WO2017219769A1 - 噁唑菌酮的多晶型及其制备方法 - Google Patents

噁唑菌酮的多晶型及其制备方法 Download PDF

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WO2017219769A1
WO2017219769A1 PCT/CN2017/083517 CN2017083517W WO2017219769A1 WO 2017219769 A1 WO2017219769 A1 WO 2017219769A1 CN 2017083517 W CN2017083517 W CN 2017083517W WO 2017219769 A1 WO2017219769 A1 WO 2017219769A1
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WO
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crystal
group
add
organic solvent
famoxadone
Prior art date
Application number
PCT/CN2017/083517
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English (en)
French (fr)
Inventor
徐晓勇
任国宾
李忠
齐明辉
杜丹
Original Assignee
华东理工大学
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/76—1,3-Oxazoles; Hydrogenated 1,3-oxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms

Definitions

  • the present invention is in the field of medicinal chemistry, and in particular, the present invention relates to polymorphs of famoxadone, methods of use and preparation thereof.
  • Invertebrate pests such as arthropods are important for achieving efficient agricultural production. Invertebrate pests can cause serious crop damage to growing and stored crops, especially forests, greenhouse crops, ornamental plants, nursery crops, and stored foods. And fiber products, livestock, households, and public health and animal health.
  • Famoxadone compound of formula I
  • the chemical name is 5-methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylamino-2,4-oxazolidinedione.
  • This compound is highly efficient and broad-spectrum suitable for crops such as wheat, barley, and peas. , beets, canola, grapes, potatoes, melons, peppers, tomatoes, etc. It is mainly used to control important diseases such as powdery mildew, rust, sclerotium, net blotch, downy mildew and late blight in Ascomycetes, Basidiomycetes and Oomycetes. It is also lipophilic, easy to adhere after spraying on the leaves of the crop, and is not easily washed away by rain.
  • the crystal is selected from the group consisting of Form A, Form B, Form C, and Form D.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form A includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of 6.0 ⁇ 0.2°, 7.9 ⁇ 0.2°, 9.6 ⁇ 0.2°, and 10.1 ⁇ . 0.2°, 12.0 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, and 22.1 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form A may further include 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of 6.0 ⁇ 0.2°, 7.9 ⁇ 0.2°, 9.6 ⁇ 0.2°, 10.1 ⁇ 0.2°, 12.0 ⁇ 0.2°, 14.8 ⁇ 0.2°, 16.3 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, 21.1 ⁇ 0.2 °, 22.1 ⁇ 0.2 °, 23.3 ⁇ 0.2 °, 24.1 ⁇ 0.2 °, 25.5 ⁇ 0.2 °, 26.7 ⁇ 0.2 °, 28.6 ⁇ 0.2 ° and 29.5 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form A may further include 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of 6.0 ⁇ 0.2°, 7.9 ⁇ 0.2°, 9.6 ⁇ 0.2°, 10.1 ⁇ 0.2°, 12.0 ⁇ 0.2°, 12.4 ⁇ 0.2°, 14.8 ⁇ 0.2°, 15.8 ⁇ 0.2°, 16.3 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, 21.1 ⁇ 0.2°, 22.1 ⁇ 0.2°, 23.3 ⁇ 0.2°, 24.1 ⁇ 0.2°, 24.7 ⁇ 0.2°, 25.5 ⁇ 0.2°, 26.7 ⁇ 0.2°, 27.3 ⁇ 0.2°, 27.9 ⁇ 0.2 °, 28.6 ⁇ 0.2 °, 29.5 ⁇ 0.2 °, 30.2 ⁇ 0.2 ° and 32.0 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form A is substantially as characterized in Figure 1.
  • the TG map of Form A is substantially characterized as in Figure 3.
  • the DSC pattern of Form A has an endothermic peak in the range of 140-145 °C.
  • the DSC pattern of Form A is substantially as characterized in Figure 2.
  • the Form A purity is greater than 95%, preferably, the purity is greater than 97%, more preferably, the purity is greater than 99%, and most preferably, the purity is greater than 99.5%.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form B includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 9.8 ⁇ 0.2°, 11.2 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 19.9 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 25.6 ⁇ 0.2°, and 26.7 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form B may further include 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of 9.8 ⁇ 0.2°, 11.2 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2°, 14.7 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 19.9 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 22.6 ⁇ 0.2°, 23.1 ⁇ 0.2 °, 25.6 ⁇ 0.2 °, 26.7 ⁇ 0.2 °, 27.9 ⁇ 0.2 °, 28.3 ⁇ 0.2 °, 28.8 ⁇ 0.2 °, 29.7 ⁇ 0.2 ° and 30.9 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form B may further include 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of 9.8 ⁇ 0.2°, 11.2 ⁇ 0.2°, 13.0 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2°, 14.7 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 19.9 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 22.6 ⁇ 0.2 °, 23.1 ⁇ 0.2 °, 24.8 ⁇ 0.2 °, 25.6 ⁇ 0.2 °, 26.7 ⁇ 0.2 °, 27.2 ⁇ 0.2 °, 27.9 ⁇ 0.2 °, 28.3 ⁇ 0.2 °, 28.8 ⁇ 0.2 °, 29.7 ⁇ 0.2 ° and 30.9 ⁇ 0.2 °, 33.2 ⁇ 0.2 °, 35.4 ⁇ 0.2 °, 37.2 ⁇ 0.2 °, 40.0 ⁇ 0.2 °, 40.5
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form B is substantially characterized as in Figure 4.
  • the TG map of Form B is substantially characterized as in Figure 6.
  • the DSC pattern of Form B has an endothermic peak in the range of 137-142 °C.
  • the DSC pattern of Form B is substantially characterized as in Figure 5.
  • the Form B purity is greater than 95%, preferably, the purity is greater than 97%, more preferably, the purity is greater than 99%, and most preferably, the purity is greater than 99.5%.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form C includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of 10.0 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2°, 18.1 ⁇ 0.2°, and 20.2 ⁇ . 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 24.3 ⁇ 0.2°, and 28.5 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form C may further include 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of 8.4 ⁇ 0.2°, 10.0 ⁇ 0.2°, 12.8 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2°, 18.1 ⁇ 0.2°, 20.2 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 24.3 ⁇ 0.2°, 25.3 ⁇ 0.2°, 25.8 ⁇ 0.2°, 28.5 ⁇ 0.2 °, 29.9 ⁇ 0.2 °, 30.3 ⁇ 0.2 °, 32.1 ⁇ 0.2 °, 32.8 ⁇ 0.2 °, 33.7 ⁇ 0.2 °, 34.3 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form C may further include 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of 5.6 ⁇ 0.2°, 6.4 ⁇ 0.2°, 8.4 ⁇ 0.2°, 10.0 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 12.8 ⁇ 0.2°, 14.5 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2°, 18.1 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 20.2 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 24.3 ⁇ 0.2°, 25.3 ⁇ 0.2°, 25.8 ⁇ 0.2°, 26.4 ⁇ 0.2°, 27.6 ⁇ 0.2°, 28.5 ⁇ 0.2°, 29.9 ⁇ 0.2°, 30.3 ⁇ 0.2°, 32.1 ⁇ 0.2 °, 32.8 ⁇ 0.2 °, 33.7 ⁇ 0.2 °, 34.3 ⁇ 0.2, and 34.8 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form C is substantially characterized as in Figure 7.
  • the TG map of Form C is substantially characterized as in Figure 9.
