、２５．０、２５．２および２５．９［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有する、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型のＸＲＰＤを示す。図２は、３．４、６．８、１０．２、１３．６、１４．５、１５．４、１６．９、１７．３、１７．４、１８．２、１９．５、２１．３、２１．７、２１．９、２２．２、２２．５、２３．５、２３．９および２５．１［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有する、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、半硫酸塩の結晶多形Ａ型のＸＲＰＤを示す。図３は、３．４、１０．３、１４．８、１４．９、１７．３、１８．４、１９．３、２１．１、２１．３、２１．５、２１．８、２５．８および２７．３［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有する、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一リン酸塩の結晶多形Ａ型のＸＲＰＤを示す。図４は、６．６、１３．１、１６．１、１６．３、１８．３、１９．０、１９．７、２０．５、２２．１、２２．４、２３．４、２４．７および２７．６［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有する、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶多形Ａ型のＸＲＰＤを示す。

５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

発明の詳細な説明
「５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド」は、以下の構造（式Ｉ）

を有する化合物を指す。

５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドは、ＰＣＴ特許公開第２０１７／１５７８７３号に記載されている。

５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容される塩としては、化合物を薬学的に許容され得る無機酸と反応させることによって形成される酸付加塩；または化合物を有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４、４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等と反応させることによって形成される酸付加塩が挙げられるが、それらに限定されない。

第１の態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩であって，その薬学的に許容され得る塩が、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩から選択される、薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩であって、その薬学的に許容され得る塩が一塩酸塩である、薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩であって、その薬学的に許容され得る塩が半硫酸塩である、薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩であって、その薬学的に許容され得る塩が一リン酸塩である、薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩であって、その薬学的に許容され得る塩が一ｐ－トルエンスルホン酸塩である、薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、塩が結晶形態である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩を提供する。
５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩

一態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型であって、該結晶多形Ａ型は、
（ａ）３．４、６．７、１０．１、１３．５、１５．４、１５．６、１５．８、１６．６、１８．０、２３．１、２３．２、２５．０、および２５．９［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）３．４、６．７、１０．１、１３．５、１５．４、１５．６、１５．８、１６．６、１８．０、１９．０、２０．３、２０．８、２１．１、２２．１、２３．１、２３．２、２５．０、２５．２および２５．９［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
（ｃ）図１に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。

一実施形態では、前記結晶形態は、特性（ａ）を有することを特徴とする。

一実施形態では、前記結晶形態は、特性（ｂ）を有することを特徴とする。

一実施形態では、前記結晶形態は、特性（ｃ）を有することを特徴とする。
５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、半硫酸塩

一態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、半硫酸塩の結晶多形Ａ型であって、該結晶多形Ａ型は、
（ａ）３．４、６．８、１０．２、１３．６、１４．５、１５．４、１６．９、１７．３、１７．４、１８．２、２１．３、２３．５、２５．１［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）３．４、６．８、１０．２、１３．６、１４．５、１５．４、１６．９、１７．３、１７．４、１８．２、１９．５、２１．３、２１．７、２１．９、２２．２、２２．５、２３．５、２３．９および２５．１［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
（ｃ）図２に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。

一実施形態では、前記結晶形態は、特性（ｃ）を有することを特徴とする。
５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一リン酸塩

一態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一リン酸塩の結晶多形Ａ型であって、該結晶多形Ａ型は、
（ａ）３．４、１０．３、１４．８、１４．９、１７．３、１８．４、２１．１、２１．５、２５．８および２７．３［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）３．４、１０．３、１４．８、１４．９、１７．３、１８．４、１９．３、２１．１、２１．３、２１．５、２１．８、２５．８および２７．３［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
（ｃ）図３に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。

一実施形態では、前記結晶形態は、特性（ｃ）を有することを特徴とする。
５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一ｐ－トルエンスルホン酸塩

一態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶多形Ａ型であって、該結晶多形Ａ型は、
（ａ）６．６、１３．１、１６．１、１８．３、１９．０、２０．５、２３．４、および２４．７［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．６、１３．１、１６．１、１６．３、１８．３、１９．０、１９．７、２０．５、２２．１、２２．４、２３．４、２４．７および２７．６［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
（ｃ）図４に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。

一実施形態では、前記結晶形態は、特性（ｃ）を有することを特徴とする。
非晶質５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩

さらなる態様では、本発明は、非晶質形態である５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩を提供する。いくつかの実施形態では、非晶質形態の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩は、結晶性を欠如していることを示すＸＲＰＤパターンを有する。
結晶形態の調製

