CN114835682B - 一种吡虫啉的盐及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡虫啉盐及其制备方法，涉及药物晶体工程技术领域。具体地，所述吡虫啉盐是由吡虫啉与盐形成物结合形成。所述盐形成物为甲磺酸、苯磺酸、1,5‑二萘磺酸中的任意一种。本发明的吡虫啉盐的稳定性好，有利于药品的长期储存。另外，其吸湿性低、溶解性好，杀虫活性更好，可以减少吡虫啉的用量；对农作物上的害虫具有更快和更高的击倒率，可更快的实现害虫对农作物的病害。本发明发现的吡虫啉的固体形态，更有利于用作药物成分，具有极高的药物开发价值。

Description

一种吡虫啉的盐及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及药物晶体工程技术领域，涉及化合物1-((6-氯-3-吡啶基)甲基)-N-硝基-2-咪唑啉亚胺也称为吡虫啉的盐及其制备方法与用途。
背景技术
吡虫啉(Imidacloprid)是一种硝基亚甲基类内吸杀虫剂，属氯化烟酰类杀虫剂，又称为新烟碱类杀虫剂，化学式为C9H10ClN5O2。化学名称为：1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺，分子量为：255.66，化学结构式如下式(1)所示：
吡虫啉具有广谱、高效、低毒、低残留，害虫不易产生抗性，并有触杀、胃毒和内吸等多重作用。害虫接触药剂后，中枢神经正常传导受阻，使其麻痹死亡。产品速效性好，药后1天即有较高的防效，残留期长达25天左右。药效和温度呈正相关，温度高，杀虫效果好。主要用于防治刺吸式口器害虫。同一种药物可以开发成不同的固体状态，其溶解度、生物利用度、稳定性等可能会存在差别，从而引起药效差异。另外，药物固体状态的差异也会导致其流动性、可压缩性等存在差异，这些理化性质对药物的生产使用会有一定的影响。药物的晶型研究已经成为药物开发、临床前研究和药品生产质量控制过程中不可或缺的重要组成部分。
现有技术中，有两个吡虫啉的晶体结构公开，如CN201910949911和CN201580021384公开了吡虫啉晶型I和晶型II的制备方法，晶型I的X-射线粉末衍射具有在以下一个或多个位置的特征峰(以2θ角度表示，误差范围在+/-0.2°θ内)：9.560、16.040、19.220、19.720、23.560、24.440、25.740、29.020及29.100°；吡虫啉晶型II的X-射线粉末衍射具有在以下一个或多个位置的特征峰(以2θ角度表示，误差范围在+/-0.2°θ内)：4.580、13.780、15.000、18.220、18.420、18.880及23.120°。
现有技术公开的吡虫啉晶型的活性不高、溶解度较差，由此需要较大量使用吡虫啉来达到抑制害虫的目的。因此，开发一种溶解度更高和杀虫活性更好的吡虫啉固体形式，提高吡虫啉的杀虫活性，从而减少该农药使用量，具有明显的应用价值和社会效益。
本发明对吡虫啉的盐进行了相关研究，开发了溶解性好、杀虫活性更好的吡虫啉盐。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供吡虫啉的盐及其制备方法，所述吡虫啉的盐溶解性好、引湿性低且稳定性好，可用于药物制剂。
本发明的另一目的是通过提供性能改善的吡虫啉的盐，提高吡虫啉的杀虫活性和效果，更有效的保护农作物。
为了实现以上目的，本发明提供如下技术方案。
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种吡虫啉的盐，其为吡虫啉分别与甲磺酸、苯磺酸或1,5-二萘磺酸形成的吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐或吡虫啉-1,5-二萘磺酸盐。
优选地，在所述吡虫啉-甲磺酸盐中，吡虫啉与甲磺酸以1:1摩尔比存在。在所述吡虫啉-苯磺酸盐中，吡虫啉与苯磺酸以2:1摩尔比存在。在所述吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐中，吡虫啉与1,5-萘二磺酸以2:1摩尔比存在。
优选地，所述吡虫啉-甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：17.897、18.779、20.721、21.038、22.88、23.26、23.779、24.661、29.48°，其中2θ值误差范围为±0.2°；进一步优选地，具有以下以角度2θ表示的特征峰：10.677、17.897、18.779、20.721、21.038、22.461、22.88、23.26、23.779、24.661、24.96、25.94、27.342、27.72、28.34、29.48、33.12、34.401、36.679°，其中2θ值误差范围为±0.2°；更优选地，具有以下以角度2θ表示的特征峰：10.677、14.557、15.556、16.754、17.897、18.779、20.721、21.038、22.461、22.88、23.26、23.779、24.661、24.96、25.94、27.342、27.72、28.34、29.48、30.601、33.12、33.541、34.401、36.18、36.679、37.738、38.907、39.323、41.141°，其中2θ值误差范围为±0.2°；
