CN114057735B - 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂的新晶型及其制备方法。具体的，本公开提供5‑(2‑二乙胺基‑乙基)‑2‑(5‑氟‑2‑氧代‑1，2‑二氢‑吲哚‑3‑亚基‑甲基)‑3‑甲基‑1，5，6，7‑四氢‑吡咯[3，2‑c]吡啶‑4‑酮(式(I)化合物)的A、B、C、D晶型及其无定型物，以及相应晶型或无定型物的制备方法，及在制备治疗肿瘤或肺纤维化的药物中的用途。
Description
技术领域
本公开属于药物化学领域，涉及5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮的A、B、C、D晶型及其无定型物，以及相应晶型或无定型物的制备方法。
背景技术
蛋白质酪氨酸激酶(PTK)是细胞信号转导过程中的主要信号酶之一，它催化ATP-γ-磷酸转移至底物蛋白质的酪氨酸残基，使其磷酸化，调节细胞生长，分化，死亡和一系列生理生化过程。PTK的异常表达通常会导致细胞增殖异常，并且与肿瘤的侵袭，转移和肿瘤的血管生成密切相关。目前，多种PTK已被用作抗肿瘤药物筛选的靶标。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)与ATP竞争PTK的ATP结合位点，并减少酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制癌细胞的增殖。
WO2007085188公开了一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如下式(I)所示，研究显示其对于c-Kit、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、Flt1、Flt3、Ret、c-Src等激酶均有明显的抑制作用，
本公开提供了式(I)化合物的A、B、C、D晶型及其无定型物，以及制备方法。
发明内容
本公开提供式(I)化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.275、10.175、14.636、15.876、19.762处有特征峰。
进一步的，所述A晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.275、10.175、14.636、15.876、19.762、24.562、25.941处有特征峰。
进一步的，所述A晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.275、10.175、14.636、15.876、16.444、19.108、19.762、20.808、22.076、23.647、24.562、25.941处有特征峰。
进一步的，所述A晶型的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
本公开提供式(I)化合物的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为5.324、6.642、8.041、10.647、15.656处有特征峰。
进一步的，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为5.324、6.642、8.041、10.647、15.656、18.887、21.473处有特征峰。
进一步的，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为5.324、6.642、8.041、10.647、15.233、15.656、17.395、17.572、18.887、21.473、25.515、28.256处有特征峰。
进一步的，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱如附图4所示。
本公开提供式(I)化合物的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.659、10.248、12.145、14.804、16.286处有特征峰。
进一步的，所述C晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.659、10.248、12.145、14.804、16.286、17.181、18.257、20.327处有特征峰。
进一步的，所述C晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.659、10.248、12.145、14.804、16.286、17.181、18.257、20.327、21.344、24.695、25.419、26.135、26.966处有特征峰。
本公开提供式(I)化合物的D晶型，其X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为5.760、6.753、11.537、14.713处有特征峰。
进一步的，所述D晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为5.760、6.753、11.537、14.713、23.244、24.634、29.145处有特征峰。
进一步的，所述D晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为5.760、6.753、7.327、10.195、11.537、14.713、15.938、20.454、23.244、24.634、26.015、29.145、35.146处有特征峰。
本公开提供式(I)化合物的无定型物，其X-射线粉末衍射图谱无明显的尖锐衍射峰；优选地，所述无定型物具有如附图13所示的XRPD图谱。
本公开还涉及式(I)化合物的A晶型的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，与适量溶剂混合，结晶析出，过滤或离心，干燥，得到式(I)化合物的A晶型。在一些实施方案中，所述的溶剂选自烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、卤代烃类溶剂、含氮溶剂、苯类溶剂、水、二甲基亚砜的一种或者多种；
所述的烃类溶剂包括但不限于正庚烷、环己烷、正己烷、正辛烷；
