JP7162964B2 - 化合物の塩及びその結晶形態 - Google Patents
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Description
本発明者らは、広範な探索及び調査の際に、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンを、式Aの化学構造を有する様々な薬学的に許容される塩に調製できることを見出した。その遊離塩基と比較して、式Aの塩の溶解度は著しく増加し、それは該化合物の薬物動態特徴及びin vivoにおける生物学的利用能の改善に有益であることが研究により示された。本発明者らは、式Aの塩は、異なる結晶形態(すなわち、多形体)で存在することができ、ある特定の溶媒と溶媒和物を形成し得ることもまた見出した。本発明者らは、式Aの塩の多形体に関する広範な研究を行ってきて、遂に、医薬的使用の要件を満足する結晶形態を調製し決定した。これらの研究に基づいて、本発明は、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの薬学的に許容される塩の様々な結晶形態並びにその溶媒和物及びその結晶形態を提供し、それらは、それぞれ、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-IIIと表される。
別段の指示がない限り、本出願(明細書及び特許請求の範囲を含む)で使用される以下の略語又は用語は、以下に明示される意味を有する。本明細書及び特許請求の範囲における単数形並びに冠詞「a」、「an」及び「the」は、別段の指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。
本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mは酢酸である)の形態A-Iを提供する。
方法A
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンと酢酸とを反応させて塩を形成させ、これは、少なくとも1つの溶解溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン酢酸塩の固体の形態A-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の形態A-Iを調製する方法に関する。
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン及び酢酸を、適切な量の少なくとも1つの溶解溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒に添加し、反応させて塩を形成させ、それにより第1の溶液を得る工程、
(2)少なくとも1つの非溶解溶媒を前記第1の溶液に添加して、第2の溶液を得る工程、
(3)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン酢酸塩の固体の形態A-Iを、単離して得る工程、
(4)任意選択で、工程(3)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の形態A-Iを調製する更なる方法を提供する。
本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の形態B-Iを提供する。
方法A
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の形態B-Iを調製する方法に関する。
本発明は:
式Aの塩の形態B-IIを、約95%エタノール中で、約10~30℃の温度で、例えば室温で撹拌して、形態B-Iを得る工程を含む、式Aの塩の形態B-Iを調製する更なる方法を提供する。
本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の形態B-IIを提供する。
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、メタノール及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-IIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の形態B-IIを調製する方法に関する。
本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の水和物を更に提供する。
方法A
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、水中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-IIIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の水和物の形態B-IIIを調製する方法に関する。
本発明は:
式Aの塩の形態B-Iを、水中で、約10~30℃の温度で、例えば室温で撹拌する工程、濾過により固体を収集する工程、及び任意選択で乾燥して形態B-IIIを得る工程を含む、式Aの塩の水和物の形態B-IIIを調製する更なる方法を提供する。
本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはリンゴ酸である)の形態C-Iを提供する。
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、少なくとも1つの溶解溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の形態C-Iを調製する方法に関する。
本発明は、式Aの塩(式中、nは0.5であり、Mはリンゴ酸である)の水和物を更に提供する。
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、アセトニトリル及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-IIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の水和物の形態C-IIを調製する方法に関する。
本発明は、式Aの塩(式中、nは0.5であり、Mはリンゴ酸である)の水和物を更に提供する。
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、エタノール及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-IIIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の水和物の形態C-IIIを調製する方法に関する。
式Aの塩若しくはその溶媒和物、又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)は、疾患、例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんなどの処置に有用である。がんは、好ましくは血液性悪性腫瘍である。自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんには、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、及び急性骨髄性白血病)、並びに多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。
実施例で使用した化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン原材料を、国際公開第2012167733A1号に基づいて調製した。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのエタノール中に懸濁させ、撹拌下で軽く加熱還流した。次に、0.315mLの1Mの酢酸水溶液を添加して透明溶液を得て、加熱を停止した。次に、該溶液を室温で5日間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、71.52mgの黄色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 4H), 3.89 (tdd, J = 6.6, 3.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dtd, J = 10.9, 6.9, 4.5 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 12.3, 2.0 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 10.4, 3.0 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 2.02 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H).