  • the DSC pattern of Form C has an endothermic peak in the range of 132 to 137 °C.
  • the DSC pattern of Form C is substantially as characterized in FIG.
  • the Form C purity is greater than 95%, preferably, the purity is greater than 97%, more preferably, the purity is greater than 99%, and most preferably, the purity is greater than 99.5%.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form D includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of 10.3 ⁇ 0.2°, 10.9 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ . 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2°, 18.1 ⁇ 0.2°, 18.8 ⁇ 0.2°, 20.0 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, and 28.4 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form D may further include 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 4.7 ⁇ 0.2°, 5.1 ⁇ 0.2°, 6.1 ⁇ 0.2°, 7.3 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 10.9 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 13.0 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2°, 18.1 ⁇ 0.2°, 18.8 ⁇ 0.2°, 20.0 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2°, 24.2 ⁇ 0.2°, 25.3 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2°, 27.9 ⁇ 0.2°, 28.4 ⁇ 0.2°, 28.9 ⁇ 0.2°, 30.3 ⁇ 0.2°, 31.9 ⁇ 0.2 ° and 32.7 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form D may further include 3 or 3 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 4.7 ⁇ 0.2°, 5.1 ⁇ 0.2°, 6.1 ⁇ 0.2°, 7.3 ⁇ 0.2°, 8.0 ⁇ 0.2°, 10.3 ⁇ 0.2°, 10.9 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 13.0 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2°, 18.1 ⁇ 0.2°, 18.8 ⁇ 0.2°, 20.0 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2°, 22.7 ⁇ 0.2°23.5 ⁇ 0.2°, 24.2 ⁇ 0.2°, 25.3 ⁇ 0.2°, 25.9 ⁇ 0.2°, 27.9 ⁇ 0.2°, 28.4 ⁇ 0.2°, 28.9 ⁇ 0.2°, 30.3 ⁇ 0.2°, 31.9 ⁇ 0.2°, and 32.7 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form D is substantially characterized as in Figure 10.
  • the TG map of Form D is substantially as characterized in FIG.
  • the DSC pattern of the crystal form D has an endothermic peak in the range of 135 to 140 °C.
  • the DSC pattern of Form D is substantially as characterized in FIG.
  • the Form D purity is greater than 95%, preferably, the purity is greater than 97%, more preferably, the purity is greater than 99%, and most preferably, the purity is greater than 99.5%.
  • a pesticidal composition comprising: (a) a crystal according to the first aspect of the invention, and (b) an agrochemically acceptable carrier.
  • a method of preparing the crystalline form A of the first aspect of the invention comprises the steps of:
  • the weight-to-volume ratio of the compound of the formula I to the organic solvent A1 is 5-20 mg: 0.5-2 mL, preferably 10-15 mg: 1-1.5 mL.
  • the weight to volume ratio of the compound of formula I to the organic solvent A2 is from 80 to 180 mg: 8 to 18 mL, preferably from 100 to 150 mg: from 10 to 15 mL.
  • the organic solvent A2 is selected from the group consisting of solvent X and solvent Y, wherein the solvent X is selected from the group consisting of toluene, xylene, diisopropyl ether, methyl tert-butyl Ether, ethylene glycol diethyl ether, nitromethane, 1,2-dichloroethane, acetone, 2-butanone, 4-methyl-2-pentanone and acetonitrile; solvent Y is selected from the group consisting of toluene, Xylene, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, ethylene glycol diethyl ether, nitromethane, 1,2-dichloroethane Alkane, acetone, 2-butanone, 4-methyl-2-pentanone and acetonitrile, and the volume ratio of solvent X to solvent Y is from 0.1 to 10, preferably from 0.25 to 6, more
  • step (a) the suspension is carried out at 20-35 °C.
  • step (a) the suspension time is 20-27 h.
  • a fourth aspect of the invention there is provided a method of preparing the crystalline form B of the first aspect of the invention, comprising the steps of:
  • the crystal form A according to the first aspect of the invention is dissolved in an organic solvent B1 selected from the group consisting of ethyl acetate, N,N-dimethylformamide, cyclohexane, Or a combination thereof; and
  • step (a) the suspension is carried out at 20-35 °C.
  • step (a) the suspension time is 20-27 h.
  • the weight-to-volume ratio of the crystalline form A to the organic solvent B1 is 5-25 mg: 0.025-2.5 mL, preferably 10-20 mg: 0.05-2 mL.
  • a method of preparing the crystalline form C of the first aspect of the invention comprises the steps of:
  • the crystal form A according to the first aspect of the present invention is dissolved in an organic solvent C1, dissolved, and dried to obtain the crystal form C, wherein the organic solvent C1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted a C 1-7 alkane, acetonitrile, toluene, p-xylene, N,N-dimethylformamide, water, tetrahydrofuran, or a combination thereof, the substituent being selected from halogen, C 1-6 alkyl or C 1 -3 alkoxy; preferably selected from the group consisting of 1,2-dichloroethane, acetonitrile, toluene, p-xylene, dichloromethane, n-heptane, n-hexane, cyclohexane, N, N- Dimethylformamide, water, tetrahydrofuran, or a combination thereof;
  • the compound of the formula I is suspended in an organic solvent C3 at 20-35 ° C and dried to give the crystalline form C, which is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C 1-5 alcohols, substituted or An unsubstituted C 2-8 ether, a substituted or unsubstituted C 1-3 alkane, 2-ethoxyethanol, ethyl acetate, acetic acid, or a combination thereof, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, C 1-6 An alkyl group or a C 1-3 alkoxy group; preferably selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, ethylene glycol, 2,2,2-trifluoroethanol, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, Dichloromethane, 2-ethoxyethanol, ethyl acetate, acetic acid, or a combination thereof;
  • step (i) is carried out at 20-35 °C.
  • the organic solvent C1 is selected from the group consisting of a solvent M and a solvent N, wherein the solvent M is selected from the group consisting of 1,2-dichloroethane, acetonitrile, toluene, P-xylene, dichloromethane, n-heptane, n-hexane, N,N-dimethylformamide, water and tetrahydrofuran; solvent Y is selected from the group consisting of 1,2-dichloroethane, acetonitrile, toluene, p- Xylene, dichloromethane, n-heptane, n-hexane, N,N-dimethylformamide, water and tetrahydrofuran, and the volume ratio of the solvent M to the solvent N is from 0.1 to 10, preferably from 0.25 to 6. More preferably 0.5-5.
  • the weight ratio of the crystalline form A to the organic solvent C1 is from 5 to 80 mg: 0.1 to 8 mL, preferably from 10 to 60 mg: from 0.2 to 0.6 mL.
  • the weight-to-volume ratio of the crystalline form A to the organic solvent C2 is from 5 to 150 mg: 0.5 to 15 mL, preferably from 10 to 120 mg: from 1 to 12 mL.
  • the weight-to-volume ratio of the crystalline form A to the organic solvent C3 is 80-150 mg: 8-15 mL, preferably 100-130 mg: 10-13 mL.
  • a method of preparing the crystal form D of the first aspect of the invention comprising the steps of:
  • step (i) in the step (i), it is carried out at 20 to 35 °C.
  • the drying is carried out at 20 to 35 °C.
  • the weight ratio of the crystalline form A to the organic solvent D is 5-50 mg: 0.5-5 mL, preferably 10-25 mg: 1-2.5 mL.
