BR112020003617A2 - sais de um composto e as formas cristalinas dos mesmos - Google Patents

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Abstract

  A presente invenção pertence ao campo farmacêutico, e fornece os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina e as formas cristalinas dos mesmos, os solvatos e as formas cristalinas dos mesmos, as composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, bem como os métodos para preparação dos mesmos e seus usos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “SAIS DE UM COMPOSTO E AS FORMAS CRISTALINAS DOS MESMOS” Campo da invenção
[001] A presente invenção pertence ao campo farmacêutico, e fornece os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina e as formas cristalinas dos mesmos, os solvatos e as formas cristalinas dos mesmos, as composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, bem como os métodos para preparação dos mesmos e seus usos.
Antecedentes da invenção
[002] A tirosina quinase do baço (Syk) é uma tirosina quinase não receptora que desempenha papéis críticos na sinalização mediada por imunorreceptores e integrinas em vários tipos de células, incluindo células B, macrófagos, monócitos, mastócitos, eosinófilos, basófilos, neutrófilos, células dendríticas, células T, células natural killer, plaquetas e osteoclastos.
[003] Syk é essencial para a ativação de células B através da sinalização do receptor de células B (BCR). Syk torna-se ativado após a ligação ao BCR fosforilado e, assim, inicia a sinalização do receptor de células B. A sinalização do receptor de células B pode levar a uma ampla gama de efeitos biológicos, que por sua vez dependem do estágio de desenvolvimento da célula B. A magnitude e a duração dos sinais BCR devem ser reguladas com precisão. A sinalização aberrante mediada por BCR pode causar ativação desregulada das células B ou a formação de autoanticorpos patogênicos, levando a múltiplas doenças autoimunes ou inflamatórias. Os camundongos que carecem de Syk mostram maturação prejudicada de células B, produção diminuída de imunoglobulina, respostas imunes comprometidas por células T independentes e atenuação acentuada do sinal de íon cálcio na estimulação com BCR.
[004] Um grande conjunto de evidências apoia o importante papel das células B e do sistema imunológico humoral na patogênese de doenças autoimunes e inflamatórias.
Sabe-se que os autoanticorpos e seus complexos imunes resultantes desempenham papéis patogênicos em doenças autoimunes e inflamatórias. A resposta patogênica a esses anticorpos depende da sinalização através dos Receptores Fc, que por sua vez é mediada pela ativação de Syk. Devido ao papel de Syk na ativação de células B, bem como na sinalização dependente de Fc, os inibidores de Syk podem ser úteis como inibidores da atividade patogênica mediada por células B, incluindo a produção de autoanticorpos. Portanto, a inibição da atividade enzimática de Syk nas células é útil como tratamento para doenças autoimunes através de seus efeitos inibitórios na produção de autoanticorpos.
[005] Assim, a inibição da atividade de Syk pode ser útil para o tratamento de doenças autoimunes e doenças inflamatórias, tais como: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, nefropatia por IgA, anemia hemolítica auto-imune, esclerose múltipla, púrpura trombocitopênica idiopática, miastenia grave, rinite alérgica, doença de obstrução pulmonar crônica, síndrome do desconforto respiratório do adulto, e asma. Além disso, foi relatado que Syk desempenha um papel importante na sinalização independente de ligante através do receptor de células B, conhecido por ser um importante sinal de sobrevivência nas células B. Assim, a inibição da atividade de Syk é útil no tratamento de câncer, preferencialmente malignidade hematológica, tal como: linfoma, leucemia e mieloma múltiplo.
[006] O composto relevante (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina da presente invenção tem o efeito de inibir com eficácia a atividade de quinase Syk. Assim, é útil no tratamento de doenças responsivas à inibição de atividade de quinase Syk, tal como o tratamento de doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer.
[007] O fenômeno de que um composto poderia existir em duas ou mais estruturas cristalinas é conhecido como polimorfismo. Muitos compostos podem existir como vários cristais de polimorfo e também em uma forma amorfa sólida.
Até que o polimorfismo de um composto seja descoberto, é altamente imprevisível (1) se um determinado composto exibirá polimorfismo, (2) como preparar esses polimorfos, e (3) como são as propriedades, tal como estabilidade, de quaisquer dentre tais polimorfos desconhecidos. Consulte, por exemplo, J. Bernstein “Polymorphism in Molecular Crystals”, Oxford University Press, (2002).
[008] A formação de um sal não alterará a atividade biológica do próprio composto, mas poderá alterar as propriedades físicas e químicas do composto, como solubilidade, estabilidade, cristalinidade, polimorfismo e similares. No entanto, é imprevisível quais propriedades específicas serão alteradas e como será o grau da alteração.
Também é imprevisível se um composto ou o sal formado com um ácido/base pode existir como formas cristalinas ou amorfas, qual forma cristalina será formada, como obter uma forma cristalina e se as formas cristalinas formadas têm uma propriedade específica.
[009] Uma vez que as propriedades de um material sólido dependem da estrutura, bem como da natureza do próprio composto, diferentes formas sólidas de um composto podem e frequentemente exibem diferentes propriedades físicas e químicas, bem como diferentes propriedades biofarmacêuticas.
As diferenças nas propriedades químicas podem ser determinadas, analisadas e comparadas através de uma variedade de técnicas analíticas. Essas diferenças podem finalmente ser usadas para diferenciar entre diferentes formas sólidas. Além disso, diferenças nas propriedades físicas, como solubilidade e propriedades biofarmacêuticas, como biodisponibilidade, também são importantes quando se descreve o estado sólido de um composto farmacêutico. De modo similar, no desenvolvimento de um composto farmacêutico, por exemplo, (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina, os sais, novas formas cristalinas e amorfas do composto farmacêutico, também são importantes.
[010] O composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2-il metil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina, bem como a preparação do mesmo, foi descrito no pedido de patente no WO2012167733A1.
Conteúdo da Invenção Sumário
[011] Após explorações e pesquisas extensivas, constatou-se que o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina pode ser preparado em vários sais farmaceuticamente aceitáveis, com a estrutura química de Fórmula A. Estudos mostraram que, em comparação com sua base livre, a solubilidade do sal de Fórmula A é significativamente aumentada, o que é benéfico para melhorar as características farmacocinéticas e biodisponibilidade in vivo do composto. Contatou-se também que o sal de Fórmula A pode existir em diferentes formas cristalinas (isto é, polimorfos), e pode formar solvatos com certos solventes.
Realizamos extensos estudos sobre os polimorfos de sal da Fórmula A e finalmente preparamos e determinamos as formas cristalinas que atendem aos requisitos do uso farmacêutico.
Com base nesses estudos, a presente invenção fornece as várias formas cristalinas dos sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina e os solvatos e as formas cristalinas dos mesmos, que são designados como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C- II e Forma C-III, respectivamente.
Fórmula A em que, n é 0,5 ou 1; M é a molécula ácida farmaceuticamente aceitável.
[012] Em um aspecto, os polimorfos do sal de Fórmula A ou os solvatos do mesmo fornecido pela presente invenção têm boa cristalinidade, alta solubilidade e boa estabilidade.
[013] Em primeiro lugar, a presente invenção fornece os sais farmaceuticamente aceitáveis de (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina.
[014] Em segundo lugar, a presente invenção fornece os sais farmaceuticamente aceitáveis de (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina de Fórmula A, isto é, sal de Fórmula A.
[015] Adicionalmente, a presente invenção fornece os sais farmaceuticamente aceitáveis de (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina de Fórmula A, que são acetato, p-Tosilato e malato respectivamente.
[016] Além do mais, a presente invenção fornece os sais farmaceuticamente aceitáveis de (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina de Fórmula A, que são monoacetato, mono p-Tosilato, monomalato e hemimalato respectivamente.
[017] Além do mais, a presente invenção fornece a
Forma cristalina de A-I de monoacetato de (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina, isto é, Forma A-I do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido acético).
[018] Além do mais, a presente invenção fornece a Forma cristalina de B-I de mono p-Tosilato de (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina , isto é, Forma B-I do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido p- toluenossulfônico).
[019] Além do mais, a presente invenção fornece a Forma cristalina de B-II de mono p-Tosilato de (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina , isto é, Forma B-II do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido p- toluenossulfônico).
[020] Além do mais, a presente invenção fornece o solvato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina p-Tosilato, que é hidrato do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido p-toluenossulfônico).
[021] Além do mais, a presente invenção fornece hidrato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina p-Tosilato, que é hemidrato do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido p-toluenossulfônico).
[022] Além do mais, a presente invenção fornece hidrato de p-Tosilato de (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina, que é hemidrato do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido p-toluenossulfônico), que é a Forma B-III.
[023] Além do mais, a presente invenção fornece a Forma cristalina de C-I de monomalato de (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina, isto é, a Forma C-I do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido málico).
[024] Além do mais, a presente invenção fornece o solvato de malato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina, que é hidrato do sal de Fórmula A (em que n é 0,5, M é ácido málico).
[025] Além do mais, a presente invenção fornece hidratos de malato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina, que são hidratos que contêm 0,75 de molécula de água, e monoidrato do sal de Fórmula A (em que n é 0,5, M é ácido málico).
[026] Além do mais, a presente invenção fornece hidrato de malato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-
4-il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina, que é hidrato que contém 0,75 de molécula de água do sal de Fórmula A (em que, n é 0,5, M é ácido málico), que é a Forma C-II.
[027] Além do mais, a presente invenção fornece hidrato de malato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina, que é monoidrato do sal de Fórmula A (em que, n é 0,5, M é ácido málico), que é a Forma C-III.
[028] Em outro aspecto, a presente invenção fornece os métodos de preparação para o sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como a Forma A-I, a Forma B-I, a Forma B- II, a Forma B-III, a Forma C-I, a Forma C-II e a Forma C- III), que são reprodutíveis e de fácil operação.
[029] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece as composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um ou mais do sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II e Forma C-III), e quantidade restante de pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[030] A presente invenção fornece adicionalmente um método para tratar doenças responsivas à inibição de atividade de quinase Syk, que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um ou mais do sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos da presente invenção, tal como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II ou Forma C-III.
[031] A presente invenção fornece adicionalmente um uso do sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II ou Forma C-III) na fabricação de um medicamento para tratar doenças responsivas à inibição de atividade de quinase Syk, tal como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (preferencialmente malignidade hematológica), por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, nefropatia por IgA, anemia hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerose múltipla, miastenia grave, rinite alérgica, doença de obstrução pulmonar crônica, síndrome do desconforto respiratório do adulto, asma, linfoma (tal como linfoma de células B, linfoma de células T), leucemia (tal como leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, e leucemia mielóide aguda) e mieloma múltiplo.
Breve Descrição das Figuras
[032] A Figura 1 mostra um difratograma de pó para raios X de Forma A-I do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota o ângulo de difração 2 teta, e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a intensidade de difração (%).
[033] A Figura 2 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma A-I do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (ºC), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o fluxo de calor (mW).
[034] A Figura 3 mostra um perfil Termogravimétrico (TG) da Forma A-I do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (ºC), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a porcentagem em peso (%).
[035] A Figura 4 mostra um difratograma de pó para raios X de Forma B-I do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota o ângulo de difração 2 teta, e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a intensidade de difração (%).
[036] A Figura 5 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma B-I do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (ºC), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o fluxo de calor (mW).
[037] A Figura 6 mostra um perfil Termogravimétrico
(TG) de Forma B-I do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (ºC), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a porcentagem em peso (%).
[038] A Figura 7 mostra um difratograma de pó para raios X de Forma B-II do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota o ângulo de difração 2 teta, e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a intensidade de difração (%).
[039] A Figura 8 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) e um perfil Termogravimétrico (TG) de Forma B-II do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (ºC), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o fluxo de calor (mW) e a porcentagem em peso (%).
[040] A Figura 9 mostra um difratograma de pó para raios X de Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota o ângulo de difração 2 teta, e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a intensidade de difração (%).
[041] A Figura 10 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) e um perfil Termogravimétrico (TG) de Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (ºC), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o fluxo de calor (mW) e a porcentagem em peso (%).
[042] A Figura 11 mostra um difratograma de pó para raios X de Forma C-I do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota o ângulo de difração 2 teta, e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a intensidade de difração (%).
[043] A Figura 12 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma C-I do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (ºC), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o fluxo de calor (mW).
[044] A Figura 13 mostra um perfil Termogravimétrico (TG) de Forma C-I do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (ºC), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a porcentagem em peso (%).
[045] A Figura 14 mostra um difratograma de pó para raios X de Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota o ângulo de difração 2 teta, e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a intensidade de difração (%).
[046] A Figura 15 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (ºC), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o fluxo de calor (mW).
[047] A Figura 16 mostra um perfil Termogravimétrico (TG) de Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (ºC), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a porcentagem em peso (%).
[048] A Figura 17 mostra um difratograma de pó para raios X de Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota o ângulo de difração 2 teta, e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a intensidade de difração (%).
[049] A Figura 18 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (ºC), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o fluxo de calor (mW).
[050] A Figura 19 mostra um perfil Termogravimétrico (TG) de Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (ºC), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a porcentagem em peso
(%).