式Aの塩の形態A-Iの調製
氷酢酸(0.124mL、2.1mmol)及び(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、2mLのエタノール中に添加し、撹拌下で加熱して溶解させ、その後、加熱を停止した。次に、0.5mLのイソプロピルエーテルを添加し、撹拌を室温で終夜継続した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、60mgの黄色固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)及び0.5mLの1Mの酢酸水溶液を、95%エタノール(5mL)中で混合し、撹拌下で加熱して溶解させ、その後、この混合溶液を室温まで冷却した。次に、0.2mLのイソプロピルエーテルを添加し、室温で終夜、撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、20mgの黄色固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、4mLのエタノール中に添加し、撹拌下で50~55℃まで加熱した。次に、3mLの氷酢酸を添加して、透明な溶液を得た。次に、9mLのメチルtert-ブチルエーテルを滴下添加した。30分間50~55℃で保温した後、この溶液を20~25℃まで冷却し、更に17時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、55℃において真空下で5時間乾燥して、0.98gの生成物を、収率87%、純度99.55%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(4.0g、8.29mmol)を、16mLのエタノール及び10mLの水からなる混合溶媒中に添加し、撹拌下で70~75℃まで加熱した。次に、1.42mLの氷酢酸を添加して、透明な溶液を得た。次に、100mLのエタノールをゆっくりと添加した。撹拌下で30分間70~55℃において保温した後、この溶液を0~5℃までゆっくりと冷却した。次に、沈殿物を濾別し、55℃において真空下で17時間乾燥して、3.8gの生成物を、収率84%、純度99.77%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、4mLのi-プロパノール中に添加し、撹拌下で50~55℃まで加熱した。次に、3mLの氷酢酸を添加して、透明な溶液を得た。次に、9mLのメチルtert-ブチルエーテルを滴下添加した。30分間50~55℃で保温した後、この溶液を20~25℃まで冷却し、更に17時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、55℃において真空下で5時間乾燥して、0.99gの生成物を、収率88%、純度99.54%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、4mLのi-プロパノール中に懸濁させ、撹拌下で80℃まで加熱した。次に、0.32mLの1Mの酢酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、この溶液を、室温まで冷却した後、終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、40mgの固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、10mLのi-プロパノール中に懸濁させ、80℃~85℃まで加熱した。次に、3.11mLの1Mの酢酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、10mLのi-プロパノールを添加し、反応系を室温まで冷却し、終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾取し(濾過により沈殿物を収集し)、i-プロパノールで洗浄し、60℃において真空下で2時間乾燥して、880mgの生成物を純度99.2%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのアセトニトリル中に懸濁させ、撹拌下で軽く加熱還流した。次に、0.315mLの1Mの酢酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、加熱を停止し、撹拌を室温で終夜実施した。次に、1mLのアセトニトリルを添加し、撹拌を5日間継続した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、38.54mgの黄色固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、4.5mLのアセトニトリル中に懸濁させ、80℃~85℃まで加熱した。次に、0.2mLの1Mの酢酸水溶液及び0.1mLの水を添加して、透明な溶液を得た。次に、反応系を室温まで冷却し、終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、乾燥して、39.4mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのアセトン中に懸濁させ、軽く加熱還流した。次に、0.315mLの1Mの酢酸水溶液を添加して透明溶液を得て、加熱を停止した。次に、反応系を室温で終夜撹拌し、生成物を沈殿させた。撹拌を室温で更に5日間継続した。次に、沈殿物を濾取し、室温で乾燥して、76.04mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、3mLの氷酢酸中に60℃~64℃で溶解した。次に、18mLのt-ブタノールを滴下添加し、その後、撹拌を30分継続した。20~25℃まで冷却した後、この溶液を更に17時間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、60℃において真空下で6時間乾燥して、1.04gの生成物を、収率92%、純度98.74%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、6mLのジオキサン及び2mLの水からなる混合溶媒中に懸濁させ、撹拌下で45~50℃まで加熱した。次に、0.36mLの氷酢酸を添加して、透明な溶液を得た。次に、10mLのジオキサンを50℃~55℃で添加した。次に、反応系を20~25℃まで冷却し、更に2時間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、55℃において真空下で乾燥して、0.7gの生成物を、収率62%、純度99.83%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、3mLの氷酢酸中に40~50℃で溶解した。次に、35mLのジオキサンを滴下添加し、その後、反応系を20~25℃まで冷却し、1時間撹拌した。次に、5~10℃まで冷却を継続し、撹拌を1時間実施した。次に、沈殿物を濾取し、55℃において真空下で17時間乾燥して、0.23gの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(0.5g、1.04mmol)を、9.5mLのジクロロメタン中に40~45℃で溶解し、0.12mLの氷酢酸を撹拌下で添加した。次に、3mLのメチルtert-ブチルエーテルを添加した。40~45℃で保温し10分間撹拌した後、この溶液を20~25℃まで冷却し、更に17時間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、55℃において真空下で4時間乾燥して、0.5gの生成物を、純度99.56%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、1mLのメタノール中に懸濁させ、70℃まで加熱した。次に、0.2mLの1Mの酢酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、反応系を室温まで冷却し、終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、乾燥して、30.2mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.5g、3.11mmol)及び0.37gの氷酢酸を、6mLのアセトン及び3mLの水からなる混合溶媒中に懸濁させ、50℃まで加熱した。