所述的醚类溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚、石油醚、异丙醚、丙二醇甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环；
所述的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇、苯甲醇；
所述的酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯；
所述的酮类溶剂包括但不限于丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮；
所述的腈类溶剂包括但不限于乙腈、苯甲腈；
所述的卤代烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；
所述的含氮溶剂包括但不限于N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；
所述的苯类溶剂包括但不限于对二甲苯、邻二甲苯、甲苯。
在一些实施方案中，A晶型的制备方法中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-丁酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、4-甲基-2-戊酮、二氯甲烷、正庚烷、1,4-二氧六环、硝基甲烷、丙二醇甲醚、异戊醇、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、乙酸乙酯/乙醇、乙酸乙酯/正庚烷、乙腈/甲醇、四氢呋喃/乙醇、醋酸丁酯、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、对二甲苯、环己烷、二氯乙烷、正己烷、石油醚、正辛烷、邻二甲苯、苯甲醇、苯甲腈、异丙醚、甲苯。
本公开还涉及式(I)化合物的A晶型的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，与适量溶剂混合，常温或50℃打浆，过滤或离心，干燥，得到式(I)化合物的A晶型。在一些实施方案中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-丁酮、四氢呋喃、4-甲基-2-戊酮、二氯甲烷、正庚烷、1,4-二氧六环、硝基甲烷、丙二醇甲醚、异戊醇、10％水/甲醇、7％水/乙醇、10％水/异丙醇、甲醇/水(1:1)、乙酸乙酯/乙醇(1:1)、乙酸乙酯/正庚烷、乙腈/甲醇(1:1)、四氢呋喃/乙醇(1:1)、醋酸丁酯、三氯甲烷、对二甲苯、环己烷、二氯乙烷、正己烷、石油醚、正辛烷、邻二甲苯、苯甲腈、异丙醚、甲苯。
本公开还涉及式(I)化合物的A晶型的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，与适量溶剂混合，升降温结晶析出，过滤或离心，干燥，得到式(I)化合物的A晶型。在一些实施方案中，所述的溶剂选自二甲基亚砜、石油醚、邻二甲苯。
本公开还涉及式(I)化合物的A晶型的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，与适量溶剂混合，挥发溶剂结晶析出，过滤或离心，干燥，得到式(I)化合物的A晶型。在一些实施方案中，所述的溶剂是1,4二氧六环。
本公开还涉及式(I)化合物的A晶型的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，与适量第一溶剂混合，溶清后加入第二溶剂，析出固体，过滤或离心，干燥，得到式(I)化合物的A晶型。在一些实施方案中，所述的第一溶剂是N-甲基吡咯烷酮，第二溶剂选自水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚。
本公开还涉及式(I)化合物的B晶型的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，升温结晶，优选DSC仪器加热至200℃-280℃以上得到。在一些实施方案中，B晶型的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，用DSC仪器加热至240℃并保温一段时间。
本公开还涉及式(I)化合物的C晶型的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，与适量溶剂混合，升温搅拌一段时间后将滤液旋干。在一些实施方案中，C晶型的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，加入适量乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯，50℃加热溶解，过滤，将滤液旋干。
本公开还涉及式(I)化合物的D晶型的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，加入适量溶剂，所述溶剂优选三氯甲烷，50℃打浆，过滤或离心，干燥，得到式(I)化合物的D晶型。
本公开还涉及式(I)化合物的无定型物的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，加热后程序降温。在一些实施方案中，无定型物的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，程序升温快速降温，优选DSC升温至280℃，持续30秒，以每分钟50℃的速度降温至-80℃。
本公开还涉及一种药物组合物，其是由选自式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或无定型的一种或多种，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制备得到的。本公开还涉及一种药物组合物，其是由式(I)化合物的A晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制备得到的。本公开还涉及一种药物组合物，其是由式(I)化合物的B晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制备得到的。本公开还涉及一种药物组合物，其是由式(I)化合物的C晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制备得到的。本公开还涉及一种药物组合物，其是由式(I)化合物的D晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制备得到的。本公开还涉及一种药物组合物，其是由式(I)化合物的无定型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制备得到的。