いくつかの実施形態では、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態は、実施例において概説されるように調製される。本明細書に示される溶媒、温度および他の反応条件は変化し得ることに留意されたい。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶形態であって、前記結晶形態の種結晶を使用して得られる結晶形態を提供する。種結晶を使用する本プロセスは、得られた塩が自発的に沈殿するか、または非溶媒を添加することによって溶液から取り出されるプロセスよりも信頼性が高いことが分かった。例えば、種結晶を使用する本プロセスは、所望の多形体の制御を可能にすることが分かった。さらに、例えば種結晶の質量および粉砕グレードに関する規定された播種手順は、結晶化後の再現性のある粒径分布を確実にする。これは、濾過および粉砕などの後続の処理工程にとって重要である。

さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶形態であって、アルコールと水の混合物、特に１－プロパノールと水の混合物から得られる結晶形態を提供する。意外にも、アルコール単独ではなく、水とアルコールの混合物を使用すると、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の溶解度が増加し、より高い濃度でプロセスを実行できることが分かった。より高い濃度でプロセスを実行することは、１バッチあたり、より多くの５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩を製造し得るので、生産性がより高いことを意味する。また、単にアルコールの代わりに水とアルコールとの混合物を使用することにより、高揮発性で反応性の塩化アセチルの代わりにＨＣｌ水溶液を使用できるという利点を有する。すなわち、本発明のプロセスは、有害化学物質の使用を低減する。さらに、含水量を増加させることによる同一温度での５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩のより高い溶解度のために、ＧＭＰ環境における最終工程の優れた実践である最終ポリッシュ濾過をより低い温度で行い得る。これは、一部のポリッシュフィルタが物理的安定性のために温度制限を有するか、またはより高い温度で抽出可能物に対してリスクをもたらすため、ポリッシュ濾過の技術的実現可能性が改善される。

要約すると、本発明のプロセスは、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の工業規模の製造に大変都合よくできている。

一態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩を製造するためのプロセスであって、
（ａ）（ａ）５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドを塩酸と反応させる工程；および
（ｂ）（ｂ）工程ａ）から得られた混合物に、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の種結晶を添加する工程を含む、方法を提供する。

一実施態様では、プロセスの工程（ａ）および（ｂ）が、アルコールと水との溶媒混合物中で行われる。アルコール単独とは対照的に、そのような混合物を使用する利点は、上記で概説されている。一実施形態では、本発明のプロセスの工程（ａ）および（ｂ）で使用されるアルコール溶媒は、１－プロパノールである。一実施形態では、本発明のプロセスの工程（ａ）で使用される溶媒混合物中のアルコール対水の比は、約１５：１体積／体積である。

一実施形態では、本発明のプロセスの工程（ａ）における塩酸は水溶液として添加される。一実施形態では、前記塩酸水溶液は約２５％ｗｔ／ｗｔの塩酸を含む。

一実施形態では、本発明のプロセスは、工程（ｃ）：蒸留によって反応混合物の含水量を減少させる工程をさらに含む。意外にも、このプロセスの工程により、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸の最終収率が増加することが分かった。一実施形態では、反応混合物の含水量の低減後の含水量は、約２％ｗｔ／ｗｔである。一実施形態では、反応混合物の含水量を前記減少させる間の反応混合物の体積は、有機溶媒、特にアルコール、最も好ましくは１－プロパノールの連続添加によって一定に維持される。

一実施形態では、本発明のプロセスは、工程（ｄ）：冷却する工程をさらに含む。一実施形態では、前記冷却する工程は０℃＋／－５℃に冷却することである。

一実施形態では、本発明のプロセスは、工程（ｅ）：エージングする工程をさらに含む。一実施形態では、前記エージングする工程は０℃＋／－５℃でエージングすることである。一実施形態では、前記エージングする工程は少なくとも４時間エージングすることである。

一実施形態では、本発明のプロセスの工程（ｂ）における前記種結晶は、有機溶媒中の懸濁液として添加される。一実施形態では、前記有機溶媒は１－プロパノールである。

一態様では、本発明は、本明細書に記載の本発明のプロセスによって得られる場合、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸の結晶多形Ａ型を提供する。
適切な溶媒

ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療薬は、規制ガイドラインに従って調製しなければならない。そのような政府規制ガイドラインは、製造管理および品質管理に関する基準（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインは、例えば、最終生成物中の残留溶媒の量などの活性治療薬の許容可能な汚染レベルを概説している。好ましい溶媒は、ＧＭＰ設備での使用に適しており、工業的安全上の懸念と一致する溶媒である。溶媒のカテゴリーは、例えば、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＨａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎｏｆＴｅｃｈｎｉｃａｌＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｆｏｒＨｕｍａｎＵｓｅ（ＩＣＨ）、’’Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＲｅｓｉｄｕａｌＳｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、（２００５年１１月）に定義されている。

溶媒は３つのクラスに分類される。クラス１の溶媒は有毒であり、回避すべきである。クラス２の溶媒は、治療薬の製造中の使用が制限される溶媒である。クラス３の溶媒は毒性が低く、ヒトの健康に対するリスクが低い溶媒である。クラス３の溶媒のデータは、急性または短期試験では毒性が低く、遺伝毒性試験では陰性であることを示す。

