CN1687088A - N－取代苯并噻唑基－1－取代苯基－O,O－二烷基－α－氨基膦酸酯类衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗植物病毒和抗肿瘤作用的药物——N－取代苯并噻唑基－1－取代苯基－O，O－二烷基－α－氨基膦酸酯类衍生物及制备方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物及其制备方法。通式中R1、R2、R3、R4如说明书中所定义。本发明介绍了以取代2－氨基苯并噻唑、氟代苯甲醛、烷基膦酸酯为原料，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、无水乙醇、苯、甲苯、二甲苯、N，N－二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜、环己烷、正己烷或其混合物，经二步合成N－取代苯并噻唑基－1－取代苯基－O，O－二烷基－α－氨基膦酸酯类衍生物。本发明部分化合物对烟草花叶病(TMV)有良好的抑制活性，在药剂浓度为500ppm时，对活体钝化作用可达67.4％，对TMV侵染的活体治疗抑制率为39.8％，对活体保护作用为19.0％；同时部分混合物对人体前列腺癌细胞PC3有较好的抑制活性，在实验用药浓度为20μg/mL时，部分化合物对PC3细胞的抑制率可达50％以上。
Description
技术领域
本发明是具有抗植物病毒和抗肿瘤作用的药物N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯类衍生物及其制备方法。
背景技术
α-氨基膦酸酯最初从绵羊体内分离得到，其后引起了研究者们的关注，有关α-氨基膦酸酯等衍生物的合成、生物活性的研究论文数量巨大，其生物活性也拓展到农药和医药的各个方面，详见有关α-氨基膦酸酯及其合成的综述文献(如：宋宝安等，新型光学活性α-氨基膦酸酯研究进展，有机化学，2003，23(9)：933；宋宝安等，α-氨基膦酸酯合成及生物活性研究进展，有机化学，2004，24(8)：843.)。
袁承业等人分别于1993年、1998年、2000年报道合成了一系列α-氨基膦酸衍生物(Yuan，C.-Y.；Wang，G.-H.；Feng，H.-Z.Phosphors，Sulfur，Silicon Relt.Elem.1993，81，149.；Yuan，C.-Y.；Zhang，Y.-X.Luo，W.-H.；Yao，Z.-P.Heteroatom Chem.1998，9，139.；Xiao，J-B，Zhang，X-M，Yuan，C-Y.Heteroatom Chem.2000，11，536.)。
2002年刘学军等人报道了合成一系列含抗癌活性基团的5-氟脲嘧啶-1-基磷三肽化合物，并进行了抗癌活性研究。实验中发现，在α-氨基膦酸酯中，α-位的另一取代基的体积越大，α-氨基的亲核性越小，吸电子取代基将降低胺基的亲核性，当取代基为芳基且芳基上有硝基取代基时，产物收率明显低于其它情况下产物的收率，而与芳基的邻位是硝基时，反应未能得到预期的产物。对所有目标化合物进行体外抗癌活性初步测试，当产物浓度为1×10-5mol/L时，结果表明，部分该类化合物具有一定的抑制癌细胞(HL-60和BEL-7404)作用。
2002年宋宝安等报道含三氟甲基-α-氨基膦酸酯的合成及抗烟草花叶病毒(TMV)活性。药剂浓度为5×10-4g/L，对烟草花叶病毒抑制率为49.65～70.12％。(宋宝安，吴扬兰，黄荣茂，CN02113256，2002.；Song，B.-A.；Wu，Y.L.；Yang，S.International Symposium on Frontiers in MolecularScience，Qingdao，2002，p66.)
