CN112500432A - 毒氟磷的多晶型物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及毒氟磷的多晶型物及其制备方法和应用。具体地，本发明公开了毒氟磷的五种多晶型及其制备方法，所述晶型具有优异的稳定性和溶解性能。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地涉及毒氟磷的多晶型物及其制备方法和应用。
背景技术
植物病毒对寄主的危害，素有“植物癌症”之称，防治上十分困难。病毒在侵染寄主后，不仅与寄主争夺生长所必需的营养成分，而且破坏植物的养分输导，改变寄主植物的某些代谢平衡，使植物的光合作用受到抑制，致使植物生长困难，产生畸形、黄化等症状，严重的造成寄主植物死亡。
毒氟磷(式I化合物)，即
化学名为N-[2-(4-甲基苯并噻唑基)]-2-氨基-2’-氟代苯基-O,O-二乙基膦酸酯，是我国自主创制的抗植物病毒剂。大量实验表明对烟草花叶病、水稻黑条萎缩病毒病、番茄病毒病具有优良的防治效果、该药剂对环境友好、生产工艺简单、无三废污染，还具有提高植物抗病能力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶解性能和稳定性能优异的毒氟磷的多晶型物及其制备方法和应用。
本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示化合物的多晶型物，所述多晶型物选自下组：晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F，
所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下的2θ值处具有衍射峰：11.9±0.2°、14.9±0.2°、17.3±0.2°、20.3±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°；
所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下的2θ值处具有衍射峰：12.2±0.2°、16.3±0.2°、21.6±0.2°、23.5±0.2°、24.0±0.2°、30.9±0.2°；
所述晶型D的X射线粉末衍射图谱在如下的2θ值处具有衍射峰：9.3±0.2°、11.4±0.2°、19.9±0.2°、21.3±0.2°、22.3±0.2°、25.2±0.2°；
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所述晶型F的X射线粉末衍射图谱在如下的2θ值处具有衍射峰：8.6±0.2°、15.1±0.2°、16.2±0.2°、17.4±0.2°、17.6±0.2°、22.7±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱还在选自下组的1、2、3、4、5或6个2θ值处具有衍射峰：8.7±0.2°、9.3±0.2°、16.2±0.2°、18.9±0.2°、19.8±0.2°、21.4±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：8.7±0.2°、9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.9±0.2°、16.2±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、27.1±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括9个或9个以上选自下组的2θ值：8.7±0.2°、9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.9±0.2°、16.2±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、27.1±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括12个或12个以上选自下组的2θ值：8.7±0.2°、9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.9±0.2°、16.2±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、27.1±0.2°。
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在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括12个或12个以上选自下组的2θ值：8.7±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.2±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、24.1±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°、26.4±0.2°、27.1±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括15个或15个以上选自下组的2θ值：8.7±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.2±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、24.1±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°、26.4±0.2°、27.1±0.2°。