Definições
[051] Salvo indicação em contrário, as seguintes abreviações ou termos usados no presente pedido (incluindo a especificação e as reivindicações) têm os significados estabelecidos abaixo. Deve-se notar que as formas singulares e os artigos "um”, "uma" "a" e "o" no relatório descritivo e nas reivindicações incluem referências plurais, a menos que claramente indicado de outra forma.
[052] O termo “formas cristalinas da presente invenção” como usado no presente documento refere-se às formas cristalinas de Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II ou Forma C-III do sal de Fórmula A ou os solvatos dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
“Forma”, “forma cristalina” e “polimorfo” podem ser usados intercambiavelmente no presente documento.
[053] O termo “sal de Fórmula A” como usado no presente documento refere-se a um sal que tem a seguinte estrutura química de Fórmula A (também chamada de “Sal A”): Fórmula A em que, n é 0,5 ou 1; M é a molécula ácida farmaceuticamente aceitável.
[054] O termo “C1-6 alcanol” como usado no presente documento refere-se a um álcool alquílico linear ou ramificado totalmente saturado com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Exemplos incluem, porém sem limitação, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, t- butanol, n-pentanol, i-pentanol, n-hexanol e similares.
[055] O termo “haloalcano com menos que três átomos de carbono” como usado no presente documento refere-se a hidrocarbonetos totalmente saturados com 1 ou 2 átomos de carbono, que são substituídos por um ou mais átomos de halogênio selecionados dentre F, Cl, Br ou I. Exemplos incluem diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares.
[056] O termo “cerca de” como usado no presente documento refere-se ao desvio de um dado valor numérico de no máximo ±10%.
[057] O termo “substancialmente livre de outras formas” como usado no presente documento significa que o teor das ditas outras formas é menos que 50%, preferencialmente menos que 40%, preferencialmente menos que 30%, preferencialmente menos que 20%, preferencialmente menos que 10%, preferencialmente menos que 5%, preferencialmente menos que 1% em peso, com base no peso total das formas.
[058] O termo “solução”, como usado no presente documento, significa uma mistura de um ou mais solutos em um ou mais solventes, para certo uso. A solução destina-se a incluir misturas homogêneas, bem como misturas heterogêneas, como pastas ou outras misturas de suspensão com material insolúvel (não dissolvido).
[059] O termo "solvente orgânico", conforme usado no presente documento, tem como objetivo geral significar qualquer solvente orgânico apropriado para determinado uso revelado no presente documento.
[060] O termo “solvente de dissolução”, como usado no presente documento, refere-se a qualquer solvente orgânico apropriado que é capaz de dissolver, total ou parcialmente, os solutos sob condições apropriadas, tal como uma quantidade apropriada e uma temperatura apropriada, tal como temperatura ambiente ou uma temperatura elevada.
[061] O termo “solvente anti-dissolução” como usado no presente documento refere-se a qualquer solvente orgânico apropriado no qual o substrato tem menos solubilidade que no solvente de dissolução.
[062] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” como usado no presente documento inclui, porém sem limitação, sais com ácidos inorgânicos, tal como cloridrato, bromidrato, fosfato, fosfito, sulfato, sulfito, nitrato e similares; bem como sais com um ácido orgânico, tal como malato, maleato, mandelato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, aspartato, glutamato, 2-hidroxil-2- fenilpropionato, gluconato, lactato, canfossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, naftalenossulfonato, p- Tosilato, 2-hidroxietilssulfonato, β-hidroxibutirato, benzoato, salicilato, e alcanoato tal como acetato, propionato, estearato, HOOC-(CH2)n-COOH (em que n é 0-4), e similares.
[063] O termo “quantidade eficaz” do sal de Fórmula A e as formas cristalinas do mesmo, solvatos e as formas cristalinas do mesmo significa uma quantidade que é eficaz para aliviar, melhorar ou interromper ou retardar a progressão de doenças responsivas à inibição de atividade de quinase Syk, tal como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (preferencialmente malignidade hematológica) quando administrada a um indivíduo, que pode ser um humano, animal ou similares, em que as doenças responsivas à inibição de atividade de quinase Syk, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (preferencialmente malignidade hematológica) incluem, porém sem limitação, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, nefropatia por IgA, anemia hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerose múltipla, miastenia grave, rinite alérgica, doença de obstrução pulmonar crônica, síndrome do desconforto respiratório do adulto, asma, linfoma (tal como linfoma de células B, linfoma de células T), leucemia (tal como leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, e leucemia mielóide aguda) e mieloma múltiplo. A “quantidade eficaz” pode variar com vários fatores, tal como composto, estado de doença que deve ser tratada, gravidade da doença a ser tratada, idade e estado de saúde do indivíduo, via e forma de administração, julgamento do médico assistente ou médico veterinário e assim por diante.
[064] O termo "indivíduo" ou "sujeito", conforme usado no presente documento, significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro da classe de mamíferos, incluindo, entre outros, seres humanos; primatas não humanos, como chimpanzés e outros macacos e espécies de macacos; animais de fazenda como gado, cavalos, ovelhas, cabras e suínos; animais domésticos como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, como ratos, camundongos e porquinhos da índia; e similar. Exemplos de não mamíferos incluem, porém sem limitação, pássaros e similares. O termo “indivíduo” ou “sujeito” não denota um gênero ou uma idade particular.
Descrição Detalhada da Invenção
[065] A presente invenção fornece os sais farmaceuticamente aceitáveis de composto (S)-7-(4-(1-
(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina e as formas cristalinas dos mesmos, solvatos e as formas cristalinas dos mesmos.
[066] As formas cristalinas da presente invenção têm boa cristalinidade, alta solubilidade e boa estabilidade. As formas cristalinas da presente invenção têm boa reprodutibilidade e podem realizar produção amplificada repetível; além disso, são estáveis em formulações comuns, por isso é conveniente que sejam utilizadas na fabricação de formulações e no tratamento de doenças. Além disso, as formas cristalinas da presente invenção têm alta pureza e menos resíduo de solvente, que atendem aos requisitos de qualidade do fármaco a granel, tal como ICH Q3A.
[067] A pessoa técnica no assunto pode verificar as vantagens acima das formas cristalinas da presente invenção, de acordo com os métodos de teste revelados nas farmacopeias e sua modificação, ou os métodos convencionais na técnica.
[068] Como descrito no presente documento, as formas cristalinas da presente invenção podem ser identificadas por um ou mais métodos analíticos de estado sólido. Por exemplo, as formas cristalinas da presente invenção podem ser identificadas por um ou mais métodos, por exemplo, difração de pó de raios X, parâmetros de treliça de um único cristal, espectroscopia de infravermelho de Fourier, dados analíticos de calorimetria diferencial de varredura e/ou uma curva termogravimétrica. Além disso, se o resultado identificado ou analítico por um desses métodos for consistente com o das formas da presente invenção, isso não significa que o resultado de qualquer outro método seja consistente com o das formas da presente invenção.
[069] Como descrito no presente documento, as novas formas cristalinas podem ser identificadas de acordo com a difração de pó de raios-X. No entanto, é conhecido na técnica que a intensidade do pico e/ou picos medidos no difratograma de pó de raios X podem variar com as diferentes condições da experiência, por exemplo, diferentes condições de teste de difração e/ou orientações preferidas ou similares. Além disso, o valor de 2θ medido pode estar sujeito a um erro de cerca de ± 0,2 2θ devido à precisão do instrumento. No entanto, sabe-se que, em comparação com as posições dos picos, os valores de intensidade relativa dos picos dependem mais de certas propriedades das amostras testadas, por exemplo, tamanho do cristal na amostra, efeito de orientação do cristalino e pureza dos materiais analisados. Portanto, o desvio da intensidade do pico em cerca de ± 20% ou mais pode ocorrer. No entanto, apesar de erros experimentais, erros de instrumentos, orientação preferida e similares, uma pessoa versada na técnica pode obter informações suficientes a partir dos dados de XRPD fornecidos no presente documento para identificar a Forma A-I e quaisquer outras formas cristalinas da presente invenção.
Forma A-I
[070] A presente invenção fornece a Forma A-I do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido acético).
[071] Em algumas modalidades, a Forma A-I do sal de Fórmula A pode ser identificada de acordo com difração de pó de raios X. Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma A-I do sal de Fórmula A incluem 6,2, 9,4, 16,3, 17,2, e 19,0 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[072] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma A-I do sal de Fórmula A incluem 6,2, 9,4, 10,8, 16,3, 17,2, 19,0, 20,1, 21,7, 24,6, e 29,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[073] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma A-I do sal de Fórmula A incluem 6,2, 9,4, 10,8, 12,1, 15,8, 16,3, 17,2, 19,0, 20,1, 21,7, 22,7, 24,6, 25,4, e 29,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[074] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ)
da Forma A-I do sal de Fórmula A incluem 6,2, 9,4, 10,8, 12,1, 14,1, 15,8, 16,3, 17,2, 19,0, 19,3, 20,1, 21,1, 21,7, 22,2, 22,7, 24,6, 25,4, e 29,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[075] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma A-I do sal de Fórmula A incluem 6,2, 9,4, 10,8, 12,1, 14,1, 15,8, 16,3, 17,2, 19,0, 19,3, 20,1, 21,1, 21,7, 22,2, 22,7, 24,6, 25,4, 26,8, 27,2, 27,5, 29,2, 30,6, e 31,8 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[076] Em algumas modalidades, a Forma A-I do sal de Fórmula A tem um difratograma como mostrado na Figura 1.
Apesar de erros experimentais, erros de instrumento, orientação preferida e similares, um especialista na técnica pode obter informações suficientes a partir dos dados XRPD fornecidos no presente documento para identificar a Forma A- I do sal de Fórmula A.
[077] Em algumas modalidades, a Forma A-I do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Em algumas modalidades, a Forma A-I do sal de Fórmula A tem uma curva de DSC como mostrado na Figura 2. No perfil de DSC, os picos endotérmicos da Forma A-I do sal de Fórmula A são em cerca de 162,8-179,6
ºC e 217,0-219,4 ºC.
[078] Em algumas modalidades, a Forma A-I do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA). Em algumas modalidades, a Forma A- I do sal de Fórmula A tem uma curva de TGA como mostrado na Figura 3, que indica que tem perda de peso de cerca de 10,96% entre 100 a 170 ºC, sendo que a perda é de ácido acético quando aquecida, a Forma A-I é um material anidro ou um cristal puro.
[079] Em algumas modalidades, a Forma A-I do sal de Fórmula A é substancialmente livre de outras formas cristalinas como descrito no presente documento. Por exemplo, o teor em peso da Forma A-I do sal de Fórmula A é pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90% ou até mesmo inferior para 80%. Além disso, o teor em peso da Forma A-I do sal de Fórmula A é pelo menos 70% ou pelo menos 60%. Além do mais, o teor em peso da Forma A-I do sal de Fórmula A é pelo menos 50%.
Métodos para Preparar a Forma A-I Método A
[080] A presente invenção refere-se a um método para preparar a Forma A-I do sal de Fórmula A, que compreende:
[081] (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido acético para formar um sal, que é agitado em pelo menos um solvente de dissolução ou um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água e água;
[082] (2) isolar para obter a Forma A-I sólida de acetato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina;
[083] (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2).
[084] Em algumas modalidades, a razão molar de ácido acético para o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina não é menor que cerca de 1:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 1,5:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 2:1.
Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 3:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 10:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 25:1.
[085] Em algumas modalidades, a razão do volume (mL) do solvente de dissolução ou do solvente misturado para o peso (g) de composto (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il)fenil)-N- (morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina na etapa (1) não é menor que cerca de 10 mL/g (razão volume/peso), tal como 13 mL/g, 18 mL/g, 23 mL/g, 24 mL/g, 25 mL/g, 31 mL/g, 35 mL/g, 90 mL/g, 100 mL/g.
[086] Em algumas modalidades, o dito solvente de dissolução é selecionado dentre C1-6 alcanol, tetra- hidrofurano, dioxano, haloalcano com menos que três átomos de carbono, acetona, butanona e acetonitrila. Em algumas modalidades, o dito solvente de dissolução é selecionado dentre metanol, etanol, i-propanol, t-butanol, dioxano, acetona e acetonitrila. Em algumas modalidades, o dito solvente de dissolução é selecionado dentre etanol, i- propanol e dioxano.
[087] Em algumas modalidades, a porcentagem de volume do dito solvente orgânico miscível em água no dito solvente misturado é menor que cerca de 95%.
[088] Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água é selecionado dentre acetona, C1-6 alcanol (tal como metanol, etanol, i-propanol), dioxano e acetonitrila. Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água é selecionado dentre acetona, etanol e dioxano.
[089] Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água e água são misturados em uma razão apropriada. Em algumas modalidades, a razão de volume do solvente orgânico miscível em água para água varia na faixa de cerca de 15:1 a 3:1, tal como etanol/água (cerca de 11,6:1 em V/V), acetona/água (cerca de 11:1 em V/V), dioxano/água (cerca de 8:1 em V/V).
[090] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal é formado sob aquecimento e/ou agitação. A temperatura de aquecimento não é maior que o ponto de ebulição do sistema solvente, tal como cerca de 40 a 50 ºC, cerca de 60 a 70 ºC e cerca de 80 a 85 ºC.
[091] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado sob arrefecimento, preferencialmente arrefecimento natural, tal como arrefecimento para temperatura ambiente ou temperatura inferior, por exemplo, cerca de 20 a 25 ºC, cerca de 5 a 10 ºC e cerca de 0 a 5 ºC.