优选地，所述吡虫啉-苯磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：7.398、10.539、15.937、18.642、20.777、22.422、24.199、24.856、30.119°，其中2θ值误差范围为±0.2°；进一步优选地，具有以下以角度2θ表示的特征峰：7.398、10.539、11.123、14.898、15.937、18.642、20.777、21.842、22.038、22.422、24.199、24.856、25.365、26.278、28.139、30.119、32.123、34.001、37.937°，其中2θ值误差范围为±0.2°；更优选地，具有以下以角度2θ表示的特征峰：7.398、10.539、11.123、12.319、14.898、15.937、18.642、20.777、21.295、21.842、22.038、22.422、22.817、23.219、24.199、24.856、25.365、26.278、27.018、28.139、29.514、29.801、30.119、32.123、32.499、32.681、34.001、37.937、38.679°，其中2θ值误差范围为±0.2°；
优选地，所述吡虫啉-1,5-萘二磺酸的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：21.523、21.776、23.244、23.518、23.999、25.136、26.2、26.781、27.181°，其中2θ值误差范围为±0.2°；进一步优选地，具有以下以角度2θ表示的特征峰：13.343、13.714、17.944、18.522、19.676、20.902、21.523、21.776、22.939、23.244、23.518、23.999、25.136、26.2、26.781、27.181、31.618、32.4、37.06°，其中2θ值误差范围为±0.2°；更优选地，具有以下以角度2θ表示的特征峰：13.343、13.714、17.944、18.522、19.676、20.902、21.523、21.776、22.357、22.939、23.244、23.518、23.999、25.136、26.2、26.781、27.181、28.141、28.481、29.125、29.481、29.983、31.319、31.618、32.4、33.882、37.0638.899、42.44°，其中2θ值误差范围为±0.2°；
优选地，所述吡虫啉-甲磺酸盐的差示扫描量热谱图在153-162
℃处具有吸热峰，Tonset为155±3℃，Tpeak为160±3℃；
优选地，所述吡虫啉-苯磺酸的盐的差示扫描量热谱图在144-157℃处具有吸热峰，Tonset为151±3℃，Tpeak为152±3℃；
优选地，吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的差示扫描量热谱图在79-98
℃处具有吸热峰，Tonset为83±3℃，Tpeak为90±3℃；
优选地，所述吡虫啉-甲磺酸盐在30-110℃的温度范围内无明显失重；所述吡虫啉-甲磺酸盐在110-220℃的温度范围内有8.0％-12.0％失重；在一些实施方式中，所述吡虫啉-甲磺酸的盐在110-220℃的温度范围内失重10.06％。
优选地，所述吡虫啉-苯磺酸盐在30-110℃的温度范围内无明显失重；或者所述吡虫啉-苯磺酸的盐的在110-220℃的温度范围内有5.0％-9.0％失重；在一些实施方式中，所述吡虫啉-苯磺酸盐在110-220℃的温度范围内失重7.41％。
优选地，所述吡虫啉-1,5-萘二磺酸的盐在30-60℃的温度范围内无明显失重；或者所述吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐在80-170℃的温度范围内有8％-12％失重；在一些实施方式中，所述吡虫啉-1,5-萘二磺酸的盐在80-170℃的温度范围内失重10.99％。
根据本发明的第二个方面，本发明提供了一种吡虫啉盐的制备方法，包括将吡虫啉分别与甲磺酸、苯磺酸或1,5-二萘磺酸置于有机溶剂中搅拌，分离、干燥后得到吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐或吡虫啉-1,5-二萘磺酸盐。或将吡虫啉和酸性配体按0.5～4:1摩尔比混合，加入有机溶剂后加热，搅拌至完全溶解；然后于0～40℃静置挥发后析出晶体，30～60℃真空干燥，得吡虫啉盐；或将吡虫啉和酸性配体按摩尔比0.5～4:1混合，向其中加入有机溶剂，加热至20～80℃搅拌至完全溶解；然后于0～10℃静置冷却1～5天后析出晶体，30～60℃真空干燥，即得吡虫啉盐；或将吡虫啉和酸性配体按摩尔比0.5～4:1混合，向其中加入有机溶剂，放入研钵或研磨仪研磨5-60min即得吡虫啉盐；或将吡虫啉和酸性配体按摩尔比0.5～4:1混合，向其中加入有机溶剂，加热至20～80℃搅拌至完全溶解；然后于室温过滤得到固体粉末，30～60℃真空干燥，即得吡虫啉盐。所述酸性配体为甲磺酸、苯磺酸或1,5-二萘磺酸。
