CN117263911A - 一种吡虫啉共晶及其制备方法和用途 - Google Patents

一种吡虫啉共晶及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种吡虫啉共晶、其制备方法、包含所述多晶型的农药组合物和其用途。具体地，所述吡虫啉共晶是由吡虫啉与共晶形成物结合形成。所述共晶形成物为反式乌头酸、对羟基苯甲酸、3‑羟基‑2‑萘甲酸、硝酸银、氯化铜中的任意一种。本发明涉及的吡虫啉共晶的稳定性好，有利于药品的长期储存、运输和使用。另外，吡虫啉共晶的杀虫活性更好，可以减少吡虫啉的用量；对农作物上的害虫具有更快和更高的击倒率，可更快的实现害虫对农作物的病害。本发明发现的吡虫啉的共晶，更有利于用作药物成分，具有极高的药物开发价值。

Description

一种吡虫啉共晶及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物共晶技术领域，特别涉及化合物1-((6-氯-3-吡啶基)甲基)-N-硝基-2-咪唑啉亚胺，也称为吡虫啉的一种共晶及其制备方法。
背景技术
吡虫啉(Imidacloprid,IMI)是世界领先的杀虫剂，也是一种硝基亚甲基类内吸杀虫剂，属氯化烟酰类杀虫剂，又属于新烟碱类杀虫剂，化学式为C9H10ClN5O2。化学名称为：1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺，分子量为：255.66，化学结构式如下式(1)所示：
吡虫啉具有广谱、高效、低毒、低残留，害虫不易产生抗性，并有触杀、胃毒和内吸等多重作用，最近已被批准用于控制传染病媒介。当用作接触杀虫剂时，吡虫啉的有效性取决于其晶体表面与昆虫跗骨之间的物理接触，中枢神经正常传导受阻，使其麻痹死亡。产品速效性好，药后1天即有较高的防效，残留期长达25天左右。药效和温度呈正相关，温度高，杀虫效果好。主要用于防治刺吸式口器害虫。
现有技术中，公开了两个吡虫啉的晶体结构，如CN201910949911和CN201580021384公开了吡虫啉Form I(I型)和Form II(II型)的制备方法。晶型I的X-射线粉末衍射具有在以下一个或多个位置的特征峰(以2θ角度表示，误差范围在+/-0.20°内)：9.560°、16.040°、19.220°、19.720°、23.560°、24.440°、25.740°、29.020°及29.100°；吡虫啉晶型II的X-射线粉末衍射具有在以下一个或多个位置的特征峰(以2θ角度表示，误差范围在+/-0.2°内)：4.580°、13.780°、15.000°、18.220°、18.420°、18.880°及23.120°。
现有技术公开的这些吡虫啉晶型化合物在晶型控制、溶解度方面等存在问题，对农药产业中吡虫啉的大规模生产和制剂制备具有挑战。现有吡虫啉晶型的杀虫活性不高，需要较大量使用吡虫啉来达到抑制害虫的目的。因此，开发一种溶解度高和杀虫活性更好的吡虫啉固体形式，提高其杀虫效果，从而减少该农药使用量，具有明显的应用价值和社会效益。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供吡虫啉的共晶及其制备方法，其溶解性好、引湿性低且稳定性好，可用于药物制剂。
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供吡虫啉的共晶及其制备方法，其为吡虫啉与反式乌头酸、对羟基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、硝酸银、氯化铜分别形成的吡虫啉-反式乌头酸共晶、吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶、吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶、吡虫啉-硝酸银共晶、吡虫啉-氯化铜共晶，吡虫啉共晶溶解性好、引湿性低且稳定性好、杀虫活性更好，可用于药物制剂，更有效的保护农作物。
本发明的另一目的是通过研发性能改善的吡虫啉的共晶，提高吡虫啉的杀虫活性和效果。
在本发明的第一方面，提供了一种吡虫啉的共晶，所述吡虫啉的共晶为吡虫啉-反式乌头酸共晶、吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶或吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶，吡虫啉-硝酸银共晶或吡虫啉-硝酸银共晶。
在部分实施方式中，当所述共晶为吡虫啉-反式乌头酸共晶时，在所述共晶中，吡虫啉与反式乌头酸以1:1摩尔比存在；
当所述共晶为吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶时，在所述共晶中，吡虫啉与对羟基苯甲酸以1:2摩尔比存在；
当所述共晶为吡虫啉-3-羟基-2萘甲酸共晶时，在所述共晶中，吡虫啉与3-羟基-2萘甲酸以1:1摩尔比存在；
当所述共晶为吡虫啉-3-硝酸银共晶时，在所述共晶中，吡虫啉与硝酸银以1:1摩尔比存在；
当所述共晶为吡虫啉-氯化铜共晶时，在所述共晶中，吡虫啉与氯化铜以1:1摩尔比存在。
在部分实施方式中，所述共晶为吡虫啉-反式乌头酸共晶，并且所述共晶的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：15.959°、18.378°、21.721°、23.96°、24.478°、25.381°、25.759°、27.02°、29.08°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：9.479°、15.959°、18.378°、21.721°、22.301°、23.183°、23.641°、23.96°、24.478°、24.716°、24.937°、25.381°、25.759°、27.02°、28.122°、29.08°、29.439°、35.622°、38.98°，其中2θ值误差范围为±0.2°；
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：9.479°、15.959°、16.843°、17.919°、18.378°、19.158°、20.238°、21.721°、22.301°、23.183°、23.641°、23.96°、24.478°、24.716°、24.937°、25.381°、25.759°、27.02°、27.658°、28.122°、28.418°、29.08°、29.439°、29.739°、30.821°、31.96°、35.622°、37.341°、38.98°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在部分实施方式中，所述共晶为吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶，并且所述共晶的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：5.819°、11.679°、14.7°、18.199°、20.08°、22.499°、24.039°、26.841°、27.841°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：5.819°、8.817°、11.679°、14.7°、16.74°、17.758°、18.199°、20.08°、21.98°、22.499°、24.039°、25.4°、25.922°、26.841°、27.841°、29.66°、31.6°、32.318°、34.038°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：5.819°、8.817°、10.055°、11.679°、14.7°、15.877°、16.74°、17.758°、18.199°、19.178°、20.08°、21.658°、21.98°、22.499°、24.039°、25.4°、25.922°、26.841°、27.841°、29.66°、30.037°、31.039°、31.6°、32.318°、33.081°、34.038°、35.338°、35.839°、37.079°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在部分实施方式中，所述共晶为吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶，并且所述共晶的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：5.353°、14.058°、15.937°、17.577°、21.379°、23.42°、25.876°、26.82°、27.439°、32.517°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：5.353°、10.543°、13.483°、14.058°、15.937°、17.577°、21.379°、22.539°、23.42°、24.663°、25.876°、26.213°、26.82°、27.439°、28.379°、29.88°、32.517°、32.959°、43.243°，其中2θ值误差范围为±0.2°；