回避すべきクラス１の溶媒としては、ベンゼン；四塩化炭素；１，２－ジクロロエタン；１，１－ジクロロエテン；および１，１，１－トリクロロエタンが挙げられる。

クラス２の溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテンおよびキシレンである。

毒性の低いクラス３の溶媒としては：酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。

いくつかの実施形態では、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩）の結晶形態は、残存量の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩）の結晶形態を含む組成物は、検出可能な量の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩）の結晶形態を含む組成物は、残存量のクラス３の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、クラス３の溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、クラス３の溶媒は、１－ブタノール、２－ブタノール、エタノール、３－メチル－１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、１－ペンタノール、１－プロパノール、および２－プロパノールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、クラス３の溶媒は１－プロパノールである。

本明細書に記載の方法および組成物は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩）の結晶形態の使用を含む。さらに、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩）の結晶形態は、水、１－プロパノール、エタノールなどの薬学的に許容され得る溶媒との溶媒和形態だけでなく非溶媒和形態で存在し得る。
特定の用語

「医薬組成物」という用語は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩）の結晶形態と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を容易にする。

本明細書で使用される薬剤の組み合わせの投与は、単一の組成物で、または１つ以上の薬剤が少なくとも１つの他の薬剤とは別個に投与される併用療法で記載される薬剤の投与を含む。

「検出可能な量」は、標準的な分析方法（例えば、イオンクロマトグラフィー、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、元素分析、ＩＲ分光法、誘導結合プラズマ原子発光分光法、ＵＳＰ＜２３１＞方法ＩＩなど）（ＩＣＨｇｕｉｄａｎｃｅｓ，Ｑ２ＡＴｅｘｔｏｎＶａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆＡｎａｌｙｔｉｃａｌＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（１９９５年３月）およびＱ２ＢＶａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆＡｎａｌｙｔｉｃａｌＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ（１９９６年１１月））を使用して測定可能な量を指す。

本明細書で使用される場合、製剤、組成物または成分に関して「許容され得る」という用語は、処置される対象の一般的な健康に持続的な有害効果を及ぼさないことを意味する。

本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される疾患または状態の１つ以上の症状をある程度軽減する、投与される薬剤の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の軽減および／もしくは緩和、または生物系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的用途のための「有効量」は、疾患症候の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。「治療有効量」という用語は、例えば、予防有効量を含む。有効量は、特定の患者および疾患レベルに基づいて選択される。「有効量」または「治療有効量」は、薬物の代謝の変動、対象の年齢、体重、全身状態、治療されている状態、治療されている状態の重症度、および処方医師の判断のために、対象によって異なることが理解される。一実施形態では、任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定される。いくつかの実施形態では、「有効量」または「治療有効量」という用語は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩に関して使用され、処置されている疾患または状態の１つ以上の症状をある程度軽減する、投与されている十分な量の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を指す。

「キット」および「製造品」という用語は、同義語として使用される。
医薬組成物／製剤

医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して従来の様式で製剤化される。適切な技術、担体、および賦形剤としては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ編（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＥ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．，編、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ、ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓおよびＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，第７版（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に開示するものが挙げられ、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

一態様では、本発明は、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩）と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１つの追加成分とを含む医薬組成物に関する。

いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１つの追加成分とを含む医薬組成物に関する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩）の結晶形態は、哺乳動物への経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）は、経口剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）は、固体経口剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）は、哺乳動物による経口摂取のために、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョンなどに製剤化される。

企図される医薬組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回などの投与を可能にする、治療有効量の本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、１日１回の投与を可能にする、有効量の本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）を提供する。
投与量

特定の実施形態では、医薬組成物中の、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）の量は、用量あたり約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇ、好ましくは用量あたり約０．５ｍｇ～約１００ｍｇ、より好ましくは用量あたり約０．５ｍｇ～約２０ｍｇである。

好ましい実施形態では、医薬組成物中の、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）の量は、用量あたり約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、好ましくは用量当たり約３０ｍｇ～約３５０ｍｇ、より好ましくは用量当たり約４５ｍｇ～約３００ｍｇである。

特定の実施形態では、医薬組成物中の、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）の量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇである。

一実施形態では、所望の用量は、同時に（または短期間にわたって）または適切な間隔で、例えば１日当たり２、３、４またはそれ以上のサブ用量として投与される単回用量または分割用量で都合よく提供される。

一実施形態では、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型塩）の適切な１日投与量は、約０．０１～約３０ｍｇ、特に約１０～約２０ｍｇ、最も特に１８ｍｇである。別の実施形態では、１日投与量、または剤形中の活性物質の量は、本明細書に示される範囲よりも低いかまたは高い。
処置方法、投与方法および処置レジメン