本公开还涉及包括选自式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或无定型的一种或多种，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本公开所述包含式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或无定型的一种或多种的药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(该制剂为利用本公开所述选自式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或无定型的一种或多种制备得到或者注射剂本身包含本公开所述的式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或无定型的一种或多种，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
此外，本公开所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物制剂可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物制剂可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物制剂可制成吸入剂或喷雾剂等。在某些实施方案中，本公开式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或无定型以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或药物中。在某些实施方案中，本公开所述式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或无定型以单位剂量的形式存在于药物组合物或药物中。
本公开进一步涉及一种制备药物组合物的方法，包括使选自本公开的式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或无定型中的一种或多种与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本公开进一步涉及所述式(I)化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或无定型以及包含其的药物组合物或者由其制备的药物组合物在制备用于治疗肿瘤或肺纤维化的药物中的用途。所述肿瘤选自但不限于肝癌、胃肠道间质瘤、肾癌、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌或非小细胞肺癌。
发明详述
在本公开的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本公开所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本公开所提供的术语的定义和解释为准。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是经Cu-Kα射线衍射得到。
本公开所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
附图说明
图1为式(I)化合物A晶型的XRPD图；
图2为式(I)化合物A晶型的DSC图；
图3为式(I)化合物A晶型的TGA图；
图4为式(I)化合物B晶型的XRPD图；
图5为式(I)化合物B晶型的DSC图；
图6为式(I)化合物B晶型的TGA图；
图7为式(I)化合物C晶型的XRPD图；
图8为式(I)化合物C晶型的DSC图；
图9为式(I)化合物C晶型的TGA图；
图10为式(I)化合物D晶型的XRPD图；
图11为式(I)化合物D晶型的DSC图；
图12为式(I)化合物D晶型的TGA图；
图13为式(I)化合物无定型物的XRPD图；
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，本公开的实质和范围并不局限于此。
实验所用仪器的测试条件：
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，Cu-Kα1射线Kα2射线Kβ射线扫描方式：：θ/2θ，扫描范围：5-48°。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC 3+示差扫描量热仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱(多为25-350℃)，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA 2型热重分析仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱(多为25-350℃)，氮气吹扫速度50mL/min。
DVS为动态水分吸附：采用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002，TMAX小于360min，循环两圈。
实施例1：
取式(I)化合物10mg，加入水1000μl，常温打浆2天，离心固体40℃干燥4h，取出产物，经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为式(I)化合物A晶型，XRPD谱图如图1。DSC谱图如图2，第一吸热峰峰值225.81℃，第二吸热峰峰值282.76℃；TGA谱图如图3。
表1、式(I)化合物A晶型的特征峰
| 序号 | 2-Theta | d(A) | I％ |
| 峰1 | 7.275 | 12.14141 | 38.1 |
| 峰2 | 10.175 | 8.68630 | 17.7 |
| 峰3 | 14.203 | 6.23069 | 5.4 |