近年来，发明者研究小组为了寻找高效新型抗植物病毒剂和抗癌活性新化合物，以原有含氟氨基膦酸酯的合成为工作基础，分子中引入苯并噻唑基团，设计与合成了N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯类化合物，开展具有抗植物病毒剂和抗癌活性杂环新化合物设计、合成与生物筛选。
发明内容
以原有的工作为基础，衍生设计和合成一类新型N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯类化合物，进行新农药和抗癌药物创制研究。其结构通式如下：
式中
R1为(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)羟基，(5)巯基，(6)C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代，(7)C1-10烷氧基、C2-10链烯氧基或C2-10链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代，(8)C1-10烷硫基、C2-10链烯硫基或C2-10炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代，(9)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-10烷基，(ii)氨基，(iii)C1-10烷基氨基，(iv)C1-10烷基氧基，(v)C1-10烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(10)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-10烷基，(ii)C2-10链烯基，(iii)C2-10链炔基，(iv)C1-10烷基磺酰基，(v)C2-10链烯基磺酰基，(vi)C2-10链炔基磺酰基，(vii)C1-10烷基羰基，(viii)C2-10链烯基羰基，(ix)C2-10链炔基羰基，(11)C1-10烷基磺酰基，(12)C2-10链烯基磺酰基，(13)C2-10链炔基磺酰基，(14)C1-10烷基亚磺酰基，(15)C2-10链烯基亚磺酰基，(16)C2-10链炔基亚磺酰基，(17)甲酰基，(18)C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代，(19)C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代。
R2为(1)氟，(2)单氟或多氟取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-8环烷基，(3)单氟或多氟取代C1-10烷氧基、C2-10链烯氧基、C2-10链炔氧基、C3-8环烷氧基，(4)单氟或多氟取代C1-10烷硫基、C2-10链烯硫基、C2-10炔硫基，(5)单氟或多氟取代的羰基，所述取代基选自(i)单氟或多氟取代C1-10烷基，(ii)单氟或多氟取代C1-10烷基氨基，(iii)单氟或多氟取代C1-10烷基氧基，(iv)单氟或多氟取代C1-10烷基硫基，(v)单氟或多氟取代C3-8环烷基，(10)单氟或多氟取代的氨基，所述取代基选自(i)单氟或多氟取代C1-10烷基，(ii)单氟或多氟取代C2-10链烯基，(iii)单氟或多氟取代C2-10链炔基，(iv)单氟或多氟取代C1-10烷基磺酰基，(v)单氟或多氟取代C2-10链烯基磺酰基，(vi)单氟或多氟取代C2-10链炔基磺酰基，(vii)单氟或多氟取代C1-10烷基羰基，(viii)单氟或多氟取代C2-10链烯基羰基，(ix)单氟或多氟取代C2-10链炔基羰基，(11)单氟或多氟取代C1-10烷基磺酰基，(12)单氟或多氟取代C2-10链烯基磺酰基，(13)单氟或多氟取代C2-10链炔基磺酰基，(14)单氟或多氟取代C1-10烷基亚磺酰基，(15)单氟或多氟取代C2-10链烯基亚磺酰基，(16)单氟或多氟取代C2-10链炔基亚磺酰基；
R3、R4分别为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基。
以上所述的一种用于抗植物病毒和抗肿瘤作用的药物，其化合物通式中R1为甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、正丙氧基、异丙基、异丙氧基、正丁基、正丁氧基、异丁基、异丁氧基、叔丁基、叔丁氧基、乙烯基、乙烯氧基、丙烯基、丙烯氧基、丁烯基、丁烯氧基、乙炔基、乙炔氧基、丙炔基、丙炔氧基、丁炔基、丁炔氧基、卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基。
以上所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物，其化合物通式中R2为氟、三氟甲基。
以上所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物，其化合物通式中R3、R4分别为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、炔丙基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基。
本发明内容中，C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基。
本发明内容中，C2-6链烯基可为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(双键在1位、2位或3位)、异丁烯基(双键在1位或2位)、戊烯基(双键在1位、2位、3位或4位)、异戊烯基(双键在1位、2位或3位)、新戊烯基(双键在1位或2位)、己烯基(双键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己烯基(双键在1位、2位、本发明内容中，C2-6链炔基可为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁键在1位、2位或3位)、异丁炔基(叁键在1位或2位)、戊炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、异戊炔基(叁键在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁键在1位或2位)、己炔基(叁键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁键在1位、2位或3位)。
本发明内容中，卤原子可为氟、氯、溴、碘。
本发明内容中，可为一种药物组合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物，其用途是用于防治出现在农牧业、林业上的植物病毒、杂草、害虫，以及储藏产品、材料保护、卫生上的动物害虫。本发明化合物作为活性成分也可以作为脱叶剂、除草剂、抗植物病毒剂。特别是在作为抗植物病毒剂时本发明化合物对烟草花叶病(TMV)有较好活性。
所述药物组合物，含有作为活性成分的至少式(I)化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物。
本发明化合物作为活性成分也可作为治疗和预防各种良性或恶性肿瘤。其中所述肿瘤包括前列腺癌、白血病、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、大肠癌、鼻咽癌、口腔癌，其中特别是指前列腺癌。
本发明是以取代2-氨基苯并噻唑、氟代苯甲醛、烷基膦酸酯为原料，经二步合成，合成路线如下：
其中R1、R2、R3、R4如前所述，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、无水乙醇、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜、环己烷、正己烷或其混合物。
第一步：N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基亚胺的合成
在带有分水器装置的三口园底烧瓶中投入取代2-氨基苯并噻唑、氟代苯甲醛、溶剂，加热回流，共沸脱水，用TLC跟踪(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1体积比)，0.5-5h反应完毕，即为N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基亚胺。
本步骤适用于所有上述N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基亚胺的合成。
第二步：N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯的合成
将第一步的产物溶于溶剂中，加入亚磷酸酯，搅拌回流条件下反应0.5-5h，减压蒸馏除去溶剂，粗产品用乙醇重结晶，得无色晶体，即为N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯。