一態様では、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、嗜癖、摂食障害（例えば、過食症）、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、体温ホメオスタシスの障害および機能不全、睡眠および概日リズムの障害、心血管障害、減衰型精神病症候群、神経変性疾患における精神病、および神経変性疾患における無気力の処置に使用するための、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物おけるうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、嗜癖、摂食障害（例えば、過食症）、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、体温ホメオスタシスの障害および機能不全、睡眠および概日リズムの障害、心血管障害、減衰型精神病症候群、神経変性疾患における精神病、および神経変性疾患における無気力の処置に使用するための、本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）を、処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物おけるうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、嗜癖、摂食障害（例えば、過食症）、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、体温ホメオスタシスの障害および機能不全、睡眠および概日リズムの障害、心血管障害、減衰型精神病症候群、神経変性疾患における精神病、および神経変性疾患における無気力を処置する方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を、処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物おけるうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、嗜癖、摂食障害（例えば、過食症）、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、体温ホメオスタシスの障害および機能不全、睡眠および概日リズムの障害、心血管障害、減衰型精神病症候群、神経変性疾患における精神病、および神経変性疾患における無気力を処置する方法を提供する。

さらに、本発明は、哺乳動物おけるうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、嗜癖、摂食障害（例えば、過食症）、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、体温ホメオスタシスの障害および機能不全、睡眠および概日リズムの障害、心血管障害、減衰型精神病症候群、神経変性疾患における精神病、および神経変性疾患における無気力を処置するための医薬の製造方法における、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物おけるうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、嗜癖、摂食障害（例えば、過食症）、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、体温ホメオスタシスの障害および機能不全、睡眠および概日リズムの障害、心血管障害、減衰型精神病症候群、神経変性疾患における精神病、および神経変性疾患における無気力の処置のための医薬の製造方法における、本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の処置方法における、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の処置方法における本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）を使用して処置され得る疾患または状態としては、ＴＡＡＲ１活性に関連する全ての疾患が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の薬学的に許容され得る塩および医薬組成物は、双極性障害、統合失調症、薬物乱用、中毒、摂食障害（例えば、過食症）、糖尿病、減衰型精神病症候群、神経変性疾患における精神病、および神経変性疾患における無気力から選択される疾患または状態を処置するのに有用である。好ましい実施形態では、本明細書に記載される薬学的に許容され得る塩および医薬組成物は、統合失調症を処置するのに有用である。さらに好ましい実施形態では、本明細書に記載の薬学的に許容され得る塩および医薬組成物は、双極性障害に関連する統合失調症および躁病エピソードを処置するのに有用であり、メタボリックシンドロームの発生率を低下させる。さらに好ましい実施形態では、本明細書に記載の薬学的に許容され得る塩および医薬組成物は、双極性障害に関連する統合失調症および躁病エピソードを処置するのに有用であり、抗糖尿病効果を有する。さらに好ましい実施形態では、本明細書に記載の薬学的に許容され得る塩および医薬組成物は、抗糖尿病効果を有する双極性障害に関連する統合失調症および躁病エピソードを処置するのに有用であり、血糖変動を低下させる。さらに好ましい実施形態では、本明細書に記載の薬学的に許容され得る塩および医薬組成物は、脂肪量および体重の低下をもたらす抗糖尿病有効性を有する双極性障害に関連する統合失調症および躁病エピソードの処置に有用であり、脂肪量および体重の低下をもたらす。

一実施形態では、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）を含む、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。治療用途では、組成物は、疾患または状態に既に罹患している患者に、疾患または状態の症状の少なくとも１つを治癒または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、この使用に有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに／または治療医の判断に依存する。

予防的適用では、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）を含む、本明細書に記載の医薬組成物は、特定の疾患、障害または状態にかかりやすいか、そうでなければ特定の疾患、障害または状態のリスクがある患者に投与される。そのような量は、「予防有効量または用量」であると定義される。この使用では、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者において使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。

特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物、組成物または療法の投与は、長期投与を含む。特定の実施形態では、長期投与は、例えば、患者の疾患または状態の症状を改善または他の方法で制御または制限するために、患者の寿命の持続期間を含む長期間の投与を含む。いくつかの実施形態では、長期投与は、毎日の投与を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、組成物または療法の投与は、連続的に行われる。別の実施形態では、投与される薬物の用量は、一定の期間、一時的に減少されるか、または一時的に中断される（すなわち、「休薬日」）。休薬期間の長さは、例としてのみ、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間および３６５日間を含めて、２日間と１年間との間で変動する。休薬期間中の用量減少は１０％～１００％であり、例として、単に１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％が挙げられる。

患者の状態が改善されたら、必要に応じて維持用量を投与する。続いて、特定の実施形態では、投与量もしくは投与頻度、またはその両方が、症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が保持されるレベルまで減少させる。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発時に長期的に断続的な治療が必要とされる。

そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする対象または宿主の同一性（例えば、体重、性別）などの因子に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される状態、および処置される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定し得る。
併用処置