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：5.353°、10.543°、11.459°、13.483°、14.058°、15.937°、17.021°、17.577°、21.101°、21.379°、22.539°、23.42°、24.663°、25.876°、26.213°、26.82°、27.439°、28.379°、29.498°、29.88°、30.24°、30.561°、31.722°、32.517°、32.959°、36.88°、37.761°、40.895°、43.243°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在部分实施方式中，所述共晶为吡虫啉-硝酸银共晶，并且所述共晶的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：9.939°、10.842°、11.917°、15.26°、22.078°、23.678°、24.7°、30.443°、30.701°、35.362°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，所述吡虫啉-硝酸银共晶的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：9.939°、10.842°、11.917°、14.816°、15.26°、20.582°、21.299°、22.078°、22.48°、23.678°、24.199°、24.7°、25.262°、29.803°、30.443°、30.701°、31.079°、33.46°、34.238°、35.362°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，所述吡虫啉-硝酸银共晶的X-射线粉末衍射图谱中具有以下以角度2θ表示的特征峰：9.939°、10.842°、11.917°、13.78°、14.816°、15.26°、18.499°、20.582°、21.299°、22.078°、22.48°、23.678°、24.199°、24.7°、25.262°、26.338°、27.241°、29.803°、30.1°、30.443°、30.701°、31.079°、33.46°、34.238°、35.362°、38.383°、39.301°、39.841°、40.397°、40.881°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在部分实施方式中，所述共晶为吡虫啉-氯化铜共晶，并且所述共晶的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：6.317°、12.661°、15.94°、19.038°、19.678°、21.961°、24.92°、25.301°、27.317°、31.101°，其中2θ值误差范围为±0.2°；
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：6.317°、12.661°、15.439°、15.94°、19.038°、19.678°、20.341°、21.138°、21.961°、22.901°、24.92°、25.301°、27.317°、30.596°、31.101°、32.222°、33.481°、34.42°、37.557°、38.837°，其中2θ值误差范围为±0.2°；
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：6.317°、11.558°、12.661°、15.439°、15.94°、16.9°、19.038°、19.678°、20.341°、21.138°、21.961°、22.901°、23.118°、24.92°、25.301°、26.082°、27.317°、28.263°、30.596°、31.101°、31.981°、32.222°、33.481°、34.42°、36.62°、37.557°、37.84°、38.541°、38.837°、43.639°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在部分实施方式中，当所述共晶为吡虫啉-反式乌头酸共晶时，所述共晶的差示扫描量热谱图在164-189℃处具有吸热峰，Tonset为173±3℃，Tpeak为174±3℃；
当所述共晶为吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶时，所述共晶的差示扫描量热谱图在79-107℃处具有吸热峰，Tonset为87±3℃，Tpeak为94±3℃；
当所述共晶为吡虫啉-3-羟基-2萘甲酸共晶时，所述共晶的差示扫描量热谱图在138-150℃处具有吸热峰，Tonset为146±3℃，Tpeak为147±3℃；
当所述共晶为吡虫啉-硝酸银共晶时，所述共晶的差示扫描量热谱图在175-186℃处具有吸热峰，Tonset为183±3℃，Tpeak为184±3℃；
当所述共晶为吡虫啉-氯化铜共晶时，所述共晶的差示扫描量热谱图在123-141℃处具有吸热峰，Tonset为133.56±3℃，Tpeak为135.05±3℃；在182-200℃处具有吸热峰，Tonset为194.31±3℃，Tpeak为197.48±3℃。
在部分实施方式中，当所述共晶为吡虫啉-反式乌头酸共晶时，所述共晶在30-150℃的温度范围内无明显失重；或者所述共晶在130-220℃的温度范围内有33.0％-39.0％失重；
当所述共晶为吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶时，所述共晶在30-60℃的温度范围内无明显失重；或者所述吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶在60-120℃的温度范围内有3.0％-6.0％失重；
当所述共晶为吡虫啉-3-羟基-2萘甲酸共晶时，所述共晶在30-120℃的温度范围内无明显失重；或者所述共晶在110-300℃的温度范围内有28％-34％失重；
当所述共晶为吡虫啉-硝酸银共晶时，所述共晶在30-150℃的温度范围内无明显失重；或者所述共晶在130-220℃的温度范围内有30.0％-35.0％失重；
当所述共晶为吡虫啉-氯化铜共晶时，所述共晶在30-60℃的温度范围内无明显失重；或者所述共晶在100-150℃的温度范围内有3.0％-6.0％失重；在180-250℃的温度范围内有20.0％-30.0％失重。
在另一优选例中，所述吡虫啉-反式乌头酸共晶在130-220℃的温度范围内失重36.12％；
所述吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶在60-120℃的温度范围内失重5.06％；
所述吡虫啉-3-羟基-2萘甲酸共晶在110-300℃的温度范围内失重31.79％；
所述吡虫啉-硝酸银共晶在130-220℃的温度范围内失重32.12％；
所述吡虫啉-氯化铜共晶在100-150℃的温度范围内失重3.9％，在180-550℃的温度范围内有22％失重。
在本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的共晶的制备方法，包括步骤：
将吡虫啉与反式乌头酸、对羟基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、硝酸银或氯化铜置于有机溶剂中搅拌，分离、干燥后得到所述共晶。
在另一优选例中，所述方法中吡虫啉与反式乌头酸、对羟基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、硝酸银或氯化铜的摩尔比为2:1至1:4。
在另一优选例中，吡虫啉的质量与溶剂的体积的比例为5-100mg/mL。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为乙腈，将吡虫啉与反式乌头酸、对羟基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、硝酸银或氯化铜置于乙腈中搅拌一段时间后可得到悬浮液。
在另一优选例中，搅拌温度为20-80℃，搅拌时间为12-48h。
在另一优选例中，所得共晶通过过滤或离心进行分离。