在另一优选例中，所述“6个以上”是指6－15的整数，具体如下：6、7、8、9、10、11、12、13、14、15。
在另一优选例中，所述晶型的X射线粉末衍射图谱的2θ值存在±0.5的偏差，较佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。
在另一优选例中，所述晶型B具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示；
2)所述晶型B的DSC图在155～165℃范围内具有吸热峰；
3)所述晶型B的DSC图基本如图2所示；
4)所述晶型B的TG图基本如图3所示；
5)在25℃下，所述晶型B在正己烷中的溶解度≥1mg/mL。
在另一优选例中，所述晶型B纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱还在选自下组的1、2、3、4、5或6个2θ值处具有衍射峰：12.8±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、26.1±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：9.4±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、14.2±0.2°、16.3±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、24.0±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、30.9±0.2°、34.4±0.2°、34.7±0.2°、41.6±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上(如6个、9个、12个、15个)选自下组的2θ值：6.6±0.2°、9.4±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、14.2±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、16.3±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、24.0±0.2°、24.6±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、26.6±0.2°、27.1±0.2°、27.7±0.2°、28.5±0.2°、28.9±0.2°、29.7±0.2°、30.1±0.2°、30.9±0.2°、31.3±0.2°、31.7±0.2°、32.9±0.2°、34.4±0.2°、34.7±0.2°、35.7±0.2°、36.3±0.2°、36.5±0.2°、37.3±0.2°、37.9±0.2°、39.0±0.2°、40.6±0.2°、41.3±0.2°、41.6±0.2°、42.5±0.2°、42.8±0.2°、43.9±0.2°、44.5±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图17所示；
2)所述晶型C的DSC图在143-153℃范围内具有吸热峰；
3)所述晶型C的DSC图基本如图18所示；
4)所述晶型C的TG图基本如图19所示。
在另一优选例中，所述晶型C纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱还在选自下组的1、2、3、4、5或6个2θ值处具有衍射峰：14.7±0.2°、16.1±0.2°、16.8±0.2°、20.8±0.2°、22.9±0.2°、24.0±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上(如6个、9个、12个、15个)选自下组的2θ值：7.6±0.2°、9.3±0.2°、11.4±0.2°、14.7±0.2°、15.2±0.2°、16.1±0.2°、16.6±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2°、21.3±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、22.9±0.2°、24.0±0.2°、24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.6±0.2°、28.1±0.2°、28.4±0.2°、30.3±0.2°、30.7±0.2°、32.5±0.2°、34.6±0.2°、35.8±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上(如6个、9个、12个、15个)选自下组的2θ值：7.6±0.2°、8.6±0.2°、9.3±0.2°、11.4±0.2°、13.2±0.2°、14.7±0.2°、15.2±0.2°、16.1±0.2°、16.6±0.2°、16.8±0.2°、17.2±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2°、21.3±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、24.0±0.2°、24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、26.6±0.2°、27.2±0.2°、27.6±0.2°、28.1±0.2°、28.4±0.2°、29.0±0.2°、29.7±0.2°、30.3±0.2°、30.7±0.2°、31.0±0.2°、32.5±0.2°、32.9±0.2°、33.4±0.2°、34.2±0.2°、34.6±0.2°、35.0±0.2°、35.8±0.2°、36.2±0.2°、36.5±0.2°、37.4±0.2°、38.0±0.2°、38.6±0.2°、39.3±0.2°、39.7±0.2°、40.1±0.2°、40.6±0.2°、41.1±0.2°、42.1±0.2°、43.5±0.2°、44.5±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型D的X射线粉末衍射图谱基本如图20所示；