特定の例では、他の治療薬と併用して、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）を投与することが適切である。一実施形態では、他の治療薬は抗精神病薬である。一実施形態では、他の治療剤は、非定型抗精神病剤である。一実施形態では、他の治療薬は、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、クロザピン（Ｃｌｏｒａｚｉｌ（登録商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標））、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標））およびジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標））からなる群から選択される抗精神病薬である。好ましい実施形態では、他の治療薬はオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））である。

一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法はまた、処置されている状態に対するそれらの特定の有用性について選択される他の治療用薬剤と併せて使用される。一般に、本明細書に記載の組成物、および併用療法が用いられる実施形態では、他の薬剤は同じ医薬組成物で投与される必要はなく、異なる物理的および化学的特性のために、異なる経路によって投与される。一実施形態では、最初の投与は確立されたプロトコルに従って行われ、次いで、観察された効果、投与量、投与様式および投与時間に基づいてさらに修正される。

様々な実施形態では、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）は、疾患の性質および患者の状態に応じて、同時（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療プロトコル内で）または逐次的に投与される。特定の実施形態では、処置プロトコル中の各治療薬の投与順序および投与の反復回数の決定は、処置されている疾患および患者の状態の評価に基づく。

本明細書に記載の併用療法では、同時投与される化合物の投与量は、使用される共薬物の種類、使用される特定の薬物、処置される疾患または状態などに応じて変化する。

そのような併用される個々の化合物は、別々のまたは併用された医薬製剤で順次または同時に投与される。一実施形態では、個々の化合物は、併用される医薬製剤で同時に投与される。既知の治療薬の適切な用量は、当業者によって理解されるであろう。

本明細書で言及される併用は、薬学的に許容され得る希釈剤または担体と共に医薬組成物の形態で使用するために都合よく提示される。
キットおよび製品

本明細書に記載される治療的使用方法における使用のために、キット／製造品もまた本明細書に記載される。そのようなキットは、本明細書に記載の方法で使用するための、１以上の用量の本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）を含む、本明細書に記載の医薬組成物を受けるように区画化されていてもよいキャリア、パッケージまたは容器を含む。本明細書で提供されるキットは包装材料を含む。医薬品の包装に使用するための包装材料としては、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図された投与および処置の様式に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）の多様な製剤、およびその組成物は、結晶形態の広範囲の製剤、およびその組成物は、ＴＡＡＲ１アゴニストによる処置によって利益を得る任意の疾患、障害、または状態に対する様々な処置法であると考えられる。

例えば、容器には、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）が、場合により本明細書に記載の組成物中に、または別の薬剤と組み合わせて含まれる。そのようなキットは、場合により、本明細書に記載の方法におけるその使用に関する特定の説明またはラベルまたは説明書を含む。

キットは、典型的には、内容物および／または使用説明書を列挙するラベル、および使用説明書を含む添付文書を含む。典型的には、説明書のセットも含まれる。

一実施形態では、ラベルは、容器上にあるか、または容器に関連付けられている。一実施形態では、ラベルを形成する文字、数字または他の文字が容器自体に取り付けられ、成形され、またはエッチングされるとき、ラベルは容器上にあり；ラベルは、容器を保持するレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合、例えば添付文書として容器に関連付けられる。一実施形態では、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すためにラベルが使用される。ラベルはまた、本明細書に記載の方法などにおける内容物の使用のための指示を示す。

特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサー装置で提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含む。一実施形態では、パックまたはディスペンサー装置は、投与のための説明書を伴う。一実施形態では、パックまたはディスペンサーはまた、医薬の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に関連する通知を伴い、その通知は、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の機関による承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認された製品添付文書である。一実施形態では、適合性医薬担体中に製剤化された、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの薬学的に許容され得る塩の結晶形態（例えば、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶多形Ａ型）を含む組成物も調製され、適切な容器に入れられ、示された状態の処置のために標識される。
実施例
実施例１：５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの塩形態

各塩形成実験について、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（約４５０ｍｇ）を、高温（約９０℃）下、１００ｍＬガラスバイアル中、ジオキサン（約９０ｍＬ）に溶解した。次いで、透明な溶液を６０℃（アジピン酸の場合は約４０℃まで）に冷却した後、撹拌しながらそれぞれの酸のジオキサン中約１．１当量（硫酸約０．５５当量）の０．５Ｍ（フマル酸の場合は０．２Ｍ）ストック溶液を添加した。次いで、反応混合物を受動的に室温まで到達させ、さらに一晩撹拌した。アジピン酸の場合、この段階で溶媒を一部蒸発させて収率を高めた。固体残渣を濾過によって回収し、約２ｍＬのジオキサンですすいだ。湿潤生成物のサンプルをＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および必要に応じてＤＶＳによる分析を行う前に、生成物の残りを真空トレイ乾燥機で５０℃／＜１０ｍｂａｒで２日間乾燥させた。