本发明还提供上述吡虫啉-甲磺酸盐优选地制备方法，包括将吡虫啉与甲磺酸置于有机溶剂中搅拌，分离、干燥后得到吡虫啉-甲磺酸盐
优选地，在该制备方法中，吡虫啉与甲磺酸的摩尔比为1:1。
优选地，吡虫啉的质量与溶剂的体积的比例为5-100mg/mL。将吡虫啉与甲磺酸置于乙腈中搅拌一段时间后可得到悬浮液。
优选地，搅拌温度为20-80℃，搅拌时间为24-48h。
优选地，通过过滤或离心进行分离。
本发明还提供上述吡虫啉-苯磺酸盐优选地制备方法，包括将吡虫啉与苯磺酸置于有机溶剂中搅拌，分离、干燥后得到吡虫啉-苯磺酸的盐
优选地，在该制备方法中，吡虫啉与苯磺酸的摩尔比为2:1。
优选地，吡虫啉的质量与溶剂的体积的比例为5-100mg/mL。
优选地，有机溶剂为乙腈，将吡虫啉与苯磺酸置于乙腈中搅拌一段时间后可得到悬浮液。
优选地，搅拌温度为20-80℃，搅拌时间为24-48h。
优选地，通过过滤或离心进行分离。本发明对于吡虫啉的固体形式没有特别限制。
本发明还提供上述吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐优选地制备方法，包括将吡虫啉与1,5-萘二磺酸置于有机溶剂中搅拌，分离、干燥后得到吡虫啉-1,5-萘二磺酸的盐。
优选地，在该制备方法中，吡虫啉与1,5-萘二磺酸的摩尔比为2:1。
优选地，吡虫啉的质量与溶剂的体积的比例为5-100mg/mL。
优选地，有机溶剂为乙腈，将吡虫啉与1,5-萘二磺酸置于乙腈中搅拌一段时间后可得到悬浮液。
优选地，搅拌温度为20-80℃，搅拌时间为24-48h。
优选地，通过过滤或离心进行分离。
根据本发明的第三个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药业组合物中包括如本发明所述的吡虫啉盐作为药物活性成分。
在另一优选例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物中，所述活性成分为0.01-99.9wt％，较佳地，1-99wt％。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)喷雾、灌根、撒施和喷粉法等：
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：液体制剂(如溶液、乳液、悬浮液、乳油)、固体制剂(如冻干制剂、粉剂、片剂、可湿性粉剂)等制剂。优选地，所述剂型为溶液或悬浮剂。
根据本发明的第六个方面，本发明提供了一种吡虫啉盐，或包含所述的吡虫啉盐的组合物或制剂的用途，用于制备预防或控制有害生物引起的农业病害的药物。
优选地，所述有害生物包括：蚜虫、叶蝉、蓟马、飞虱、粉虱、潜叶蛾、马铃薯甲虫、潜叶蝇、麦秆蝇、梨木虱、象甲、卷叶蛾、斑潜蝇、蟑螂；所述吡虫啉盐进一步优选为吡虫啉-苯磺酸盐或吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐。
本发明所取得的有益效果是：
1)本发明提供吡虫啉的盐，其稳定性好，有利于药品的长期储存。
2)本发明提供吡虫啉的盐其吸湿性低，溶解性好，杀虫活性更好，有利于用作药物成分，具有极高的药物开发价值。
3)本发明的吡虫啉盐的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
吡虫啉盐可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射等。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在±3℃的误差容限。
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.3的误差容限
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图或DSC图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
本发明涉及所述吡虫啉盐，它们以基本上纯净的结晶形态存在。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
XRPD图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
附图说明
图1为实施例1制得的吡虫啉-甲磺酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2为实施例1制得的吡虫啉-甲磺酸盐的差示扫描量热(DSC)图谱。
图3为实施例1制得的吡虫啉-甲磺酸盐的热重分析(TGA)图谱。