  • the disease is selected from the group consisting of watermelon anthracnose of vegetable melon and fruit, watermelon powdery mildew, citrus soy disease, banana scab, grape powdery mildew, downy mildew and anthracnose, Tomato early blight, apple brown spot, apple spotted leaf disease and spotted leaf disease, citrus soy disease, cucumber powdery mildew and fruit black Star disease.
  • the prevention or control is to prevent or control pests in agriculture, forestry or horticulture.
  • Figure 1 shows the XRD pattern of Form A.
  • Figure 2 shows a DSC chart of Form A.
  • Figure 3 shows the TG map of Form A.
  • Figure 4 shows the XRD pattern of Form B.
  • Figure 5 shows a DSC chart of Form B.
  • Figure 6 shows a TG map of Form B.
  • Figure 7 shows the XRD pattern of Form C.
  • Figure 8 shows a DSC chart of Form C.
  • Figure 9 shows a TG map of Form C.
  • Figure 10 shows the XRD pattern of Form D.
  • Figure 11 shows a DSC chart of Form D.
  • Figure 12 shows a TG map of Form D.
  • the present inventors have unexpectedly discovered, for the first time, polymorphic forms of famoxadone, their use and preparation methods, through extensive and intensive research.
  • the present invention has been completed on this basis.
  • the term “about” means that the value can vary by no more than 1% from the recited value.
  • the expression “about 100” includes all values between 99 and 101 and (eg, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, etc.).
  • the terms "containing” or “including” may be open, semi-closed, and closed. In other words, the terms also include “consisting essentially of,” or “consisting of.”
  • n or n or more selected from the group of 2 refers to any positive integer (eg, n, n+1, . . . ) comprising n and greater than n, wherein the upper limit Nup is the group The number of all 2 ⁇ peaks in the middle. For example, “3 or more” includes not only 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, .. upper limit Nup each positive integer, also includes “4 or more", “5 or more", “6 or more” and the like.
  • the compound of the formula I of the present invention that is, the oxaconazole, has the structural formula
  • the chemical name is 5-methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylamino-2,4-oxazolidinedione.
  • This compound is highly efficient and broad-spectrum suitable for crops such as wheat, barley, and peas. , beets, canola, grapes, potatoes, melons, peppers, tomatoes, etc. It is mainly used to control important diseases such as powdery mildew, rust, sclerotium, net blotch, downy mildew and late blight in Ascomycetes, Basidiomycetes and Oomycetes. It is also lipophilic, easy to adhere after spraying on the leaves of the crop, and is not easily washed away by rain.
  • the polymorphic form of the compound can exhibit different melting points, hygroscopicity, stability, solubility, bioavailability, and fluidity, etc., which are important factors influencing the drug-forming properties.
  • the crystal of the present invention comprises a crystal form selected from the group consisting of Form A, Form B, Form C and Form D.
  • solvate a substance formed after the drug and the solvent are crystallized.
  • the solvent species which readily form a solvate with an organic compound are water, methanol, benzene, ethanol, ether, aromatic hydrocarbon, heterocyclic aromatic hydrocarbon, and the like.
  • Hydrate is a special solvate.
  • hydrates have a separately discussed value for their specificity in the synthesis of drug substances, pharmaceutical preparations, drug storage, and drug activity evaluation.
  • the crystal of the compound represented by the formula (I) may be an unsolvated compound or a solvate.
  • the "active ingredient" in the pesticidal composition of the present invention means a compound of the formula (I) according to the present invention.
  • the "active ingredient” and the pesticidal composition of the present invention can be used as a preventive or control pest.
  • the crystal form D is prepared by the present invention, a method of elution is used, and ultrasonic assisted dissolution is used, and then obtained by volatilization, which is novel and easy.
  • the invention provides the use of the crystal forms A, B, C, D and the pesticidal composition thereof, the crystal form having high efficiency and broad spectrum, and having good control effects on the cystices, basidiomycetes and oomycetes. Especially for pests such as powdery mildew, rust, sclerotium, net blotch, downy mildew and late blight.
  • the disease is selected from the group consisting of watermelon anthracnose of vegetable melon and fruit, watermelon powdery mildew, citrus soy disease, banana scab, grape powdery mildew, downy mildew and anthracnose, Tomato early blight, apple brown spot, apple spotted leaf disease and spotted leaf disease, citrus soy disease, cucumber powdery mildew and fruit tree scab.
  • the crystalline forms of the compounds of the present invention all have good thermal stability and non-hygroscopicity, and are superior in solubility to the existing famoxadone.
  • the crystal form of the present invention can effectively prevent or control harmful organisms.
  • Normal temperature or room temperature means 4 ° C to 25 ° C, preferably 15 to 25 ° C.
  • XRD X-ray powder diffraction
  • Instrument model Rigaku Ultima IV
  • target Cu-K ⁇ (40 kV, 40 mA)
  • D/tex Ultra detector using a D/tex Ultra detector at room temperature.
  • the scanning range is from 3° to 45° in the 2 ⁇ range and the scanning speed is 20°/min.
  • Measurement differences associated with such X-ray powder diffraction analysis results are produced by a variety of factors including: (a) errors in sample preparation (eg, sample height), (b) instrument error, (c) calibration differences, ( d) operator error (including errors that occur when determining peak positions), and (e) properties of the substance (eg preferred orientation errors) difference). Calibration errors and sample height errors often result in displacement of all peaks in the same direction. When a flat stent is used, a small difference in sample height will result in a large displacement of the XRD peak position. Systematic studies have shown that a 1 mm sample height difference can result in a 2[Theta] peak shift of up to 1[deg.].
  • displacements can be identified from the X-ray diffraction pattern and can be eliminated by compensating for the displacement (using a system calibration factor for all peak position values) or recalibrating the instrument. As described above, measurement errors from different instruments can be corrected by applying a system calibration factor to make the peak positions consistent.
  • TG (thermogravimetric analysis) method Instrument model: TA Q500 thermogravimetric analyzer, using N 2 atmosphere, heating rate is 10 ° C / min
  • the XRD pattern of the obtained Form A is shown in Fig. 1, and the diffraction angle data is basically as shown in Table 1 below.
  • the DSC pattern of Form A is substantially as shown in Figure 2, wherein the endothermic peak corresponds to the melting process.
  • the TG spectrum of Form A is basically as shown in Figure 3, in which there is substantially no weight loss before decomposition.
  • the XRD pattern of the obtained Form B is shown in Fig. 4, and the diffraction angle data is basically as shown in Table 2 below.
  • the DSC pattern of Form B is substantially as shown in Figure 5, wherein the endothermic peak corresponds to the melting process.
  • the TG spectrum of Form B is basically as shown in Figure 6, in which there is substantially no weight loss before decomposition.
  • the XRD pattern of the obtained Form C is shown in Fig. 7, and the diffraction angle data is basically as shown in Table 3 below.
  • the DSC pattern of Form C is substantially as shown in Figure 8, wherein the endothermic peak corresponds to the melting process.
  • the TG spectrum of Form C is basically as shown in Figure 9, in which the weight loss before 150 ° C is the effect of a small amount of residual solvent, and Form C has substantially no weight loss before decomposition.
  • Form A 500 mg was weighed into a container, and 50 mL of sec-butanol was added for ultrasonication for 1 h to dissolve, and the solution was allowed to stand at room temperature to evaporate. The solid was vacuum dried to obtain the F. oxazolone crystal form D.