50℃で20分間撹拌した後、27mLのアセトンをゆっくりと添加した。次に、この混合物を60℃まで加熱し、2時間撹拌し、その後、該混合物を室温まで自然に冷却し、終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、乾燥して、1.4gの生成物を純度99.72%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態B-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、30mLのi-プロパノール及び4.6mLの水からなる混合溶媒中に懸濁させ、撹拌下で80~85℃まで加熱した。次に、2.3mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加した。完全に溶解した後、反応系を15~20℃まで冷却し、更に16時間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、乾燥して1.06gの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.03 - 7.99 (m, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (m, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 - 6.99 (m, J = 6.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 2H), 6.41 - 6.36 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 6.10 - 6.05 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, J = 12.5, 3.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 7H), 2.18 - 2.11 (m, J = 12.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, J = 12.5, 8.7 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, J = 12.0, 9.6 Hz, 3H), 1.74 - 1.66 (m, J = 12.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.94 - 0.85 (m, J = 12.6 Hz, 2H), 0.77 - 0.64 (m, 2H).
式Aの塩の形態B-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、1.5mLの95%エタノール中に80℃で懸濁させた。次に、0.11mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。15~20℃まで冷却した後、反応系を更に3時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例18で得られた式Aの塩の形態B-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態B-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのエタノール中に懸濁させ、撹拌下で軽く加熱還流した。次に、0.23mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、加熱を停止し、油状物を沈殿させた。次に、2mLのエタノールを添加し、撹拌を室温で更に3日間継続した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、124.36mgの固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例18で得られた式Aの塩の形態B-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態B-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、2mLのエタノール及び0.23mLの水からなる混合溶媒中に懸濁させ、で80~90℃まで加熱した。次に、0.23mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、該溶液を室温まで冷却し、更に16時間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、室温で乾燥して、85mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例18で得られた式Aの塩の形態B-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態B-Iの調製
式Aの塩の形態B-IIの約50mgの試料を、約0.5mLの95%エタノール中に懸濁させ、20℃で4日間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例18で得られた式Aの塩の形態B-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態B-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのi-プロパノール中に懸濁させ、撹拌下で軽く加熱還流した。次に、0.23mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、加熱を停止し、油状物を沈殿させた。次に、3mLのi-プロパノールを添加し、室温で更に3日間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、131.92mgの固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例18で得られた式Aの塩の形態B-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態B-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのアセトン中に懸濁させ、撹拌下で軽く加熱還流した。次に、0.23mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、加熱を停止し、油状物を沈殿させた。次に、4mLのアセトンを添加し、室温で更に3日間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、94.77mgの固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例18で得られた式Aの塩の形態B-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態B-IIの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのメタノール中に懸濁させ、撹拌下で軽く加熱還流した。次に、0.23mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、加熱を停止し、油状物を沈殿させた。次に、2mLのメタノールを添加し、室温で更に3日間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、71.66mgの固体を得た。
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 6H), 3.47 (dd, J = 42.8, 12.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.98 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H).