2)所述晶型D的DSC图在70-110℃范围内具有溶剂吸热峰；
3)所述晶型D的DSC图基本如图21所示；
4)所述晶型D的TG图基本如图22所示。
在另一优选例中，所述晶型D纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型D为1,4-二氧六环溶剂化物。
在另一优选例中，所述晶型E的X射线粉末衍射图谱还在选自下组的1、2、3、4、5或6个2θ值处具有衍射峰：13.0±0.2°、15.9±0.2°、17.8±0.2°、19.0±0.2°、20.8±0.2°、23.6±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型E的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上(如6个、9个、12个、15个)选自下组的2θ值：9.3±0.2°、10.3±0.2°、10.5±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、16.1±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、19.0±0.2°、20.8±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、25.8±0.2°、26.9±0.2°、27.1±0.2°、27.3±0.2°、32.1±0.2°、34.8±0.2°、36.9±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型E的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上(如6个、9个、12个、15个)选自下组的2θ值：9.3±0.2°、10.3±0.2°、10.5±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、19.0±0.2°、20.8±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、25.8±0.2°、26.9±0.2°、27.1±0.2°、27.3±0.2°、28.3±0.2°、29.1±0.2°、29.7±0.2°、31.0±0.2°、32.1±0.2°、34.8±0.2°、36.2±0.2°、36.5±0.2°、36.9±0.2°、37.5±0.2°、38.3±0.2°、39.0±0.2°、42.2±0.2°、42.7±0.2°、43.1±0.2°、44.3±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型E具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型E的X射线粉末衍射图谱基本如图23所示；
2)所述晶型E的DSC图在128-136℃范围内具有吸热峰；
3)所述晶型E的DSC图基本如图24所示；
4)所述晶型E的TG图基本如图25所示。
在另一优选例中，所述晶型E纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型F的X射线粉末衍射图谱还在选自下组的1、2、3、4、5或6个2θ值处具有衍射峰：11.8±0.2°、13.0±0.2°、14.6±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、26.2±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型F的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上(如6个、9个、12个、15个)选自下组的2θ值：8.6±0.2°、10.3±0.2°、10.7±0.2°、11.8±0.2°、12.2±0.2°、13.0±0.2°、14.6±0.2°、15.1±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.4±0.2°、17.6±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、22.7±0.2°、26.2±0.2°、27.3±0.2°、28.0±0.2°、31.0±0.2°、36.7±0.2°、37.2±0.2°、39.5±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型F的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上(如6个、9个、12个、15个)选自下组的2θ值：8.1±0.2°、8.6±0.2°、9.2±0.2°、10.3±0.2°、10.7