本步骤适用于所有上述N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯的合成。
具体实施方式
实施例一、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为a)
(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亚胺的合成
在带有分水器装置的25mL三口园底烧瓶中投入2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑(4mmol)，4-氟苯甲醛(4mmol)和15mL甲苯，室温搅拌后加热回流，共沸脱水，用TLC跟踪(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1体积比)，约1-2h后反应原料点消失，停止反应，直接去下一步反应，所得溶液即为N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亚胺溶液。经提纯，得到淡黄色晶体，产率82.4％，m.p.110～112℃，1H NMRδ：3.70(s，3H，OCH3)，4.05-4.10(m，1H，CH)，7.01-7.53(m，7H，Ar-H)。
用同样的合成方法，选用不同的溶剂(如苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环)，得到相同的实验结果。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成
将1(4mmol)加入亚磷酸二甲酯(4mmol)，搅拌回流条件下反应1-2h，减压蒸馏除去溶剂，粗产品用乙醇重结晶，得无色晶体，即为N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯，产率45.9％，m.p.177～179℃。
实施例二、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为b)
(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亚胺的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把亚磷酸二甲酯换为亚磷酸二乙酯，产率72.3％，m.p.198～200℃。
实施例三、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为c)
(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把亚磷酸二甲酯换为亚磷酸二正丙酯，产率71.6％，m.p.130～131.5℃。
实施例四、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二异丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为d)
(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二异丙基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把亚磷酸二甲酯换为亚磷酸二异丙酯，产率69.2％，m.p.201.5～203℃。
实施例五、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为e)
(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把亚磷酸二甲酯换为亚磷酸二正丁酯，产率60.7％，m.p.95～97℃。
实施例六、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二异丁基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为f)
(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二异丁基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把亚磷酸二甲酯换为亚磷酸二异丁酯，产率50.2％，m.p.115～117℃。
实施例七、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二叔丁基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为g)
(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二叔丁基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把亚磷酸二甲酯换为亚磷酸二叔丁酯，产率30.41％，m.p.167～169℃。
按照有机化学工作者普通的思维和简单的重复性实验，实施例一至实施例七的实施方式(1)同样适合下列产物的合成：
N-[4(或5，或7)-甲氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-异丙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-异丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-叔丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丙烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丁烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丙炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丁炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-卤代苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-腈基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-硝基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-巯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-羟基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或7)-甲基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丙基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-异丙基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丁基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-异丁基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-叔丁基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙烯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丙烯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丁烯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙炔基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丙炔基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丁炔基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亚胺。
上述各产物均能分别与亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二正丙酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二正丁酯、亚磷酸二异丁酯、亚磷酸二叔丁酯等化合物按照实施例一至实施例七实施方式(2)合成相应的目标产物N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯类化合物。
实施例八、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为h)