图4为实施例2制得的吡虫啉-苯磺酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图5为实施例2制得的吡虫啉-苯磺酸盐的差示扫描量热(DSC)图谱。
图6为实施例2制得的吡虫啉-苯磺酸盐的热重分析(TGA)图谱。
图7为实施例3制得的吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图8为实施例3制得的吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的差示扫描量热(DSC)图谱。
图9为实施例3制得的吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的热重分析(TGA)图谱。
图10为实施例1制得的吡虫啉-甲磺酸盐的影响因素实验结果。
图11为实施例2制得的吡虫啉-苯磺酸盐的影响因素实验结果。
图12为实施例3制得的吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的影响因素实验结果。
图13为实施例1制得的吡虫啉-甲磺酸盐动态蒸汽吸附(DVS)图。
图14为实施例2制得的吡虫啉-苯磺酸盐的动态蒸汽吸附(DVS)图。
图15为实施例3制得的吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的动态蒸汽吸附(DVS)图。
图16为吡虫啉盐的溶解度曲线。
图17吡虫啉-甲磺酸盐最小不对称单元结构。
图18吡虫啉-苯磺酸盐最小不对称单元结构。
图19吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐最小不对称单元结构。
图20吡虫啉-甲磺酸盐晶胞结构。
图21吡虫啉-苯磺酸盐晶胞结构。
图22吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐晶胞结构。
图23为吡虫啉盐的溶液法的杀虫活性。
图24为吡虫啉溶液法的杀虫击倒活性。
图25为吡虫啉固体法的杀虫活性。
图10-12中的稳定性PXRD图谱中，其中A表示加速、表示高湿、L表示光照、T表示高温；依次为0天，高温5天，高湿5天，光照5天，加速5天、高温10天，高湿10天，光照10天，加速10天、高温30天，高湿30天，光照30天，加速30天。
图13-15中的DVS图中Cycle 1Sorp是指第一次循环的吸附水分的曲线，图中Cycle1Desorp是指第一次循环脱吸附水分的曲线，图中Cycle 2Sorp是指第二次循环的吸附水分的曲线，图中Cycle 2Desorp是指第二次循环脱吸附水分的曲线。
具体实施方式
仪器参数
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)
对实施例中盐采用Rigaku UltimaIV粉末衍射仪，该仪器采用Cu靶照射(40kV，40mA)，于室温下使用D/texUltra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟
对实施例中盐做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下：采用TAQ2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。在DSC图中，横坐标表示温度(Temperature，℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(HeatFlow，W/g)。
对实施例中的盐做热重(TGA)分析，操作和分析步骤如下：采用TAQ500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature，℃)，纵坐标表示质量百分数(Weight，％)
对实施例中的盐做溶出分析，操作和分析步骤如下：采用Agilent1260系列高效液相色谱仪，采用水溶液作为溶出介质，分别测量吡虫啉盐在5,10,20,30,45,60,120,180,240,300和360min后的溶出度。
对实施例中的盐做动态水分吸附(DVS)分析，操作和分析步骤如下：采用英国SMS公司DVSintrinsic动态水分吸附仪，测试温度为25℃，步长为10％ RH，测量范围40％-95％-0％-95％-0％RH，吸/脱附平衡判断标准为10min内样品重量变化小于0.002％。
对实施例中的单晶X射线衍射(SCXRD)分析，操作和分析步骤如下：采用Bruker D8VENTURE衍射仪上在Cu-Kα辐射下使用CCD收集衍射数据,使用APEX3软件进行数据整合和还原。使用OLEX2软件通过直接方法解析结构并使用SHELXL程序通过全矩阵最小二乘法在F2上进行细化。
实施例中所述的“商业形式的吡虫啉”是指拜耳作物科学(中国)有限公司生产的吡虫啉水分散粒剂，商品名为：艾美乐。农药登记证号为：PD20120072。
实施例1：
吡虫啉-甲磺酸盐的制备
将200mg吡虫啉与96mg的甲磺酸加入5mL玻璃瓶中，再加入2mL乙腈，25℃混悬打浆24h。过滤，干燥得到白色固体产品，经检测为吡虫啉-甲磺酸盐。