±0.2°、11.8±0.2°、12.2±0.2°、13.0±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°、15.1±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.4±0.2°、17.6±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°、24.7±0.2°、26.2±0.2°、27.3±0.2°、27.8±0.2°、28.0±0.2°、28.9±0.2°、29.6±0.2°、31.0±0.2°、32.9±0.2°、33.4±0.2°、34.3±0.2°、34.9±0.2°、35.6±0.2°、36.7±0.2°、37.2±0.2°、39.1±0.2°、39.5±0.2°、40.0±0.2°、41.2±0.2°、41.8±0.2°、43.0±0.2°、44.6±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型F具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型F的X射线粉末衍射图谱基本如图26所示；
2)所述晶型F的DSC图在152-162℃范围内具有吸热峰；
3)所述晶型F的DSC图基本如图27所示；
4)所述晶型F的TG图基本如图28所示。
在另一优选例中，所述晶型F纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
本发明的第二方面，提供了一种农药组合物，所述组合物包含：
(a)一种或多种本发明第一方面所述的多晶型物，以及
(b)农药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的多晶型物的制备方法，所述方法选自下组：
方法一：制备晶型B的方法，包括步骤：
1-1)提供式(I)所示化合物的无定型；
1-2)在150-160℃下热处理所述无定型，冷却得到所述晶型B；
方法二：制备晶型C的方法，包括步骤：
2-1)混合式(I)所示化合物的无定型和溶剂A；
2-2)在4-40℃(较佳地15-30℃)悬浮处理0.1-24h(较佳地0.1-0.5h)，过滤干燥得到所述晶型C；
方法三：制备晶型C的方法，包括步骤：
3-1)混合式(I)所示化合物和溶剂B，得到混合物B；
3-2)向混合物B中添加溶剂C，0-40℃(较佳地4-30℃)下静置挥发5-50h(较佳地8-40h)，干燥得到所述晶型C；
方法四：制备晶型D的方法，包括步骤：
4-1)混合式(I)所示化合物和1,4-二氧六环；
4-2)在4-40℃(较佳地15-30℃)悬浮搅拌1-24h(较佳地5-16h)，过滤干燥得到所述晶型D；
方法五：制备晶型E的方法，包括步骤：
5-1)混合式(I)所示化合物的无定型和氯仿溶剂；
5-2)超声处理0.5-5h后在4-40℃静置挥发2-24h，干燥得到所述晶型E；
方法六：制备晶型E的方法，包括步骤：
6-1)混合式(I)所示化合物和溶剂D，得到混合物D；
6-2)向混合物D中加入异丙醚，4-40℃静置挥发2-24h，干燥得到所述晶型E；
方法七：制备晶型F的方法，包括步骤：
7-1)混合式(I)所示化合物的无定型和甲苯溶剂；
7-2)超声处理0.5-5h后在4-40℃静置挥发2-24h，干燥得到所述晶型F；
方法八：制备晶型F的方法，包括步骤：
8-1)混合式(I)所示化合物和丙酮溶剂，得到混合物E；
8-2)向混合物E中加入乙二醇，4-40℃静置2-24h，过滤干燥得到所述晶型F。
在另一优选例中，步骤1-2)中，热处理时间为5-60min，较佳地15-40min。
在另一优选例中，溶剂A选自下组：甲醇、乙醇、甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物。
在另一优选例中，步骤2-1)中，无定型的质量和溶剂A的体积的比值为100-300mg/ml。
在另一优选例中，溶剂B选自下组：吡啶、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、丙酮、或其组合。
在另一优选例中，步骤3-1)中，化合物的质量和溶剂B的体积的比值为50-300mg/ml，较佳地70-200mg/ml。
在另一优选例中，溶剂C选自下组：异丙醚、乙醇、或其组合。
在另一优选例中，方法三中，化合物的质量和溶剂C的体积的比值为5-100mg/ml，较佳地10-80mg/ml。
在另一优选例中，步骤4-1)中，化合物的质量和1,4-二氧六环的体积的比值为50-200mg/ml，较佳地80-150mg/ml。
在另一优选例中，步骤4-2)中，搅拌速率为10-200rpm/min，较佳地80-120rpm/min。
在另一优选例中，步骤5-1)中，无定型的质量和氯仿溶剂的体积的比值为40-120mg/ml，较佳地50-100mg/ml。
在另一优选例中，溶剂D选自下组：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或其组合。
在另一优选例中，步骤6-1)中，化合物的质量与溶剂D的体积的比值为50-200mg/ml，较佳地80-150mg/ml。
在另一优选例中，方法六中，化合物的质量与异丙醚的体积的比值为20-100mg/ml，较佳地40-60mg/ml。
在另一优选例中，步骤7-1)中，无定型的质量和甲苯的体积的比值为15-50mg/ml，较佳地20-40mg/ml。
在另一优选例中，步骤8-1)中，化合物的质量和丙酮的体积的比值为50-200mg/ml，较佳地80-150mg/ml。