(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑换为2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛换为2-氟苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，产率49.3％，m.p.180-182℃。
实施例九、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为i)
(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑换为2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛换为2-氟苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把二甲基膦酸酯换为二乙基膦酸酯，产率83.1％，m.p.147-148℃。
实施例十、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为j)
(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑换为2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛换为2-氟苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把二甲基膦酸酯换为二正丙基膦酸酯，产率85.7％，m.p.160～162℃。
实施例十一、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为k)
(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑换为2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛换为2-氟苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把二甲基膦酸酯换为二正丁基膦酸酯，产率68.3％，m.p.107～109℃。
按照有机化学工作者普通的思维和简单的重复性实验，实施例八至实施例十一的实施方式(1)同样适合下列产物的合成：
N-[5(或6，或7)-甲基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丙基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-异丙基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丁基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-异丁基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-叔丁基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙烯基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丙烯基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丁烯基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙炔基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丙炔基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丁炔基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-卤代苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-腈基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-硝基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-巯基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-羟基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
上述各产物均能分别与亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二正丙酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二正丁酯、亚磷酸二异丁酯、亚磷酸二叔丁酯等化合物按照实施例八至实施例十一实施方式(2)合成相应的目标产物N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯类化合物。
实施例十二、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为1)
(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑换为2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛换为4-三氟甲基苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，产率63.9％，m.p.190～192℃。
实施例十三、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为m)
(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑换为2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛换为4-三氟甲基苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把二甲基膦酸酯换为二乙基膦酸酯，产率72.1％，m.p.148-150℃。
实施例十四、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为n)
(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑换为2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛换为4-三氟甲基苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把二甲基膦酸酯换为二正丙基膦酸酯，产率80.1％，m.p.127～129℃。
实施例十五、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二异丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为o)
(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑换为2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛换为4-三氟甲基苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二异丙基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把二甲基膦酸酯换为二异丙基膦酸酯，产率75.4％，m.p.168～170℃。
实施例十六、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为p)
(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑换为2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛换为4-三氟甲基苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把二甲基膦酸酯换为二正丁基膦酸酯，产率60.3％，m.p.106～108℃。
按照有机化学工作者普通的思维和简单的重复性实验，实施例十二至实施例十六的实施方式(1)同样适合下列产物的合成：