在本发明的第三方面，提供了一种农药组合物，包括如本发明第一方面所述的吡虫啉共晶作为农药活性成分。
在另一优选例中，所述农药组合物还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述农药组合物中，所述活性成分的含量为0.01-99.9wt％，较佳地，1-99wt％。
在另一优选例中，所述的活性成分或农药组合物的施用方式包括喷雾、灌根、撒施和喷粉法等。
在另一优选例中，所述农药组合物的剂型选自下组：液体制剂(如溶液、乳液、悬浮液、乳油)、固体制剂(如冻干制剂、粉剂、片剂、可湿性粉剂)等制剂。优选地，所述剂型为溶液或悬浮剂。
在本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的共晶、或如本发明第三方面所述的农药组合物的用途，用于制备预防或控制有害生物引起的农业病害的农药。
在另一优选例中，所述的有害生物包括但不限于：蚜虫、叶蝉、蓟马、飞虱、粉虱、潜叶蛾、马铃薯甲虫、潜叶蝇、麦秆蝇、梨木虱、象甲、卷叶蛾、斑潜蝇、蟑螂。
在另一优选例中，所述的预防或控制为在农业、林业或园艺上预防或控制有害生物。
在另一优选例中，所述晶体或农药组合物的施用方式为种子处理、喷洒或饵剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例1制得的吡虫啉-反式乌头酸共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2为实施例1制得的吡虫啉-反式乌头酸共晶的差示扫描量热(DSC)图谱。
图3为实施例1制得的吡虫啉-反式乌头酸共晶的热重分析(TGA)图谱。
图4为实施例2制得的吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图5为实施例2制得的吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热(DSC)图谱。
图6为实施例2制得的吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶的热重分析(TGA)图谱。
图7为实施例3制得的吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图8为实施例3制得的吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶的差示扫描量热(DSC)图谱。
图9为实施例3制得的吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶的热重分析(TGA)图谱。
图10为实施例4-7制得的吡虫啉-硝酸银共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图11为实施例4-7制得的吡虫啉-硝酸银共晶的差示扫描量热(DSC)图谱。
图12为实施例4-7制得的吡虫啉-硝酸银共晶的热重分析(TGA)图谱。
图13为实施例8-11制得的吡虫啉-氯化铜共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图14为实施例8-11制得的吡虫啉-氯化铜共晶的差示扫描量热(DSC)图谱。
图15为实施例8-11制得的吡虫啉-氯化铜共晶的热重分析(TGA)图谱。
图16为实施例1制得的吡虫啉-反式乌头酸共晶的动态蒸汽吸附(DVS)图。
图17为实施例2制得的吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶的动态蒸汽吸附(DVS)图。
图18为实施例3制得的吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶的动态蒸汽吸附(DVS)图。
图19为实施例4-7制得的吡虫啉-硝酸银共晶的动态蒸汽吸附(DVS)图。
图20为实施例8-11制得的吡虫啉-氯化铜共晶的动态蒸汽吸附(DVS)图。
图21为实施例1制得的吡虫啉-反式乌头酸共晶稳定性实验结果。
图22为实施例2制得的吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶稳定性实验结果。
图23为实施例3制得的吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶稳定性实验结果。
图24为实施例4-7制得的吡虫啉-硝酸银共晶稳定性实验结果。
图25为实施例8-11制得的吡虫啉-氯化铜共晶稳定性实验结果。
图26为吡虫啉-反式乌头酸共晶晶胞结构
图27为吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶晶胞结构
图28为吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶晶胞结构
图29为吡虫啉-硝酸银共晶晶胞结构
图30为吡虫啉-硝酸银共晶晶胞结构
图31为吡虫啉共晶的粉末溶出的溶解度曲线图。
图32为吡虫啉共晶浸叶法的生物活性对比图。
图33为吡虫啉共晶浸叶法的杀虫击倒率对比图。
图34为吡虫啉共晶固体法的生物活性对比图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选，首次开发了一种新型的吸湿性低、溶解性好、杀虫效果更好、生物活性高、热动力学稳定的吡虫啉共晶，所述吡虫啉共晶改善了溶解度，提高了杀虫活性，可减少吡虫啉的使用量。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
本发明涉及所述吡虫啉的共晶，它们以基本上纯净的结晶形态存在。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
XRPD图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
“无明显失重”是指失重不超过0.2％。
商业形式吡虫啉是指：拜耳作物科学(中国)有限公司生产的吡虫啉水分散粒剂，商品名为：艾美乐。农药登记证号为：PD20120072。
晶体的鉴定和性质
本发明在制备吡虫啉共晶后，采用如下多种方式和仪器对其性质进行了研究。
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
X射线粉末衍射
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
本发明的吡虫啉晶体，具有特定的晶型形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。
对实施例中共晶采用Rigaku Ultima IV粉末衍射仪，该仪器采用Cu-Kα照射(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟。
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
差示扫描量热分析
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在±3℃的误差容限。
本发明的吡虫啉晶体，在差示扫描量热分析(DSC)图中具有特定的特征峰。
对实施例中共晶做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下：采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。在DSC图中，横坐标表示温度(Temperature，℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(Heat Flow，W/g)。
热重分析
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。
对实施例中做热重(TGA)分析，操作和分析步骤如下：采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature，℃)，纵坐标表示质量百分数(Weight，％)。
溶出分析
对实施例中的共晶做溶出分析，操作和分析步骤如下：采用Agilent 1260系列高效液相色谱仪，采用水溶液作为溶出介质，分别测量吡虫啉共晶在5,10,20,30,45,60,120,180,240,300和360分钟(min)后的溶出度。
动态水分吸附(DVS)分析
对实施例中的共晶做动态水分吸附(DVS)分析，操作和分析步骤如下：采用英国SMS公司DVS intrinsic动态水分吸附仪，测试温度为25℃，步长为10％RH，测量范围40％-95％-0％-95％-0％RH，吸/脱附平衡判断标准为10min内样品重量变化小于0.002％。
单晶X射线衍射(SCXRD)分析