本实施例中，吡虫啉-甲磺酸盐在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.353、10.543、11.459、13.483、14.058、15.937、17.021、17.577、21.101、21.379、22.539、23.42、24.663、25.876、26.213、26.82、27.439、28.379、29.498、29.88、30.24、30.561、31.722、32.517、32.959、36.88、37.761、40.895、43.243°，其中2θ值误差范围为±0.2°，如图1所示。
本实施例中，在吡虫啉-甲磺酸盐的DSC谱图，如图2所示中，在153-162℃处具有吸热峰，Tonset为155±3℃，Tpeak为160±3℃。在吡虫啉-甲磺酸盐的TGA谱图，如图3所示中，在30-100℃的温度范围内无明显失重，可认为吡虫啉-甲磺酸盐为无水物，在110-220℃的温度范围内有8.0％-12.0％失重，这是高温导致吡虫啉-甲磺酸盐的分解。
实施例2：
吡虫啉-苯磺酸盐的制备
将200mg吡虫啉与158mg的苯磺酸加入5mL玻璃瓶中，再加入2mL乙腈，25℃混悬打浆24h。过滤，干燥得到白色固体产品，经检测为吡虫啉-苯磺酸盐。
本实施例中，吡虫啉-苯磺酸盐在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.398、10.539、11.123、12.319、14.898、15.937、18.642、20.777、21.295、21.842、22.038、22.422、22.817、23.219、24.199、24.856、25.365、26.278、27.018、28.139、29.514、29.801、30.119、32.123、32.499、32.681、34.001、37.937、38.679°，其中2θ值误差范围为±0.2°；如图4所示。
本实施例中，在吡虫啉-苯磺酸盐的DSC谱图，如图5所示中，在144-157℃处具有吸热峰，Tonset为151±3℃，Tpeak为152±3℃。在吡虫啉-苯磺酸盐的TGA谱图，如图6所示中，在30-100℃的温度范围内无明显失重，可认为吡虫啉-苯磺酸盐为无水物，所述吡虫啉-苯磺酸盐的在110-220℃的温度范围内有5.0％-9.0％失重，这是高温导致吡虫啉-甲磺酸盐的分解。
实施例3：
吡虫啉-1,5-萘二磺酸的盐的制备
将200mg吡虫啉与360mg的1,5-萘二磺酸加入5mL玻璃瓶中，再加入2mL乙腈，25℃混悬打浆24h。过滤，干燥得到白色固体产品，经检测为吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐。
本实施例中，吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：13.343、13.714、17.944、18.522、19.676、20.902、21.523、21.776、22.357、22.939、23.244、23.518、23.999、25.136、26.2、26.781、27.181、28.141、28.481、29.125、29.481、29.983、31.319、31.618、32.4、33.882、37.06、38.899、42.44°，其中2θ值误差范围为±0.2°；如图7所示。
本实施例中，在吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的DSC谱图，如图8所示中，在79-98℃处具有吸热峰，Tonset为83±3℃，Tpeak为90±3℃。在吡虫啉-1,5-萘二磺酸的盐的TGA谱图在80-170℃的温度范围内有8％-12％失重，如图9所示中，可认为吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐为溶剂合物。
以实施例1-3制备的吡虫啉盐分别进行如下的理化性质和/或活性测试分析
实施例:4
盐的稳定性实验
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对吡虫啉盐进行影响因素实验，包括加速试验、高湿试验、强光照射和高温试验，考察影响其晶型的稳定性条件，结果如下表1-3所示，其相应的。
高温试验：取吡虫啉的盐样品适量，平铺于称量瓶中，在60±5℃、RH 75±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和30天取上述样品，采用X-射线粉末衍射测试其晶型情况。
高湿试验：取吡虫啉的盐样品适量，平铺于称量瓶中，在25℃、RH 92.5±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和30天取上述样品，采用X-射线粉末衍射测试其晶型情况。