N-[5(或6，或7)-甲基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丙基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-异丙基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丁基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-异丁基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-叔丁基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙烯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丙烯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丁烯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙炔基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丙炔基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丁炔基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-卤代苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-腈基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-硝基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-巯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-羟基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[5(或6，或7)-甲氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-异丙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-异丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-叔丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丙烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丁烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丙炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丁炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亚胺。
上述各产物均能分别与亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二正丙酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二正丁酯、亚磷酸二异丁酯、亚磷酸二叔丁酯等化合物按照实施例十二至实施例十六实施方式(2)合成相应的目标产物N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯类化合物。
实施例十七、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为q)
(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把4-氟苯甲醛换为2-氟苯甲醛。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，产率63.1％，m.p.157-159℃。
实施例十八、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为r)
(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把4-氟苯甲醛换为2-氟苯甲醛。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把二甲基膦酸酯换为二乙基膦酸酯，产率90.1％，m.p.150～151℃。
实施例十九、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为s)
(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亚胺的合成如实施例一(1)方法和条件合成，仅把4-氟苯甲醛换为2-氟苯甲醛。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把二甲基膦酸酯换为二正丙基膦酸酯，产率85.6％，m.p.171～173℃。
实施例二十、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二异丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为t)
(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把4-氟苯甲醛换为2-氟苯甲醛。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二异丙基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把二甲基膦酸酯换为二异丙基膦酸酯，产率84.2％，m.p.215～216℃。
实施例二十一、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物编号为u)
(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亚胺的合成
如实施例一(1)方法和条件合成，仅把4-氟苯甲醛换为2-氟苯甲醛。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成，仅把二甲基膦酸酯换为二正丁基膦酸酯，产率72.1％，m.p.100～101℃。
按照有机化学工作者普通的思维和简单的重复性实验，实施例十七至实施例二十一的实施方式(1)同样适合下列产物的合成：
N-[4(或5，或7)-甲氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-异丙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-异丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-叔丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丙烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丁烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-乙炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丙炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-丁炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-卤代苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-腈基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-硝基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-巯基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺；
N-[4(或5，或6，或7)-羟基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亚胺。
上述各产物均能分别与亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二正丙酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二正丁酯、亚磷酸二异丁酯、亚磷酸二叔丁酯等化合物按照实施例十七至实施例二十一实施方式(2)合成相应的目标产物N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯类化合物。
利用类似的合成方法和反应条件合成的N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯类衍生物如表1所示。部分合成的N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯类衍生物核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表4所示。