对实施例中的单晶X射线衍射(SCXRD)分析，操作和分析步骤如下：采用Bruker D8VENTURE衍射仪上在Cu-Kα辐射下使用CCD收集衍射数据,使用APEX3软件进行数据整合和还原。使用OLEX2软件通过直接方法解析结构并使用SHELXL程序通过全矩阵最小二乘法在F2上进行细化。
农药组合物和施用方法
由于本发明的吡虫啉共晶具有优异的吸湿性、溶解性和杀虫活性，对农作物上的蚜虫具有较快和较高的击倒率，因此本发明的吡虫啉晶体以及含有本发明的晶型或由本发明的吡虫啉晶体为主要活性成分的农药组合物可用于预防或控制有害生物引起的农业病害。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明提供吡虫啉的共晶，其稳定性好，有利于药品的长期储存。
(2)其吸湿性低，溶解性好，杀虫效果更好，生物活性高，有利于用作药物成分，具有极高的药物开发价值。
(3)本发明的吡虫啉共晶的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1：
吡虫啉-反式乌头酸的共晶的制备
将200mg吡虫啉与135mg反式乌头酸加入5mL玻璃瓶中，再加入2mL乙腈，25℃混悬打浆24h。过滤，干燥得到白色固体产品，经检测为吡虫啉-反式乌头酸共晶。
本实施例中，吡虫啉-反式乌头酸共晶在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：9.479°、15.959°、16.843°、17.919°、18.378°、19.158°、20.238°、21.721°、22.301°、23.183°、23.641°、23.96°、24.478°、24.716°、24.937°、25.381°、25.759°、27.02°、27.658°、28.122°、28.418°、29.08°、29.439°、29.739°、30.821°、31.96°、35.622°、37.341°、38.98°，其中2θ值误差范围为±0.2°；谱图如图1所示。
本实施例中，在吡虫啉-反式乌头酸共晶的DSC谱图，如图2所示中，在164-189℃处具有吸热峰，Tonset为173±3℃，Tpeak为174±3℃。在吡虫啉-反式乌头酸共晶的TGA谱图，如图3所示中，在30-100℃的温度范围内无明显失重，可认为吡虫啉-反式乌头酸共晶为无水物。所述吡虫啉-反式乌头酸共晶在130-220℃的温度范围内有30.0％-36.0％失重，这是高温导致吡虫啉-反式乌头酸共晶的分解。
在本说明中，“无明显失重”是指失重不超过0.2％。
实施例2：
吡虫啉-对羟基苯甲酸的共晶的制备
将200mg吡虫啉与215mg对羟基苯甲酸加入5mL玻璃瓶中，再加入2mL乙腈，25℃混悬打浆24h。过滤，干燥得到白色固体产品，经检测为吡虫啉-对羟基苯甲酸的共晶。
本实施例中，吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.819°、8.817°、10.055°、11.679°、14.7°、15.877°、16.74°、17.758°、18.199°、19.178°、20.08°、21.658°、21.98°、22.499°、24.039°、25.4°、25.922°、26.841°、27.841°、29.66°、30.037°、31.039°、31.6°、32.318°、33.081°、34.038°、35.338°、35.839°、37.079°，其中2θ值误差范围为±0.2°；如图4所示。
本实施例中，在吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶的DSC谱图，如图5所示，在79-107℃处具有吸热峰，Tonset为87±3℃，Tpeak为94±3℃。在吡虫啉-反式乌头酸共晶的TGA谱图，如图6所示中，在60-120℃的温度范围内有3.0％-6.0％失重，可认为吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶为溶剂合物。
实施例3：
吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶的制备
将200mg吡虫啉与146mg的3-羟基-2-萘甲酸加入5mL玻璃瓶中，再加入2mL乙腈，25℃混悬打浆24h。过滤，干燥得到白色固体产品，经检测为吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶。
本实施例中，吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.353°、10.543°、11.459°、13.483°、14.058°、15.937°、17.021°、17.577°、21.101°、21.379°、22.539°、23.42°、24.663°、25.876°、26.213°、26.82°、27.439°、28.379°、29.498°、29.88°、30.24°、30.561°、31.722°、32.517°、32.959°、36.88°、37.761°、40.895°、43.243°，其中2θ值误差范围为±0.2°；如图7所示。
本实施例中，在吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶的DSC谱图，如图8所示中，在138-150℃处具有吸热峰，Tonset为146±3℃，Tpeak为147±3℃。在吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶的TGA谱图，如图9所示中，在30-100℃的温度范围内无明显失重，可认为吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶为无水物，所述吡虫啉-3-羟基-2萘甲酸的共晶在110-300℃的温度范围内有28％-34％失重，这是高温导致吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶的分解。
实施例4：
吡虫啉-硝酸银的共晶的制备：
将200mg吡虫啉与132mg硝酸银加入5mL玻璃瓶中，再加入5mL乙腈，由室温加热至50℃至完全溶解，搅拌24h。然后于10～40℃静置挥发1～5天(d)后析出晶体，在30～60℃真空干燥，即得吡虫啉硝酸银共晶，经检测为吡虫啉-硝酸银的共晶。
实施例5：
一种吡虫啉-硝酸银的共晶的制备方法，包括如下步骤：
将200mg吡虫啉与132mg硝酸银加入5mL玻璃瓶中，再加入5mL乙腈，由室温加热至50℃至完全溶解，搅拌24h。然后于0～5℃静置冷却1～5d后析出晶体，过滤，在30～60℃真空干燥，即得吡虫啉硝酸银共晶，经检测为吡虫啉-硝酸银共晶。
实施例6：
一种吡虫啉-硝酸银的共晶的制备方法，包括如下步骤：
将200mg吡虫啉与132mg硝酸银加入研钵中，再加入1mL乙腈，室温下研磨5-30min。将粉末置于30～60℃下真空干燥，即得吡虫啉硝酸银共晶，经检测为吡虫啉-硝酸银共晶。
实施例7：
一种吡虫啉-硝酸银共晶的制备方法，包括如下步骤：
将200mg吡虫啉与132mg硝酸银加入5mL玻璃瓶中，再加入2mL乙腈，25℃混悬打浆24h。过滤，干燥得到白色固体产品，即得吡虫啉硝酸银共晶，经检测为吡虫啉-硝酸银共晶。
实施例4-7中制备的均为吡虫啉-硝酸银共晶，以实施例4-7制备的样品为例进行表征，吡虫啉-硝酸银共晶在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：9.479、15.959、16.843、17.919、18.378、19.158、20.238、21.721、22.301、23.183、23.641、23.96、24.478、24.716、24.937、25.381、25.759、27.02、27.658、28.122、28.418、29.08、29.439、29.739、30.821、31.96、35.622、37.341、38.98°，其中2θ值误差范围为±0.2°；如图10所示。
在吡虫啉-硝酸银共晶的DSC谱图，如图11所示中，在164-189℃处具有吸热峰，Tonset为173±3℃，Tpeak为174±3℃。在吡虫啉-硝酸银共晶的TGA谱图，如图12所示中，在30-100℃的温度范围内无明显失重，可认为吡虫啉-硝酸银共晶为无水物。所述吡虫啉-硝酸银共晶在130-220℃的温度范围内有30.0％-36.0％失重，这是高温导致吡虫啉-硝酸银共晶的分解。
实施例8：
一种吡虫啉-氯化铜共晶的制备方法，包括如下步骤：
将200mg吡虫啉与104mg氯化铜加入5mL玻璃瓶中，再加入5mL乙腈，由室温加热至50℃至完全溶解，搅拌24h。然后于10～40℃静置挥发1～5d后析出晶体，在30～60℃真空干燥，即得吡虫啉氯化铜共晶，经检测为吡虫啉-氯化铜的共晶。
实施例9：
一种吡虫啉-氯化铜的共晶的制备方法，包括如下步骤：