  • the XRD pattern of the obtained crystal form D is basically as shown in Fig. 10, and the diffraction angle data is basically as shown in Table 4 below.
  • the DSC pattern of Form D is substantially as shown in Figure 11, in which the endothermic peak corresponds to the melt decomposition process.
  • the TG pattern of Form D is substantially as shown in Figure 12, in which there is substantially no weight loss prior to decomposition.

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Abstract

本发明提供了噁唑菌酮的多晶型物、其应用和制备方法，具体地，本发明涉及5-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-3-苯基氨基-2,4-噁唑烷二酮的多晶型物、制备方法和用途。

Description

噁唑菌酮的多晶型及其制备方法 技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地说，本发明涉及噁唑菌酮的多晶型物、其应用和制备方法。
背景技术
无脊椎动物害虫如节肢动物的防治对实现高效农业生产非常重要，无脊椎害虫对生长着和储存后的农作物的危害会导致严重减产，尤其是森林、温室作物、观赏植物、苗圃作物、储存食品和纤维产品、家畜、家庭，以及公共卫生与动物保健中。
噁唑菌酮(式I化合物)，即
Figure PCTCN2017083517-appb-000001
化学名为5-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-3-苯基氨基-2,4-噁唑烷二酮，该化合物高效广谱，适宜作物如小麦、大麦、豌豆、甜菜、油菜、葡萄、马铃薯、瓜类、辣椒，番茄等。主要用于防治子囊菌纲、担子菌纲、卵菌亚纲中的重要病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、晚疫病等。并且具有亲脂性，喷施作物叶片上后易粘附，不易被雨水冲刷。
因此，本领域亟需研发式I化合物的多晶型物，要求制备方法简单，热稳定性好，吸湿性低，可规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种噁唑菌酮的晶型A、晶型B、晶型C和晶型D，以及其制备方法和应用。
本发明第一方面，提供一种式I化合物的晶体，
Figure PCTCN2017083517-appb-000002
在另一优选例中，所述晶体选自下组：晶型A、晶型B、晶型C和晶型D。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.0±0.2°、7.9±0.2°、9.6±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°和22.1±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱可进一步包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.0±0.2°、7.9±0.2°、9.6±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°、22.1±0.2°、23.3±0.2°、24.1±0.2°、25.5±0.2°、26.7±0.2°、28.6±0.2°和29.5±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱可进一步包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.0±0.2°、7.9±0.2°、9.6±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、12.4±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°、22.1±0.2°、23.3±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.5±0.2°、26.7±0.2°、27.3±0.2°、27.9±0.2°、28.6±0.2°、29.5±0.2°、30.2±0.2°和32.0±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述晶型A的TG图基本如图3所表征。
在另一优选例中，所述晶型A的DSC图在140-145℃范围内具有吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型A的DSC图基本如图2所表征。
在另一优选例中，所述晶型A纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：9.8±0.2°、11.2±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、25.6±0.2°和26.7±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱可进一步包括3个或3个以上选自下组的2θ值：9.8±0.2°、11.2±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、15.6±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.1±0.2°、25.6±0.2°、26.7±0.2°、27.9±0.2°、28.3±0.2°、28.8±0.2°、29.7±0.2°和30.9±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱可进一步包括3个或3个以上选自下组的2θ值：9.8±0.2°、11.2±0.2°、13.0±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、15.6±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.1±0.2°、24.8±0.2°、25.6±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°、27.9±0.2°、28.3±0.2°、28.8±0.2°、29.7±0.2°和30.9±0.2°、33.2±0.2°、35.4±0.2°、37.2±0.2°、40.0±0.2°、40.5±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图4所表征。
在另一优选例中，所述晶型B的TG图基本如图6所表征。
在另一优选例中，所述晶型B的DSC图在137-142℃范围内具有吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型B的DSC图基本如图5所表征。
在另一优选例中，所述晶型B纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：10.0±0.2°、16.7±0.2°、18.1±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°和28.5±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱可进一步包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.4±0.2°、10.0±0.2°、12.8±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、18.1±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、28.5±0.2°、29.9±0.2°、30.3±0.2°、32.1±0.2°、32.8±0.2°、33.7±0.2°、34.3±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱可进一步包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.6±0.2°、6.4±0.2°、8.4±0.2°、10.0±0.2°、11.7±0.2°、12.8±0.2°、14.5±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.4±0.2°、27.6±0.2°、28.5±0.2°、29.9±0.2°、30.3±0.2°、32.1±0.2°、32.8±0.2°、33.7±0.2°、34.3±0.2和34.8±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图7所表征。
在另一优选例中，所述晶型C的TG图基本如图9所表征。
在另一优选例中，所述晶型C的DSC图在132～137℃范围内具有吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型C的DSC图基本如图8所表征。
在另一优选例中，所述晶型C纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：10.3±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、16.7±0.2°、18.1±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°、21.7±0.2°和28.4±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱可进一步包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.7±0.2°、5.1±0.2°、6.1±0.2°、7.3±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°、13.0±0.2°、14.2±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、18.1±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°、21.7±0.2°、23.5±0.2°、24.2±0.2°、25.3±0.2°、25.9±0.2°、27.9±0.2°、28.4±0.2°、28.9±0.2°、30.3±0.2°、31.9±0.2°和32.7±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱可进一步包括3个或3个以 上选自下组的2θ值：4.7±0.2°、5.1±0.2°、6.1±0.2°、7.3±0.2°、8.0±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°、13.0±0.2°、14.2±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、18.1±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°23.5±0.2°、24.2±0.2°、25.3±0.2°、25.9±0.2°、27.9±0.2°、28.4±0.2°、28.9±0.2°、30.3±0.2°、31.9±0.2°和32.7±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱基本如图10所表征。
在另一优选例中，所述晶型D的TG图基本如图12所表征。
在另一优选例中，所述晶型D的DSC图在135～140℃范围内具有吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型D的DSC图基本如图11所表征。
在另一优选例中，所述晶型D纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
本发明第二方面，一种农药组合物，所述组合物包含：(a)如本发明第一方面所述的晶体，以及(b)农药学上可接受的载体。
本发明第三方面，一种制备本发明第一方面所述晶型A的方法，包括步骤：
(i)将式I化合物溶解于有机溶剂A1中，所述有机溶剂A1选自下组：取代或未取代的C1-7烷烃、水、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或其组合，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基或C1-3烷氧基(较佳地选自下组：二氯甲烷、正庚烷、正己烷、环己烷、水、正庚烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或其组合)；和