表1部分所合成化合物的核磁共振氢谱数据
| 编号 | 产物结构 | 分子式 | 1H NMR，δ(ppm，DMSO-d6)(TMS作内标) |
表2部分所合成化合物的物化性质与元素分析
| Compd | PhysicalState | m.p./℃ | Yield％ | Elemental analysis(Calcd.，％) | ||
| C | H | N | ||||
| abcd | ColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystal | 177～179198～200130～131.5201.5～203 | 45.972.371.669.2 | 51.41(51.50)53.67(53.80)55.61(55.70)55.80(55.70) | 5.27(4.58)5.27(5.22)6.02(5.79)5.59(5.79) | 6.49(7.07)6.49(6.60)6.06(6.19)6.09(6.19) |
| efghijklmnopqrstu | ColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystalColorlesscrystal | 95～97115～117167～169180～182147～148160～162107～109190～192148-150127～129168～170106～108157～159150～151171～173215～216100～101 | 60.750.230.449.383.185.768.363.972.180.175.460.363.190.185.684.272.1 | 57.48(57.49)57.51(57.49)57.45(57.49)53.55(53.68)55.77(55.87)57.60(57.79)59.34(59.47)50.42(50.36)52.52(52.40)54.61(54.32)54.48(54.32)56.12(56.03)51.70(51.50)53.47(53.34)55.74(55.64)55.74(55.74)57.49(57.35) | 6.58(6.29)6.56(6.29)6.51(6.29)4.81(4.77)5.01(5.43)5.88(6.00)6.44(6.51)4.20(4.23)(4.534.84)5.40(5.39)5.03(5.39)5.90(5.88)4.77(4.58)5.22(5.18)5.79(5.56)5.79(5.94)6.29(6.37) | 5.63(5.83)5.80(5.83)5.71(5.83)7.31(7.36)6.85(6.86)6.32(6.42)6.13(6.03)6.71(6.53)5.73(6.11)5.62(5.76)5.54(5.76)5.42(5.45)6.88(7.07)6.46(6.32)6.19(6.00)6.19(6.09)5.83(5.63) |
表3部分所合成化合物的IR数据
| Compd. | IR，νmax/cm-1 |
| abcdefg | 785，1029，1051，1213，1240，1510，1546，1604，3045，3244966，1018，1049，1222，1236，1436，1469，1544，1604，3242995，1056，1222，1267，1436，1469，1543，1571，1604，2964，3242987，1006，1222，1469，1544，1573，1604，2358，2980，3043，3248756，1023，1062，1217，1438，1470，1542，1605，2970，3255827，1014，1224，1247，1436，1469，1508，1543，1604，2960，3037，3228956，1031，1222，1469，1508，1541，1614，2974，3234 |
| hijklmnopqrstu | 1034，1055，1211，1242，1456，1489，1539，1591，2940，3036，32231028，1049，1213，1236，1487，1539，1591，32111006，1062，1219，1230，1492，1533，1577，1591，2966，3034，32301004，1024，1060，1213，1234，1539，1593，2958，3090，32461018，1035，1058，1215，1244，1325，1537，32361020，1051，1068，1215，1238，1327，1537，32301006，1066，1124，1166，1220，1234，1325，1534，1541，1600，2968，3018，3228995，1068，1122，1163，1215，1234，1325，1537，1589，2981，3035，32211022，1053，1066，1126，1168，1251，1244，1323，1539，1591，3010，32501043，1219，1255，1541，1604，2951，3253945，1051，1225，1267，1542，1602，32211064，1215，1259，1541，1608，2951，32531004，1265，1546，1604，3248997，1022，1217，1267，1541，1602，3251 |
表4部分所合成化合物的13C NMR数据
| Compd. | 13C NMR，δ(CDCl3) |
| abcdfghijklm | 52.9，54.5，55.5，62.4，105.5，113.0，115.0，118.7，130.0，132.2，145.5，154.6，160.4，162.9，163.852.9，54.5，55.5，62.4，105.5，113.0，115.0，118.7，130.0，132.2，145.5，154.6，160.4，162.9，163.854.3，55.5，67.6，68.0，105.5，113.0，114.9，115.2，118.7，130.0，131.2，145.5，154.6，163.653.4，55.0，71.0，105.5，113.0，114.8，115.0，118.7，130.1，132.5，145.6，154.6，160.4，162.8，163.853.8，55.4，55.7，72.9，73.0，73.1，73.4，105.1，113.2，115.2，115.4，119.5，130.0，130.1，132.0，146.1，155.2，161.2，163.8，164.09.1，9.2，9.48，9.51，9.6，9.67，9.72，20.70，20.75，20.79，20.8，21.3，21.6，21.9，29.2，29.4，29.6，29.8，30.0，30.2，30.4，30.55，30.57，30.60，30.63，30.90，30.97，31.16，31.20，31.33，31.34，31.37，55.9，105.8，114.00，114.03，115.5，115.8，120.1，131.31，131.37，131.45，133.2，133.88，133.97，147.1，156.22，156.23，162.0，164.417.8，38.9，39.5，45.8，47.4，53.3 53.8，115.1，118.6，121.6，123.4，124.7，126.3，127.8，129.5，130.0，150.2，158.4，160.9，164.4164.6，130.8，129.8，129.35，129.27，126.5，124.4，123.1，122.9，121.7，118.1，115.4，115.2，63.7，63.64，63.56，49.9，48.4，18.2，16.44，16.39，16.15，16.09164.5，164.4，161.9，151.0，130.9，129.7，129.6，129.4，129.3，126.4，124.3，123.4，123.2，121.6，118.0，115.3，115.1，69.1，69.0，68.93，68.85，49.6，48.0，23.8，23.8，23.7，23.6，18.1，9.9，9.7164.6，164.4，161.9，161.8，159.5，159.4，150.9，130.9，129.72，129.67，129.3，126.4，124.7，124.4，123.3，123.1，118.1，115.3，115.1，67.4，67.3，67.2，67.1，49.7，48.2，32.51，32.45，32.3，32.2，18.6，18.4，18.1，13.50，13.46139.3，130.8，129.4，128.54，128.48，126.6，125.6，122.1，118.2，55.8，54.24，54.16，54.09，54.04，53.97，18.2139.6，130.7，129.3，128.61，128.55，126.6，125.4，122.0，118.2，109.8，63.7，56.4，54.9，18.2，16.5，16.4，16.22，16.16 |