将200mg吡虫啉与104mg氯化铜加入5mL玻璃瓶中，再加入5mL乙腈，由室温加热至50℃至完全溶解，搅拌24h。然后于0～5℃静置冷却1～5d后析出晶体，过滤，在30～60℃真空干燥，即得吡虫啉氯化铜共晶，经检测为吡虫啉-氯化铜的共晶。
实施例10：
一种吡虫啉-氯化铜的共晶的制备方法，包括如下步骤：
将200mg吡虫啉与104mg氯化铜加入研钵中，再加入1mL乙腈，室温下研磨5-30min。将粉末置于30～60℃下真空干燥，即得吡虫啉氯化铜共晶，经检测为吡虫啉-氯化铜的共晶。
实施例11：
一种吡虫啉-氯化铜的共晶的制备方法，包括如下步骤：
将200mg吡虫啉与104mg氯化铜加入5mL玻璃瓶中，再加入2mL乙腈，25℃混悬打浆24h。过滤，干燥得到白色固体产品，即得吡虫啉氯化铜共晶，经检测为吡虫啉-氯化铜的共晶。
实施例8-11中制备的均为吡虫啉-氯化铜共晶，以实施例制备的样品为例进行表征，吡虫啉-氯化铜的共晶在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.819°、8.817°、10.055°、11.679°、14.7°、15.877°、16.74°、17.758°、18.199°、19.178°、20.08°、21.658°、21.98°、22.499°、24.039°、25.4°、25.922°、26.841°、27.841°、29.66°、30.037°、31.039°、31.6°、32.318°、33.081°、34.038°、35.338°、35.839°、37.079°，存在±0.2°的误差容限；如图13所示。
本实施例中，在吡虫啉-氯化铜共晶的DSC谱图，如图14所示，在79-107℃处具有吸热峰，Tonset为87±3℃，Tpeak为94±3℃。在吡虫啉-氯化铜的共晶的TGA谱图，如图15所示中，在60-120℃的温度范围内有3.0％-6.0％失重，可认为吡虫啉-氯化铜共晶为溶剂合物。
实施例12：
所述有机溶剂选自下组：取代或未取代的C1-C9醇、聚乙二醇-200、取代或未取代苯、醚类、取代或未取代的C1-C7烷基、酯类、取代或未取代的C1-C6酮、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1.4-二氧六环、醋酸、水、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、二乙胺、环丁砜、氯仿或其组合。其中，所述取代选自下组：C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素、硝基。
在另一优选例中，所述C1-C9醇选自下组∶2-乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、正辛醇、环戊醇、苯甲醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇、三缩四乙二醇、2，2，2-三氟乙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述取代或未取代苯选自下组：甲苯、三氟甲苯、异丙基苯、对二甲苯、均三甲苯、氯苯、或其组合。
在另一优选例中，所述醚类选自下组：异丙醚、正丁醚、二苯醚、二苄醚、苯甲醚、苯乙醚、间苯二甲醚、乙醚、甲基环戊基醚、甲基叔工基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、或其组合。
在另一优选例中，所述C1-C7烷基选自下组：硝基甲烷、2-硝基丙烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷、或其组合。
在另一优选例中，所述酯类选自下组：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸工酯、乳酸乙酯、氰乙酸乙酯、草酸二乙酯、丙二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、碳酸二甲酯、乙酸异丙酯、或其组合。
在另一优选例中，所述取代或未取代的C1-C6酮选自下组：丙酮、2-丁酮、3-戊酮、环己酮、4-甲基-2-戊酮、丙酮、或其组合。
实施例13：
对实施例中共晶做动态水分吸附(DVS)分析，操作和分析步骤如下：采用英国英国SMS公司DVS intrinsic动态水分吸附仪，测试温度为25℃，步长为10％RH，测量范围0％-90％RH，吸/脱附平衡判断标准为10min内样品重量变化小于0.002％。
吡虫啉-反式乌头酸共晶、吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶、吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶、吡虫啉-硝酸银共晶、吡虫啉-氯化铜共晶的DVS结果如图16-20所示。
吡虫啉-反式乌头酸共晶，在DVS曲线湿度大于80％后引湿量上升，湿度为95％时引湿增重达到最大，约为0.285％，这说明吡虫啉-反式乌头酸的共晶略有引湿性。
吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶，在DVS曲线湿度大于80％后引湿性急剧上升，湿度为95％时引湿增重达到最大，约为0.35％，这说明吡虫啉-对羟基苯甲酸的共晶有较低的引湿性。
吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶，在DVS曲线湿度大于80％后引湿性急剧上升，湿度为95％时引湿增重达到最大，约为0.38％，这说明吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸的共晶有较低的引湿性。
吡虫啉-硝酸银的共晶，在DVS曲线湿度大于80％后引湿性上升，约为0.20％；湿度为95％时引湿增重达到最大，约为1.17％，这说明吡虫啉-硝酸银的共晶略有引湿性。
吡虫啉-氯化铜的共晶，在DVS曲线湿度大于80％后引湿性上升，约为3.26％；湿度为95％时引湿增重达到最大，约为13.21％，这说明吡虫啉-氯化铜的共晶有引湿性。
实施例14：
共晶的稳定性实验
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对吡虫啉共晶进行影响因素实验，包括加速试验、高湿试验、强光照射和高温试验，考察影响共晶的稳定性条件。
高温试验：取吡虫啉的共晶样品适量，平铺于称量瓶中，在60℃±5℃、RH 75±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和30天取上述样品，采用X-射线粉末衍射测试共晶情况。
高湿试验：取吡虫啉的共晶样品适量，平铺于称量瓶中，在25℃、RH 92.5±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和30天取上述样品，采用X-射线粉末衍射测试共晶情况。
光照试验：取吡虫啉的共晶样品适量，平铺于称量瓶中，在可见光(VIS)4500Lux±500Lux、紫外光(UV)1.7W*h/m2的恒温恒湿箱(25℃、RH 60％±5％)条件下放置，然后分别于5、10和30天取上述样品，采用X-射线粉末衍射测试共晶情况。
加速试验：取吡虫啉的共晶样品适量，平铺于称量瓶中，在75％RH湿度与40℃条件下放置5天、10天、30天，采用X-射线粉末衍射测试其晶型情况。
结果如图21-25所示(图中A表示加速条件试验，H表示高湿试验，L表示光照试验，T表示高温试验)，由图中结果可以得出如下结论，结果如下表1-5所示：
表1吡虫啉-反式乌头酸共晶试验：
表2吡虫啉-对羟甲苯甲酸共晶试验：
表3吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶试验：
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表4吡虫啉-硝酸银共晶稳定性试验：
表5吡虫啉-氯化铜共晶稳定性试验：
如图21-23所示可知，吡虫啉-反式乌头酸、吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸的稳定性较好，在加速、光照、高温和高湿的条件下均不会发生变化具有较好的稳定性，而吡虫啉-对羟甲苯甲酸共晶在加速、光照、高温和高湿条件下均会发生转变，稳定性较差。
如图24所示结果可知，吡虫啉-硝酸银在高温条件下稳定，在高湿和环境光照下也不会发生变化，表明吡虫啉-硝酸银能稳定保存，对温度和湿度等环境条件的耐受性较强，对其粉末进行PXRD测试发现吡虫啉-硝酸银没有发生解离，其产物仍然为吡虫啉-硝酸银，能够在这些条件下稳定的原因主要源于吡虫啉-硝酸银中的吡虫啉和硝酸银分子以1:1的比例存在，吡虫啉与硝酸银分子间结合紧密导致其共晶不容易吸湿且可以耐受高温。