(ii)干燥得到晶型A；
和/或
(a)将式I化合物于有机溶剂A2中悬浮，所述有机溶剂A2选自下组：甲苯、对二甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二乙醚、硝基甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、或其组合；和
(b)干燥得到所述晶型A。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述式I化合物与所述有机溶剂A1的重量体积比为5-20mg：0.5-2mL，较佳地为10-15mg：1-1.5mL。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述式I化合物与所述有机溶剂A2的重量体积比为80-180mg：8-18mL，较佳地为100-150mg：10-15mL。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述有机溶剂A2选自溶剂X和溶剂Y的组合，其中，溶剂X选自下组：甲苯、二甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二乙醚、硝基甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮和乙腈；溶剂Y选自下组：甲苯、二甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二乙醚、硝基甲烷、1,2-二氯乙 烷、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮和乙腈，并且，溶剂X和溶剂Y的体积比为0.1-10，较佳地为0.25-6，更佳地为0.5-5。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述悬浮在20-35℃下进行。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述悬浮时间为20-27h。
本发明第四方面，提供一种制备本发明第一方面所述晶型B的方法，包括步骤：
(i)将本发明第一方面所述的晶型A溶解于有机溶剂B1中，所述有机溶剂B1选自下组：乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、环己烷、或其组合；和
(ii)干燥，得到所述晶型B；
和/或
(a)将式I化合物于有机溶剂B2中悬浮，所述有机溶剂B2选自下组：氯苯、取代或未取代的C5-7烷烃、或其组合；较佳地选自下组：氯苯、正己烷、环己烷、正庚烷、或其组合；和
(b)干燥得到所述晶型B。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述悬浮在20-35℃下进行。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述悬浮时间为20-27h。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述晶型A与所述有机溶剂B1的重量体积比为5-25mg：0.025-2.5mL，较佳地为10-20mg：0.05-2mL。
本发明第五方面，一种制备本发明第一方面所述晶型C的方法，包括步骤：
(i)将本发明第一方面所述的晶型A溶解于有机溶剂C1中，溶清，干燥后得到所述晶型C，其中，所述有机溶剂C1选自下组：取代或未取代的C1-7烷烃、乙腈、甲苯、对二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、或其组合，所述取代基选自卤素、C1-6烷基或C1-3烷氧基；较佳地选自下组：1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、对二甲苯、二氯甲烷、正庚烷、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、或其组合；和
(ii)干燥得到所述晶型C；
和/或
(a)将晶型A溶于有机溶剂C2中，所述有机溶剂C2选自下组：取代或未取代的C1-5醇、取代或未取代的C1-3烷烃，所述取代基选自卤素、C1-6烷基或C1-3烷氧基，较佳地选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、二氯甲烷、或其组合；和
(b)超声，干燥得到晶型C；
和/或
(c)将式I化合物于有机溶剂C3中，在20-35℃下悬浮，干燥得到晶型C，所述 有机溶剂C3选自下组：取代或未取代的C1-5醇、取代或未取代的C2-8醚、取代或未取代的C1-3烷烃、2-乙氧基乙醇、乙酸乙酯、醋酸、或其组合，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基或C1-3烷氧基；较佳地选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、乙二醇、2,2,2-三氟乙醇、乙醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、2-乙氧基乙醇、乙酸乙酯、醋酸、或其组合；和
(d)干燥得到晶型C。
在另一优选例中，所述步骤(i)在20-35℃下进行。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述有机溶剂C1选自溶剂M和溶剂N的组合，其中，溶剂M选自下组：1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、对二甲苯、二氯甲烷、正庚烷、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺、水和四氢呋喃；溶剂Y选自下组：1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、对二甲苯、二氯甲烷、正庚烷、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺、水和四氢呋喃，并且，溶剂M和溶剂N的体积比为0.1-10，较佳地为0.25-6，更佳地为0.5-5。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述晶型A与所述有机溶剂C1的重量体积比为5-80mg：0.1-8mL，较佳地为10-60mg：0.2-0.6mL。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述晶型A与所述有机溶剂C2的重量体积比为5-150mg：0.5-15mL，较佳地为10-120mg：1-12mL。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述晶型A与所述有机溶剂C3的重量体积比为80-150mg：8-15mL，较佳地为100-130mg：10-13mL。
本发明第六方面，提供一种制备本发明第一方面所述晶型D的方法，包括步骤：
(i)将晶型A溶于有机溶剂D中，所述有机溶剂D选自下组：仲丁醇、正丁醇、或其组合；和
(ii)超声，干燥得到晶型D；
在另一优选例中，所述步骤(i)中，在20-35℃下进行。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，干燥在20-35℃下进行。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述晶型A与所述有机溶剂D的重量体积比为5-50mg：0.5-5mL，较佳地为10-25mg：1-2.5mL。
本发明第七方面，提供一种本发明第一方面所述的晶体或本发明第二方面所述的农药组合物的用途，用于制备预防或控制有害生物引起的病害的药物。
在另一优选例中，所述病害选自下组：蔬菜瓜果类的西瓜炭疽病、西瓜白粉病、柑橘疮痴病、香蕉黑星病、葡萄的白粉病、霜霉病及炭疽病、番茄早疫病、苹果褐斑病、苹果斑点落叶病及斑点落叶病、柑橘疮痴病、黄瓜白粉病和果树黑 星病。
在另一优选例中，所述的预防或控制为在农业、林业或园艺上预防或控制害虫。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了晶型A的XRD图谱。
图2显示了晶型A的DSC图。
图3显示了晶型A的TG图。
图4显示了晶型B的XRD图谱。
图5显示了晶型B的DSC图。
图6显示了晶型B的TG图。
图7显示了晶型C的XRD图谱。
图8显示了晶型C的DSC图。
图9显示了晶型C的TG图。
图10显示了晶型D的XRD图谱。
图11显示了晶型D的DSC图。
图12显示了晶型D的TG图。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现噁唑菌酮的多晶型物、其应用和制备方法。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由...构成”、或“由...构成”。
如本文所用，术语“n个或n个以上选自下组的2θ值”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+1、....)，其中上限Nup为该组中所有2θ峰值的个数。 例如“3个或3个以上”不仅包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、...上限Nup各个正整数，还包括“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”等范围。
式I化合物
本发明的式I化合物即噁唑菌酮，结构式为
Figure PCTCN2017083517-appb-000003
化学名为5-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-3-苯基氨基-2,4-噁唑烷二酮，该化合物高效广谱，适宜作物如小麦、大麦、豌豆、甜菜、油菜、葡萄、马铃薯、瓜类、辣椒，番茄等。主要用于防治子囊菌纲、担子菌纲、卵菌亚纲中的重要病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、晚疫病等。并且具有亲脂性，喷施作物叶片上后易粘附，不易被雨水冲刷。
多晶型物
化合物的多晶型形式可以表现出不同的熔点、吸湿性、稳定性、溶解度、生物利用度和流动性等，而这些是影响成药性的重要因素。
本发明的晶体，包括选自下组的晶型：晶型A、晶型B、晶型C和晶型D。
溶剂合物
化合物或药物分子与溶剂分子接触过程中，外部条件与内部条件因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况难以避免。药物与溶剂结晶后形成的物质称作溶剂合物(solvate)。容易的与有机化合物形成溶剂合物的溶剂种类为水、甲醇、苯、乙醇、醚、芳烃、杂环芳烃等。
水合物是一种特殊的溶剂合物。在制药工业中，无论在原料药的合成、药物制剂、药物贮存和药物活性评价中，水合物都因为其特殊性而具有单独讨论的价值。
本发明中，式(I)所示化合物的晶体，可以为非溶剂合物，也可以为溶剂合物。
农药组合物
本发明所述农药组合物中的“活性成分”是指本发明所述的式(I)化合物。
本发明所述的“活性成分”和农药组合物可用作预防或控制有害生物。
制备方法
本发明制备晶型A时，使用了悬浮和溶析的方法。
本发明制备晶型B时，使用了挥发的方法。
本发明制备晶型C时，使用了挥发和溶析的方法，该法简便易行，易于工业化生产。
本发明制备晶型D时，使用了溶析的方法，并且使用了超声辅助溶解，再通过挥发得到，该法新颖易行。
用途
本发明提供了晶型A、B、C、D及其农药组合物的用途，所述晶型高效广谱，对囊菌纲、担子菌纲和卵菌亚纲均有很好的控制效果，尤其是针对白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病和晚疫病等病虫害。
在另一优选例中，所述病害选自下组：蔬菜瓜果类的西瓜炭疽病、西瓜白粉病、柑橘疮痴病、香蕉黑星病、葡萄的白粉病、霜霉病及炭疽病、番茄早疫病、苹果褐斑病、苹果斑点落叶病及斑点落叶病、柑橘疮痴病、黄瓜白粉病和果树黑星病。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明的化合物晶型均具有良好的热稳定性和非吸湿性，并且在溶解度方面优于现有的噁唑菌酮。
(2)本发明的晶型制备方法简单，适合大规模工业化生产。
(3)本发明的晶型可以有效预防或控制有害生物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。常温或室温指4℃－25℃，较佳地15-25℃。
测试方法：
XRD(X-射线粉末衍射)方法：仪器型号：Rigaku Ultima IV，靶：Cu-Kα(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟。
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误 差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
TG(热重分析)方法：仪器型号：TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min