| noprstu | 164.43，164.31，150.8，140.0，130.9，129.2，128.76，128.71，126.5，125.3，121.8，118.1，69.29，69.21，69.0，68.9，56.0，54.5，23.9，23.8，23.7，23.6，18.2，9.9，9.8142.4，131.7，130.13，130.07，129.4，127.1，125.8，122.5，119.0，72.7，57.0，55.5，30.4，30.2，29.99，29.80，29.60，29.41，29.22，24.3，23.9，23.5，18.2164.4，164.3，150.9，140.0，130.9，129.2，128.77，128.72，126.5，125.3，121.8，118.1，67.56，67.49，67.23，67.15，56.0，54.5，32.53，32.48，32.30，32.24，18.60，18.46，18.2，13.5，13.416.07，16.12，16.24，16.29，38.86，39.08，39.50，39.70，39.91，40.12，52.92，54.45，55.52，62.47，62.54，62.75，62.82，105.57，113.09，115.01，115.22，118.78，130.04，130.10，130.10，130.12，130.18，132.288，132.318，145.58，154.66，160.48，160.51，162.90，163.73，163.839.98，9.84，23.21，23.27，23.35，23.40，38.87，39.08，39.29，39.50，39.70，39.92，40.12，54.36，55.51，67.64，67.71，68.03，68.10，105.55，113.06，114.98，115.19，1118.74，130.05，131.85，132.28，145.56，154.62，163.68，163.7722.91，22.96，23.43，23.82，23.85，23.93，23.96，38.87，39.08，39.28，39.50，39.7，39.91，40.12，46.87，55.51，71.22，71.28，71.50，71.57，105.56，113.08，115.01，115.22，118.89，123.69，123.84，124.45，129.55，129.82，131.90，145.50，154.66，163.76，163.8613.35，18.00，18.14，31.80，31.86，31.99，32.04，38.87，39.08，39.29，39.5，39.7，39.9，40.13，46.29，47.88，55.50，65.89，65.97，66.42，66.48，105.53，113.09，115.08，115.30，118.93，123.44，123.59，124.54，129.99，131.92，145.51，154.70，158.28，163.65，163.74 |
实施例二十二、化合物i对烟草花叶病(TMV)的抑制活性试验
(1)试验方法
1.1病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding G V jr，Hebert T T.A simple technique forpurification of tobacco mosaic virus in large quantities[J].Phytopathology，1967，57：1285.)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum.L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，1000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的粗提掖。整个实验在4℃下进行(深见顺一，上杉康彦〔日〕，李树正，王笃枯，焦书梅译.农药实验法——杀菌剂篇[M].北京：农业出版社，1991，93-94.)。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1％ 1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收(光密度)值。TMV的E0.1％ 1cm 260nm是3.1。
1.2药剂对TMV侵染的离体治疗作用
用磷酸缓冲液将TMV稀释至6×10-3mg/ml，人工接种于撒有金刚砂(500目)的适龄叶片，接种后用水冲洗接好的叶片。待叶面收干，剪下，沿叶片中脉对剖，左右半叶分别浸入供试化合物溶液和灭菌水中，分别代表处理组和空白对照组，30分钟后取出。置于适宜温度及光照下保湿培养，3～4天后观察记录发病情况。
1.3药剂对TMV侵染的活体保护作用
选长势一致的心叶烟，用毛笔轻轻在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照，12小时，待叶片于后，接种病毒。用毛笔蘸取病毒汁液，浓度为6×10-3mg/mL，人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片上，在叶面(全叶)沿其支脉方向轻轻擦1～2次。叶片下方用手掌或多层滤纸支撑。接种后用流水(或洗瓶)冲洗接好的叶片。3～4天后即出现病斑，到病斑容易计数时进行统计。
1.4药剂对TMV的活体钝化作用
将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min，摩擦接种心叶烟左半叶，灭菌水与病毒汁液混合接种右半叶。3～4天后记录枯斑数。
1.5药剂对TMV侵染的活体治疗作用
选长势一致的心叶烟，先用毛笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用水冲洗。待叶片干后，在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照。3～4天后记录枯斑数。
计算抑制率：
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂半叶的平均枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
(2)试验结果
经测试，化合物i药剂浓度为500ppm时对离体治疗作用为8.52％，对活体钝化作用为54.05％，对TMV侵染的活体治疗抑制率为39.87％，对活体保护作用为18.98％，表现出良好的抗植物病毒活性。
实施例二十三、化合物j对烟草花叶病(TMV)的抑制活性试验
(1)试验方法
试验方法同实施例二十二(1)试验方法。
(2)试验结果
经测试，化合物j药剂浓度为500ppm时对离体治疗作用为18.03％，对活体钝化作用为67.36％，对TMV侵染的活体治疗抑制率为10.55％，表现出良好的抗植物病毒活性。
实施例二十四、化合物m对烟草花叶病(TMV)的抑制活性试验
(1)试验方法
试验方法同实施例二十二(1)试验方法。
(2)试验结果
经测试，化合物m药剂浓度为500ppm时对离体治疗作用为26.11％，对活体钝化作用为48.39％，表现出一定的抗植物病毒活性。
实施例二十五、化合物o对烟草花叶病(TMV)的抑制活性试验
(1)试验方法
试验方法同实施例二十二(1)试验方法。
(2)试验结果
经测试，化合物o药剂浓度为500ppm时，对活体钝化作用为63.66％，表现出一定的抗植物病毒活性。
实施例二十六、化合物f对前列腺癌细胞株PC3细胞72小时增殖的抑制实验
试验方法
将化合物f用DMSO溶剂配制成0μg/mL、2μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL共计5个浓度，每浓度重复三次。将PC3细胞消化后制成悬浮液4×104个/mL，取10mL加至一大培养皿中，待24h贴壁后，加药处理。24h后随机取2皿拍照，记录细胞状态。吸出原培养基换含药培养基(10％ FBS 1640)处理72h，将细胞加1.5mL胰酶(37℃)消化4min，再加原含药培养基2mL终止消化，打匀，由同一人随机设定20个视眼，记数细胞数目，取平均值。取含药培养基3mL于培养皿盖中，打匀记数20个视眼细胞数目，记录死亡细胞数；取含药培养基100μL加台盼蓝工作液20μL，37℃，5min记数，记录被杀死细胞数。
细胞死亡数＝(总细胞数-活细胞数)/总细胞数
抑制率＝(对照组活细胞数-处理组活细胞数)/对照组活细胞数
试验结果
经测试，化合物f在药剂浓度20μg/mL时对PC3细胞抑制率为84.3％，表现出较好的抗癌活性。
实施例二十七、化合物d对前列腺癌细胞株PC3细胞72小时增殖的抑制实验
试验方法同实施例二十六。
试验结果
经测试，化合物d在药剂浓度20μg/mL时对PC3细胞抑制率为69.1％，表现出较好的抗癌活性。
实施例二十八、化合物g对前列腺癌细胞株PC3细胞72小时增殖的抑制实验
试验方法同实施例二十六。
试验结果
经测试，化合物g在药剂浓度20μg/mL时对PC3细胞抑制率为59.7％表现出较好的抗癌活性。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