実施例２：５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの粗塩形態の再結晶

表１に列挙した粗塩（フマル酸との塩を除く）を適切な溶媒系から再結晶して、固体の品質を改善し、複数の結晶形態を形成する傾向を調査した。

実施例３：５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の結晶形態Ａ型の調製

５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２０．０２ｇ，６３．６８ｍｍｏｌ）を、１－プロパノールおよび水の混合物に８５℃で溶解した（２５２ｇの溶媒混合物、８％－ｍ／ｍ水）。ＨＣｌ水溶液を添加した（２５％、８．４８ｍＬ、１．０３当量）。６０℃への最初の冷却工程によって過飽和を生じさせた。５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの粉砕された一塩酸塩、一塩酸塩結晶（結晶形態Ａ）を用いて播種を行った。次いで、蒸留により含水量を２％未満に減少させた。この操作中、新たに１－プロパノールを添加することによって反応器内の体積を一定に維持した。蒸留後、懸濁液を単離温度０℃まで冷却し、続いて最終熟成および濾過を行った。湿ケーキを１－プロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させ（６０℃／２５ｍｂａｒ、１６時間）、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩の無色の結晶（２１．８１ｇ、収率９５％）を得た。
実施例４：５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、半硫酸塩の結晶形態Ａ型の調製

５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（７００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌を使用して室温で密閉ガラス容器内のエタノール（１００ｍＬ）に懸濁した。硫酸（９６％、６８μＬ、１．２２ｍｍｏｌ、０．５５当量）を滴下した。得られた黄色の懸濁液を室温で２日間撹拌した。次いで、生成物を、濾紙を備えたフィルターヌッチェを使用する濾過によって単離した。残渣をエタノール（５ｍＬ）ですすぎ、次いで、５０℃／＜１０ｍｂａｒの真空トレイ乾燥機で２日間乾燥させて、無色固体の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの半硫酸塩を得た（６９０ｍｇ、収率８５％）。
融解温度＞２６０℃（分解下で融解）
ＤＶＳ：未検出
実施例５：５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一リン酸塩の結晶形態Ａ型の調製

５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（７００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌を使用して室温で密閉ガラス容器内のエタノール（１００ｍＬ）に懸濁した。リン酸（８５％、１６５μＬ、２．４５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。得られた黄色の懸濁液を室温で２日間撹拌した。次いで、生成物を、濾紙を備えたフィルターヌッチェを使用する濾過によって単離した。残渣をエタノール（５ｍＬ）ですすぎ、次いで、５０℃／＜１０ｍｂａｒの真空トレイ乾燥機で２日間乾燥させて、無色固体の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドのモノリン酸塩を得た（８７０ｍｇ、収率９５％）。
融解温度＞２３０℃（分解下で融解）
ＤＶＳ：未検出
実施例６：５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形態Ａ型の調製

５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（７００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌を使用して室温で密閉ガラス容器内のエタノール（１００ｍＬ）に懸濁した。ｐ－トルエンスルホン酸（９９．０％、４２６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。得られたリッチ懸濁液を室温で３日間撹拌した。生成物を、濾紙を備えたフィルターヌッチェを用いた濾過によって単離した。残渣をエタノール（５ｍＬ）ですすぎ、次いで、５０℃／＜１０ｍｂａｒの真空トレイ乾燥機で２日間乾燥させて、無色固体の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一ｐ－トルエンスルホン酸塩を得た（９８８ｍｇ、収率９１％）。
融解温度２７２℃（分解下で融解）
ＤＶＳ：未検出
実施例７：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
実験方法

Ｘ線回折パターンを、ＳＴＯＥＳＴＡＤＩＰ回折計（ＣｕＫα線（１．５４０６Å）、一次Ｇｅモノクロメーター、Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋシリコンストリップ検出器、角度範囲３°～４２°２シータ、ステップあたり２０秒の測定時間）を用いて透過幾何形状において周囲条件で記録した。サンプルを調製し、物質をさらに処理（例えば、粉砕またはふるい分け）することなく分析した。
Ｘ線回折データの測定および評価は、ＷｉｎＸＰＯＷソフトウェア（ＳＴＯＥ＆ＣｉｅＧｍｂＨ（ダルムシュタット、ドイツ））を使用して行った。
結果

Ａ型の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩、半硫酸塩、一リン酸塩および一ｐ－トルエンスルホン酸塩のそれぞれをＸＲＰＤによって特徴付けを行った。種々の結晶塩の固有のピークを表３に示す。個々の塩の特徴的なＸＲＰＤディフラクトグラムを図１および図４～図６に示す。

実施例８：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）
ＤＳＣサーモグラムは、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ示差走査熱量計ＤＳＣ１／２、ＤＳＣ８２０／８２１ｅまたはＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｅｒｉｅｓを使用して記録した。測定のために、約２～６ｍｇのサンプルをアルミニウム皿に入れ、正確に秤量し、穿孔蓋で密閉した。測定前に、穿孔蓋に穴を開けて、約０．５ｍｍのピンホールを開けた。加圧下でサンプルを測定するために、閉じた蓋をも使用し得る。次いで、サンプルを約１００ｍＬ／分の窒素流下で、通常は１～２０、通常は１０Ｋ／分の加熱速度を適用して、通常は１８０℃～－３５０～の最高温度（分解温度に依存する）まで加熱した。