在另一优选例中，方法八中，化合物的质量和乙二醇的体积的比值为5-50mg/ml，较佳地10-30mg/ml。
在另一优选例中，所述无定型是采用选自下组的方法制备的：加热法、旋蒸法、冻干法。
在另一优选例中，所述加热法包括如下步骤：
a-1)提供式(I)所示化合物；
a-2)在160-200℃(较佳地170-190℃)下加热处理所述化合物0.1-5h，-10-20℃中冷却得到所述无定型。
在另一优选例中，所述旋蒸法包括如下步骤：
b-1)提供第一混合液，所述第一混合液包含式(I)所示化合物和第一溶剂；
b-2)旋蒸所述第一混合液，得到所述无定型。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：甲醇、乙醇。
在另一优选例中，所述第一混合液中，式(I)所示化合物的浓度为0.01g/L至13.3g/L。
在另一优选例中，步骤b-2)中，所述旋蒸在0～60℃进行，较佳地10-55℃，较佳地20-50℃。
在另一优选例中，所述冻干法包括如下步骤：
c-1)提供第二混合液，所述第二混合液包含式(I)所示化合物和第二溶剂；
c-2)在第一处理温度下将所述第二混合液冷冻处理第一时间；
c-3)将步骤c-2)所得产物在第二处理温度下冻干处理第二时间，得到所述无定型。
在另一优选例中，所述第二溶剂为卤代烷类溶剂。
在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或其组合。
在另一优选例中，所述第二混合液中，式(I)所示化合物的浓度为0.01g/L至40.0g/L，较佳地0.1-35g/L，更佳地1-30g/L。
在另一优选例中，所述第一处理温度为-100～-20℃，仅仅是-90～-60℃。
在另一优选例中，所述第一时间为5-24h，较佳地10-16h。
在另一优选例中，所述第二处理温度为-60～-20℃，较佳地-55～-40℃。
在另一优选例中，所述第二时间为2－24h，较佳地4－12h。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的多晶型物的用途，用于制备抗植物病毒剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了实施例1所得晶型B的XRD图谱。
图2显示了实施例1所得晶型B的DSC图。
图3显示了实施例1所得晶型B的TG图。
图4显示了实施例1所得晶型B定量分析标准曲线。
图5显示了对比例1所得晶型A的XRD图谱。
图6显示了对比例1所得晶型A的DSC图。
图7显示了对比例1所得晶型A的TG图。
图8显示了实施例1所得晶型B五天高温稳定性XRD图谱。
图9显示了实施例1所得晶型B十天高温稳定性XRD图谱。
图10显示了实施例1所得晶型B五天高湿稳定性XRD图谱。
图11显示了实施例1所得晶型B十天高湿稳定性XRD图谱。
图12显示了实施例1所得晶型B五天光照稳定性XRD图谱。
图13显示了实施例1所得晶型B十天光照稳定性XRD图谱。
图14显示了实施例2熔融法得到无定型的XRD图谱。
图15显示了实施例3旋蒸法得到无定型的XRD图谱。
图16显示了实施例4冻干法得到无定型的XRD图谱。
图17显示了实施例5所得晶型C的XRD图谱。
图18显示了实施例5所得晶型C的DSC图。
图19显示了实施例5所得晶型C的TG图。
图20显示了实施例6所得晶型D的XRD图谱。
图21显示了实施例6所得晶型D的DSC图。
图22显示了实施例6所得晶型D的TG图。
图23显示了实施例7所得晶型E的XRD图谱。
图24显示了实施例7所得晶型E的DSC图。
图25显示了实施例7所得晶型E的TG图。
图26显示了实施例8所得晶型F的XRD图谱。
图27显示了实施例8所得晶型F的DSC图。
图28显示了实施例8所得晶型F的TG图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过改进工艺意外地制备了一种具有优异的溶解性能和稳定性能的毒氟磷的多晶型物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
式I化合物
本发明的式I化合物即毒氟磷，结构式为
化学名为N-[2-(4-甲基苯并噻唑基)]-2-氨基-2’-氟代苯基-O,O-二乙基膦酸酯，该化合物为结构新颖的含氟氨基膦酸酯类新型抗病毒药剂。该药剂对环境友好、生产工艺简单、无三废污染、还具有提高植物抗病能力的作用。对水稻黑条矮缩病、番茄病毒病有良好防治效果。
多晶型物
化合物的多晶型形式可以表现出不同的熔点、吸湿性、稳定性、溶解度、生物利用度和流动性等，而这些是影响成药性的重要因素。
溶剂合物
化合物或药物分子与溶剂分子接触过程中，外部条件与内部条件因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况难以避免。药物与溶剂结晶后形成的物质称作溶剂合物。
农药组合物
本发明所述农药组合物中的“活性成分”是指本发明所述的式(I)化合物。
本发明所述的“活性成分”和农药组合物可用作预防或控制有害生物。
在另一优选例中，所述“农药学上可接受的载体”是指润湿剂、乳化剂、分散剂、粘着剂、稳定剂和增效剂等。
制备方法
本发明制备晶型B时，使用了加热法这种易于快速大量工业化生产的方法，且收率高。
本发明制备晶型C时，使用了悬浮、溶析这种易于工业化生产的方法。
本发明制备晶型D时，使用了悬浮搅拌的方法，该法简便易行，易于工业化生产。
本发明制备晶型E时，使用了溶析和超声的方法，该法简便易行，易于工业化生产。
本发明制备晶型F时，使用了溶析和超声的方法，该法简便易行，易于工业化生产。
本发明所述的制备无定型时，使用了加热方法，该法简便易行。
用途