| 峰4 | 14.636 | 6.04734 | 100.0 |
| 峰5 | 15.876 | 5.57764 | 23.4 |
| 峰6 | 16.444 | 5.38644 | 9.9 |
| 峰7 | 19.108 | 4.64103 | 5.1 |
| 峰8 | 19.762 | 4.48880 | 84.9 |
| 峰9 | 20.808 | 4.26542 | 7.1 |
| 峰10 | 22.076 | 4.02327 | 6.6 |
| 峰11 | 23.365 | 3.80412 | 4.1 |
| 峰12 | 23.647 | 3.75952 | 11.7 |
| 峰13 | 24.562 | 3.62147 | 50.9 |
| 峰14 | 25.941 | 3.43193 | 23.0 |
| 峰15 | 26.758 | 3.32897 | 3.4 |
| 峰16 | 27.970 | 3.18744 | 4.5 |
| 峰17 | 29.763 | 2.99935 | 4.6 |
| 峰18 | 30.345 | 2.94317 | 1.4 |
| 峰19 | 31.750 | 2.81601 | 3.4 |
| 峰20 | 35.095 | 2.55494 | 2.2 |
| 峰21 | 37.324 | 2.40728 | 0.7 |
| 峰22 | 41.008 | 2.19914 | 3.5 |
| 峰23 | 42.511 | 2.12483 | 1.7 |
| 峰24 | 43.914 | 2.06013 | 5.7 |
实施例2：
取式(I)化合物7mg，至40μl坩埚中，DSC升温至240℃，保温5min，取出产物，经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为式(I)化合物B晶型，XRPD谱图如图4。DSC谱图如图5，第一吸热峰峰值283.43℃；TGA谱图如图6。
表2、式(I)化合物B晶型的特征峰
实施例3：
取式(I)化合物200mg，加乙醇400ml，50℃搅拌1h后过滤取滤液，至旋转蒸发仪上旋干，得到产物，经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为式(I)化合物C晶型，XRPD谱图如图7。DSC谱图如图8，第一吸热峰峰值260.55℃，第二吸热峰峰值273.17℃；TGA谱图如图9。
表3、式(I)化合物C晶型的特征峰
| 序号 | 2-Theta | d(A) | I％ |
| 峰1 | 6.659 | 13.26237 | 100.0 |
| 峰2 | 10.248 | 8.62514 | 9.6 |
| 峰3 | 12.145 | 7.28168 | 1.8 |
| 峰4 | 14.804 | 5.97936 | 13.8 |
| 峰5 | 16.286 | 5.43835 | 2.8 |
| 峰6 | 17.181 | 5.15686 | 1.3 |
| 峰7 | 18.257 | 4.85539 | 2.3 |
| 峰8 | 20.327 | 4.36528 | 2.2 |
| 峰9 | 21.344 | 4.15965 | 1.1 |
| 峰10 | 24.695 | 3.60226 | 3.1 |
| 峰11 | 25.419 | 3.50127 | 4.2 |
| 峰12 | 26.135 | 3.40687 | 1.6 |
| 峰13 | 26.966 | 3.30380 | 2.4 |
实施例4：
取式(I)化合物10mg，加入三氯甲烷1000μl，50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，取出产物，经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为式(I)化合物D晶型，XRPD谱图如图10。DSC谱图如图11，第一吸热峰峰值230.57℃，第二吸热峰峰值255.97℃，第三吸热峰峰值285.78℃；TGA谱图如图12。
表4、式(I)化合物D晶型的特征峰
| 序号 | 2-Theta | d(A) | I％ |
| 峰1 | 5.760 | 15.32980 | 100.0 |
| 峰2 | 6.753 | 13.07958 | 64.6 |
| 峰3 | 7.327 | 12.05555 | 2.6 |
| 峰4 | 10.195 | 8.66958 | 1.0 |
| 峰5 | 11.537 | 7.66391 | 4.8 |
| 峰6 | 14.713 | 6.01603 | 9.0 |
| 峰7 | 15.938 | 5.55611 | 1.1 |
| 峰8 | 20.454 | 4.33845 | 1.7 |
| 峰9 | 23.244 | 3.82377 | 8.2 |
| 峰10 | 24.634 | 3.61105 | 4.5 |
| 峰11 | 26.015 | 3.42233 | 2.8 |
| 峰12 | 29.145 | 3.06152 | 11.0 |
| 峰13 | 35.146 | 2.55134 | 0.6 |
实施例5：
取式(I)化合物5mg，至40μl坩埚中，DSC升温至280℃，持续30秒，以每分钟50℃的速度降温至-80℃，得到产物，经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为式(I)化合物无定型物，XRPD谱图如图13。
实施例6：