[092] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado por 1-120 horas, tal como pelo menos 1 hora, pelo menos 2 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 17 horas, pelo menos 24 horas, pelo menos 72 horas, pelo menos 120 horas.
[093] Em algumas modalidades, a temperatura de secagem e tempo de secagem na etapa (3) deve ser apropriada para que o sólido seja seco suficientemente e as propriedades cristalinas desejadas sejam mantidas. Em algumas modalidades, a temperatura de secagem é 55 ºC. Em algumas modalidades, a temperatura de secagem é 60 ºC.
Método B
[094] A presente invenção fornece um método adicional para preparar a Forma A-I do sal de Fórmula A, que compreende:
[095] (1) adicionar o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina e ácido acético em uma quantidade apropriada de pelo menos um solvente de dissolução ou de um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água e água, e reagir para formar um sal, obtendo, dessa forma, a primeira solução;
[096] (2) adicionar pelo menos um solvente anti- dissolução na dita primeira solução para obter a segunda solução;
[097] (3) isolar para obter a Forma A-I sólida de acetato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina;
[098] (4) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (3).
[099] Em algumas modalidades, o dito solvente de dissolução é selecionado dentre C1-6 alcanol (tal como etanol, i-propanol) e diclorometano.
[100] Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água é selecionado dentre C1-6 alcanol (tal como metanol, etanol, i-propanol), dioxano, acetona e acetonitrila. Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água é selecionado dentre etanol. A porcentagem de volume de etanol no dito solvente misturado não é menor que cerca de 50%, tal como 86,4%, 95%.
[101] Em algumas modalidades, o dito solvente anti- dissolução é selecionado dentre acetona, éter isopropílico e éter de metil terc-butílico.
[102] Em algumas modalidades, a razão de volume do solvente de dissolução ou o solvente misturado ao solvente anti-dissolução varia na faixa de cerca de 1:2 a cerca de 30:1, tal como 1:2,3, 3,2:1, 4:1, 27,5:1.
[103] Em algumas modalidades, agitação é aplicada na etapa (1), e aquecimento pode ser aplicado concomitantemente. A temperatura de aquecimento não é maior que o ponto de ebulição do sistema solvente, tal como cerca de 40 a 50 ºC, cerca de 60 a 64 ºC e cerca de 80 ºC.
Forma B-I
[104] A presente invenção fornece Forma B-I do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido p-toluenossulfônico).
[105] Em algumas modalidades, a Forma B-I do sal de Fórmula A pode ser identificada de acordo com difração de pó de raios X. Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma B-I do sal de Fórmula A incluem 4,9, 5,5, 9,6, 14,4, 16,4 e 19,8 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[106] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma B-I do sal de Fórmula A incluem 4,9, 5,5, 9,6, 14,4, 15,9, 16,4, 17,3, 18,4, 19,3 e 19,8 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[107] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma B-I do sal de Fórmula A incluem 4,9, 5,5, 6,8, 9,6, 10,1, 14,4, 14,8, 15,9, 16,4, 17,3, 18,4, 19,3, 19,8, 22,5 e 23,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[108] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) de Forma B-I do sal de Fórmula A incluem 4,9, 5,5, 6,8, 9,6, 10,1, 14,4, 14,8, 15,9, 16,4, 17,3, 18,4, 19,3, 19,8, 20,7, 21,4, 22,5, 23,2, 25,0, 26,1, 27,0 e 29,0 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[109] Em algumas modalidades, Forma B-I do sal de Fórmula A tem um difratograma como mostrado na Figura 4.
Apesar de erros experimentais, erros de instrumento, orientação preferida e similares, um técnico no assunto pode obter informações suficientes a partir dos dados XRPD fornecidos no presente documento para identificar a Forma B- I do sal de Fórmula A.
[110] Em algumas modalidades, a Forma B-I do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Em algumas modalidades, a Forma B-I do sal de Fórmula A tem uma curva de DSC como mostrado na Figura 5. No perfil de DSC, o pico endotérmico de Forma B-I do sal de Fórmula A é em cerca de 205,7-209,6 ºC.
[111] Em algumas modalidades, Forma B-I do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA). Em algumas modalidades, a Forma B- I do sal de Fórmula A tem uma curva de TGA como mostrado na Figura 6, que indica que a Forma B-I é um material anidro ou um cristal puro.
[112] Em algumas modalidades, a Forma B-I do sal de Fórmula A é substancialmente livre de outras formas cristalinas como descrito no presente documento. Por exemplo, o teor em peso de Forma B-I do sal de Fórmula A é pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90% ou inferior para 80%. Além disso, o teor em peso de Forma B-I do sal de Fórmula A é pelo menos 70% ou pelo menos 60%. Além do mais, o teor em peso de Forma B-I do sal de Fórmula A é pelo menos 50%.
Métodos para Preparar a Forma B-I Método A
[113] A presente invenção refere-se a um método para preparar Forma B-I do sal de Fórmula A, que compreende:
[114] (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido p- toluenossulfônico para formar um sal, que é agitado em um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água e água;
[115] (2) isolar para obter a Forma B-I sólida de p-Tosilato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina;
[116] (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2).
[117] Em algumas modalidades, a razão molar de ácido p-toluenossulfônico para o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina não é menor que cerca de 1:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 1,1:1.
[118] Em algumas modalidades, a razão do volume (mL) do solvente misturado para o peso (g) de composto (S)-7-(4- (1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil) pirido[3,4-b]pirazin-5-amina na etapa (1) não é menor que cerca de 10 mL/g (razão volume/peso), tal como 25 mL/g, 32 mL/g, 33,5 mL/g, 37 mL/g, 42 mL/g, 52 mL/g.
[119] Em algumas modalidades, a porcentagem de volume do dito solvente orgânico miscível em água no dito solvente misturado é menor que cerca de 96%.
[120] Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água é selecionado dentre C1-6 alcanol (tal como etanol, i-propanol) e acetona. Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água é selecionado dentre etanol e i-propanol.
[121] Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água e água são misturados em uma razão apropriada. Em algumas modalidades, a razão de volume do solvente orgânico miscível em água para água varia na faixa de cerca de 22:1 a 4:1, tal como etanol/água (cerca de 4,3:1, cerca de 7,7:1, ou cerca de 13:1 em V/V), i-propanol /água (cerca de 4,3:1, ou cerca de 17,4:1 em V/V), acetona/água (cerca de 22:1 em V/V).
[122] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal é formado sob aquecimento e/ou agitação. A temperatura de aquecimento não é maior que o ponto de ebulição do sistema solvente, tal como cerca de 50-60 ºC, e cerca de 80-90 ºC.
[123] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado sob arrefecimento, preferencialmente arrefecimento natural, tal como arrefecimento para temperatura ambiente ou temperatura inferior, por exemplo, cerca de 15 a 20 ºC.
[124] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado por 1 a 120 horas, tal como pelo menos 3 horas, pelo menos 16 horas, pelo menos 72 horas.
[125] Em algumas modalidades, a temperatura de secagem e tempo de secagem na etapa (3) deve ser apropriada para que o sólido seja seco suficientemente e as propriedades cristalinas desejadas sejam mantidas. Em algumas modalidades, a temperatura de secagem é temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a temperatura de secagem é 60 ºC.
Método B
[126] A presente invenção fornece um método adicional para preparar Forma B-I do sal de Fórmula A, que compreende:
[127] agitar a Forma B-II do sal de Fórmula A em cerca de 95% de etanol na temperatura de cerca de 10 a 30 ºC, tal como em temperatura ambiente para obter a Forma B- I.
[128] Em algumas modalidades, o tempo de agitação é 4 dias.
Forma B-II
[129] A presente invenção fornece Forma B-II do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido p-toluenossulfônico).
[130] Em algumas modalidades, a Forma B-II do sal de Fórmula A pode ser identificada de acordo com difração de pó de raios X. Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma B-II do sal de Fórmula A incluem 5,1, 6,0, 10,2, 17,1 e 19,1 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[131] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma B-II do sal de Fórmula A incluem 5,1, 6,0, 9,5, 10,2, 14,8, 15,8, 17,1, 19,1 e 22,4 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[132] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma B-II do sal de Fórmula A incluem 5,1, 6,0, 9,5, 10,2, 14,3, 14,8, 15,8, 17,1, 19,1, 20,2, 20,8, 22,4 e 26,0 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[133] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma B-II do sal de Fórmula A incluem 5,1, 6,0, 9,5, 10,2, 14,3, 14,8, 15,3, 15,8, 17,1, 17,9, 19,1, 19,7, 20,2, 20,8, 22,4, 23,4, 26,0 e 27,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[134] Em algumas modalidades, a Forma B-II do sal de Fórmula A tem um difratograma como mostrado na Figura 7.
Apesar de erros experimentais, erros de instrumento, orientação preferida e similares, um especialista na técnica pode obter informações suficientes a partir dos dados XRPD fornecidos no presente documento para identificar a Forma B- II do sal de Fórmula A.
[135] Em algumas modalidades, a Forma B-II do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Em algumas modalidades, a Forma B-II do sal de Fórmula A tem uma curva de DSC como mostrado na Figura 8. No perfil de DSC, o pico endotérmico de Forma B-II do sal de Fórmula A é em cerca de 203,0 a 211,4 ºC.
[136] Em algumas modalidades, a Forma B-II do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA). Em algumas modalidades, a Forma B- II do sal de Fórmula A tem uma curva de TGA como mostrado na Figura 8, que indica que Forma B-II é um material anidro ou um cristal puro.
[137] Em algumas modalidades, a Forma B-II do sal de Fórmula A é substancialmente livre de outras formas cristalinas como descrito no presente documento. Por exemplo, o teor em peso de Forma B-II do sal de Fórmula A é pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90% ou inferior para 80%. Além disso, o teor em peso da Forma B-II do sal de
Fórmula A é pelo menos 70% ou pelo menos 60%. Além do mais, o teor em peso da Forma B-II do sal de Fórmula A é pelo menos 50%.
Métodos para Preparar a Forma B-II
[138] A presente invenção refere-se ao método para preparar a Forma B-II do sal de Fórmula A, que compreende:
[139] (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido p- toluenossulfônico para formar um sal, que é agitado em um solvente misturado que consiste em metanol e água;
[140] (2) isolar para obter a Forma B-II sólida de p-Tosilato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina;
[141] (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2).
[142] Em algumas modalidades, a razão molar de ácido p-toluenossulfônico para o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina não é menor que cerca de 1:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 1,1:1.
[143] Em algumas modalidades, a razão do volume (mL) do solvente misturado para o peso (g) de composto (S)-7-(4-
(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil) pirido[3,4-b]pirazin-5-amina na etapa (1) não é menor que cerca de 10 mL/g (razão volume/peso), tal como cerca de 32 mL/g.
[144] Em algumas modalidades, a razão de volume de metanol para água na etapa (1) é cerca de 13:1.
[145] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal é formado sob aquecimento e/ou agitação. A temperatura de aquecimento não é maior que o ponto de ebulição do sistema solvente.
[146] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado sob arrefecimento, preferencialmente arrefecimento natural, tal como arrefecimento para temperatura ambiente.
[147] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado por 1 a 120 horas, tal como pelo menos 72 horas.
Hidrato (Forma B-III)
[148] A presente invenção fornece adicionalmente hidrato do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido p- toluenossulfônico).
[149] Em algumas modalidades, hidrato do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido p-toluenossulfônico) é hemidrato.
[150] Em algumas modalidades, hemidrato do sal de
Fórmula A (em que, n é 1, M é ácido p-toluenossulfônico) é Forma B-III.
[151] Em algumas modalidades, Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por difração de pó de raios X. Os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) de Forma B-III incluem 5,3, 5,9, 10,7, 13,6, e 15,6 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[152] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A incluem 5,3, 5,9, 9,9, 10,7, 11,8, 13,6, 14,9, 15,6 e 17,6 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[153] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A incluem 5,3, 5,9, 9,9, 10,7, 11,8, 13,6, 14,9, 15,6, 16,0, 17,6, 20,0 e 22,8 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[154] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A incluem 5,3, 5,9, 9,9, 10,7, 11,8, 13,6, 14,9, 15,6, 16,0, 17,6, 18,9,
20,0, 21,6, 22,8, 25,0 e 27,0 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[155] Em algumas modalidades, Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A tem um difratograma como mostrado na Figura 9. Apesar de erros experimentais, erros de instrumento, orientação preferida e similares, um especialista na técnica pode obter informações suficientes a partir dos dados XRPD fornecidos no presente documento para identificar a Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A.
[156] Em algumas modalidades, a Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Em algumas modalidades, a Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A tem uma curva de DSC como mostrado na Figura 10. No perfil de DSC, a Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A tem um pico exotérmico em cerca de 168,1 a 172,5 ºC, e um pico endotérmico óbvio em cerca de 199,6 a 208,3 ºC.
[157] Em algumas modalidades, a Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA). Em algumas modalidades, a Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A tem uma curva de TGA como mostrado na Figura 10, que indica que a Forma B- III é um hemidrato.
[158] Em algumas modalidades, a Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A é substancialmente livre de outras formas cristalinas como descrito no presente documento. Por exemplo, o teor em peso de Forma B-III de hemidrato do sal Fórmula A é pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90% ou inferior para 80%. Além disso, o teor em peso da Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A é pelo menos 70% ou pelo menos 60%. Além do mais, o teor em peso da Forma B-III de hemidrato do sal de Fórmula A é pelo menos 50%.