如图25所示结果可知，吡虫啉-氯化铜在高温条件下稳定，在高湿和环境光照下也不会发生变化，表明吡虫啉-氯化铜能稳定保存，对温度和湿度等环境条件的耐受性较强，对其粉末进行PXRD测试发现吡虫啉-氯化铜没有发生解离，其产物仍然为吡虫啉-氯化铜，而吡虫啉-氯化铜能够在这些条件下稳定的原因主要源于吡虫啉-氯化铜中的吡虫啉和氯化铜分子、水分子为1:1:1的比例存在，吡虫啉分子间、吡虫啉与氯化铜分子间结合紧密导致其共晶不容易吸湿且可以耐受高温。
吡虫啉-反式乌头酸、吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸的稳定性较好，在光照、高温和高湿的条件下均不会发生变化具有较好的稳定性，而吡虫啉-对羟甲苯甲酸共晶在光照、高温和高湿条件下均会发生转变，稳定性较差，吡虫啉-硝酸银共晶和吡虫啉-氯化铜共晶的稳定性较好，在光照、高温和高湿的条件下均不会发生变化，具有较好的稳定性。总体来看，大多数吡虫啉共晶具有良好的稳定性。
实施例15：
吡虫啉共晶的单晶X射线衍射结构
吡虫啉-反式乌头酸共晶的单晶X射线衍射(SCXRD)结构，如图26所示，其参数如下表6所示：
表6吡虫啉-反式乌头酸共晶的单晶X射线衍射参数
吡虫啉-反式乌头酸共晶的晶体属于单斜晶系，P-1空间群，其最小不对称单元由1个吡虫啉分子和1个反式乌头酸分子组成，其晶胞由2个吡虫啉分子和2个反式乌头酸分子组成。吡虫啉-反式乌头酸共晶的一个晶胞由两个不对称单元组成。吡虫啉-反式乌头酸共晶中吡虫啉和反式乌头酸分子的摩尔比为1:1。
吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶的单晶X射线衍射(SCXRD)结构，如图27所示，其参数如下表7所示：
表7吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶的单晶X射线衍射参数
吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶属于单斜晶系，P-1空间群，其最小不对称单元由1个吡虫啉分子、2个对羟基苯甲酸分子和1个乙腈溶剂分子组成，其晶胞由2个吡虫啉分子和4个对羟基苯甲酸分子以及2个乙腈溶剂分子组成。吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶的一个晶胞由两个不对称单元组成。吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶中吡虫啉和对羟基苯甲酸以及乙腈分子的摩尔比为1:2:1。
吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶的单晶X射线衍射(SCXRD)结构，如图28所示，其参数如下表8所示：
表8吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶的单晶X射线衍射参数
吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶的晶体属于单斜晶系，P-1空间群，其最小不对称单元由1个吡虫啉分子和1个3-羟基-2-萘甲酸分子组成，其晶胞由2个吡虫啉分子和2个3-羟基-2-萘甲酸分子组成。吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶的一个晶胞由两个不对称单元组成。吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶中吡虫啉和3-羟基-2-萘甲酸分子的摩尔比为1:1。
吡虫啉-硝酸银的单晶X射线衍射(SCXRD)结构，如图29所示，其参数如下表9所示：
表9吡虫啉-硝酸银的单晶X射线衍射参数
吡虫啉-硝酸银晶体属于单斜晶系，P 21/n空间群，其最小不对称单元由1个吡虫啉分子和1个硝酸银分子组成，其晶胞由4个吡虫啉分子和4个硝酸银分子组成。吡虫啉-硝酸银共晶的一个晶胞由两个不对称单元组成。吡虫啉-硝酸银共晶中吡虫啉和硝酸银分子的摩尔比为1:1。
吡虫啉-氯化铜的单晶X射线衍射(SCXRD)结构，如图30示，其参数如下表10所示：
表10吡虫啉-氯化铜的单晶X射线衍射参数
吡虫啉-氯化铜的晶体结构属于单斜晶系，P 21/c空间群，其最小不对称单元由1个吡虫啉分子、1个氯化铜分子、1个水分子组成，其晶胞由4个吡虫啉分子、4个氯化铜分子和4个水分子组成。吡虫啉-氯化铜的一个晶胞由两个不对称单元组成。吡虫啉-氯化铜晶体中的吡虫啉和氯化铜及水分子的摩尔比为1:1:1。
实施例16：
溶解度的测试方法如下：
对实施例1-实施例11的共晶做溶出分析，操作和分析步骤如下：采用Agilent1260系列高效液相色谱仪，采用水溶液作为溶出介质，分别测量吡虫啉共晶在5,10,15,30,45,60,120,180,240和300min后的溶出度。共晶的溶出曲线图如图31所示。
根据上述结果可知：在水溶出介质中，吡虫啉-反式乌头酸共晶、吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶，相对于吡虫啉具有更好的溶解性。吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸的共晶相对于吡虫啉具有较低的溶解性。在水溶出介质中，吡虫啉-硝酸银的共晶、吡虫啉-氯化铜的共晶，相较于吡虫啉晶型II具有更好的溶解性。
综合多个因素来看，吡虫啉-反式乌头酸共晶、吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶、吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸、吡虫啉-硝酸银的共晶、吡虫啉-氯化铜的共晶的稳定性好、溶解性好、引湿性弱，有利于药物制剂的制备。
实施例17：
生物活性检测
(1)吡虫啉共晶溶液的杀虫剂生物活性检测：豇豆蚜虫(A.craccivora)是农药实验室的易感害虫，使用浸叶生物测定法对吡虫啉易感害虫豇豆蚜虫进行生物测定。制备吡虫啉共晶的水溶液，添加作为表面活性剂的0.1％Triton X-100(0.1mg/L)和作为溶剂的二甲亚砜(DMSO)。然后用0.1％Triton X-100稀释吡虫啉以获得吡虫啉含量为1.9557x10-6mol/L的浓度。选择30-50只蚜虫成虫，避开光照，在黑暗中进行约两小时的饥饿治疗。然后喂食蚕豆苗叶，直到它们的口器刺穿豆芽(2-3小时)。将被30只左右蚜虫侵染的蚕豆植物的叶子在每个浓度下浸泡3次，每次3s。该过程在每组中重复3次以作平行对照。处理后，将穿刺有蚜虫的蚕豆芽置于空调室(25±1℃，50％RH)。含有Triton X-100(0.1mg/L)的水用作对照，在48h内记录死亡率和击倒率。
(2)吡虫啉共晶固体杀虫剂的生物活性检测：固态杀虫剂的致死率通过对吡虫啉易感害虫豇豆蚜虫的暴露法测定。将吡虫啉共晶研磨且过100目筛网。将吡虫啉共晶的微晶添加到65mm直径的聚苯乙烯培养皿中(2.0mg/每皿)，将微晶分散在整个培养皿中。将50-60只成年蚕豆蚜虫转移到每个培养皿后将透气瓶盖盖在小瓶上。测量每只蚜虫的击倒死亡时间，击倒死亡时间与仰卧在培养皿底部表面的昆虫位置相关联，10s后没有从其原始位置移动。对于每种吡虫啉多晶型，一式三份进行致死率测量，每个都附有无杀虫剂的对照。
实验结果：
浸叶法试验中，当吡虫啉浓度为0.5mg/L时，死亡率结果如图32所示，吡虫啉-反式乌头酸、吡虫啉-对羟基苯甲酸和吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸杀虫活性分别为34.08％、39.41％和40.48％，杀虫效果均优于商业使用的吡虫啉，除吡虫啉-反式乌头酸与多晶型杀虫活性相似外，吡虫啉-对羟基苯甲酸和吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸杀虫活性均高于吡虫啉多晶型。因此，吡虫啉-1,5-萘二磺酸盐的杀虫活性较好，适用于农业生产使用。
吡虫啉氯化铜的蚜虫杀虫活性显著高于商业吡虫啉，但低于吡虫啉多晶型，吡虫啉硝酸银的蚜虫杀虫活性显著高于商业吡虫啉，且高于吡虫啉多晶型，吡虫啉硝酸银和吡虫啉氯化铜的杀虫活性分别为29.03％和50.45％，吡虫啉硝酸银是商业形式吡虫啉的2.25倍(具体结果如图32所示)。因此，吡虫啉硝酸银共晶的杀虫活性较好，适用于农业生产使用。
浸叶法试验中，当浓度为0.5mg/L时，击倒率结果如图33所示，吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸的中毒击倒率为73.66％，商用吡虫啉为51.53％，吡虫啉-反式乌头酸为50.32％，吡虫啉-对羟基苯甲酸为55.72％。因此，吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸的杀虫中毒效果较好，适用于农业生产使用。
吡虫啉硝酸银和吡虫啉氯化铜的蚜虫中毒击倒率分别为62.52％和49.72％(具体结果如图33所示)，吡虫啉硝酸银显著高于吡虫啉多晶型，同样高于商用吡虫啉。因此，吡虫啉硝酸银的防虫害活性较好，适用于农业生产使用。