DSC(差示扫描量热法)方法：仪器型号：TA Q2000，采用N2气氛，升温速度为10℃/min
实施例1.晶型A的制备
1.1称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:1的二氯甲烷和正庚烷，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.2称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:1的二氯甲烷和正己烷，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.3称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:1的二氯甲烷和环己烷，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.4称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:4的二氯甲烷和水，分层、溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.5称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为4:1的二氯甲烷和水，分层、溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.6称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为4:1的二氯甲烷和正庚烷，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.7称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为4:1的二氯甲烷和正己烷，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.8称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为4:1的二氯甲烷和环己烷，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.9称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺和正庚烷，分层、溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.10称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺和正己烷，分层、溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.11称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:4 的N,N-二甲基甲酰胺和正庚烷，分层、溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.12称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:4的N,N-二甲基甲酰胺和正己烷，分层、溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.13称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:4的N,N-二甲基甲酰胺和环己烷，分层、溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.14称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为4:1的N,N-二甲基甲酰胺和水，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.15称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为4:1的N,N-二甲基甲酰胺和正庚烷，分层、溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.16称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为4:1的N,N-二甲基甲酰胺和正己烷，分层、溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.17称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为4:1的N,N-二甲基甲酰胺和环己烷，分层、溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.18称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:1的四氢呋喃和正庚烷，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.19称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:1的四氢呋喃和正己烷，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.20称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为4:1的四氢呋喃和水，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.21称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为4:1的四氢呋喃和正庚烷，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.22称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为4:1的四氢呋喃和正己烷，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.23称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入总体积为50mL、体积比为4:1的四氢呋喃和环己烷，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到晶型A。
1.24称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL甲苯进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到晶型A。
1.25称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL对二甲苯进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到晶型A。
1.26称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL异丙醚进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到晶型A。
1.27称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL甲基叔丁基醚进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到晶型A。
1.28称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL乙二醇二乙醚进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到晶型A。
1.29称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL硝基甲烷进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到晶型A。
1.30称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL 1,2-二氯乙烷进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到晶型A。
1.31称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL丙酮进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到晶型A。
1.32称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL 2-丁酮进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到晶型A。
1.33称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL 4-甲基-2-戊酮进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到晶型A。
1.34称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL乙腈进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到晶型A。
所得晶型A的XRD图谱见图1，衍射角数据基本如下表1所示。
表1.晶型A的XRD数据
2-Theta d(A) I(Height)％
6.0 14.7208 46
7.9 11.1822 34.7
9.6 9.2439 79
10.1 8.7686 45.5
12.0 7.3815 30.6
12.4 7.132 13
12.9 6.8679 2.2
14.8 5.9727 29.3
15.2 5.8168 8.2
15.8 5.6044 5.9
16.3 5.4466 12.9
16.7 5.317 33
17.3 5.11 50.3
18.5 4.7872 100
19.2 4.6238 70.3
19.7 4.4938 72.2
20.5 4.3206 24.9
21.1 4.1989 12.7
22.1 4.0184 36.2
23.3 3.8145 16.9
24.1 3.6897 16.7
24.7 3.5963 4.8
25.2 3.5282 5.9
25.5 3.4874 8.9
25.8 3.445 4.7
26.3 3.3855 4
26.7 3.336 11.7
27.3 3.2595 5.2
27.9 3.1907 7.8
28.6 3.1164 19.1
29.5 3.0236 13.8
30.2 2.9531 10.3
32.0 2.7944 5.5
32.8 2.7267 7
33.9 2.6452 8.6
35.7 2.5157 1.6
36.5 2.4621 2.6
36.9 2.4367 1.7
37.4 2.4012 2.9
38.2 2.3561 3
40.0 2.2523 2.9
40.7 2.2139 1.9
41.2 2.1901 3
43.8 2.0661 2.8
44.8 2.022 2
晶型A的DSC图谱基本如图2所示，其中吸热峰对应熔融过程。
晶型A的TG图谱基本如图3所示，其中在分解前基本无失重。
实施例2.晶型B的制备
2.1称取500mg晶型A于容器中，加入30mL乙酸乙酯(收率94％)，溶清，静置挥发、真空干燥后得到噁唑菌酮晶型B。
2.2称取500mg晶型A于容器中，加入2.5mL N,N-二甲基甲酰胺(收率93％)，溶清，静置挥发、真空干燥后得到噁唑菌酮晶型B。
2.3称取500mg晶型A于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺和环己烷，溶清、分层，静置挥发、真空干燥后得到噁唑菌酮晶型B。
2.4称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL氯苯进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型B。
2.5称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL正己烷进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型B。
2.6称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL环己烷进行常温悬浮24 小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型B。
2.7称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL正庚烷进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型B。
所得晶型B的XRD图谱见图4，衍射角数据基本如下表2所示。