Métodos para Preparar a Forma B-III Método A
[159] A presente invenção refere-se ao método para preparar a Forma B-III de hidrato do sal de Fórmula A, que compreende:
[160] (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido p- toluenossulfônico para formar um sal, que é agitado em água;
[161] (2) isolar para obter a Forma B-III sólida de p-Tosilato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina;
[162] (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2).
[163] Em algumas modalidades, a razão molar de ácido p-toluenossulfônico para o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina não é menor que cerca de 1:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 1,1:1.
[164] Em algumas modalidades, a razão do volume (mL) de água para o peso (g) de composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina na etapa (1) é cerca de 54 mL/g (razão volume/peso).
[165] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal é formado sob aquecimento e/ou agitação, e a temperatura de aquecimento deve ser apropriada, tal como cerca de 80 a 85 ºC.
[166] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado sob arrefecimento, preferencialmente arrefecimento natural, tal como arrefecimento para temperatura ambiente.
Método B
[167] A presente invenção fornece um método adicional para preparar a Forma B-III de hidrato do sal de Fórmula A, que compreende:
[168] agitar Forma B-I do sal de Fórmula A em água à temperatura de cerca de 10 a 30 ºC, tal como à temperatura ambiente, coletar o sólido por filtração e, opcionalmente, secar para obter a Forma B-III.
[169] Em algumas modalidades, o tempo de agitação é 4 dias.
[170] Em algumas modalidades, a secagem é secagem a vácuo. Em algumas modalidades, a temperatura de secagem e tempo de secagem devem ser apropriadas para que o sólido seja seco suficientemente e as propriedades cristalinas desejadas sejam mantidas. Em algumas modalidades, a temperatura de secagem é 60 ºC. Em algumas modalidades, o tempo de secagem é 2 horas.
Forma C-I
[171] A presente invenção fornece a Forma C-I do sal de Fórmula A (em que n é 1, M é ácido málico).
[172] Em algumas modalidades, a Forma C-I do sal de Fórmula A pode ser identificada de acordo com difração de pó de raios X. Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma C-I do sal de Fórmula A incluem 8,6, 14,3, 15,5, 19,5 e 22,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[173] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma C-I do sal de Fórmula A incluem 8,6, 10,8, 14,3, 15,5, 16,4, 17,7, 18,4, 19,5, 22,2 e 23,8 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[174] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma C-I do sal de Fórmula A incluem 8,6, 10,8, 14,3, 15,5, 16,4, 17,2, 17,7, 18,4, 19,5, 20,9, 22,2, 22,6, 23,8, 29,2, 29,8 e 30,7 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[175] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma C-I do sal de Fórmula A incluem 8,6, 10,8, 11,8, 13,5, 14,3, 15,5, 16,4, 17,2, 17,7, 18,1, 18,4, 19,5, 20,9, 22,2, 22,6, 23,8, 25,8, 26,7, 27,8, 29,2, 29,8 e 30,7 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[176] Em algumas modalidades, a Forma C-I do sal de Fórmula A tem um difratograma como mostrado na Figura 11.
Apesar de erros experimentais, erros de instrumento, orientação preferida e similares, um técnico no assunto pode obter informações suficientes a partir dos dados XRPD fornecidos no presente documento para identificar a Forma C- I do sal de Fórmula A.
[177] Em algumas modalidades, a Forma C-I do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Em algumas modalidades, a
Forma C-I do sal de Fórmula A tem uma curva de DSC como mostrado na Figura 12. No perfil de DSC, o pico endotérmico da Forma C-I do sal de Fórmula A é em cerca de 211,1 a 214,9 ºC.
[178] Em algumas modalidades, a Forma C-I do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA). Em algumas modalidades, a Forma C- I do sal de Fórmula A tem uma curva de TGA como mostrado na Figura 13, que indica que a Forma C-I é um material anidro ou um cristal puro.
[179] Em algumas modalidades, a Forma C-I do sal de Fórmula A é substancialmente livre de outras formas cristalinas como descrito no presente documento. Por exemplo, o teor em peso de Forma C-I do sal de Fórmula A é pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90% ou inferior para 80%. Além disso, o teor em peso da Forma C-I do sal de Fórmula A é pelo menos 70% ou pelo menos 60%. Além do mais, o teor em peso de Forma C-I do sal de Fórmula A é pelo menos 50%.
Métodos para Preparar a Forma C-I
[180] A presente invenção refere-se ao método para preparar Forma C-I do sal de Fórmula A, que compreende:
[181] (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido málico para formar um sal, que é agitado em pelo menos um solvente de dissolução ou um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água e água;
[182] (2) isolar para obter a Forma C-I sólida de malato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)- N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina;
[183] (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2).
[184] Em algumas modalidades, a razão molar de ácido málico para o composto (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina não é menor que cerca de 1:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 1,1:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 1,5:1.
[185] Em algumas modalidades, a razão do volume (mL) do solvente de dissolução ou do solvente misturado para o peso (g) do composto (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina na etapa (1) não é menor que cerca de 30 mL/g (razão volume/peso), tal como 38 mL/g, 53 mL/g, 67 mL/g, 86 mL/g, 135 mL/g.
[186] Em algumas modalidades, o dito solvente de dissolução é selecionado dentre C1-6 alcanol (tal como metanol, etanol, i-propanol) e tetra-hidrofurano. Em algumas modalidades, o dito solvente de dissolução é selecionado dentre etanol.
[187] Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água é selecionado dentre C1-6 alcanol (tal como metanol, etanol, i-propanol) e tetra-hidrofurano.
[188] Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água e água são misturados em uma razão apropriada. Em algumas modalidades, a razão de volume do solvente orgânico miscível em água para água varia na faixa de cerca de 12:1 a 1:1, tal como etanol/água (cerca de 1,5:1 em V/V), metanol/água (cerca de 1,5:1 em V/V), i- propanol/água (cerca de 1,4:1 em V/V), tetra- hidrofurano/água (cerca de 12:1 em V/V).
[189] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal é formado sob aquecimento e/ou agitação. A temperatura de aquecimento não é maior que o ponto de ebulição do sistema solvente, tal como cerca de 40 a 50 ºC, cerca de 60 a 70 ºC e cerca de 75 a 85 ºC.
[190] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado sob arrefecimento, preferencialmente arrefecimento natural, tal como arrefecimento para temperatura ambiente ou temperatura inferior, por exemplo, cerca de 15 a 20 ºC.
[191] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado por 1 a 120 horas, tal como pelo menos 12 horas, pelo menos 14 horas, pelo menos 20 horas, pelo menos
72 horas.
[192] Em algumas modalidades, a temperatura de secagem e tempo de secagem na etapa (3) deve ser apropriada para que o sólido seja seco suficientemente e as propriedades cristalinas desejadas sejam mantidas. Em algumas modalidades, a temperatura de secagem é 60 ºC.
Hidrato (Forma C-II)
[193] A presente invenção fornece adicionalmente hidrato do sal de Fórmula A (em que n é 0,5, M é ácido málico).
[194] Em algumas modalidades, hidrato do sal de Fórmula A (em que n é 0,5, M é ácido málico) contém 0,75 de molécula de água.
[195] Em algumas modalidades, hidrato que contém 0,75 de molécula de água do sal de Fórmula A (em que n é 0,5, M é ácido málico) é a Forma C-II.
[196] Em algumas modalidades, a Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A pode ser caracterizada através de difração de pó de raios X. Os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma C-II incluem 11,3, 11,6, 17,0, 20,0, 21,6 e 23,1 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[197] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ)
da Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A incluem 5,3, 9,5, 10,0, 11,3, 11,6, 17,0, 20,0, 21,6, 23,1, 26,9 e 28,3 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[198] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A incluem 5,3, 9,5, 10,0, 10,6, 11,3, 11,6, 12,4, 12,8, 17,0, 20,0, 21,6, 23,1, 24,9, 26,4, 26,9 e 28,3 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[199] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A incluem 5,3, 9,5, 10,0, 10,6, 11,3, 11,6, 12,4, 12,8, 13,6, 15,9, 17,0, 18,4, 20,0, 20,9, 21,6, 23,1, 24,9, 26,4, 26,9 e 28,3 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[200] Em algumas modalidades, a Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A tem um difratograma como mostrado na Figura 14. Apesar de erros experimentais, erros de instrumento, orientação preferida e similares, um especialista na técnica pode obter informações suficientes a partir dos dados XRPD fornecidos no presente documento para identificar a Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula
A.
[201] Em algumas modalidades, a Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Em algumas modalidades, a Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A tem uma curva de DSC como mostrado na Figura 15. No perfil de DSC, os picos endotérmicos de Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A são em cerca de 70,2 a 90,4 ºC e cerca de 202,6 a 215,0 ºC.
[202] Em algumas modalidades, a Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA). Em algumas modalidades, a Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A tem uma curva de TGA como mostrado na Figura 16, que indica que a perda de peso próximo a 30 a 90 ºC é 2,61%, a Forma C-II é um hidrato que contém 0,75 de molécula de água.
[203] Em algumas modalidades, a Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A é substancialmente livre de outras formas cristalinas como descrito no presente documento. Por exemplo, o teor em peso de Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A é pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90% ou inferior para 80%. Além disso, o teor em peso da Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A é pelo menos 70% ou pelo menos 60%. Além do mais, o teor em peso da Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A é pelo menos 50%.
Métodos para Preparar a Forma C-II
[204] A presente invenção refere-se ao método para preparar a Forma C-II de hidrato do sal de Fórmula A, que compreende:
[205] (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido málico para formar um sal, que é agitado em um solvente misturado que consiste em acetonitrila e água;
[206] (2) isolar para obter a Forma C-II sólida de malato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)- N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina;
[207] (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2).
[208] Em algumas modalidades, a razão molar de ácido málico para o composto (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina não é menor que cerca de 1:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 1,1:1.
[209] Em algumas modalidades, a razão do volume (mL) do solvente misturado para o peso (g) do composto (S)-7-(4- (1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil) pirido[3,4-b]pirazin-5-amina na etapa (1) é cerca de 88 mL/g (razão volume/peso).
[210] Em algumas modalidades, a razão de volume de água para acetonitrila na etapa (1) não é menor que cerca de 6:1. Em algumas modalidades, a razão de volume é cerca de 6:1.
[211] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal é formado sob aquecimento e/ou agitação. A temperatura de aquecimento não é maior que o ponto de ebulição do sistema solvente, tal como cerca de 80 a 85 ºC.
[212] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado sob arrefecimento, preferencialmente arrefecimento natural, tal como arrefecimento para temperatura ambiente.
[213] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado por 1 a 120 horas, tal como pelo menos 18 horas.
Hidrato (Forma C-III)
[214] A presente invenção fornece adicionalmente hidrato do sal de Fórmula A (em que n é 0,5, M é ácido málico).
[215] Em algumas modalidades, o hidrato do sal de Fórmula A (em que n é 0,5, M é ácido málico) é monoidrato.
[216] Em algumas modalidades, monoidrato do sal de Fórmula A (em que n é 0,5, M é ácido málico) é a Forma C- III.
[217] Em algumas modalidades, a Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A pode ser caracterizada através de difração de pó de raios X. Os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma C-III incluem 5,3, 10,6, 17,0, 17,9 e 25,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[218] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A incluem 5,3, 10,6, 12,8, 17,0, 17,9, 20,3, 21,7, 22,5 e 25,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[219] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A incluem 5,3, 10,6, 11,8, 12,8, 16,0, 17,0, 17,9, 18,9, 20,3, 21,7, 22,5 e 25,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[220] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos de difração de pó de raios X (2θ) da Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A incluem 5,3, 10,6, 11,8, 12,8, 16,0, 17,0, 17,9, 18,6, 18,9, 20,3, 21,7, 22,5, 23,1, 25,2, 25,6 e 27,4 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
[221] Em algumas modalidades, a Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A tem um difratograma como mostrado na Figura 17. Apesar de erros experimentais, erros de instrumento, orientação preferida e similares, um especialista na técnica pode obter informações suficientes a partir dos dados XRPD fornecidos no presente documento para identificar a Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A.
[222] Em algumas modalidades, a Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Em algumas modalidades, a Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A tem uma curva de DSC como mostrado na Figura 18. No perfil de DSC, os picos endotérmicos da Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A são em cerca de 69,9 a 88,5 ºC e cerca de 201,6 a 206,7 ºC.
[223] Em algumas modalidades, a Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA). Em algumas modalidades, a Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A tem uma curva de TGA como mostrado na Figura 19, que indica que a perda de peso próximo a 30 a 90 ºC é 3,2%. A Forma C-III é um monoidrato.
[224] Em algumas modalidades, a Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A é substancialmente livre de outras formas cristalinas como descrito no presente documento. Por exemplo, o teor em peso de Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A é pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90% ou inferior para 80%. Além disso, o teor em peso da Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A é pelo menos 70% ou pelo menos 60%. Além do mais, o teor em peso da Forma C-III de monoidrato do sal de Fórmula A é pelo menos 50%.
Métodos para Preparar a Forma C-III
[225] A presente invenção refere-se ao método para preparar a Forma C-III de hidrato do sal de Fórmula A, que compreende:
[226] (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido málico para formar um sal, que é agitado em um solvente misturado que consiste em etanol e água;
[227] (2) isolar para obter a Forma C-III sólida de malato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)- N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina;
[228] (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2).