式Aの塩の形態B-IIIの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、2.5mLの水中に80~85℃で懸濁させた。次に、0.11mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、該溶液を撹拌下で室温まで冷却し、沈殿物が出現した。次に、該沈殿物を濾別し、乾燥して、固体を得た。
式Aの塩の形態B-IIIの調製
式Aの塩の形態B-Iの約50mgの試料を、0.5mLの水中に懸濁させ、室温で4日間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、60℃において真空下で2時間乾燥して、生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例26で得られた式Aの塩の形態B-IIIの図と一致する。
式Aの塩の形態C-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(96.5mg、0.2mmol)を、3mLのi-プロパノール中に懸濁させ、撹拌下で80~85℃まで加熱した。次に、0.3mLの1Mのリンゴ酸水溶液及び1.8mLの水を添加し、反応系は透明な溶液となった。次に、該溶液を室温まで冷却し、終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、乾燥して97.7mgの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 8H), 3.07 - 2.66 (m, 14H), 2.33 (dd, J = 15.6, 4.2 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.74 (dt, J = 12.5, 8.9 Hz, 2H).
式Aの塩の形態C-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、20mLのエタノール中に懸濁させ、80℃まで加熱した。次に、3.1mLの1Mのリンゴ酸水溶液を添加し、続いて12mLの水を添加して、反応系は透明な溶液となった。次に、3mLのエタノールを添加し、その後、反応系を15~20℃まで冷却し、更に14時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、60℃において真空下で2時間乾燥して、1.03gの生成物を純度99.7%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例28で得られた式Aの塩の形態C-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態C-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(96.5mg、0.2mmol)を、7mLのテトラヒドロフラン、0.7mLの水、及び0.3mLの1Mのリンゴ酸水溶液と混合し、溶解のため加熱して、透明な溶液を得た。次に、反応系を15~20℃まで冷却し、その後、5mLのテトラヒドロフランを添加し、更に3日数撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、87.9mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例28で得られた式Aの塩の形態C-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態C-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(96.5mg、0.2mmol)を、5mLのメタノール、3mLの水、及び0.3mLの1Mのリンゴ酸水溶液と混合し、75~80℃まで加熱して、透明な溶液を得た。次に、反応系を撹拌下で15~20℃までゆっくりと冷却した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、104mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例28で得られた式Aの塩の形態C-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態C-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、3mLのエタノール中に懸濁させ、0.2mLのエタノール中の14.8mgのリンゴ酸の懸濁液を添加した。次に、反応系を40℃に保温し、20時間撹拌し、次に、撹拌下で室温まで冷却した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、約40mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例28で得られた式Aの塩の形態C-Iの図と一致する。
式Aの塩の形態C-IIの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、3.5mLの水、0.6mLのアセトニトリル、及び0.11mLの1Mのリンゴ酸水溶液と混合し、撹拌下で80~85℃まで加熱して溶解させた。次に、反応溶液を室温まで冷却し、更に18時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、35.2mgの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 5H), 3.56 (dd, J = 23.4, 11.8 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 2.85 (dd, J = 12.2, 9.8 Hz, 5H), 2.70 (dt, J = 22.5, 11.2 Hz, 3H), 2.46 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 15.6, 3.4 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.74 (dt, J = 12.2, 8.5 Hz, 2H).
式Aの塩の形態C-IIIの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、11mLのエタノール、41mLの水、及び3.1mLの1Mのリンゴ酸水溶液と混合し、80℃まで加熱して溶解させた。次に、反応系を15~20℃までゆっくりと冷却し、終夜継続して撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、乾燥して、0.94gの生成物を純度99.7%で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 5H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.10 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 7H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 15.6, 3.4 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H).