固体法试验中，当浓度为2mg/d65 mm时，吡虫啉-反式乌头酸、吡虫啉-对羟基苯甲酸和吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸的蚜虫杀虫活性显著高于商用吡虫啉。结果如图34所示，12小时后，商业吡虫啉杀虫活性为63.45％，吡虫啉-反式乌头酸、吡虫啉-对羟基苯甲酸、吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸、吡虫啉硝酸银和吡虫啉氯化铜的生物活性分别为100％。因此，吡虫啉共晶的杀虫活性比吡虫啉多晶型和商业形式的吡虫啉更好，适用于农业生产使用。
由图34结果可知，商业形式的吡虫啉的KT50(KT50表示半数致死时间)为548.68min，吡虫啉-反式乌头酸、吡虫啉-对羟基苯甲酸、吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸、吡虫啉硝酸银和吡虫啉氯化铜的KT50分别为96.23min、118.82min、133.06min、94.62min和102.04min，吡虫啉-反式乌头酸、吡虫啉-对羟基苯甲酸和吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸的KT50分别是商业形式吡虫啉的4.12倍、5.70倍、4.62倍、5.8倍和5.38倍。
商业形式的吡虫啉的KT90(KT90表示死亡比例达到90％时的致死时间)为1393.39min，吡虫啉-反式乌头酸、吡虫啉-对羟基苯甲酸、吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸、吡虫啉硝酸银和吡虫啉氯化铜的KT90分别为273.29min、193.90min、254.59min、195.26min和225.71min，吡虫啉-反式乌头酸、吡虫啉-对羟基苯甲酸、吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸、吡虫啉硝酸银和吡虫啉氯化铜的KT90的速度分别是商业形式吡虫啉的5.10倍、7.19倍、5.47倍、7.14倍和6.17倍，表明的吡虫啉共晶杀虫效果起效时间更短，有利于农业生产的使用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种吡虫啉的共晶，其特征在于，所述吡虫啉的共晶为吡虫啉-反式乌头酸共晶、吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶或吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶，吡虫啉-硝酸银共晶或吡虫啉-硝酸银共晶。
2.如权利要求1所述的共晶，其特征在于，当所述共晶为吡虫啉-反式乌头酸共晶时，在所述共晶中，吡虫啉与反式乌头酸以1:1摩尔比存在；
当所述共晶为吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶时，在所述共晶中，吡虫啉与对羟基苯甲酸以1：2摩尔比存在；
当所述共晶为吡虫啉-3-羟基-2萘甲酸共晶时，在所述共晶中，吡虫啉与3-羟基-2萘甲酸以1:1摩尔比存在；
当所述共晶为吡虫啉-3-硝酸银共晶时，在所述共晶中，吡虫啉与硝酸银以1:1摩尔比存在；
当所述共晶为吡虫啉-氯化铜共晶时，在所述共晶中，吡虫啉与氯化铜以1:1摩尔比存在。
3.如权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述共晶为吡虫啉-反式乌头酸共晶，并且所述共晶的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：15.959°、18.378°、21.721°、23.96°、24.478°、25.381°、25.759°、27.02°、29.08°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：9.479°、15.959°、18.378°、21.721°、22.301°、23.183°、23.641°、23.96°、24.478°、24.716°、24.937°、25.381°、25.759°、27.02°、28.122°、29.08°、29.439°、35.622°、38.98°，其中2θ值误差范围为±0.2°；
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：9.479°、15.959°、16.843°、17.919°、18.378°、19.158°、20.238°、21.721°、22.301°、23.183°、23.641°、23.96°、24.478°、24.716°、24.937°、25.381°、25.759°、27.02°、27.658°、28.122°、28.418°、29.08°、29.439°、29.739°、30.821°、31.96°、35.622°、37.341°、38.98°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
4.如权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述共晶为吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶，并且所述共晶的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：5.819°、11.679°、14.7°、18.199°、20.08°、22.499°、24.039°、26.841°、27.841°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：5.819°、8.817°、11.679°、14.7°、16.74°、17.758°、18.199°、20.08°、21.98°、22.499°、24.039°、25.4°、25.922°、26.841°、27.841°、29.66°、31.6°、32.318°、34.038°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：5.819°、8.817°、10.055°、11.679°、14.7°、15.877°、16.74°、17.758°、18.199°、19.178°、20.08°、21.658°、21.98°、22.499°、24.039°、25.4°、25.922°、26.841°、27.841°、29.66°、30.037°、31.039°、31.6°、32.318°、33.081°、34.038°、35.338°、35.839°、37.079°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
5.如权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述共晶为吡虫啉-3-羟基-2-萘甲酸共晶，并且所述共晶的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：5.353°、14.058°、15.937°、17.577°、21.379°、23.42°、25.876°、26.82°、27.439°、32.517°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：5.353°、10.543°、13.483°、14.058°、15.937°、17.577°、21.379°、22.539°、23.42°、24.663°、25.876°、26.213°、26.82°、27.439°、28.379°、29.88°、32.517°、32.959°、43.243°，其中2θ值误差范围为±0.2°；
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：5.353°、10.543°、11.459°、13.483°、14.058°、15.937°、17.021°、17.577°、21.101°、21.379°、22.539°、23.42°、24.663°、25.876°、26.213°、26.82°、27.439°、28.379°、29.498°、29.88°、30.24°、30.561°、31.722°、32.517°、32.959°、36.88°、37.761°、40.895°、43.243°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