[229] Em algumas modalidades, a razão molar de ácido málico para o composto (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina não é menor que cerca de 1:1. Em algumas modalidades,
a razão molar é cerca de 1,5:1.
[230] Em algumas modalidades, a razão do volume (mL) do solvente misturado para o peso (g) do composto (S)-7-(4- (1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil) pirido[3,4-b]pirazin-5-amina na etapa (1) é cerca de 55 mL/g (razão volume/peso).
[231] Em algumas modalidades, a razão de volume de água para etanol na etapa (1) não é menor que cerca de 4:1.
Em algumas modalidades, a razão de volume é cerca de 4:1.
[232] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal é formado sob aquecimento e/ou agitação. A temperatura de aquecimento não é maior que o ponto de ebulição do sistema solvente, tal como cerca de 80 ºC.
[233] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado sob arrefecimento, preferencialmente arrefecimento natural, tal como arrefecimento para temperatura ambiente ou temperatura inferior, por exemplo, cerca de 15 a 20 ºC.
[234] Em algumas modalidades, na etapa (1), o sal formado é agitado por 1 a 120 horas, tal como pelo menos 12 horas.
[235] As características de cada modalidade para os métodos acima de preparar as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos podem ser combinadas arbitrariamente. Cada modalidade obtida a partir de tais combinações arbitrárias é incluída no escopo da presente invenção, como se essas modalidades obtidas a partir de tais combinações arbitrárias fossem listadas no presente documento específica e individualmente.
Composições Farmacêuticas e Métodos De Tratamento
[236] O sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C- I, Forma C-II e Forma C-III) são úteis no tratamento de doenças, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias, e câncer. O câncer é preferencialmente malignidade hematológica. As doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer incluem, porém sem limitação, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, nefropatia por IgA, anemia hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerose múltipla, miastenia grave, rinite alérgica, doença de obstrução pulmonar crônica, síndrome do desconforto respiratório do adulto, asma, linfoma (tal como linfoma de células B, linfoma de células T), leucemia (tal como leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, e leucemia mielóide aguda) e mieloma múltiplo.
[237] A presente invenção fornece o método para tratar doenças responsivas à inibição de atividade de quinase Syk compreende administrar os ingredientes farmacêuticos ativos que consistem no sal de Fórmula A, ou um ou mais do sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos, tal como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II ou Forma C-III.
[238] Em algumas modalidades, o método de tratamento é direcionado a pelo menos uma doença responsiva à inibição de atividade de quinase Syk, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (preferencialmente malignidade hematológica). Uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada a um indivíduo que precisa do mesmo, em que a composição farmacêutica compreende pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais do sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou das formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II ou Forma C- III).
[239] A quantidade dosadora do pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado dentre sal de Fórmula A, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A, ou os solvatos do sal de Fórmula A ou as formas cristalinas do mesmo (tal como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B- III, Forma C-I, Forma C-II ou Forma C-III) para alcançar o efeito biológico desejado pode depender de uma diversidade de fatores, por exemplo, o uso destinado, o modo de administração e o quadro clínico do paciente. A dose diária pode, por exemplo, variar na faixa de 0,01 mg a 3 g/dia (tal como de 0,05 mg a 2 g/dia, até mesmo de 100 mg a 1g /dia).
As formulações de dose unitária que podem ser administradas por via oral incluem, por exemplo, comprimidos ou cápsulas.
[240] Para a terapia das condições acima mencionadas, o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado dentre sal de Fórmula A ou seus solvatos ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos pode ser administrado como tal, mas, tipicamente, na forma de uma composição farmacêutica formulada com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[241] Os veículos ou excipientes representativos devem ser compatíveis com os outros ingredientes da composição e não ter efeito prejudicial à saúde do paciente.
O veículo ou excipiente pode ser um sólido ou um líquido ou ambos, e pode ser formulado com sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II e/ou Forma C-III), em uma composição farmacêutica ou um forma de dosagem unitária (por exemplo, um comprimido, um cápsula), que pode conter de 0,05% a 95% em peso do sal de Fórmula A. As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser produzidas por métodos farmacêuticos conhecidos, tal como os que envolvem mistura com veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e diluentes.
[242] Em algumas modalidades, o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado dentre sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B- I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II e Forma C- III), pode ser combinado com pelo menos um componente, tal como veículo e/ou excipiente e/ou diluente, que pode ser selecionado dentre adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, tintas e emulsificantes.
[243] Em algumas modalidades, a conversão do sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou das formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B- I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II e Forma C- III), não ocorrerá ao formular com os um ou mais veículos e/ou excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Em outras modalidades, sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II ou Forma C-III) pode ser convertido, total ou parcialmente, para uma ou mais outras formas, incluindo uma forma não sólida, ao formular com os um ou mais veículos e/ou excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a Forma A-I ou outras formas descritas no presente documento podem ser dissolvidas quando formuladas em uma composição farmacêutica. Consequentemente, em tais casos “dissolvidos”, a Forma A-I ou outras formas não mais existem em suas respectivas formas cristalinas na composição farmacêutica.
[244] Em algumas modalidades, o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado dentre sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B- I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II, e Forma C-III), é formulado em uma forma de dosagem adequada.
[245] As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser formas de dosagem adequadas para administração oral e peroral (por exemplo sublingual).
O modo adequado de administração pode depender não somente da afecção em cada caso individual e gravidade da afecção que deve ser tratada, mas também a natureza das formas específicas do ingrediente farmacêutico ativo selecionado dentre sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II e Forma C-III) usadas na preparação da composição farmacêutica.
[246] As composições farmacêuticas adequadas para administração oral preparadas a partir do pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado dentre sal de
Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B-
I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II e Forma C-
III), podem ser na forma de dosagens unitárias, tais como cápsulas, hóstias e comprimidos, incluindo comprimidos sugáveis, cada um dos quais é preparado com uma quantidade definida de pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo aqui descrito; bem como nas formas selecionadas a partir de pós, grânulos, soluções, suspensões em um líquido aquoso ou não aquoso e emulsões de óleo em água e água em óleo.
Tais composições podem, como já mencionado, ser preparadas por quaisquer métodos adequados para formulação farmacêutica,
tais como os que incluem uma etapa em que o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado dentre sal de
Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B-
I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II e Forma C-
III), e um veículo, e/ou excipiente, e/ou diluente (que pode consistir em um ou mais ingredientes adicionados) são colocados em contato.
As composições podem geralmente ser produzidas pela mistura uniforme e homogênea do pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado dentre sal de
Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B- I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II e Forma C- III), com líquido ou veículos sólidos divididos finamente, após isso o produto pode ser conformado.
[247] O pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado dentre sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II e Forma C-III), também pode ser administrado em combinação com um ou mais outras ingredientes ativos (tal como na terapia sinergética). Quando administrado como uma combinação, os ingredientes ativos podem ser formulados como composições separadas que são administradas ao mesmo tempo ou sequencialmente em instantes diferentes (tal como administrado sequencialmente em quaisquer ordens) através das mesmas vias de administração, ou através de vias diferentes, ou os ingredientes ativos podem ser administrados na mesma composição farmacêutica.
[248] Em algumas modalidades, o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado dentre sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B- I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II e Forma C- III) pode ser administrado em combinação com um ou mais outras ingredientes ativos com efeito terapêutico conhecido,
por exemplo, para o tratamento de doenças responsivas à inibição de atividade de quinase Syk, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (preferencialmente malignidade hematológica).
[249] A frase “combinação”, como descrito no presente documento, define o uso combinado do pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado dentre sal de Fórmula A ou seus solvatos, ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B- I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II e Forma C- III), com um ou mais outras ingredientes ativos, tal como, o uso combinado no tratamento de doenças autoimunes ou doenças inflamatórias (por exemplo, em combinação com imunossupressores, esteroides), o uso combinado no método anti-neoplásico (por exemplo, em combinação com inibidores de BTK , inibidores de PI3Kδ, inibidores de Bcl-2 , Lenalidomida). Exemplos de inibidores de BTK incluem, porém sem limitação, Ibrutinibe, ACP-196 (Acalabrutinibe), CC-292 (Spebrutinibe), ONO-4059 (Tirabrutinibe), BGB-3111 e GDC-
0853. Exemplos de inibidores de PI3Kδ incluem, porém sem limitação, Idelalisibe, IPI-145 (Duvelisibe), TGR-1202 (Umbralisibe), GS-9820 (Acalisibe) e INCB-050465. Exemplos de inibidores de Bcl-2 incluem, porém sem limitação, Venetoclax (ABT-199) e ABT-263 (Navitoclax). Como usado no presente documento, o termo “método antineoplásico” refere-
se a qualquer método para a finalidade de tratar o câncer (incluindo malignidade hematológica). Exemplos de método antineoplásico incluem, porém sem limitação: quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada e imunoterapia.
[250] Exemplos de imunossupressores incluem, porém sem limitação, corticosteróides (por exemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, acetonido de triamcinolona ou budesonida), agentes modificadores da doença (por exemplo, antimaláricos, metotrexato, sulfassalazina, mesalamina, azatioprina, 6- mercaptopurina, metronidazol ou D-penicilamina), fármacos anti-inflamatórios não esteróides (por exemplo, acetaminofeno, aspirina, salicilato de sódio, cromoglicato de sódio, salicilato de magnésio, salicilato de colina magnésio, ácido salicilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno de cálcio, flurbiprofeno, piroxicam, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco de trometamina, meclofenamato, meclofenamato de sódio, ácido mefenâmico, nabumetona, oxaprozina, fenil butil nitrona (PBN), sulindac ou tolmetina), inibidores da COX-2, inibidores da síntese/liberação de citocinas (por exemplo, anticorpos anti-citocina, anticorpos anti-receptor de citocina e similares).
[251] Assim, os métodos descritos no presente documento não são limitados pela sequência de administração;
os um ou mais outros ingredientes ativos podem ser administrados simultaneamente, antes ou após a administração do pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo. O pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo na combinação descrita acima é selecionado dentre sal de Fórmula A ou seus solvatos ou as formas cristalinas do sal de Fórmula A ou seus solvatos (tal como Forma A-I, Forma B-I, Forma B-II, Forma B-III, Forma C-I, Forma C-II e Forma C-III).
[252] Os seguintes exemplos não limitadores são fornecidos.
Experimentos
[253] O material bruto do composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina usado nos exemplos foram preparados de acordo com o documento no WO2012167733A1.
[254] Todos os reagentes, exceto os intermediários, usados nesta revelação estão comercialmente disponíveis. Os nomes de todos os compostos, exceto os reagentes, foram gerados pelo ChemBioDraw Ultra 16.0.
[255] A menos que seja indicado o contrário, difratogramas de pó para raios X foram obtidos pelo uso do Difratômetro de raios X Germany Bruker D8 ADVANCE (alvo: Cu; tensão: 40 kV; corrente elétrica: 40 mA; velocidade de varredura: 4 graus/min; tamanho do passo: 0,02 graus; alcance de varredura: 3 a 45 graus).
[256] A menos que indicado o contrário, calorimetria de varrimento diferencial (DSC) foi realizada em Germany NETZSCH DSC 204F1 (gás de purga: Nitrogênio;; taxa de fluxo: 20 a 60 mL min-1; taxa de aquecimento: 5 a 10 ºC/min; faixa de temperatura: 30 ºC a 300 ºC). As amostras foram medidas nas panelas de alumínio perfurada. O índio foi utilizado para calibração da temperatura.
[257] Salvo indicação em contrário, as análises termogravimétricas (TG) foram obtidas usando a Germany NETZSCH TGA 209F1 (gás de purga: nitrogênio; taxa de aquecimento: 10 ºC/min).
[258] As análises de calorimetria de varredura diferencial (DSC) e termogravimétrica (TG) das Figuras 8 e 10 foram realizadas no DSC Q2000 e TG Q500 da empresa americana TA, respectivamente.
Exemplo 1 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[259] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (100 mg, 0,21 mmol) foi suspenso em 1 mL de etanol, e aquecido até o refluxo levemente sob agitação. Em seguida, 0,315 mL de solução aquosa de ácido acético a 1M foi adicionada para obter uma solução clara, e aquecimento foi interrompido. Em seguida, a solução foi agitada à temperatura ambiente por 5 dias. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 71,52 mg de sólido amarelo.
[260] 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,06 – 3,94 (m, 4H), 3,89 (tdd, J = 6,6, 3,9, 2,4 Hz, 1H), 3,70 (dtd, J = 10,9, 6,9, 4,5 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 12,3, 2,0 Hz, 2H), 2,93 (dd, J = 10,4, 3,0 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,83 – 2,75 (m, 2H), 2.74 – 2,63 (m, 1H), 2,05 (s, 2H), 2,02 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,97 – 1,83 (m, 2H).
[261] A amostra de pó obtida é a Forma A-I do sal de Fórmula A, cujo difratograma de pó para raios X é mostrado na Figura 1. Os picos (2θ) escolhidos a partir da Figura têm os seguintes valores: 6,2, 9,4, 10,8, 12,1, 14,1, 15,8, 16,3, 17,2, 19,0, 19,3, 20,1, 21,1, 21,7, 22,2, 22,7, 24,6, 25,4, 26,8, 27,2, 27,5, 29,2, 30,6 e 31,8 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ), em que picos característicos (2θ) são em 6,2, 9,4, 16,3, 17,2 e 19,0 graus. O resultado de DSC é dado na Figura 2, que mostra que a Forma A-I tem picos endotérmicos óbvios em cerca de 162,8 a 179,6 ºC e cerca de 217,0 a 219,4 ºC.