式Aの塩の安定性実験
決定方法:式Aの塩の形態A-I、形態B-I、形態C-I、及び形態C-IIIの試験試料を、それぞれ培養皿上に置き、これを、蓋をしないまま密封した清浄な容器内に置いた。該容器を、60℃の温度下に10日間、4500lx±500lxの照度下に10日間、25℃の温度及び92.5%±5%の相対湿度下に10日間、それぞれ置いた。次に、5日目及び10日目に、それぞれ試料を取った。試料の純度(HPLC分析を使用)及び結晶形態(X線粉末回折分析を使用)を調査し、調査結果を比較した。塩及びその結晶形態の実験結果を、表1、表2、表3、及び表4に示した。
式Aの塩の溶解度試験
(1)式Aの塩(酢酸塩、形態A-I)の溶解度試験:式Aの塩(酢酸塩、形態A-I)の適切な量の試料及びその遊離塩基(化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン)の適切な量の試料を、それぞれ異なる溶媒中に添加し、ある特定の温度で4時間撹拌した。次に、過剰の固体を濾別し、透明の濾液を使用して溶解度を決定した。結果を表5に示した。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項1
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの酢酸塩、p-トシル酸塩、又はリンゴ酸塩。
項2
一酢酸塩である、項1に記載の塩。
項3
一p-トシル酸塩である、項1に記載の塩。
項4
一リンゴ酸塩である、項1に記載の塩。
項5
ヘミリンゴ酸塩である、項1に記載の塩。
項6
形態A-Iであり、形態A-IのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:6.2、9.4、16.3、17.2、及び19.0度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、項2に記載の塩。
項7
形態A-Iであり、形態A-IのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:6.2、9.4、10.8、16.3、17.2、19.0、20.1、21.7、24.6、及び29.2度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、項6に記載の塩。
項8
形態B-I又は形態B-IIであり、形態B-IのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:4.9、5.5、9.6、14.4、16.4、及び19.8度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり、形態B-IIのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:5.1、6.0、10.2、17.1、及び19.1度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、項3に記載の塩。
項9
項3に記載の塩の溶媒和物であって、水和物である、溶媒和物。
項10
前記水和物が、半水和物であることを特徴とする、項9に記載の溶媒和物。
項11
前記半水和物が形態B-IIIであり、形態B-IIIのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:5.3、5.9、10.7、13.6、及び15.6度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、項10に記載の溶媒和物。
項12
形態C-Iであり、形態C-IのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:8.6、14.3、15.5、19.5、及び22.2度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、項4に記載の塩。
項13
項5に記載の塩の溶媒和物であって、水和物である、溶媒和物。
項14
前記水和物が、0.75分子の水を含有する水和物であるか又は一水和物であることを特徴とする、項13に記載の溶媒和物。
項15
0.75分子の水を含有する前記水和物が、形態C-IIであり、形態C-IIのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:11.3、11.6、17.0、20.0、21.6、及び23.1度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり;前記一水和物が、形態C-IIIであり、形態C-IIIのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:5.3、10.6、17.0、17.9、及び25.2度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、項14に記載の溶媒和物。
項16
有効量の項1~8及び12のいずれか一項に記載の塩又は項9~11及び13~15のいずれか一項に記載の溶媒和物の1つ以上、並びに薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
項17
Sykキナーゼ活性に関連する疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん(好ましくは、血液性悪性腫瘍)を処置するための医薬の製造における、項1~8及び12のいずれか一項に記載の塩、又は項9~11及び13~15のいずれか一項に記載の溶媒和物の使用であって、前記自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんが、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、及び急性骨髄性白血病)、並びに多発性骨髄腫から選択される、使用。
項18
Sykキナーゼ活性に関連する疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん(好ましくは血液性悪性腫瘍)を処置する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の、項1~8及び12のいずれか一項に記載の塩、又は項9~11及び13~15のいずれか一項に記載の溶媒和物を投与することを含み、前記自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんが、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、及び急性骨髄性白血病)、並びに多発性骨髄腫から選択される、方法。
項19
Sykキナーゼ活性に関連する疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん(好ましくは血液性悪性腫瘍)の処置における使用のための、項1~8及び12のいずれか一項に記載の塩、又は項9~11及び13~15のいずれか一項に記載の溶媒和物であって、前記自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんが、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、及び急性骨髄性白血病)、並びに多発性骨髄腫から選択される、塩又は溶媒和物。
項20
形態A-Iである項6又は7に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンと酢酸とを反応させて塩を形成させ、これは、少なくとも1つの溶解溶媒(例えば、C 1~6 アルカノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、3個未満の炭素原子を有するハロアルカン、アセトン、ブタノン、又はアセトニトリル)又は水混和性有機溶媒(例えば、アセトン、C 1~6 アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、若しくはi-プロパノール、ジオキサン、又はアセトニトリル)及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン酢酸塩の固体の形態A-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