Claims (8)
1、通式(I)的化合物：
其中
R1为(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)羟基，(5)巯基，(6)C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代，(7)C1-10烷氧基、C2-10链烯氧基或C2-10链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代，(8)C1-10烷硫基、C2-10链烯硫基或C2-10炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代，(9)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-10烷基，(ii)氨基，(iii)C1-10烷基氨基，(iv)C1-10烷基氧基，(v)C1-10烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(10)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-10烷基，(ii)C2-10链烯基，(iii)C2-10链炔基，(iv)C1-10烷基磺酰基，(v)C2-10链烯基磺酰基，(vi)C2-10链炔基磺酰基，(vii)C1-10烷基羰基，(viii)C2-10链烯基羰基，(ix)C2-10链炔基羰基，(11)C1-10烷基磺酰基，(12)C2-10链烯基磺酰基，(13)C2-10链炔基磺酰基，(14)C1-10烷基亚磺酰基，(15)C2-10链烯基亚磺酰基，(16)C2-10链炔基亚磺酰基，(17)甲酰基，(18)C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代，(19)C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代。
R2为(1)氟，(2)单氟或多氟取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-8环烷基，(3)单氟或多氟取代C1-10烷氧基、C2-10链烯氧基、C2-10链炔氧基、C3-8环烷氧基，(4)单氟或多氟取代C1-10烷硫基、C2-10链烯硫基、C2-10炔硫基，(5)单氟或多氟取代的羰基，所述取代基选自(i)单氟或多氟取代C1-10烷基，(ii)单氟或多氟取代C1-10烷基氨基，(iii)单氟或多氟取代C1-10烷基氧基，(iv)单氟或多氟取代C1-10烷基硫基，(v)单氟或多氟取代C3-8环烷基，(10)单氟或多氟取代的氨基，所述取代基选自(i)单氟或多氟取代C1-10烷基，(ii)单氟或多氟取代C2-10链烯基，(iii)单氟或多氟取代C2-10链炔基，(iv)单氟或多氟取代C1-10烷基磺酰基，(v)单氟或多氟取代C2-10链烯基磺酰基，(vi)单氟或多氟取代C2-10链炔基磺酰基，(vii)单氟或多氟取代C1-10烷基羰基，(viii)单氟或多氟取代C2-10链烯基羰基，(ix)单氟或多氟取代C2-10链炔基羰基，(11)单氟或多氟取代C1-10烷基磺酰基，(12)单氟或多氟取代C2-10链烯基磺酰基，(13)单氟或多氟取代C2-10链炔基磺酰基，(14)单氟或多氟取代C1-10烷基亚磺酰基，(15)单氟或多氟取代C2-10链烯基亚磺酰基，(16)单氟或多氟取代C2-10链炔基亚磺酰基；
R3、R4分别为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基。
2、根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R1为甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、正丙氧基、异丙基、异丙氧基、正丁基、正丁氧基、异丁基、异丁氧基、叔丁基、叔丁氧基、乙烯基、乙烯氧基、丙烯基、丙烯氧基、丁烯基、丁烯氧基、乙炔基、乙炔氧基、丙炔基、丙炔氧基、丁炔基、丁炔氧基、卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基。
3、根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R2为氟、三氟甲基。
4、根据权利要求1中的任意一项所述的式(I)化合物通式中R3、R4分别为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、炔丙基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基。
5、根据权利要求1-4之一所述的式(I)化合物，其特征是部分合成的化合物如下：
a.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯
b.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯
c.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯
d.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二异丙基-α-氨基膦酸酯
e.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯
f.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二异丁基-α-氨基膦酸酯
g.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二叔丁基-α-氨基膦酸酯
h.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯
i.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯
j.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯
k.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯
1.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯
m.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯
n.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯
o.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二异丙基-α-氨基膦酸酯
p、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯
q、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯
r、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯
s、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯
t、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二异丙基-α-氨基膦酸酯
u、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯
其特征概括为：
R1为甲氧基，R2为氟，R3、R4分别为C1-C4的烷基或其异构体；
或R1为甲基，R2为氟，R3、R4分别为C1-C4的烷基或其异构体；
或R1为甲基，R2为三氟甲基，R3、R4分别为C1-C4的烷基或其异构体。
6、根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物作为抗植物病毒剂的药物或用作抗肿瘤作用的药物。
7、根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于本发明是以取代2-氨基苯并噻唑、取代苯甲醛、烷基膦酸酯为原料，经二步合成，合成路线如下：
其中R1、R2、R3、R4如前所述，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、无水乙醇、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜。
8、权利要求7的方法，其中第一步的反应条件为加热回流，共沸脱水，用TLC跟踪(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1体积比)反应完毕；第二步的反应条件为回流条件下反应0.5-5h。
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