Exemplo 2 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[262] O ácido acético glacial (0,124 mL, 2,1 mmol) e (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina (100 mg, 0,21 mmol) foram adicionados em 2 mL de etanol, e aquecido até dissolver sob agitação, após o qual o aquecimento foi interrompido. Em seguida, 0,5 mL de éter isopropílico foi adicionado, e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 60 mg de sólido amarelo.
Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 3 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[263] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (100mg, 0,21mmol) e 0,5 mL de solução aquosa de ácido acético a 1M foram misturados em 95% de etanol (5 mL), e aquecidos até dissolver sob agitação, após isso, a solução misturada foi arrefecida para temperatura ambiente. Em seguida, 0,2 mL de éter isopropílico foi adicionado, e agitado à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 20 mg de sólido amarelo. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 4 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[264] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (1,0 g, 2,1 mmol) foi adicionado em 4mL de etanol, e aquecido até 50 a 55 ºC sob agitação. Em seguida, 3 mL de ácido acético glacial foi adicionado para obter uma solução clara. Em seguida, 9 mL de éter de metil terc-butílico foi adicionado gota a gota. Após manter aquecido à 50 a 55 ºC por 30 minutos, a solução foi arrefecida para 20 a 25 ºC, e agitada por outras 17 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco à 55 ºC sob vácuo por 5 horas para proporcionar 0,98g de produto, rendimento de 87%, pureza de 99,55%. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 5 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[265] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (4,0 g, 8,29 mmol) foi adicionado em um solvente misturado que consiste em 16 mL de etanol e 10 mL de água, e aquecido até 70 a 75 ºC sob agitação. Em seguida, 1,42 mL de ácido acético glacial foi adicionado para obter uma solução clara. Em seguida, 100 mL de etanol foi adicionado lentamente. Após manter aquecido à 70 a 75 ºC sob agitação por 30 minutos, a solução foi arrefecida para 0 a 5 ºC lentamente. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco à 55 ºC sob vácuo por 17 horas para proporcionar 3,8g de produto, rendimento de 84%, pureza de 99,77%. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 6 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[266] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (1,0 g, 2,1 mmol) foi adicionado em 4 mL de i-propanol, e aquecido até 50 a 55 ºC sob agitação. Em seguida, 3 mL de ácido acético glacial foi adicionado para obter uma solução clara. Em seguida, 9 mL de éter de metil terc-butílico foi adicionado gota a gota. Após manter aquecido à 50 a 55 ºC por 30 minutos, a solução foi arrefecida para 20 a 25 ºC, e agitada por outras 17 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco à 55 ºC sob vácuo por 5 horas para proporcionar 0,99 g de produto, rendimento de 88%, pureza de 99,54%. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 7 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[267] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (48 mg, 0,1 mmol) foi suspenso em 4mL de i-propanol, e aquecido até 80 ºC sob agitação. Em seguida, 0,32 mL de solução aquosa de ácido acético a 1M foi adicionada para obter uma solução clara. Em seguida, a solução foi agitada durante a noite após arrefecimento para temperatura ambiente. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 40 mg de sólido. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 8 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[268] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (1,0 g, 2,1 mmol) foi suspenso em 10 mL de i-propanol, e aquecido até 80 a 85 ºC. Em seguida, 3,11 mL de solução aquosa de ácido acético a 1M foi adicionada para obter uma solução clara. Em seguida, 10 mL de i-propanol foi adicionada, e o sistema de reação foi arrefecido para temperatura ambiente e agitado durante a noite. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com i- propanol, e seco à 60 ºC sob vácuo por 2 horas para proporcionar 880 mg de produto, pureza de 99,2%. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 9 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[269] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (100 mg, 0,21 mmol) foi suspenso em 1mL de acetonitrila, e aquecido até refluxo ligeiramente sob agitação. Em seguida, 0,315 mL de solução aquosa de ácido acético a 1M foi adicionada para obter uma solução clara. Em seguida, aquecimento foi interrompido, e agitação foi realizada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, 1 mL de acetonitrila foi adicionada, e a agitação continuou por 5 dias. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 38,54 mg de sólido amarelo. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 10 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[270] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (48 mg, 0,1 mmol) foi suspenso em 4,5mL de acetonitrila, e aquecido até 80 a 85 ºC. Em seguida, 0,2 mL de solução aquosa de ácido acético a 1M e 0,1 mL de água foram adicionados para obter uma solução clara. Em seguida, o sistema de reação foi arrefecido para temperatura ambiente e agitado durante a noite. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco para proporcionar 39,4 mg de produto. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 11 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[271] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-
amina (100 mg, 0,21 mmol) foi suspenso em 1 mL de acetona e aquecido até refluxo ligeiramente. Em seguida, 0,315 mL de solução aquosa de ácido acético a 1M foi adicionada para obter uma solução clara e aquecimento foi interrompido. Em seguida, o sistema de reação foi agitado à temperatura ambiente durante a noite, e o produto foi precipitado.
Agitação foi continuada à temperatura ambiente por outros 5 dias. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco à temperatura ambiente para proporcionar 76,04 mg de produto. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 12 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[272] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (1,0 g, 2,1 mmol) foi dissolvido em 3 mL de ácido acético glacial à 60 a 64 ºC. Em seguida, 18 mL de t-butanol foi adicionado gota a gota, após isso a agitação continuou por 30 minutos. Após arrefecimento até 20 a 25 ºC, a solução foi agitada por outras 17 horas. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco à 60 ºC sob vácuo por 6 horas para proporcionar 1,04 g de produto, rendimento de 92%, pureza de 98,74%. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 13 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[273] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (1,0 g, 2,1 mmol) foi suspenso em um solvente misturado que consiste em 6 mL de dioxano e 2 mL de água, e aquecido até 45 a 50 ºC sob agitação. Em seguida, 0,36 mL de ácido acético glacial foi adicionado para obter uma solução clara.
Em seguida, 10 mL de dioxano foi adicionado à 50 a 55 ºC. Em seguida, o sistema de reação foi arrefecido para 20 a 25 ºC e agitado por outras 2 horas. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco à 55 ºC sob vácuo para proporcionar 0,7 g de produto, rendimento de 62%, pureza de 99,83%. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 14 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[274] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (1,0 g, 2,1 mmol) foi dissolvido em 3 mL de ácido acético glacial à 40 a 50 ºC. Em seguida, 35 mL de dioxano foi adicionada gota a gota, após isso o sistema de reação foi arrefecido para 20 a 25 ºC e agitado por 1 hora. Em seguida, o arrefecimento continuou até 5 a 10 ºC, e a agitação foi realizada por 1 hora. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco à 55 ºC sob vácuo por 17 horas para proporcionar 0,23 g de produto. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 15 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[275] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (0,5 g, 1,04 mmol) foi dissolvido em 9,5 mL de diclorometano à 40 a 45 ºC, e 0,12 mL de ácido acético glacial foi adicionado sob agitação. Em seguida, 3 mL de éter de metil terc-butílico foi adicionado. Após manter aquecido à 40 a 45 ºC e agitar por 10 minutos, a solução foi arrefecida para 20 a 25 ºC e agitada por outras 17 horas. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco à 55 ºC sob vácuo por 4 horas para proporcionar 0,5 g de produto, pureza de 99,56%. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 16 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[276] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (48 mg, 0,1 mmol) foi suspenso em 1 mL de metanol e aquecido até 70 ºC. Em seguida, 0,2 mL de solução aquosa de ácido acético a 1M foi adicionada para obter uma solução clara. Em seguida, o sistema de reação foi arrefecido para temperatura ambiente e agitado durante a noite. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer 30,2 mg de produto. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 17 Preparação da Forma A-I do sal de Fórmula A
[277] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (1,5 g, 3,11 mmol) e 0,37 g de ácido acético glacial foram suspensos em um solvente misturado que consiste em 6 mL de acetona e 3 mL de água, e aquecidos até 50 ºC. Após agitação à 50 ºC por 20 minutos, 27 mL de acetona foi adicionada lentamente. Em seguida, a mistura foi aquecida até 60 ºC e agitada por 2 horas, após isso a mistura foi arrefecida naturalmente para temperatura ambiente e agitada durante a noite. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco para proporcionar 1,4 g de produto, pureza de 99,72%. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma A-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 18 Preparação da Forma B-I do sal de Fórmula A
[278] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (1,0 g, 2,1 mmol) foi suspenso em um solvente misturado que consiste em 30 mL de i-propanol e 4,6 mL de água, e aquecido até 80 a 85 ºC sob agitação. Em seguida, 2,3mL de solução aquosa de ácido p-toluenossulfônico a 1M foi adicionada. Após dissolver completamente, o sistema de reação foi arrefecido para 15 a 20 ºC e agitado por outras 16 horas. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco para proporcionar 1,06 g de produto.
[279] 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,03 – 7,99 (m, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 – 7,73 (m, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 – 7,11 (m, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 – 6,99 (m, J = 6,0 Hz, 1H), 6,58 – 6,55 (m, 1H), 6,47 – 6,42 (m, 2H), 6,41 – 6,36 (m, J = 8,4 Hz, 2H), 6,10 – 6,05 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 3,13 – 3,04 (m, 1H), 3,04 – 2,96 (m, J = 12,5, 3,2 Hz, 1H), 2,83 – 2,64 (m, 7H), 2,18 – 2,11 (m, J = 12,2 Hz, 1H), 2,08 – 1,96 (m, J = 12,5, 8,7 Hz, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,86 – 1,78 (m, J = 12,0, 9,6 Hz, 3H), 1,74 – 1,66 (m, J = 12,0 Hz, 1H), 1,25 (s, 3H), 0,94 – 0,85 (m, J = 12,6 Hz, 2H), 0,77 – 0,64 (m, 2H).
[280] A amostra de pó obtida é a Forma B-I do sal de Fórmula A, cujo difratograma de pó para raios X é mostrado na Figura 4. Os picos (2θ) escolhidos a partir da Figura têm os seguintes valores: 4,9, 5,5, 6,8, 9,6, 10,1, 14,4, 14,8, 15,9, 16,4, 17,3, 18,4, 19,3, 19,8, 20,7, 21,4, 22,5, 23,2, 25,0, 26,1, 27,0 e 29,0 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ), em que picos característicos (2θ) são em 4,9, 5,5, 9,6, 14,4, 16,4 e 19,8 graus. O resultado de DSC é dado na Figura 5,
que mostra que o pico endotérmico da Forma B-I é em cerca de 205,7 a 209,6 ºC.
Exemplo 19 Preparação da Forma B-I do sal de Fórmula A
[281] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (48 mg, 0,1 mmol) foi suspenso em 1,5 mL de 95% etanol à 80 ºC. Em seguida, 0,11 mL de solução aquosa de ácido p- toluenossulfônico a 1M foi adicionada para obter uma solução clara. Após arrefecimento para 15 a 20 ºC, o sistema de reação foi agitado por outras 3 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar o produto.
Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma B-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 18.
Exemplo 20 Preparação da Forma B-I do sal de Fórmula A
[282] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (100 mg, 0,21 mmol) foi suspenso em 1 mL de etanol e aquecido até refluxo ligeiramente sob agitação. Em seguida, 0,23 mL de solução aquosa de ácido p-toluenossulfônico a 1M foi adicionada para obter uma solução clara. Em seguida, aquecimento foi interrompido e óleo foi precipitado. Em seguida, 2 mL de etanol foi adicionada e a agitação continuou à temperatura ambiente por outros 3 dias. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 124,36mg de sólido. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma B-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 18.
Exemplo 21 Preparação da Forma B-I do sal de Fórmula A
[283] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (100 mg, 0,21 mmol) foi suspenso em um solvente misturado que consiste em 2 mL de etanol e 0,23 mL de água, e aquecido até 80 a 90 ºC. Em seguida, 0,23 mL de solução aquosa de ácido p-toluenossulfônico a 1M foi adicionada para obter uma solução clara. Em seguida, a solução foi arrefecida para temperatura ambiente e agitada por outras 16 horas. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco à temperatura ambiente para proporcionar 85 mg de produto.
Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma B-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 18.
Exemplo 22 Preparação da Forma B-I do sal de Fórmula A
[284] Cerca de 50 mg de sample da Forma B-II do sal de Fórmula A foi suspenso em cerca de 0,5 mL de 95% etanol, e agitado à 20 ºC por 4 dias. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração para proporcionar o produto. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma B-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 18.
Exemplo 23 Preparação da Forma B-I do sal de Fórmula A
[285] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (100 mg, 0,21 mmol) foi suspenso em 1 mL de i-propanol e aquecido até refluxo ligeiramente sob agitação. Em seguida, 0,23 mL de solução aquosa de ácido p-toluenossulfônico a 1M foi adicionada para obter uma solução clara. Em seguida, aquecimento foi interrompido e óleo foi precipitado. Em seguida, 3 mL de i-propanol foi adicionada e agitado à temperatura ambiente por outros 3 dias. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 131,92mg de sólido. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma B-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 18.