項21
形態A-Iである項6又は7に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン及び酢酸を、適切な量の少なくとも1つの溶解溶媒(例えば、C 1~6 アルカノール、例えば、エタノール若しくはi-プロパノール;又はジクロロメタン)又は水混和性有機溶媒(例えば、C 1~6 アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、若しくはi-プロパノール、ジオキサン、アセトン、又はアセトニトリル)及び水からなる混合溶媒中に添加し、反応させて塩を形成させ、それにより第1の溶液を得る工程、
(2)少なくとも1つの非溶解溶媒(例えば、アセトン、イソプロピルエーテル、又はメチルtert-ブチルエーテル)を前記第1の溶液中に添加して、第2の溶液を得る工程、
(3)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン酢酸塩の固体の形態A-Iを、単離して得る工程、
(4)任意選択で、工程(3)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
項22
形態B-Iである項8に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、水混和性有機溶媒(例えば、C 1~6 アルカノール、例えば、エタノール若しくはi-プロパノール、又はアセトン)及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程、
又は代替的に、
式Aの塩の形態B-IIを、約95%エタノール中で、約10~30℃の温度で撹拌して、形態B-Iを得る工程
を含む、方法。
項23
形態B-IIである項8に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、メタノール及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-IIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
項24
形態B-IIIである項11に記載の溶媒和物を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、水中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-IIIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程、
又は代替的に、
式Aの塩の形態B-Iを、水中で、約10~30℃の温度で撹拌し、濾過により固体を収集し、任意選択で乾燥して形態B-IIIを得る工程
を含む、方法。
項25
形態C-Iである項12に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、少なくとも1つの溶解溶媒(例えば、C 1~6 アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、若しくはi-プロパノール、又はテトラヒドロフラン)又は水混和性有機溶媒(例えば、C 1~6 アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、若しくはi-プロパノール;又はテトラヒドロフラン)及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
項26
形態C-IIである項15に記載の溶媒和物を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、アセトニトリル及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-IIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
項27
形態C-IIIである項15に記載の溶媒和物を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、エタノール及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-IIIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
Claims (28)
- 酢酸塩、p-トシル酸塩、又はリンゴ酸塩である、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの塩。
- 一酢酸塩である、請求項1に記載の塩。
- 一p-トシル酸塩である、請求項1に記載の塩。
- 一リンゴ酸塩である、請求項1に記載の塩。
- ヘミリンゴ酸塩である、請求項1に記載の塩。
- 形態A-Iであり、形態A-IのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:6.2、9.4、16.3、17.2、及び19.0度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、請求項2に記載の塩。
- 形態A-Iであり、形態A-IのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:6.2、9.4、10.8、16.3、17.2、19.0、20.1、21.7、24.6、及び29.2度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、請求項6に記載の塩。
- 形態B-I又は形態B-IIであり、形態B-IのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:4.9、5.5、9.6、14.4、16.4、及び19.8度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり、形態B-IIのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:5.1、6.0、10.2、17.1、及び19.1度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、請求項3に記載の塩。
- 請求項3に記載の塩の溶媒和物であって、水和物である、溶媒和物。
- 前記水和物が、半水和物であることを特徴とする、請求項9に記載の溶媒和物。
- 前記半水和物が形態B-IIIであり、形態B-IIIのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:5.3、5.9、10.7、13.6、及び15.6度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、請求項10に記載の溶媒和物。
- 形態C-Iであり、形態C-IのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:8.6、14.3、15.5、19.5、及び22.2度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、請求項4に記載の塩。
- 請求項5に記載の塩の溶媒和物であって、水和物である、溶媒和物。
- 前記水和物が、0.75分子の水を含有する水和物であるか又は一水和物であることを特徴とする、請求項13に記載の溶媒和物。