熱重量分析（ＴＧＡ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ熱重量分析装置ＴＧＡ／ＤＳＣ１、ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋またはＴＧＡ８５１ｅ／ＳＤＴＡで行った。熱重量分析のために、約５～１５ｍｇのサンプルをアルミニウムパンに入れ、正確に秤量し、穿孔蓋で密閉した。測定の前に、蓋に自動的に穴を開け、約０．５ｍｍのピンホールを開けた。次いで、サンプルを約５０ｍＬ／分の窒素流下、５Ｋ／分の加熱速度を適用して、典型的には３５０℃の最高温度まで加熱した。
５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、塩酸塩の結晶形態Ａ型

５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、塩酸塩のＡ型のサンプルをＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。Ａ型のＤＳＣ分析により、約２７０℃で開始する吸熱（融解および分解の重なり）が示されたＴＧＡ分析により、２６０℃未満で連続的な重量減少が示され、分解が開始されることが示された。
実施例９：動的蒸気収着（ＤＶＳ）

ＤＶＳＡｄｖａｎｔａｇｅ、ＤＶＳＡｄｖｅｎｔｕｒｅ、またはＤＶＳＩｎｔｒｉｎｓｉｃ（ＳＭＳＳｕｒｆａｃｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓＳｙｓｔｅｍｓ）水分バランスシステムで水分の収着／脱着データを収集した。収着／脱着等温線は、典型的には２５℃で０％－ＲＨ～９０％－ＲＨの範囲で段階的に測定した。次のレベルの相対湿度（重量変化基準が満たされなかった場合、典型的には２４時間の最大平衡時間で）に切り替えるための基準として、典型的には＜０．００１％／分の重量変化が選択された。０％－ＲＨでサンプルを乾燥させた後の重量を０点とすることによって、サンプルの初期含水量についてのデータを補正した。
所与の物質の吸湿性は、２５℃で相対湿度を０％－ＲＨから９０％－ＲＨに上昇させた場合の質量の増加によって特徴付けられる（欧州薬局方とよく似ている）：
非吸湿性：重量増加 Δｍ＜０．２％
わずかに吸湿性：重量増加０．２％≦Δｍ＜２．０％
吸湿性：重量増加２．０％≦Δｍ＜１５．０％
非常に吸湿性：重量増加 Δｍ≧１５．０％
潮解性：十分な水を吸収して液体を形成する
５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、塩酸塩の結晶形態Ａ型

Ａ型の５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、塩酸塩のＤＶＳ分析により、０～９０％ＲＨの間でヒステリシスなしに０．１％未満の質量取り込みが示され、８０％ＲＨを超えると水取り込み速度の増加が観察された。
実施例１０：水溶解度
水溶解度は、１００ｍｇ／ｍＬ以上の最大最終濃度を得るのに十分な化合物を水に懸濁することによって測定した。この溶液を、マグネチックスターラーでマグネチックスターラーバーを用いて室温（２５℃±５℃）で２４時間撹拌した。懸濁液の最終ｐＨは、標準的なｐＨメーターを用いて２４時間後に測定した。懸濁液を０．４５μｍ以下のＰＶＤＦフィルターによる遠心分離によってフィルターにかけた。次いで、濾液をエタノール：水（１：１）の溶液を用いて１：５００に希釈した。定量は、以前に開発されたＨＰＬＣ法を用いたＨＰＬＣによるものであった（表４）。０．００１ｍｇ／ｍＬ～０．３ｍｇ／ｍＬの濃度範囲の標準曲線。溶解度は、クロマトグラムの主要なピークのピーク面積を用いて自動的に算出した。

水溶解度は、十分量の化合物を水に懸濁して、１０ｍｇ／ｍＬ以上の親遊離形態の化合物の最大最終濃度を得ることによって測定した。懸濁液を２５℃で２４時間平衡化した後、ｐＨを測定した。次いで、懸濁液をガラス繊維Ｃフィルタを通してフィルタにかけた。次いで、濾液を適切な倍数、例えば１０１で希釈した。定量は、ＤＭＳＯ中約０．２５ｍｇ／ｍＬの標準溶液を参照してＨＰＬＣによって行った。種々の体積の標準、希釈および非希釈サンプル溶液を注入した。溶解度は、標準注入における主ピークと同じ保持時間で見出されたピークの積分によって決定されたピーク面積を使用して計算した。

分析は、ダイオードアレイ検出器タイプＵＰＬＣＬＧ５００ｎｍを備え、Ｅｍｐｏｗｅｒ３ソフトウェアを使用するＵＰＬＣＡｑｕｉｔｙＷａｔｅｒｓシステムで行った。

５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、塩酸塩の結晶形態Ａ型の飽和水溶液は、ｐＨ５．３で５２．８ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有することが観察された。