6.1、取式(I)化合物10mg，加入水1000μl，50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.2、取式(I)化合物10mg，加入甲醇1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.3、取式(I)化合物10mg，加入乙醇1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.4、取式(I)化合物2000mg，加入乙醇20ml，常温打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.5、取式(I)化合物10mg，加入异丙醇1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.6、取式(I)化合物10mg，加入正丙醇1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.7、取式(I)化合物10mg，加入丙酮600μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.8、取式(I)化合物10mg，加入乙酸乙酯1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.9、取式(I)化合物10mg，加入乙腈1000μl，50℃或打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.10、取式(I)化合物10mg，加入醋酸异丙酯1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.11、取式(I)化合物10mg，加入甲基叔丁基醚1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.12、取式(I)化合物10mg，加入2-丁酮1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.13、取式(I)化合物10mg，加入四氢呋喃1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.14、取式(I)化合物10mg，加入二甲基亚砜1000μl，升降温，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.15、取式(I)化合物10mg，加入N-甲基吡咯烷酮450μl，溶清后置通风橱慢挥发，得到产物。
6.16、取式(I)化合物10mg，加入4-甲基-2-戊酮1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.17、取式(I)化合物10mg，加入二氯甲烷1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.18、取式(I)化合物10mg，加入正庚烷1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.19、取式(I)化合物10mg，加入1,4二氧六环1000μl，溶清后慢挥发，得到产物。
6.20、取式(I)化合物10mg，加入1,4二氧六环1000ml，50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.21、取式(I)化合物10mg，加入硝基甲烷1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.22、取式(I)化合物10mg，加入丙二醇甲醚1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.23、取式(I)化合物10mg，加入异戊醇1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.24、取式(I)化合物10mg，加入10％水/甲醇1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.25、取式(I)化合物10mg，加入7％水/乙醇1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.26、取式(I)化合物10mg，加入10％水/异丙醇1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.27、取式(I)化合物10mg，加入甲醇/水(1:1)1000μl，常温打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.28、取式(I)化合物10mg，加入乙酸乙酯/乙醇(1:1)1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.29、取式(I)化合物10mg，加入乙酸乙酯/正庚烷(1:1)1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.30、取式(I)化合物10mg，加入乙腈/甲醇(1:1)1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.31、取式(I)化合物10mg，加入四氢呋喃/乙醇(2:1)300μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.32、取式(I)化合物10mg，加入醋酸丁酯1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.33、取式(I)化合物200mg，加入三氯甲烷20ml，50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.34、取式(I)化合物10mg，加入对二甲苯1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.35、取式(I)化合物10mg，加入环己烷1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.36、取式(I)化合物10mg，加入二氯乙烷1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.37、取式(I)化合物10mg，加入正己烷1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.38、取式(I)化合物10mg，加入石油醚1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.39、取式(I)化合物10mg，加入正辛烷1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.40、取式(I)化合物10mg，加入邻二甲苯1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.41、取式(I)化合物10mg，加入邻二甲苯1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.42、取式(I)化合物10mg，加入苯甲腈1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.43、取式(I)化合物10mg，加入异丙醚1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.44、取式(I)化合物10mg，加入甲苯1000μl，常温或50℃打浆2天，离心固体40℃干燥4h，得到产物。