本发明提供了晶型B、C、D、E和F及其农药组合物的用途，具有激活作物水杨酸传导，增强抗病毒能力，还具有提高植物抗病能力，对水稻黑条矮缩病、番茄病毒病有良好防治效果。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)本发明的晶型具有良好的稳定性和非吸湿性，并且在溶解度实验中优于现有的晶型A。
(2)本发明的晶型制备方法简单，适合大规模工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
测试方法：
XRD(X-射线粉末衍射)方法：仪器型号：Rigaku Ultima IV，靶：Cu-K(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟。
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
TG(热重分析)方法：仪器型号：TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
DSC(差示扫描量热法)方法：仪器型号：TA Q2000，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
纯度：(1)将晶型I与晶型II样品分别过100目筛，对比晶型I和晶型II的粉末衍射谱图，选择合适的特征峰做定量分析。(2)按不同的比例称取过100目筛后的晶型I和晶型II共60mg，运用等量递加法充分混匀，均分为三份，分别用XRPD测定，XRPD的测量条件与第1步相同，特征峰强度为三次测量结果的平均值。(3)通过计算得到样品中晶型II的质量分数比与样品中晶型II相对特征峰强度比做线性回归，得到一条标准曲线，通过相关系数R2的大小对标准曲线的可靠性进行评价。(4)重新配置不同质量比的晶型II样品，保持总量为20mg左右，进行XRPD测定，通过定量标准曲线分析得到晶型II含量的值与实际晶型II含量的相对误.差进一步验证标准曲线的准确性。(5)XRPD定量方法检测限的确定,通过特征峰峰高和比较计算得到的II晶型的质量分数与实际值之间的相对误差确定检测下限。
实施例1晶型B的制备
称取1.0g毒氟磷无定型于容器中，加热至157℃，保温30min后自然冷却至室温后固化即可得到毒氟磷晶型B。
所得晶型B的XRD图谱见图1，衍射角数据基本如下表1所示。
表1.晶型B的XRD数据
| 2-Theta | d(A) | I(Height)％ |
| 8.7 | 10.2043 | 20 |
| 9.3 | 9.541 | 15.1 |
| 9.8 | 9.0535 | 4.2 |
| 11.9 | 7.431 | 91.5 |
| 12.5 | 7.0522 | 10.6 |
| 12.9 | 6.8781 | 13.7 |
| 13.3 | 6.6313 | 2.5 |
| 14.9 | 5.9248 | 100 |
| 16.2 | 5.4808 | 29.8 |
| 17.3 | 5.1217 | 56.7 |
| 18.0 | 4.9352 | 8.8 |
| 18.4 | 4.8277 | 9.8 |
| 18.9 | 4.6818 | 17.4 |
| 19.8 | 4.4849 | 23 |
| 20.3 | 4.3666 | 46.3 |
| 21.4 | 4.1526 | 22.9 |
| 22.0 | 4.0369 | 5.1 |
| 22.4 | 3.9588 | 84.6 |
| 22.7 | 3.9071 | 46.4 |
| 24.1 | 3.6951 | 9.9 |
| 24.8 | 3.5904 | 3.6 |
| 25.2 | 3.526 | 3.7 |
| 26.4 | 3.3729 | 14.2 |
| 27.1 | 3.2854 | 12.1 |
晶型B的DSC图谱基本如图2所示，其中吸热峰对应熔融过程。
晶型B的TG图谱基本如图3所示，在分解前基本无失重。
晶型B的纯度测定：通过对比晶型A和晶型B的粉末衍射图谱，选择用于定量分析的特征峰，选择特征峰高度来表示特征峰强度。晶型A的特征峰衍射角为10.34士0.1°，其峰高用A10.34表示，相对强度
1576为20mg纯晶型I的XRPD衍射图谱中衍射角为10.34°衍射峰峰高。晶型B的特征衍射峰衍射角为8.858士0.1°，其峰高用A8.858表示，相对强度
1096为20mg纯晶型B的XRPD衍射图谱中衍射角为8.858°衍射峰峰高。混晶中晶型B的特征峰相对强度为
相对误差
为实验值，为计算值。
不同晶型B含量的混晶中I8.858、I10.34和IhB的数值如表1所示，当晶型B的含量小于10％或者大于90％时，相对误差大于5％，此部分数据不能用作定量分析。这是由于XRPD技术在该药物晶型定量过程中的检测限原因造成的，当晶型B的含量大于10％时，才能在XRPD中较为准确的检测出来，所以该晶型B标准曲线的定量下限为10％，上限为90％。标准曲线如图4。
表2不同晶型含量的混晶中I8.858、I10.34和IhB
得到标准曲线方程为：Y＝106.27x-4.815，相关系数R2＝0.9904，在晶型B含量为10％～90％内，相对误差小于5％，可作为晶型A和晶型B混晶的定量分析。
对比例1晶型A的制备
按照专利CN1291993C制备方法，在乙醇中重结晶得到晶型A。
所得晶型A的XRD图谱见图5，衍射角数据基本如下表3所示。
表3.晶型A的XRD数据
晶型A的DSC图谱基本如图6所示，其中吸热峰对应熔融过程。
晶型A的TG图谱基本如图7所示，在分解前基本无失重。
晶型B的稳定性研究
高温稳定性
将实施例1中的晶型B样品置于60℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XRD测试，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果如图8、图9所示，此条件下晶型B样品稳定。