Claims

５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）

の薬学的に許容され得る塩であって、
前記薬学的に許容され得る塩は一塩酸塩であり、前記塩は結晶形態である、薬学的に許容され得る塩。
結晶性の前記一塩酸塩が、３．４、６．７、１０．１、１３．５、１５．４、１５．６、１５．８、１６．６、１８．０、２３．１、２３．２、２５．０、および２５．９［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の結晶性の一塩酸塩。
前記結晶性の一塩酸塩が、３．４、６．７、１０．１、１３．５、１５．４、１５．６、１５．８、１６．６、１８．０、２３．１、２３．２、２５．０、および２５．９［°２シータ±０．２°２シータ、ＣｕＫα線（１．５４０６Å）］に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の結晶性の一塩酸塩。
前記結晶性の一塩酸塩が、図１に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の結晶性の一塩酸塩。
請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶性の一塩酸塩を製造するためのプロセスであって、
（ａ）５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドを塩酸と反応させる工程；および
（ｂ）工程ａ）から得られた混合物に、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの一塩酸塩の種結晶を添加する工程
を含む、プロセス。
工程（ａ）および（ｂ）が、アルコールと水との溶媒混合物中で行われる、請求項５に記載のプロセス。
前記アルコールが１－プロパノールである、請求項６に記載のプロセス。
工程（ａ）におけるアルコール対水の比が約１５：１ｖｏｌ／ｖｏｌである、請求項６または７に記載のプロセス。
前記塩酸が水溶液として添加される、請求項５～８のいずれか一項に記載のプロセス。
塩酸の前記水溶液が約２５％ｗｔ／ｗｔの塩酸を含む、請求項９に記載のプロセス。
工程（ｃ）：蒸留により反応混合物の含水量を減少させる工程をさらに含む、請求項５～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
前記反応混合物の含水量を減少させる工程の後の含水量が約２％ｗｔ／ｗｔである、請求項１１に記載のプロセス。
工程（ｄ）：冷却する工程をさらに含む、請求項５～１２のいずれか一項に記載のプロセス。
前記冷却する工程が０℃＋／－５Ｋに冷却することである、請求項１３に記載のプロセス。
工程（ｅ）：エージングする工程をさらに含む、請求項５～１４のいずれか一項に記載のプロセス。
前記エージングする工程が０℃＋／－５Ｋでエージングすることである、請求項１５に記載のプロセス。
前記エージングする工程が少なくとも４時間エージングすることである、請求項１５または１６に記載のプロセス。
前記種結晶が有機溶媒中の懸濁液として添加される、請求項５～１７のいずれか一項に記載のプロセス。
前記有機溶媒が１－プロパノールである、請求項１８に記載のプロセス。
請求項５～１９のいずれか一項に記載のプロセスによって得られた、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形態。
請求項１～４および２０のいずれか一項に記載の結晶性の一塩酸塩と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１つの追加成分とを含む、医薬組成物。
前記医薬組成物が哺乳動物への経口投与に適した形態である、請求項２１に記載の医薬組成物。
経口用前記医薬組成物が固形剤形である、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記経口用医薬組成物が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、溶液、懸濁液およびエマルションからなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ～約３５０ｍｇ、より好ましくは約４５ｍｇ～約３００ｍｇの前記結晶性５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドである一塩酸塩を含む、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１～４および２０のいずれか一項に記載の結晶性の一塩酸塩。
哺乳動物におけるうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、嗜癖、摂食障害（例えば、過食症）、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、体温ホメオスタシスの障害および機能不全、睡眠および概日リズムの障害、心血管障害、減衰型精神病症候群、神経変性疾患における精神病、および神経変性疾患における無気力の処置に使用するための、請求項１～４および２０のいずれか一項に記載の結晶性の一塩酸塩または請求項２１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
請求項１～４および２０のいずれか一項に記載の結晶性の一塩酸塩または請求項２１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物を、処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、嗜癖、摂食障害（例えば、過食症）、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、体温ホメオスタシスの障害および機能不全、睡眠および概日リズムの障害、心血管障害、減衰型精神病症候群、神経変性疾患における精神病、および神経変性疾患における無気力を処置する方法。
哺乳動物におけるうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、嗜癖、摂食障害（例えば、過食症）、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、体温ホメオスタシスの障害および機能不全、睡眠および概日リズムの障害、心血管障害、減衰型精神病症候群、神経変性疾患における精神病、および神経変性疾患における無気力の処置のための医薬の製造方法における、請求項１～４および２０のいずれか一項に記載の結晶性の一塩酸塩または請求項２１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
請求項２８に記載の方法における、請求項１～４および２０のいずれか一項に記載の結晶性の一塩酸塩または請求項２１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
上記本明細書に記載のような発明。