光照试验：取吡虫啉的盐样品适量，平铺于称量瓶中，在可见光(VIS)4500Lux±500Lux、紫外光(UV)1.7W*h/m2的恒温恒湿箱(25℃、RH 60±5％)条件下放置，然后分别于5、10和30天取上述样品，采用X-射线粉末衍射测试其晶型情况。
加速试验：取吡虫啉的盐样品适量，平铺于称量瓶中，在RH 75％湿度于40℃条件下放置5天、10天、30天，采用X-射线粉末衍射测试其晶型情况。
吡虫啉的稳定性试验结论(具体X-射线粉末衍射检测结果见附图10-12)：
表1吡虫啉-甲磺酸盐试验：
表2吡虫啉-苯磺酸盐试验：
表3吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐试验：
吡虫啉-苯磺酸盐、吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的稳定性较好，在光照、高温和高湿的条件下均不会发生变化具有较好的稳定性，而吡虫啉-甲磺酸盐在光照、高温和高湿条件下均会发生转变，稳定性较差。总体来看，大多数吡虫啉盐具有良好的稳定性。
实施例5
对实施例中盐做动态水分吸附(DVS)分析，操作和分析步骤如下：采用英国英国SMS公司DVS intrinsic动态水分吸附仪，测试温度为25℃，步长为10％ RH，测量范围0％-90％ RH，吸/脱附平衡判断标准为10min内样品重量变化小于0.002％。
吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐、吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的DVS结果如图13、图14、和图15所示。吡虫啉-甲磺酸盐，在DVS曲线湿度大于75％后引湿性急剧上升，湿度为95％时引湿增重达到最大，约为120.5％，这说明吡虫啉-甲磺酸盐极具引湿性。
吡虫啉-苯磺酸盐，在DVS曲线湿度大于80％后引湿性急剧上升，湿度为95％时引湿增重达到最大，约为0.75，这说明吡虫啉-苯磺酸盐有较低的引湿性。
吡虫啉-1,5-萘二磺酸的盐，在DVS曲线湿度大于80％后引湿性急剧上升，湿度为95％时引湿增重达到最大，约为6％，这说明吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐有引湿性。
实施例6
溶解度的测试方法如下。
对实施例1-3的吡虫啉盐做溶出分析，操作和分析步骤如下：采用Agilent1260系列高效液相色谱仪，采用水溶液作为溶出介质，分别测量吡虫啉盐在5,10,20,30,45,60,120,180,240,300和360min后的溶出度。三者的溶出曲线图如图16所示。
根据上述结果可知：在水溶出介质中，吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐、吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐相对于吡虫啉具有更好的溶解性。
实施例7吡虫啉盐的单晶X射线衍射结构
吡虫啉-甲磺酸盐的单晶X射线衍射(SCXRD)结构，如图17、图20所示，其参数如下表4所示：
表4吡虫啉-甲磺酸盐的单晶X射线衍射参数
吡虫啉-甲磺酸盐的单晶结构属于单斜晶系，P 21/c空间群，其最小不对称单元由1个吡虫啉阳离子和1个甲磺酸根阴离子组成，其晶胞由4个吡虫啉阳离子和4个甲磺酸根阴离子组成。由此，可以确定吡虫啉-甲磺酸盐的成盐比例为1:1。
吡虫啉-苯磺酸盐的单晶X射线衍射(SCXRD)结构，如图18、图21所示，其参数如下表5所示：
表5吡虫啉-苯磺酸盐的单晶X射线衍射参数
吡虫啉-苯磺酸盐的单晶结构属于三斜晶系，P-1空间群，其最小不对称单元由1个吡虫啉阳离子和1个苯磺酸根阴离子、1个吡虫啉分子组成，其晶胞由2个吡虫啉阳离子和2个苯磺酸根阴离子、2个吡虫啉分子组成。由此，可以确定吡虫啉-苯磺酸盐的成盐比例为1:1，但吡虫啉-苯磺酸盐中，吡虫啉与苯磺酸以2:1摩尔比存在。
吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的单晶X射线衍射(SCXRD)结构，如图19、图22所示，其参数如下表6所示：
表6吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的单晶X射线衍射参数
吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的单晶结构属于单斜晶系，P-1空间群，其最小不对称单元由1个吡虫啉阳离子和0.5个1,5-萘二磺酸根阴离子以及1个水分子组成，其晶胞由2个吡虫啉阳离子和1个1,5-萘二磺酸根阴离子以及2个水分子组成。由此，可以确定吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的成盐比例为2:1。
实施例8
生物活性测定
具体的实验步骤：