Exemplo 24 Preparação da Forma B-I do sal de Fórmula A
[286] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (100 mg, 0,21 mmol) foi suspenso em 1 mL de acetona e aquecido até refluxo ligeiramente sob agitação. Em seguida, 0,23 mL de solução aquosa de ácido p-toluenossulfônico a 1M foi adicionada para obter uma solução clara. Em seguida, aquecimento foi interrompido e óleo foi precipitado. Em seguida, 4 mL de acetona foi adicionada e agitado à temperatura ambiente por outros 3 dias. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 94,77mg de sólido. Após a medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma B-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 18.
Exemplo 25 Preparação da Forma B-II do sal de Fórmula
A
[287] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (100 mg, 0,21 mmol) foi suspenso em 1 mL de metanol e aquecido até refluxo ligeiramente sob agitação. Em seguida, 0,23 mL de solução aquosa de ácido p-toluenossulfônico a 1M foi adicionada para obter uma solução clara. Em seguida, aquecimento foi interrompido e óleo foi precipitado. Em seguida, 2 mL de metanol foi adicionada e agitado à temperatura ambiente por outros 3 dias. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 71,66mg de sólido.
[288] 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,21 – 4,12 (m, 1H), 4,04 – 3,88 (m, 6H), 3,47 (dd, J = 42,8, 12,1 Hz, 2H), 3,12 – 3,03 (m, 1H), 2,98 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,80 – 2,75 (m, 2H), 2,71 – 2,62 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,98 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,92 – 1,84 (m, 2H).
[289] A amostra de pó obtida é a Forma B-II do sal de Fórmula A, cujo difratograma de pó para raios X é mostrado na Figura 7. Os picos (2θ) escolhidos a partir da Figura têm os seguintes valores: 5,1, 6,0, 9,5, 10,2, 14,3, 14,8, 15,3, 15,8, 17,1, 17,9, 19,1, 19,7, 20,2, 20,8, 22,4, 23,4, 26,0 e 27,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ), em que picos característicos (2θ) são em 5,1, 6,0, 10,2, 17,1 e 19,1 graus. O resultado de DSC é dado na Figura 8, que mostra que o pico endotérmico da Forma B-II é em cerca de 203,0 a 211,4 ºC.
Exemplo 26 Preparação da Forma B-III do sal de Fórmula
A
[290] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (48 mg, 0,1 mmol) foi suspenso em 2,5 mL de água em 80 a 85 ºC. Em seguida, 0,11 mL de solução aquosa de ácido p- toluenossulfônico a 1M foi adicionada para obter uma solução clara. Em seguida, a solução foi arrefecida para temperatura ambiente sob agitação e o precipitado apareceu. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar o sólido.
[291] A amostra de pó obtida é a Forma B-III do sal de Fórmula A, cujo difratograma de pó para raios X é mostrado na Figura 9. Os picos (2θ) escolhidos a partir da Figura têm os seguintes valores: 5,3, 5,9, 9,9, 10,7, 11,8, 13,6, 14,9,
15,6, 16,0, 17,6, 18,9, 20,0, 21,6, 22,8, 25,0 e 27,0 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ), em que picos característicos (2θ) são em 5,3, 5,9, 10,7, 13,6 e 15,6 graus. O resultado de DSC é dado na Figura 10, que mostra que a Forma B-III tem um pico exotérmico em cerca de 168,1 a 172,5 ºC, e um pico endotérmico óbvio em cerca de 199,6 a 208,3 ºC.
Exemplo 27 Preparação da Forma B-III do sal de Fórmula
A
[292] Cerca de 50 mg de amostra da Forma B-I do sal de Fórmula A foi suspenso em 0,5 mL de água, e agitado à temperatura ambiente por 4 dias. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco à 60 ºC sob vácuo por 2 horas para proporcionar o produto. Após medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma B-III do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 26.
Exemplo 28 Preparação da Forma C-I do sal de Fórmula A
[293] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (96,5 mg, 0,2 mmol) foi suspenso em 3 mL de i-propanol e aquecido até 80 a 85 ºC sob agitação. Em seguida, 0,3 mL de solução aquosa de ácido málico a 1M e 1,8mL de água foram adicionados, e o sistema de reação se tornou uma solução clara. Em seguida, a solução foi arrefecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer 97,7mg de produto.
[294] 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 – 3,94 (m, 3H), 3,91 (dd, J = 9,8, 4,2 Hz, 1H), 3,78 – 3,61 (m, 8H), 3,07 – 2,66 (m, 14H), 2,33 (dd, J = 15,6, 4,2 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,74 (dt, J = 12,5, 8,9 Hz, 2H).
[295] A amostra de pó obtida é a Forma C-I do sal de Fórmula A, cujo difratograma de pó para raios X é mostrado na Figura 11. Os picos (2θ) escolhidos a partir da Figura têm os seguintes valores: 8,6, 10,8, 11,8, 13,5, 14,3, 15,5, 16,4, 17,2, 17,7, 18,1, 18,4, 19,5, 20,9, 22,2, 22,6, 23,8, 25,8, 26,7, 27,8, 29,2, 29,8 e 30,7 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ), em que picos característicos (2θ) são em 8,6, 14,3, 15,5, 19,5 e 22,2 graus. O resultado de DSC é dado na Figura 12, que mostra que o pico endotérmico da Forma C-I é em cerca de 211,1 a 214,9 ºC.
Exemplo 29 Preparação da Forma C-I do sal de Fórmula A
[296] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (1,0 g, 2,1 mmol) foi suspenso em 20 mL de etanol e aquecido até 80 ºC. Em seguida, 3,1 mL de solução aquosa de ácido málico a 1M foi adicionada, seguida de 12 mL de água, e o sistema de reação se tornou uma solução clara. Em seguida, 3 mL de etanol foi adicionada, após isso o sistema de reação foi arrefecido para 15 a 20 ºC e agitado por outras 14 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco à 60 ºC sob vácuo por 2 horas para proporcionar 1,03 g de produto, pureza de 99,7%. Após medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma C-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 28.
Exemplo 30 Preparação da Forma C-I do sal de Fórmula A
[297] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (96,5 mg, 0,2 mmol) foi misturado com 7 mL de tetra- hidrofurano, 0,7 mL de água, e 0,3 mL de solução aquosa de ácido málico a 1M, e aquecido para dissolver para obter uma solução clara. Em seguida, o sistema de reação foi arrefecido para 15 a 20 ºC, após isso 5 mL de tetra-hidrofurano foi adicionado e agitado por outros 3 dias. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 87,9 mg de produto. Após medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma C-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 28.
Exemplo 31 Preparação da Forma C-I do sal de Fórmula A
[298] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-
il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (96,5 mg, 0,2 mmol) foi misturado com 5 mL de metanol, 3 mL de água e 0,3 mL de solução aquosa de ácido málico a 1M, e aquecido até 75 a 80 ºC para obter uma solução clara.
Em seguida, o sistema de reação foi arrefecido lentamente para 15 a 20 ºC sob agitação. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 104mg de produto. Após medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma C-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 28.
Exemplo 32 Preparação da Forma C-I do sal de Fórmula A
[299] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (48 mg, 0,1 mmol) foi suspenso em 3 mL de etanol, e uma suspensão de 14,8 mg de ácido málico em 0,2 mL de etanol foi adicionada. Em seguida, o sistema de reação foi mantido aquecido à 40 ºC e agitado por 20 horas e, em seguida, arrefecido para temperatura ambiente sob agitação. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar cerca de 40 mg de produto. Após medição, o difratograma de pó para raios X da amostra obtida é consistente com o da Forma C-I do sal de Fórmula A obtido no Exemplo 28.
Exemplo 33 Preparação da Forma C-II do sal de Fórmula
A
[300] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-
il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (48 mg, 0,1 mmol) foi misturado com 3,5 mL de água, 0,6 mL de acetonitrila e 0,11 mL de solução aquosa de ácido málico a 1M, e aquecido até 80 a 85 ºC sob agitação para dissolver. Em seguida, a solução de reação foi arrefecida para temperatura ambiente e agitada por outras 18 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 35,2mg de produto.
[301] 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 3,80 – 3,63 (m, 5H), 3,56 (dd, J = 23,4, 11,8 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 2,1 Hz, 4H), 2,85 (dd, J = 12,2, 9,8 Hz, 5H), 2,70 (dt, J = 22,5, 11,2 Hz, 3H), 2,46 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 15,6, 3,4 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,74 (dt, J = 12,2, 8,5 Hz, 2H).
[302] A amostra de pó obtida é Forma C-II do sal de Fórmula A, cujo difratograma de pó para raios X é mostrado na Figura 14. Os picos (2θ) escolhidos a partir da Figura têm os seguintes valores: 5,3, 9,5, 10,0, 10,6, 11,3, 11,6, 12,4, 12,8, 13,6, 15,9, 17,0, 18,4, 20,0, 20,9, 21,6, 23,1, 24,9, 26,4, 26,9 e 28,3 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ), em que picos característicos (2θ) são em 11,3, 11,6, 17,0, 20,0, 21,6 e 23,1 graus. O resultado de DSC é dado na Figura 15, que mostra que os picos endotérmicos da Forma C-II são em cerca de 70,2 a 90,4 ºC e cerca de 202,6 a 215,0 ºC.
Exemplo 34 Preparação da Forma C-III do sal de Fórmula
A
[303] (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina (1,0 g, 2,1 mmol) foi misturado com 11 mL de etanol, 41 mL de água e 3,1 mL de solução aquosa de ácido málico a 1M, e aquecido até 80 ºC para dissolver. Em seguida, o sistema de reação foi arrefecido lentamente até 15 a 20 ºC, e continuou a agitação durante a noite. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco para proporcionar 0,94 g de produto, pureza de 99,7%.
[304] 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 10,7, 3,4 Hz, 1H), 3,80 – 3,65 (m, 5H), 3,62 – 3,54 (m, 2H), 3,10 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,98 – 2,79 (m, 7H), 2,78 – 2,65 (m, 2H), 2,46 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 15,6, 3,4 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,74 (qd, J = 12,6, 4,0 Hz, 2H).
[305] A amostra de pó obtida é Forma C-III do sal de Fórmula A, cujo difratograma de pó para raios X é mostrado na Figura 17. Os picos (2θ) escolhidos a partir da Figura têm os seguintes valores: 5,3, 10,6, 11,8, 12,8, 16,0, 17,0, 17,9, 18,6, 18,9, 20,3, 21,7, 22,5, 23,1, 25,2, 25,6 e 27,4 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ), em que picos característicos (2θ) são em 5,3, 10,6, 17,0, 17,9 e 25,2 graus. O resultado de DSC é dado na Figura 18, que mostra que os picos endotérmicos de Forma C-III são em cerca de 69,9 a 88,5 ºC e cerca de 201,6 a 206,7 ºC.
Exemplo 35 Experimento de estabilidade do sal de Fórmula
A
[306] Método de determinação: as amostras de teste da Forma A-I, Forma B-I, Forma C-I e Forma C-III do sal de Fórmula A foram colocadas nas placas de cultura respectivamente, que foram descobertas e colocadas em recipientes limpos fechados. Os recipientes foram colocados sob uma temperatura de 60 ºC por 10 dias, sob uma iluminação de 45.00lx ± 5.00lx por 10 dias, e sob uma temperatura de 25 ºC e uma umidade relativa de 92,5% ± 5% por 10 dias respectivamente. Em seguida, amostrou no quinto dia e no décimo dia respectivamente. Investigou-se a pureza (usando análise por HPLC) e a forma cristalina (usando análise de difração de pó por raios-X) das amostras e comparou os resultados da investigação. Os resultados experimentais dos sais e das formas cristalinas do mesmo foram mostrados na
Tabela 1, Tabela 2, Tabela 3 e Tabela 4.
Tabela 1 Resultados de Experimentos de Estabilidade da Forma A-I do sal de Fórmula A O sal de Fórmula A (n é Pureza Forma Pureza (%) 1, M é ácido acético) Quiral (%) Dia 0 A-I 99,39 99,63 Alta 5 dias A-I 99,31 99,66 temperatura (60 ℃) 10 dias A-I 99,37 99,71 Alta umidade 5 dias A-I 99,35 99,69 (92,5% de RH) 10 dias A-I 99,53 99,71 Iluminação 5 dias A-I 99,30 99,69 (4500Lx) 10 dias A-I 98,99 99,71 Tabela 2 Resultados de Experimentos de Estabilidade da Forma B-I do sal de Fórmula A O sal de Fórmula A (n é Pureza Pureza 1, M é ácido p- Forma (%) Quiral (%) toluenossulfônico) Dia 0 B-I 99,49 99,71 Alta 5 dias B-I 99,48 99,70 temperatura (60 ℃) 10 dias B-I 99,51 99,76 Alta umidade 5 dias B-I 99,47 99,76 (92,5% de RH) 10 dias B-I 99,63 99,71 Iluminação 5 dias B-I 99,19 99,76 (4500Lx) 10 dias B-I 99,05 99,72 Tabela 3 Resultados de Experimentos de Estabilidade da Forma C-I do sal de Fórmula A Sal de Fórmula A (n é 1, Pureza Forma Pureza (%) M é ácido málico) Quiral (%)
Dia 0 C-I 99,71 99,52 Alta 5 dias C-I 99,61 99,52 temperatura (60 ℃) 10 dias C-I 99,63 99,54 Alta umidade 5 dias C-I 99,72 99,53 (92,5% de RH) 10 dias C-I 99,68 99,53 Iluminação 5 dias C-I 99,67 99,51 (4500Lx) 10 dias C-I 99,61 99,50 Tabela 4 Resultados de Experimentos de Estabilidade da Forma C-III do sal de Fórmula A Sal de Fórmula A (n é Pureza Forma Pureza (%) 0,5, M é ácido málico) Quiral (%) Dia 0 C-III 99,75 99,39 Alta 5 dias C-III 99,57 99,40 temperatura (60 ℃) 10 dias C-III 99,70 99,39 Alta umidade 5 dias C-III 99,67 99,39 (92,5% de RH) 10 dias C-III 99,69 99,38 Iluminação 5 dias C-III 99,59 99,37 (4500Lx) 10 dias C-III 99,65 99,40
[307] Conclusão: os dados na Tabela 1, Tabela 2, Tabela 3 e T 4 ilustram que, a pureza química e as formas cristalinas de Forma A-I, Forma B-I, Forma C-I e Forma C-III do sal de Fórmula A não são alteradas após serem colocadas sob alta temperatura por 10 dias, sob iluminação por 10 dias, ou sob condição de alta umidade por 10 dias, mostrando que a Forma A-I, Forma B-I, Forma C-I e Forma C-III do sal de Fórmula A são estáveis.