6.如权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述共晶为吡虫啉-硝酸银共晶，并且所述共晶的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：9.939°、10.842°、11.917°、15.26°、22.078°、23.678°、24.7°、30.443°、30.701°、35.362°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，所述吡虫啉-硝酸银共晶的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：9.939°、10.842°、11.917°、14.816°、15.26°、20.582°、21.299°、22.078°、22.48°、23.678°、24.199°、24.7°、25.262°、29.803°、30.443°、30.701°、31.079°、33.46°、34.238°、35.362°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，所述吡虫啉-硝酸银共晶的X-射线粉末衍射图谱中具有以下以角度2θ表示的特征峰：9.939°、10.842°、11.917°、13.78°、14.816°、15.26°、18.499°、20.582°、21.299°、22.078°、22.48°、23.678°、24.199°、24.7°、25.262°、26.338°、27.241°、29.803°、30.1°、30.443°、30.701°、31.079°、33.46°、34.238°、35.362°、38.383°、39.301°、39.841°、40.397°、40.881°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
7.如权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述共晶为吡虫啉-氯化铜共晶，并且所述共晶的X-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：6.317°、12.661°、15.94°、19.038°、19.678°、21.961°、24.92°、25.301°、27.317°、31.101°，其中2θ值误差范围为±0.2°；
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：6.317°、12.661°、15.439°、15.94°、19.038°、19.678°、20.341°、21.138°、21.961°、22.901°、24.92°、25.301°、27.317°、30.596°、31.101°、32.222°、33.481°、34.42°、37.557°、38.837°，其中2θ值误差范围为±0.2°；
在另一优选例中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：6.317°、11.558°、12.661°、15.439°、15.94°、16.9°、19.038°、19.678°、20.341°、21.138°、21.961°、22.901°、23.118°、24.92°、25.301°、26.082°、27.317°、28.263°、30.596°、31.101°、31.981°、32.222°、33.481°、34.42°、36.62°、37.557°、37.84°、38.541°、38.837°、43.639°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
8.如权利要求1所述的共晶，其特征在于，当所述共晶为吡虫啉-反式乌头酸共晶时，所述共晶的差示扫描量热谱图在164-189℃处具有吸热峰，Tonset为173±3℃，Tpeak为174±3℃；
当所述共晶为吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶时，所述共晶的差示扫描量热谱图在79-107℃处具有吸热峰，Tonset为87±3℃，Tpeak为94±3℃；
当所述共晶为吡虫啉-3-羟基-2萘甲酸共晶时，所述共晶的差示扫描量热谱图在138-150℃处具有吸热峰，Tonset为146±3℃，Tpeak为147±3℃；
当所述共晶为吡虫啉-硝酸银共晶时，所述共晶的差示扫描量热谱图在175-186 ℃处具有吸热峰，Tonset为183±3℃，Tpeak为184±3℃；
当所述共晶为吡虫啉-氯化铜共晶时，所述共晶的差示扫描量热谱图在123-141℃处具有吸热峰，Tonset为133.56±3℃，Tpeak为135.05±3℃；在182-200℃处具有吸热峰，Tonset为194.31±3℃，Tpeak为197.48±3℃。
9.如权利要求1所述的共晶，其特征在于，当所述共晶为吡虫啉-反式乌头酸共晶时，所述共晶在30-150℃的温度范围内无明显失重；或者所述共晶在130-220℃的温度范围内有33.0％-39.0％失重；
当所述共晶为吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶时，所述共晶在30-60℃的温度范围内无明显失重；或者所述吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶在60-120℃的温度范围内有3.0％-6.0％失重；
当所述共晶为吡虫啉-3-羟基-2萘甲酸共晶时，所述共晶在30-120℃的温度范围内无明显失重；或者所述共晶在110-300℃的温度范围内有28％-34％失重；
当所述共晶为吡虫啉-硝酸银共晶时，所述共晶在30-150℃的温度范围内无明显失重；或者所述共晶在130-220℃的温度范围内有30.0％-35.0％失重；
当所述共晶为吡虫啉-氯化铜共晶时，所述共晶在30-60℃的温度范围内无明显失重；或者所述共晶在100-150℃的温度范围内有3.0％-6.0％失重；在180-250℃的温度范围内有20.0％-30.0％失重。
在另一优选例中，所述吡虫啉-反式乌头酸共晶在130-220℃的温度范围内失重36.12％；
所述吡虫啉-对羟基苯甲酸共晶在60-120℃的温度范围内失重5.06％；
所述吡虫啉-3-羟基-2萘甲酸共晶在110-300℃的温度范围内失重31.79％；
所述吡虫啉-硝酸银共晶在130-220℃的温度范围内失重32.12％；
所述吡虫啉-氯化铜共晶在100-150℃的温度范围内失重3.9％，在180-550℃的温度范围内有22％失重。
10.如权利要求1-9中任一项所述的共晶的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将吡虫啉与反式乌头酸、对羟基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、硝酸银或氯化铜置于有机溶剂中搅拌，分离、干燥后得到所述共晶。
在另一优选例中，所述方法中吡虫啉与反式乌头酸、对羟基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、硝酸银或氯化铜的摩尔比为2:1至1:4。
在另一优选例中，吡虫啉的质量与溶剂的体积的比例为5-100mg/mL。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为乙腈，将吡虫啉与反式乌头酸、对羟基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、硝酸银或氯化铜置于乙腈中搅拌一段时间后可得到悬浮液。
在另一优选例中，搅拌温度为20-80℃，搅拌时间为12-48小时(h)。
在另一优选例中，所得共晶通过过滤或离心进行分离。
11.一种农药组合物，特征在于，包括如权利要求1-9中任一项所述的吡虫啉共晶作为农药活性成分。
在另一优选例中，所述农药组合物还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述农药组合物中，所述活性成分的含量为0.01-99.9wt％，较佳地，1-99wt％。
在另一优选例中，所述的活性成分或农药组合物的施用方式包括喷雾、灌根、撒施和喷粉法等。
在另一优选例中，所述农药组合物的剂型选自下组：液体制剂(如溶液、乳液、悬浮液、乳油)、固体制剂(如冻干制剂、粉剂、片剂、可湿性粉剂)等制剂。优选地，所述剂型为溶液或悬浮剂。
12.如权利要求1-9中任一项所述的共晶、或如权利要求11所述的农药组合物的用途，其特征在于，用于制备预防或控制有害生物引起的农业病害的农药。
在另一优选例中，所述的有害生物包括但不限于：蚜虫、叶蝉、蓟马、飞虱、粉虱、潜叶蛾、马铃薯甲虫、潜叶蝇、麦秆蝇、梨木虱、象甲、卷叶蛾、斑潜蝇、蟑螂。
在另一优选例中，所述的预防或控制为在农业、林业或园艺上预防或控制有害生物。
在另一优选例中，所述晶体或农药组合物的施用方式为种子处理、喷洒或饵剂。
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