(1)吡虫啉盐的溶液杀虫剂的生物活性检测：豇豆蚜虫(A.craccivora)是农药实验室的易感害虫，使用浸叶生物测定法对吡虫啉易感害虫豇豆蚜虫进行生物测定。制备吡虫啉盐的水溶液，添加作为表面活性剂的0.1％ Triton X-100(0.1mg/L)和作为溶剂的二甲亚砜(DMSO)。然后用0.1％ Triton X-100稀释以获得吡虫啉含量为1.9557x10-6 mol/L的浓度。选择30-50只蚜虫成虫，避开光照，在黑暗中进行约两小时的饥饿治疗。然后喂食蚕豆苗叶，直到它们的口器刺穿豆芽(2-3小时)。将被30只左右蚜虫侵染的蚕豆植物的叶子在每个浓度下浸泡3次，每次3s。该过程在每组中重复3次以作平行对照。处理后，将穿刺有蚜虫的蚕豆芽置于空调室(25±1℃，50％ RH)。含有Triton X-100(0.1mg/L)的水用作对照，在48h内记录死亡率和击倒率。
(2)吡虫啉盐的固体杀虫剂的生物活性检测：固态杀虫剂的致死率通过对吡虫啉易感害虫豇豆蚜虫的暴露法测定。将吡虫啉盐研磨并过100目筛网。将吡虫啉盐的微晶添加到65mm直径的聚苯乙烯培养皿中(2.0mg/每皿)，将微晶分散在整个培养皿中。将50-60只成年蚕豆蚜虫转移到每个培养皿后将透气瓶盖盖在小瓶上。测量每只蚜虫的击倒死亡时间，击倒死亡时间与仰卧在培养皿底部表面的昆虫位置相关联，10s后没有从其原始位置移动。对于每种吡虫啉盐，平行一式三份进行致死率测量，每个都附有无杀虫剂的对照。
实验结果：
采取浸叶法测定吡虫啉盐的生物活性，并与吡虫啉多晶型和商用吡虫啉进行对比，供试靶标为蚜虫。
(1)浸叶法试验中，当吡虫啉浓度为0.5mg/L时，吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐、吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐杀虫活性分别为39.04％、44.62％，46.88％，结果如图23所示，杀虫效果均优于商业使用的吡虫啉，吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐、吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐杀虫活性均高于吡虫啉多晶型，而吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的生物活性最高为46.88％。因此，吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的杀虫活性最好，适用于农业生产使用。
浸叶法试验中，当浓度为0.5mg/L时，结果如图24所示，吡虫啉-苯磺酸盐的中毒击倒率为63.34％，商用吡虫啉为51.53％，吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐为49.26％，吡虫啉-甲磺酸盐为29.39％。因此，吡虫啉-苯磺酸的杀虫中毒效果最好，适用于农业生产使用。
(2)固体粉末生物测定法进行生物测定：
固体法试验中，当浓度为2mg/d65 mm时，吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐、吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的蚜虫杀虫活性显著高于商用吡虫啉。结果如图25所示，12小时后，商业吡虫啉杀虫活性为63.45％，而吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐、吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的生物活性分别为100％。因此，吡虫啉盐型的杀虫活性比吡虫啉多晶型和商业形式的吡虫啉更好，适用于农业生产使用。
由图25结果可知，商业形式的吡虫啉的KT50(KT50表示半数致死时间)为548.68min，吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐、吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的KT50分别为215.80min、219.05min、144.15min、吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐、吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的KT50分别是商业形式吡虫啉的2.54倍、2.50倍、3.81倍。
商业形式的吡虫啉的KT90(KT90表示死亡比例达到90％时的致死时间)为1393.39min，吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐、吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的KT90分别为410.86min、451.45min、319.85min，吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐、吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的KT90的速度分别是商业形式吡虫啉的3.39倍、3.09倍、4.36倍，表明的吡虫啉盐杀虫效果起效时间更短，有利于农业生产的使用。