Exemplo 36 Teste de solubilidade do sal de Fórmula A
[308] (1) Teste de solubilidade do sal de Fórmula A (acetato, Forma A-I): uma quantidade apropriada de sample do sal de Fórmula A (acetato, Forma A-I) e uma quantidade apropriada de amostra de sua base livre (composto (S)-7-(4- (1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil) pirido[3,4-b]pirazin-5-amina) foram adicionadas em diferentes solventes respectivamente, e agitadas em uma certa temperatura por 4 horas. Em seguida, o excesso de sólidos foi filtrado e os filtrados claros foram usados para determinar a solubilidade. Os resultados foram mostrados na Tabela 5.
Tabela 5 Solubilidade (mg/mL) Meio de Temperatura Base Dissolução de teste Sal de Fórmula A livre da (acetato, Forma A-I) Fórmula A Água 37 ºC 0,0025 26,15 Purificada Água Temperatura 0,0024 21,83 Purificada ambiente Temperatura Metanol 1,58 7,11 ambiente Temperatura Etanol 0,64 2,04 ambiente Tetra- Temperatura 10,66 5,58 hidrofurano ambiente Temperatura Acetona 2,12 2,53 ambiente
[309] Conclusão: os dados na Tabela 5 ilustram que, a solubilidade em água do sal de Fórmula A (acetato, Forma
A-I) é significativamente maior que que a de sua base livre.
[310] (2) Teste de solubilidade bruta do sal da Fórmula A: o sal da Fórmula A, cuja solubilidade bruta precisava ser determinada, foi pré-pesado e adicionado a um tubo de ensaio. Em seguida, adicionou-se água gota a gota em lotes ao tubo, e a quantidade de água adicionada de cada vez foi registrada. Após cada adição de água, o tubo de ensaio foi agitado por 5 minutos até o sólido estar completamente dissolvido. Depois, a solubilidade bruta do composto foi calculada de acordo com o peso do composto pesado e a quantidade total de água adicionada. Os resultados calculados foram mostrados na Tabela 6.
Tabela 6 Meio de Temperatura Solubilidade Bruta Sal de Fórmula A Dissolução de teste (mg/mL) Água 19 ºC Acetato (Forma A-I) 14,6 Purificada Água p-Tosilato (Forma 19 ºC 0,65 Purificada B-I) Água 19 ºC Malato (Forma C-I) 0,48 Purificada
[311] Conclusão: os dados na Tabela 6 combinados com os dados na Tabela 5 ilustram que as solubilidades em água dos sais de Fórmula A são todas aumentadas em certa medida em comparação com sua base livre, em que a solubilidade do acetato é significativamente melhorada, seguida por p-Tosilato e malato.
[312] Deve ser compreendido que, os exemplos e modalidades descritos no presente documento são apenas para fins de interpretação, e várias melhorias ou modificações em vista desses seria sugerido às pessoas versadas na técnica e, estão dentro do espírito e escopo do presente pedido e do escopo das reivindicações anexas.
Todas as publicações,
patentes e pedidos de patente citados no presente documento são incorporados ao mesmo por referência para todos os fins.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Sal caracterizado pelo fato de que é sal acetato, p- Tosilato ou malato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il)fenil)-N-(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5- amina.
2. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito sal é monoacetato.
3. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito sal é mono p-Tosilato.
4. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito sal é monomalato.
5. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito sal é hemimalato.
6. Sal, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é a Forma A-I, em que o difratograma de pó para raios X de Forma A-I tem os picos característicos nos seguintes valores de 2-teta: 6,2, 9,4, 16,3, 17,2 e 19,0 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
7. Sal, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é a Forma A-I, em que o difratograma de pó para raios X de Forma A-I tem os picos característicos nos seguintes valores de 2-teta: 6,2, 9,4, 10,8, 16,3, 17,2, 19,0, 20,1, 21,7, 24,6 e 29,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus
(2θ).
8. Sal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é a Forma B-I ou Forma B-II, em que o difratograma de pó para raios X de Forma B-I tem os picos característicos nos seguintes valores de 2-teta: 4,9, 5,5, 9,6, 14,4, 16,4 e 19,8 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ); o difratograma de pó para raios X de Forma B-II tem os picos característicos nos seguintes valores de 2-teta: 5,1, 6,0, 10,2, 17,1 e 19,1 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
9. Solvato do sal conforme definido na reivindicação 3 caracterizado pelo fato de que o dito solvato é hidrato.
10. Solvato, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito hidrato é hemidrato.
11. Solvato, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito hemidrato é a Forma B- III, sendo que o difratograma de pó para raios X de Forma B- III tem os picos característicos nos seguintes valores de 2- teta: 5,3, 5,9, 10,7, 13,6 e 15,6 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
12. Sal, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é a Forma C-I, em que o difratograma de pó para raios X de Forma C-I tem os picos característicos nos seguintes valores de 2-teta: 8,6, 14,3, 15,5, 19,5 e 22,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
13. Solvato do sal conforme definido na reivindicação 5 caracterizado pelo fato de que o dito solvato é hidrato.
14. Solvato, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito hidrato é hidrato que contém 0,75 de molécula de água ou é monoidrato.
15. Solvato, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o dito hidrato que contém 0,75 de molécula de água é a Forma C-II, sendo que o difratograma de pó para raios X de Forma C-II tem os picos característicos nos seguintes valores de 2-teta: 11,3, 11,6, 17,0, 20,0, 21,6 e 23,1 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ); o dito monoidrato é a Forma C-III, sendo que o difratograma de pó para raios X de Forma C-III tem os picos característicos nos seguintes valores de 2-teta: 5,3, 10,6, 17,0, 17,9 e 25,2 graus, sendo que cada um dos valores de 2θ medidos tem um erro de cerca de ± 0,2 graus (2θ).
16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais sais conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 12, ou solvatos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 9 a 11 e 13 a 15, e os veículos farmaceuticamente aceitáveis.
17. Uso dos sais conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 12, ou solvatos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 9 a 11 e 13 a 15, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar doenças associadas com atividade de quinase Syk, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias, e câncer (preferencialmente malignidade hematológica), em que as ditas doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer são selecionados dentre, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, nefropatia por IgA, anemia hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerose múltipla, miastenia grave, rinite alérgica, doença de obstrução pulmonar crônica, síndrome do desconforto respiratório do adulto, asma, linfoma (tal como linfoma de células B, linfoma de células T), leucemia (tal como leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, e leucemia mielóide aguda), e mieloma múltiplo.
18. Método para tratar doenças associadas com atividade de quinase Syk, tal como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (preferencialmente malignidade hematológica), caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz dos sais conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 12, ou solvatos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 9-11 e 13-15, em que as ditas doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer são selecionados dentre, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, nefropatia por IgA, anemia hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerose múltipla, miastenia grave, rinite alérgica, doença de obstrução pulmonar crônica, síndrome do desconforto respiratório do adulto, asma, linfoma (tal como linfoma de células B, linfoma de células T), leucemia (tal como leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda e leucemia mielóide aguda), e mieloma múltiplo.
19. Sais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 12, ou solvatos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11 e 13 a 15, caracterizados pelo fato de que são para uso no tratamento de doenças associadas com atividade de quinase Syk, tal como doenças autoimunes, doenças inflamatórias, e câncer (preferencialmente malignidade hematológica), em que as ditas doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer são selecionadas dentre, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, nefropatia por IgA, anemia hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerose múltipla, miastenia grave, rinite alérgica, doença de obstrução pulmonar crônica, síndrome do desconforto respiratório do adulto, asma, linfoma (tal como linfoma de células B, linfoma de células T), leucemia (tal como leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, e leucemia mielóide aguda), e mieloma múltiplo.
20. Método para preparar o sal conforme definido na reivindicação 6 ou 7, sendo que o dito sal é a Forma A-I, caracterizado pelo fato de que compreende: (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido acético para formar um sal, que é agitado em pelo menos um solvente de dissolução (tal como C1-6 alcanol, tetra-hidrofurano, dioxano, haloalcano com menos que três átomos de carbono, acetona, butanona ou acetonitrila) ou um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água (tal como acetona; C1-6 alcanol, por exemplo, metanol, etanol ou i- propanol; dioxano; ou acetonitrila) e água; (2) isolar para obter a Forma A-I sólida de acetato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina; (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2).
21. Método para preparar o sal conforme definido na reivindicação 6 ou 7, sendo que o dito sal é a Forma A-I, caracterizado pelo fato de que compreende:
(1) adicionar o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina e ácido acético em uma quantidade apropriada de pelo menos um solvente de dissolução (tal como C1-6 alcanol, por exemplo, etanol ou i-propanol; ou diclorometano) ou de um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água (tal como C1-6 alcanol, por exemplo, metanol, etanol ou i-propanol; dioxano; acetona; ou acetonitrila) e água, e reagir para formar um sal, obtendo, dessa forma, a primeira solução; (2) adicionar pelo menos um solvente anti-dissolução (tal como acetona, éter isopropílico, ou éter de metil terc- butílico) à dita primeira solução para obter a segunda solução; (3) isolar para obter a Forma A-I sólida de acetato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina; (4) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (3).
22. Método para preparar o sal conforme definido na reivindicação 8, sendo que o dito sal é a Forma B-I, caracterizado pelo fato de que compreende: (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido p- toluenossulfônico para formar um sal, que é agitado em um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água (tal como C1-6 alcanol, por exemplo, etanol ou i-propanol; ou acetona) e água; (2) isolar para obter a Forma B-I sólida de p-Tosilato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina; (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2); ou, alternativamente agitar a Forma B-II do sal de Fórmula A em cerca de 95% de etanol à temperatura de cerca de 10 a 30 ºC para obter a Forma B-I.
23. Método para preparar o sal conforme definido na reivindicação 8, sendo que o dito sal é a Forma B-II, caracterizado pelo fato de que compreende: (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido p- toluenossulfônico para formar um sal, que é agitado em um solvente misturado que consiste em metanol e água; (2) isolar para obter a Forma B-II sólida de p-Tosilato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina; (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2).
24. Método para preparar o solvato conforme definido na reivindicação 11, sendo que o dito solvato é a Forma B-III,
caracterizado pelo fato de que compreende: (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido p- toluenossulfônico para formar um sal, que é agitado em água; (2) isolar para obter a Forma B-III sólida de p-Tosilato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina; (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2); ou, alternativamente agitar a Forma B-I do sal de Fórmula A em água à temperatura de cerca de 10 a 30 ºC, coletar o sólido por filtração e, opcionalmente, secar para obter a Forma B-III.
25. Método para preparar o sal conforme definido na reivindicação 12, sendo que o dito sal é a Forma C-I, caracterizado pelo fato de que compreende: (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido málico para formar um sal, que é agitado em pelo menos um solvente de dissolução (tal como C1-6 alcanol, por exemplo, metanol, etanol, ou i-propanol; ou tetra-hidrofurano) ou um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água (tal como C1-6 alcanol, por exemplo, metanol, etanol, ou i- propanol; ou tetra-hidrofurano) e água;
(2) isolar para obter a Forma C-I sólida de malato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil) -N- (morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina; (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2).
26. Método para preparar o solvato conforme definido na reivindicação 15, sendo que o dito solvato é a Forma C-II, caracterizado pelo fato de que compreende: (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido málico para formar um sal, que é agitado em um solvente misturado que consiste em acetonitrila e água; (2) isolar para obter a Forma C-II sólida de malato de (S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N- (morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina; (3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2).
27. Método para preparar o solvato conforme definido na reivindicação 15, sendo que o dito solvato é a Forma C-III, caracterizado pelo fato de que compreende: (1) reagir o composto (S)-7-(4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(morfolin-2- ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina com ácido málico para formar um sal, que é agitado em um solvente misturado que consiste em etanol e água; (2) isolar para obter a Forma C-III sólida de malato de
(S)-7-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-N-
(morfolin-2-ilmetil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina;
(3) opcionalmente, secar o sólido obtido na etapa (2).
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