表2.晶型B的XRD数据
2-Theta d(A) I(Height)％
8.4 10.5744 1.5
9.8 9.0181 52.5
10.3 8.5815 4.6
11.2 7.8937 45.7
13.0 6.8145 2.2
14.3 6.1804 13.2
14.7 6.0136 16.2
15.6 5.6902 16.5
16.6 5.3233 36.3
17.3 5.1334 32.9
18.3 4.8336 100
19.9 4.4625 36.2
20.7 4.2831 54.5
21.3 4.1715 6.1
22.2 4.0087 2.3
22.6 3.9277 14.2
23.1 3.8437 14.6
23.8 3.7287 1.7
24.2 3.6776 1.8
24.8 3.5933 1.4
25.6 3.4822 16.5
26.7 3.3308 16
27.2 3.2737 5
27.9 3.1994 10.3
28.3 3.151 5.6
28.8 3.0928 3.5
29.7 3.0054 5.6
30.9 2.8935 6.1
33.2 2.6995 3.2
35.4 2.5322 2.8
37.2 2.4161 2.7
38.7 2.3224 1.1
40.0 2.2511 2.2
40.5 2.2244 3.8
40.8 2.2099 2.3
42.3 2.1348 1.4
43.4 2.0852 1.2
43.8 2.0643 1.8
45.4 1.9969 1
46.3 1.9602 0.8
49.5 1.8386 1
晶型B的DSC图谱基本如图5所示，其中吸热峰对应熔融过程。
晶型B的TG图谱基本如图6所示，其中在分解前基本无失重。
实施例3.晶型C的制备
3.1称取500mg晶型A于容器中，加入15mL 1,2-二氯乙烷(收率82％)，溶清，静置挥发、固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.2称取500mg晶型A于容器中，加入10mL乙腈(收率84％)，溶清，静置挥发、固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.3称取500mg晶型A于容器中，加入50mL甲苯(收率87％)，溶清，静置挥发、固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.4称取500mg晶型A于容器中，加入50mL对二甲苯(收率89％)，溶清，静置挥发、固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.5称取500mg晶型A于容器中，加入2.3mL二氯甲烷溶清，再加入20mL水，析出大量白色固体(产率90％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.6称取500mg晶型A于容器中，加入2.3mL二氯甲烷溶清，再加入20mL正庚烷，析出大量白色胶状固体(产率92％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.7称取500mg晶型A于容器中，加入2.3mL二氯甲烷溶清，再加入20mL正己烷，析出大量白色胶状固体(产率91％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.8称取500mg晶型A于容器中，加入1.5mL N,N-二甲基甲酰胺溶清，再加入10mL水，析出大量白色固体(产率92％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.9称取500mg晶型A于容器中，加入3.5mL四氢呋喃溶清，再加入20mL正庚烷，析出大量白色胶状固体(产率95％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.10称取500mg晶型A于容器中，加入2.3mL二氯甲烷溶清，加入到20mL水中，分层，析出白色固体(产率88％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.11称取500mg晶型A于容器中，加入2.3mL二氯甲烷溶清，加入到20mL正庚烷中，析出大量白色胶状固体(产率85％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.12称取500mg晶型A于容器中，加入2.3mL二氯甲烷溶清，加入到20mL正己烷中，析出大量白色胶状固体(产率82％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.13称取500mg晶型A于容器中，加入1.5mL N,N-二甲基甲酰胺溶清，加入到10mL水中，析出白色固体(产率88％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.14称取500mg晶型A于容器中，加入3.5mL四氢呋喃溶清，加入到20mL正庚烷中，析出白色固体(产率81％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.15称取500mg晶型A于容器中，加入3.5mL四氢呋喃溶清，加入到20mL正 己烷中，析出白色固体(产率80％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.16称取500mg晶型A于容器中，加入50mL无水甲醇超声1h溶清，常温静置挥发，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.17称取500mg晶型A于容器中，加入50mL无水乙醇超声1h溶清，常温静置挥发，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.18称取500mg晶型A于容器中，加入50mL正丙醇超声1h溶清，常温静置挥发，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.19称取500mg晶型A于容器中，加入5mL二氯甲烷溶清，在50℃下旋蒸，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.20称取4g晶型A于容器中，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺热溶清，加入到70mL 4℃的水中，析出白色固体(产率87％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.21称取2g晶型A于容器中，加入6mL二氯甲烷热溶清，加入到70mL 4℃的水中，析出白色固体(产率88％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.22称取2g晶型A于容器中，加入6mL二氯甲烷热溶清，加入到70mL 4℃的正庚烷中，析出白色固体(产率90％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.23称取2g晶型A于容器中，加入6mL二氯甲烷热溶清，加入到70mL 4℃的环己烷中，析出白色固体(产率87％)，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.24称取500mg晶型A于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:1的二氯甲烷和水，溶清、分层，静置挥发，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.25称取500mg晶型A于容器中，加入总体积为50mL、体积比为1:1的四氢呋喃和环己烷，溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.26称取500mg晶型A于容器中，加入5mL二氯甲烷，40℃下溶清，在50℃下快速旋蒸，得到的固体即时检测，得到噁唑菌酮晶型C。
3.27称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL无水乙醚进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.28称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL 2-乙氧基乙醇进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.29称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL乙二醇二甲醚进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.30称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL无水甲醇进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.31称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL无水乙醇进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.32称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL正丙醇进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.33称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL乙二醇进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.34称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL 2,2,2-三氟乙醇进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.35称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL二氯甲烷进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.36称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL乙酸乙酯进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
3.37称取500mg噁唑菌酮无定形于容器中，加入50mL醋酸进行常温悬浮24小时，剩余固体抽滤，真空干燥后得到噁唑菌酮晶型C。
所得晶型C的XRD图谱见图7，衍射角数据基本如下表3所示。
表3.晶型C的XRD数据
2-Theta d(A) I(Height)％
5.6 15.8777 1.5
6.4 13.8433 1.1
8.4 10.5677 8.3
10.0 8.838 86.4
11.0 8.0633 1.4
11.7 7.5569 1.3
12.8 6.8889 7.8
14.5 6.1209 5.7
15.0 5.8861 14.4
16.7 5.2918 100
18.1 4.8972 66.4
18.5 4.7869 25.2
20.2 4.3927 21.4
20.8 4.2588 29.2
21.2 4.1796 34.9
22.2 4.0048 24.5
22.6 3.9309 4.3
23.6 3.7612 1.3
24.3 3.6568 13.5
25.3 3.5227 8.2
25.8 3.4474 4.9
26.4 3.378 4
27.6 3.2345 1.1
28.0 3.184 8.5
28.5 3.1314 36.6
29.9 2.9897 4.7
30.3 2.9436 10.2
32.1 2.7862 3.6
32.8 2.7281 4.3
33.7 2.6559 1.8
34.3 2.6108 3.4
34.8 2.5757 2.2
35.8 2.5076 1.7
36.9 2.4326 1.2
38.0 2.3648 2.6
40.1 2.2465 1.1
40.8 2.2098 2
42.4 2.1292 1.5
43.4 2.0849 1.3
44.0 2.056 1.3
46.1 1.9665 2
47.3 1.9217 0.9
晶型C的DSC图谱基本如图8所示，其中吸热峰对应熔融过程。
晶型C的TG图谱基本如图9所示，其中在150℃前的失重为少量残余溶剂的影响，晶型C在分解前基本无失重。
实施例4.晶型D的制备
称取500mg晶型A于容器中，加入50mL仲丁醇超声1h溶清，常温静置挥发，固体真空干燥后得到噁唑菌酮晶型D。
所得晶型D的XRD图谱基本如图10所示，衍射角数据基本如下表4所示。
表4晶型D的XRD数据
2-Theta d(A) I(Height)％
4.7 18.7953 16.6
5.1 17.1743 18.6
6.1 14.4323 18.5
7.3 12.0987 8.5
8.0 11.0411 5.7
8.3 10.5949 3.7
10.3 8.5809 86.1
10.9 8.0959 60.1