上述实施例为本发明优选地实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.吡虫啉盐，其为吡虫啉分别与甲磺酸、苯磺酸或1,5-二萘磺酸形成的吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐或吡虫啉-1,5-二萘磺酸盐；
所述吡虫啉-甲磺酸盐中，吡虫啉与甲磺酸以1:1摩尔比存在；所述吡虫啉-苯磺酸盐中，吡虫啉与苯磺酸以2:1摩尔比存在；所述吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐中，吡虫啉与1,5-萘二磺酸以2:1摩尔比存在；
所述吡虫啉与甲磺酸形成的吡虫啉-甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱具有以下以角度2θ表示的特征峰：17.897、18.779、20.721、21.038、22.88、23.26、23.779、24.661、29.48 °，其中2θ值误差范围为±0.2 °；
所述吡虫啉与苯磺酸形成的吡虫啉-苯磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱具有以下以角度2θ表示的特征峰：7.398、10.539、15.937、18.642、20.777、22.422、24.199、24.856、30.119°，其中2θ值误差范围为±0.2 °；
所述吡虫啉与1,5-萘二磺酸形成的吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱具有以下以角度2θ表示的特征峰：21.523、21.776、23.244、23.518、23.999、25.136、26.2、26.781、27.181 °，其中2θ值误差范围为±0.2 °。
2.根据权利要求1所述的吡虫啉盐，其特征在于，所述吡虫啉-甲磺酸盐的差示扫描量热谱图在153-162 ℃处具有吸热峰，Tonset为155±3 ℃，Tpeak为160±3 ℃；所述吡虫啉-苯磺酸盐的差示扫描量热谱图在144-157 ℃处具有吸热峰，Tonset为151±3 ℃，Tpeak为152±3℃；所述吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的差示扫描量热谱图在79-98 ℃处具有吸热峰，Tonset为83±3 ℃，Tpeak为90±3 ℃。
3.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述吡虫啉-甲磺酸盐的热重分析谱图在30-110 ℃的温度范围内无明显失重；和/或所述吡虫啉-甲磺酸盐在110-220 ℃的温度范围内有8.0%-12.0%失重；和/或所述吡虫啉-甲磺酸的盐在110-220 ℃的温度范围内失重10.06%；
所述吡虫啉-苯磺酸盐的热重分析谱图在30-110 ℃的温度范围内无明显失重；和/或所述吡虫啉-苯磺酸的盐的在110-220 ℃的温度范围内有5.0%-9.0%失重；和/或所述吡虫啉-苯磺酸盐在110-220 ℃的温度范围内失重7.41%；
所述吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的热重分析谱图在30-60 ℃的温度范围内无明显失重；和/或所述吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐在80-170 ℃的温度范围内有8%-12%失重；和/或所述吡虫啉-1,5-萘二磺酸的盐在80-170 ℃的温度范围内失重10.99%。
4.一种基于权利要求1-3任一项所述的吡虫啉盐的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
包括将吡虫啉分别与甲磺酸、苯磺酸或1,5-二萘磺酸置于有机溶剂中搅拌，分离、干燥后得到吡虫啉-甲磺酸盐、吡虫啉-苯磺酸盐或吡虫啉-1,5-二萘磺酸盐。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1-4任一项所述的吡虫啉盐作为活性成分；所述药物组合物中，所述活性成分为0.01-99.9wt%；所述药物组合物包括可接受的载体；所述药物组合物的剂型选自下组：液体制剂、固体制剂。
6.一种权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为溶液或悬浮剂。
7.一种权利要求1-4任一项所述的吡虫啉盐或权利要求5或6所述组合物的用途，用于制备预防或控制有害生物引起的农业病害的药物中的用途，所述有害生物为蚜虫；所述吡虫啉盐为吡虫啉-苯磺酸盐或吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐。
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