6.45、取式(I)化合物10mg，加入N-甲基吡咯烷酮450μl，室温溶清，加入450μl水，析出，得到产物。
6.46、取式(I)化合物10mg，加入N-甲基吡咯烷酮450μl，室温溶清，加入1800μl乙醇，析出，得到产物。
6.47、取式(I)化合物10mg，加入N-甲基吡咯烷酮450μl，室温溶清，加入1800μl异丙醇，析出，得到产物。
6.48、取式(I)化合物10mg，加入N-甲基吡咯烷酮450μl，室温溶清，加入1800μl乙酸乙酯，析出，得到产物。
6.49、取式(I)化合物10mg，加入N-甲基吡咯烷酮450μl，室温溶清，加入450μl乙腈，析出，得到产物。
6.50、取式(I)化合物10mg，加入N-甲基吡咯烷酮450μl，室温溶清，加入1800μl甲基叔丁基醚，析出，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，上述得到的产物均为式(I)化合物A晶型。
实施例7：
7.1、取式(I)化合物10mg，加甲醇20ml，50℃加热溶解，过滤，取滤液,至旋转蒸发仪上旋干，得到产物。
7.2、取式(I)化合物10mg，加丙酮20ml，50℃加热溶解，过滤，取滤液至旋转蒸发仪上旋干，得到产物。
7.3、取式(I)化合物10mg，加二氯甲烷20ml，50℃加热溶解，过滤，取滤液至旋转蒸发仪上旋干，得到产物。
7.4、取式(I)化合物10mg，加乙酸乙酯20ml，50℃加热溶解，过滤，取滤液至旋转蒸发仪上旋干，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，上述得到的产物均为式(I)化合物C晶型。
实施例8：晶型A、B、C的影响因素研究
将各晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表5
影响因素实验表明：A晶型在高温40℃和60℃、高湿75％、92.5％和光照条件下物理和化学稳定性良好。B晶型在高温40℃和60℃、高湿75％、92.5％和光照条件下物理稳定性良好，在光照条件下化学稳定性明显降低。C晶型在高温40℃和60℃、高湿75％、92.5％和光照条件下物理稳定性良好，在光照条件下化学稳定性略有降解。
实验例9：长期/加速稳定性
将A晶型，分别放置25℃，60％RH和40℃，75％RH条件考察其稳定性
表6
长期/加速稳定性实验显示：A晶型长期加速稳定性条件下(带包装)放置2个月的物理、化学稳定性好。
将B晶型，分别放置25℃，60％RH和40℃，75％RH条件考察其稳定性
表7
长期/加速稳定性实验显示：B晶型长期加速稳定性条件下(带包装)放置2个月的物理稳定性良好，化学稳定性略有降低。
将C晶型，分别放置25℃，60％RH和40℃，75％RH条件考察其稳定性
表8
长期/加速稳定性实验显示：C晶型长期加速稳定性条件下放置2个月的物理、化学稳定性好。
Claims (12)
1.式(I)化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.275、10.175、14.636、15.876、19.762处有特征峰，
2.如权利要求1所述的式(I)化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.275、10.175、14.636、15.876、19.762、24.562、25.941处有特征峰。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为7.275、10.175、14.636、15.876、16.444、19.108、19.762、20.808、22.076、23.647、24.562、25.941处有特征峰。
4.式(I)化合物的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.659、10.248、12.145、14.804、16.286处有特征峰，
5.如权利要求4所述的式(I)化合物的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.659、10.248、12.145、14.804、16.286、17.181、18.257、20.327处有特征峰。
6.如权利要求4所述的式(I)化合物的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.659、10.248、12.145、14.804、16.286、17.181、18.257、20.327、21.344、24.695、25.419、26.135、26.966处有特征峰。
7.如权利要求1-6任一项所述的晶型，其2θ值误差范围为±0.2。
8.如权利要求4所述的式(I)化合物的C晶型的制备方法，包括取一定量的式(I)化合物，加入适量乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯，50℃加热溶解，过滤，将滤液旋干。
9.一种药物组合物，其是由根据权利要求1所述的A晶型、或根据权利要求4所述的C晶型的一种或多种，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制备得到的。
10.一种药物组合物，含有权利要求1所述的A晶型、或根据权利要求4所述的C晶型，还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.一种制备药物组合物的方法，包括使选自根据权利要求1所述的A晶型、或根据权利要求4所述的C晶型的一种或多种与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
12.根据权利要求1所述的A晶型、或权利要求4所述的C晶型、或权利要求9或10所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤或肺纤维化的药物中的用途。
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