高湿稳定性
将实施例1中的晶型B样品置于92.5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XRD测试，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果如图10、图11所示，此条件下晶型B样品稳定。
光照稳定性
将实施例1中的晶型B样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XRD测试，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果如图12、图13所示，此条件下晶型B样品稳定。
晶型A和晶型B的溶解度比较
晶型A即化合物I，根据原始化合物专利CN1291993C中的制备方法，制备出的晶体形式命名为晶型A。
称取过量晶型A和晶型B分别悬浮于正己烷、二甲苯、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇溶剂和水中，震荡24h，静置2h后，取上层清液过滤，采用超高效液相色谱测试溶解度。本实验选择Waters ACQUITY
BEH C18柱(2.1×50mm,i.d.1.7μm)反相色谱柱，检测波长：270nm，检测温度：25℃，进样量：2μL，流动相：甲醇/水＝80/20(v/v)。测试结果如下：
表4.晶型A和晶型B的溶解度比较
可以得出晶型B在二甲苯中略微提升外，在其余六种溶剂中溶解度均显著大于晶型A。
在本发明中，所用毒氟磷无定型是如下方法制备的：
实施例2熔融法制备毒氟磷无定型
称取1.0g毒氟磷于容器中，加热温度至180℃，保温30min后，立即置于4℃冰浴中冷却后固化得到无定型。
所得无定型的XRD图谱见图14，谱图显示为无定型。
实施例3旋蒸法制备毒氟磷无定型
称取40mg毒氟磷于容器中，室温下溶于3.0mL甲醇溶剂中，溶清后旋转蒸发，旋蒸温度40℃，得到无定型。
所得无定型的XRD图谱见图15，谱图显示为无定型。
实施例4冻干法制备毒氟磷无定型
称取10mg毒氟磷于容器中，加入1,2-二氯乙烷溶剂0.5mL，于-80℃冷冻12h，取出后置于冻干机-50℃干燥6h，得到无定型。
所得无定型的XRD图谱见图16，谱图显示为无定型。
实施例5晶型C的制备
方法一：称取200mg毒氟磷无定型于容器中，加入1ml乙醇，常温悬浮10min，抽滤、固体真空干燥后得到晶型C。
方法二：称取40mg毒氟磷于0.5ml吡啶中溶清后，加入2.5ml异丙醚溶剂中，室温静置挥发、固体真空干燥后得到晶型C。
方法三：称取40mg毒氟磷于0.4ml二氯甲烷中溶清后，加入0.8ml乙醇溶剂中，4℃静置挥发、固体真空干燥后得到晶型C。
方法四：称取40mg毒氟磷于0.4ml1,2-二氯乙烷中溶清后，加入2.0ml异丙醚溶剂中，室温静置挥发、固体真空干燥后得到晶型C。
所得晶型C的XRD图谱见图17，衍射角数据基本如下表5所示。
表5晶型C的XRD衍射角数据
晶型C的DSC图谱基本如图18所示，其中吸热峰对应熔融分解过程。
晶型C的TG图谱基本如图19所示，在分解前基本无失重。
实施例6晶型D的制备
称取200mg毒氟磷于容器中，加入2ml1,4-二氧六环溶剂(收率93％)，常温悬浮搅拌12h，抽滤、固体真空干燥后得到晶型D。
所得晶型D的XRD图谱基本如图20所示，衍射角数据基本如下表6所示。
表6晶型D的XRD数据
晶型D的DSC图谱基本如图21所示，其中第一个吸热峰对应失溶剂过程，第二个吸热峰对应熔融分解过程。
晶型D的TG图谱基本如图22所示，其中在150℃前大约11.39％的失重为失溶剂过程。可判断出晶型D为1,4-二氧六环溶剂化物。
实施例7晶型E的制备
方法一：称取40mg毒氟磷无定型于容器中，加入0.5ml氯仿，超声1h，静置挥发、真空干燥后得到晶型E。
方法二：称取40mg毒氟磷于0.4ml1,2-二氯乙烷中溶清后，加入0.8ml异丙醚溶剂中，室温静置挥发、固体真空干燥后得到晶型E。
所得晶型E的XRD图谱基本如图23所示，衍射角数据基本如下表7所示。
表7晶型E的XRD数据
晶型E的DSC图谱基本如图24所示，其中第一个吸热峰对应熔融分解过程，之后发生转晶第二个吸热峰为C型(即晶型C)，第三个吸热峰对应B型(即晶型B)。
晶型E的TG图谱基本如图25所示，在分解前基本无失重。
实施例8晶型F的制备
方法一：称取40mg毒氟磷无定型于容器中，加入1.5ml甲苯，超声1h，静置挥发、真空干燥后得到晶型F。
方法二：称取40mg毒氟磷于0.4ml丙酮溶剂中溶清后，加入到2.0ml乙二醇中，室温静置、过滤后真空干燥后得到晶型F。
所得晶型F的XRD图谱基本如图26所示，衍射角数据基本如下表8所示。
表8晶型F的XRD数据
晶型F的DSC图谱基本如图27所示，其中吸热峰对应熔融分解过程。
晶型F的TG图谱基本如图28所示，在分解前基本无失重。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式(I)所示化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物选自下组：晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F，
所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下的2θ值处具有衍射峰：11.9±0.2°、14.9±0.2°、17.3±0.2°、20.3±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°；