- 0.75分子の水を含有する前記水和物が、形態C-IIであり、形態C-IIのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:11.3、11.6、17.0、20.0、21.6、及び23.1度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり;前記一水和物が、形態C-IIIであり、形態C-IIIのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:5.3、10.6、17.0、17.9、及び25.2度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、請求項14に記載の溶媒和物。
- 有効量の請求項1~8及び12のいずれか一項に記載の塩又は請求項9~11及び13~15のいずれか一項に記載の溶媒和物の1つ以上、並びに薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- Sykキナーゼ活性に関連する疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1~8及び12のいずれか一項に記載の塩、又は請求項9~11及び13~15のいずれか一項に記載の溶媒和物の使用であって、Sykキナーゼ活性に関連する疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんからなる群から選択される、使用。
- 自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんが、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、リンパ腫、白血病、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項17に記載の使用。
- Sykキナーゼ活性に関連する疾患の処置における使用のための、請求項1~8及び12のいずれか一項に記載の塩、又は請求項9~11及び13~15のいずれか一項に記載の溶媒和物であって、Sykキナーゼ活性に関連する疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんからなる群から選択される、塩又は溶媒和物。
- 自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんが、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、リンパ腫、白血病、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項19に記載の塩又は溶媒和物。
- 形態A-Iである請求項6又は7に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンと酢酸とを反応させて塩を形成させ、これは、少なくとも1つの溶解溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程であって、少なくとも1つの溶解溶媒が、C 1~6 アルカノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、3個未満の炭素原子を有するハロアルカン、アセトン、ブタノン、及びアセトニトリルからなる群から選択され、水混和性有機溶媒が、アセトン、C 1~6 アルカノール、ジオキサン、及びアセトニトリルからなる群から選択される、工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン酢酸塩の固体の形態A-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。 - 形態A-Iである請求項6又は7に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン及び酢酸を、適切な量の少なくとも1つの溶解溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒中に添加し、反応させて塩を形成させ、それにより第1の溶液を得る工程であって、少なくとも1つの溶解溶媒が、C 1~6 アルカノール、及びジクロロメタンからなる群から選択され、水混和性有機溶媒が、C 1~6 アルカノール、ジオキサン、アセトン、及びアセトニトリルからなる群から選択される、工程、
(2)少なくとも1つの非溶解溶媒を前記第1の溶液中に添加して、第2の溶液を得る工程であって、少なくとも1つの非溶解溶媒が、アセトン、イソプロピルエーテル、及びメチルtert-ブチルエーテルからなる群から選択される、工程、
(3)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン酢酸塩の固体の形態A-Iを、単離して得る工程、
(4)任意選択で、工程(3)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。 - 形態B-Iである請求項8に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程であって、水混和性有機溶媒が、C 1~6 アルカノール、及びアセトンからなる群から選択される、工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程、
又は代替的に、
式Aの塩の形態B-IIを、約95%エタノール中で、約10~30℃の温度で撹拌して、形態B-Iを得る工程
を含む、方法。 - 形態B-IIである請求項8に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、メタノール及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-IIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。 - 形態B-IIIである請求項11に記載の溶媒和物を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、水中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-IIIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程、
又は代替的に、
式Aの塩の形態B-Iを、水中で、約10~30℃の温度で撹拌し、濾過により固体を収集し、任意選択で乾燥して形態B-IIIを得る工程
を含む、方法。 - 形態C-Iである請求項12に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、少なくとも1つの溶解溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程であって、少なくとも1つの溶解溶媒が、C 1~6 アルカノール、及びテトラヒドロフランからなる群から選択され、水混和性有機溶媒が、C 1~6 アルカノール、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。 - 形態C-IIである請求項15に記載の溶媒和物を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、アセトニトリル及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-IIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。 - 形態C-IIIである請求項15に記載の溶媒和物を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、エタノール及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-IIIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
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