11.7 7.5314 42.7
12.1 7.2966 5.7
13.0 6.8251 16.3
14.2 6.2322 33.6
14.56 6.0704 10.8
15.0 5.9091 11.2
16.7 5.3109 100
18.1 4.9023 27.4
18.8 4.7162 72.9
19.3 4.5867 11.1
20.0 4.4447 84.3
21.3 4.1755 11.4
21.7 4.0995 34.9
22.7 3.9106 3
23.5 3.7762 16.1
24.2 3.6776 15.9
25.3 3.5228 8.2
25.9 3.4347 7.9
27.9 3.1908 5.3
28.4 3.1356 30.3
28.9 3.0828 10.5
29.9 2.9894 2.9
30.3 2.9509 7.3
31.9 2.7997 4.6
32.7 2.7349 4.6
33.8 2.6496 1.7
34.2 2.617 1.8
34.8 2.5756 2
36.4 2.4662 4.1
38.1 2.3625 4.3
39.6 2.2754 1.4
40.1 2.247 2.1
40.6 2.2201 2.7
42.6 2.1227 2
44.1 2.0529 1.6
46.2 1.9615 2.7
晶型D的DSC图谱基本如图11所示，其中吸热峰对应熔融分解过程。
晶型D的TG图谱基本如图12所示，其中在分解前基本无失重。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

  1. 一种式I化合物的晶体，
    Figure PCTCN2017083517-appb-100001
  2. 如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体选自下组：晶型A、晶型B、晶型C和晶型D。
  3. 如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体为晶型A，所述晶型A具有以下特征：
    (1)所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.0±0.2°、7.9±0.2°、9.6±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°和22.1±0.2°。
  4. 如权利要求3所述的晶体，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.0±0.2°、7.9±0.2°、9.6±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°、22.1±0.2°、23.3±0.2°、24.1±0.2°、25.5±0.2°、26.7±0.2°、28.6±0.2°和29.5±0.2°。
  5. 如权利要求3所述的晶体，其特征在于，所述晶型A还具有选自下组的特征：
    (2)所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征；和/或
    (3)所述晶型A的TG图基本如图3所表征；和/或
    (4)所述晶型A的DSC图在140-145℃范围内具有吸热峰；和/或
    (5)所述晶型A的DSC图基本如图2所表征；和/或
    (6)所述晶型A纯度大于95％。
  6. 如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体为晶型B，所述晶型B具有以下特征：
    (1)所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：9.8±0.2°、11.2±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、25.6±0.2°和26.7±0.2°。
  7. 如权利要求6所述的晶体，其特征在于，所述晶型B还具有选自下组的特征：
    (2)所述晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图4所表征；和/或
    (3)所述晶型B的TG图基本如图6所表征；和/或
    (4)所述晶型B的DSC图在137-142℃范围内具有吸热峰；和/或
    (5)所述晶型B的DSC图基本如图5所表征；和/或
    (6)所述晶型B纯度大于95％。
  8. 如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体为晶型C，所述晶型C具有以下特征：
    (1)所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：10.0±0.2°、16.7±0.2°、18.1±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°和28.5±0.2°。
  9. 如权利要求8所述的晶体，其特征在于，所述晶型C还具有选自下组的特征：
    (2)所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图7所表征；和/或
    (3)所述晶型C的TG图基本如图9所表征；和/或
    (4)所述晶型C的DSC图在132～137℃范围内具有吸热峰；和/或
    (5)所述晶型C的DSC图基本如图8所表征；和/或
    (6)所述晶型C纯度大于95％。
  10. 如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体为晶型D，所述晶型D具有以下特征：
    (1)所述晶型D的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：10.3±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、16.7±0.2°、18.1±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°、21.7±0.2°和28.4±0.2°。
  11. 如权利要求10所述的晶体，其特征在于，所述晶型D还具有选自下组的特征：
    (2)所述晶型D的X射线粉末衍射图谱基本如图10所表征；和/或
    (3)所述晶型D的TG图基本如图12所表征；和/或
    (4)所述晶型D的DSC图在135～140℃范围内具有吸热峰；和/或
    (5)所述晶型D的DSC图基本如图11所表征；和/或
    (6)所述晶型D纯度大于95％。
  12. 一种农药组合物，所述组合物包含：(a)如权利要求1-11中任一所述的晶体，以及(b)农药学上可接受的载体。
  13. 一种制备权利要求1所述晶体的方法，其中所述晶体为晶型A，并且所述方法包括步骤：
    (i)将式I化合物溶解于有机溶剂A1中，所述有机溶剂A1选自下组：取代或未取代的C1-7烷烃、水、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或其组合，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基或C1-3烷氧基；和
    (ii)干燥得到晶型A；和/或
    所述方法包括步骤：
    (a)将式I化合物于有机溶剂A2中悬浮，所述有机溶剂A2选自下组：甲苯、对二甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二乙醚、硝基甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、或其组合；和
    (b)干燥得到所述晶型A。
  14. 一种制备权利要求1所述晶体的方法，其中所述晶体为晶型B，并且所述方法包括步骤：
    (i)将权利要求3所述的晶型A溶解于有机溶剂B1中，所述有机溶剂B1选自下组：乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、环己烷、或其组合；和
    (ii)干燥，得到所述晶型B；和/或
    所述方法包括步骤：
    (a)将式I化合物于有机溶剂B2中悬浮，所述有机溶剂B2选自下组：氯苯、取代或未取代的C5-7烷烃、或其组合；和
    (b)干燥得到所述晶型B。
  15. 一种制备权利要求1所述晶体的方法，其中所述晶体为晶型C，并且所述方法包括步骤：
    (i)将权利要求3所述的晶型A溶解于有机溶剂C1中，溶清，干燥后得到所述晶型C，其中，所述有机溶剂C1选自下组：取代或未取代的C1-7烷烃、乙腈、甲苯、对二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、或其组合，所述取代基选自卤素、C1-6烷基或C1-3烷氧基；和
    (ii)干燥得到所述晶型C；和/或
    所述方法包括步骤：
    (a)将晶型A溶于有机溶剂C2中，所述有机溶剂C2选自下组：取代或未取代的C1-5醇、取代或未取代的C1-3烷烃，所述取代基选自卤素、C1-6烷基或C1-3烷氧基；和
    (b)超声，干燥得到晶型C；和/或
    所述方法包括步骤：
    (c)将式I化合物于有机溶剂C3中，在20-35℃下悬浮，干燥得到晶型C，所述有机溶剂C3选自下组：取代或未取代的C1-5醇、取代或未取代的C2-8醚、取代或未取代的C1-3烷烃、2-乙氧基乙醇、乙酸乙酯、醋酸、或其组合，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基或C1-3烷氧基；和
    (d)干燥得到晶型C。
  16. 一种制备权利要求1所述晶体的方法，其中所述晶体为晶型D，并且所述方法包括步骤：
    (i)将权利要求3所述的晶型A溶于有机溶剂D中，所述有机溶剂D选自下组：仲丁醇、正丁醇、或其组合；和
    (ii)超声，干燥得到晶型D。
  17. 一种权利要求1所述的晶体或权利要求12所述的农药组合物的用途，用于制备预防或控制有害生物引起的病害的药物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1047079A (zh) * 1989-04-21 1990-11-21 纳幕尔杜邦公司 杀真菌的唑烷酮
US5552554A (en) * 1992-11-13 1996-09-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Imidazole and triazole carboxylates, and processes for preparing 2,4-oxazolidinediones
EP1092712A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-18 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing fungicidal oxazolidinones and imidazolinones

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1047079A (zh) * 1989-04-21 1990-11-21 纳幕尔杜邦公司 杀真菌的唑烷酮
US5552554A (en) * 1992-11-13 1996-09-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Imidazole and triazole carboxylates, and processes for preparing 2,4-oxazolidinediones
EP1092712A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-18 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing fungicidal oxazolidinones and imidazolinones

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI, WENYAN ET AL.: "Synthesis of Fungicide Famoxadone", JOURNAL OF HEBEI NORMAL UNIVERSITY ( NATURAL SCIENCE EDITION, vol. 40, no. 6, 30 November 2016 (2016-11-30), pages 523 - 525 *
ZHENG, YAJUNET ET AL.: "Synthesis and Structural Analysis of the Active Enantiomer of Famoxadone, a Potent Inhibitor of Cytochrome bc1", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 10, no. 10, 15 May 2000 (2000-05-15), pages 1059 - 1062, XP085018665 *

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