所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下的2θ值处具有衍射峰：12.2±0.2°、16.3±0.2°、21.6±0.2°、23.5±0.2°、24.0±0.2°、30.9±0.2°；
所述晶型D的X射线粉末衍射图谱在如下的2θ值处具有衍射峰：9.3±0.2°、11.4±0.2°、19.9±0.2°、21.3±0.2°、22.3±0.2°、25.2±0.2°；
所述晶型E的X射线粉末衍射图谱在如下的2θ值处具有衍射峰：9.3±0.2°、10.3±0.2°、13.3±0.2°、17.6±0.2°、25.8±0.2°、32.1±0.2°；
所述晶型F的X射线粉末衍射图谱在如下的2θ值处具有衍射峰：8.6±0.2°、15.1±0.2°、16.2±0.2°、17.4±0.2°、17.6±0.2°、22.7±0.2°。
2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型B具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示；
2)所述晶型B的DSC图在155～165℃范围内具有吸热峰；
3)所述晶型B的DSC图基本如图2所示；
4)所述晶型B的TG图基本如图3所示；
5)在25℃下，所述晶型B在正己烷中的溶解度≥1mg/mL。
3.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型C具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图17所示；
2)所述晶型C的DSC图在143-153℃范围内具有吸热峰；
3)所述晶型C的DSC图基本如图18所示；
4)所述晶型C的TG图基本如图19所示。
4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型D具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型D的X射线粉末衍射图谱基本如图20所示；
2)所述晶型D的DSC图在70-110℃范围内具有溶剂吸热峰；
3)所述晶型D的DSC图基本如图21所示；
4)所述晶型D的TG图基本如图22所示。
5.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型E具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型E的X射线粉末衍射图谱基本如图23所示；
2)所述晶型E的DSC图在128-136℃范围内具有吸热峰；
3)所述晶型E的DSC图基本如图24所示；
4)所述晶型E的TG图基本如图25所示。
6.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型F具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型F的X射线粉末衍射图谱基本如图26所示；
2)所述晶型F的DSC图在152-162℃范围内具有吸热峰；
3)所述晶型F的DSC图基本如图27所示；
4)所述晶型F的TG图基本如图28所示。
7.一种农药组合物，其特征在于，所述组合物包含：
(a)一种或多种权利要求1所述的多晶型物，以及
(b)农药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，所述方法选自下组：
方法一：制备晶型B的方法，包括步骤：
1-1)提供式(I)所示化合物的无定型；
1-2)在150-160℃下热处理所述无定型，冷却得到所述晶型B；
方法二：制备晶型C的方法，包括步骤：
2-1)混合式(I)所示化合物的无定型和溶剂A；
2-2)在4-40℃(较佳地15-30℃)悬浮处理0.1-24h(较佳地0.1-0.5h)，过滤干燥得到所述晶型C；
方法三：制备晶型C的方法，包括步骤：
3-1)混合式(I)所示化合物和溶剂B，得到混合物B；
3-2)向混合物B中添加溶剂C，0-40℃(较佳地4-30℃)下静置挥发5-50h(较佳地8-40h)，干燥得到所述晶型C；
方法四：制备晶型D的方法，包括步骤：
4-1)混合式(I)所示化合物和1,4-二氧六环；
4-2)在4-40℃(较佳地15-30℃)悬浮搅拌1-24h(较佳地5-16h)，过滤干燥得到所述晶型D；
方法五：制备晶型E的方法，包括步骤：
5-1)混合式(I)所示化合物的无定型和氯仿溶剂；
5-2)超声处理0.5-5h后在4-40℃静置挥发2-24h，干燥得到所述晶型E；
方法六：制备晶型E的方法，包括步骤：
6-1)混合式(I)所示化合物和溶剂D，得到混合物D；
6-2)向混合物D中加入异丙醚，4-40℃静置挥发2-24h，干燥得到所述晶型E；
方法七：制备晶型F的方法，包括步骤：
7-1)混合式(I)所示化合物的无定型和甲苯溶剂；
7-2)超声处理0.5-5h后在4-40℃静置挥发2-24h，干燥得到所述晶型F；
方法八：制备晶型F的方法，包括步骤：
8-1)混合式(I)所示化合物和丙酮溶剂，得到混合物E；
8-2)向混合物E中加入乙二醇，4-40℃静置2-24h，过滤干燥得到所述晶型F。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述无定型是采用选自下组的方法制备的：加热法、旋蒸法、冻干法。
10.一种权利要求1所述的多晶型物的用途，其特征在于，用于制备抗植物病毒剂。
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