NO329618B1

NO329618B1 - Nye krystallinske former av forbindelsen ZD1839, solvat derav, fremgangsmate for fremstilling av slike samt farmasoytisk preparat innholdende slike

Info

Publication number: NO329618B1
Application number: NO20044047A
Authority: NO
Inventors: Martin Bohlin; John Peter Gilday; Anthony Stephen Graham; Bo Ingvar Ymen
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-02-26
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2010-11-22
Also published as: CA2833470A1; CA2702297C; CN100404032C; US7612077B2; CA2702297A1; JP4836404B2; CA2477350A1; HK1070582A1; ES2342660T3; IL163689A; US20050209229A1; BRPI0308023B1; BR0308023A; AU2003212500B2; IL163689A0; KR20040086452A; MXPA04008330A; CN1652790A; NO20044047L; NZ534871A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår spesielle krystallinske former av en farmasøytisk forbindelse, fremgangsmåter for fremstilling av dem, anvendelse av dem for rensing av den farmasøytiske forbindelsen og farmasøytiske preparater omfattende dem.

Internasjonal patentsøknad WO 96/33980 beskriver i Eksempel 1 forbindelsen 4-(3'-klor-4,-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)-kinazolin. Den forbindelsen er en inhibitor for epidermal vekstfaktor-reseptor-(EGFR) familie av tyrosinkinase-enzymer så som erbB1 og har anti-proliferativ aktivitet så som anti-kreft-aktivitet og er følgelig anvendelig ved metoder for behandling av proliferativ sykdom så som kreft i menneske- eller dyrekroppen.

Forbindelsen har strukturen med Formel I

og er nå kjent som Iressa (registrert varemerke) og gefitinib (US adoptert navn) og ved kodenummer ZD1839 og Chemical Abstracts Registry nummer 184475-35-2.

Innholdet i Eksempel 1 av internasjonal patentsøknad WO 96/33980 beskriver fremstilling av forbindelsen med formel I som, etter rensning ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 4:1 blanding av etylacetat og metanol som elueringsmiddel og omkrystallisering fra toluen, er angitt å ha sm.p. 119-120°C. Innholdet i Eksempel 10 av den patentsøknaden beskriver en alternativ synteserute til forbindelsen med formel I som involverer rensning ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en

9:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel og omkrystallisering fra toluen. Det er ingen spesifikk angivelse i hverken Eksempler 1 eller 10 av internasjonal patentsøknad WO 96/33980 om hvorvidt forbindelsen med formel I er krystallinsk eller amorf. Videre er det ingen spesifikk angivelse i de eksempler om hvorvidt forbindelsen kan eksistere i en solvatertform.

Det er angitt i internasjonal patentsøknad WO 96/33980 at kinazolinderivatene beskrevet der kan eksistere i solvaterte så vel som usolvaterte former så som for eksempel hydratiserte former og at oppfinnelsen der omfatter alle slike solvaterte former som har anti-proliferativ aktivitet. Imidlertid er ingen spesielle hydratiserte former beskrevet og ingen spesielle solvater er beskrevet.

Vi har nå funnet at visse former av forbindelsen med formel I omfattende visse solvater derav er krystallinske materialer som har fordelaktige egenskaper.

En spesiell krystallinsk form av en forbindelse kan ha fysikalske egenskaper som skiller seg fra de til hvilken som helst annen krystallinsk eller amorf form og slike egenskaper kan innvirke markert på den kjemiske og farmasøytiske prosessering av forbindelsen, spesielt når forbindelsen blir fremstilt eller anvendt i en kommersiell skala. For eksempel kan hver krystallform av en forbindelse vise forskjeller i fysiske egenskaper så som krystallinsk størrelse og form, smeltepunkt, densitet, hygroskopisitet og stabilitet. Slike forskjeller kan endre de mekaniske håndteringsegenskapene til forbindelsen (så som strømningskarakteristika for det faste materialet) og sammenpressings- karakteristika av forbindelsen. Forskjellige krystallinske former av en forbindelse kan ha forskjellige termodynamiske stabiliteter. Generelt er den mer stabile form, for eksempel den mer stabile polymorfe form, den mer egnede fysiske form for formulering og prosessering i en kommersiell skala.

For eksempel kan problemer oppstå ved prosessering av en mindre stabil form, for eksempel en mindre stabil polymorf. Sammenpressings-krefter så som de anvendt i tabletteringsprosesser kan omdanne noe av en mindre stabil form til en mer stabil form hvilket resulterer i vekst av krystaller av den mer stabile form i det formulerte produktet. Dette kan være uønsket siden hvilken som helst slik krystallisasjonsprosess kan ødelegge integriteten av tabletten hvilket resulterer i en skjør tablett med redusert tablettstyrke. I tillegg, hvis en variabel blanding av to slike former var til stede, kan oppløsningshastigheten og biotilgjengeligheten av den (de) aktive forbindelse(r) være variable ettersom for eksempel hver form kunne ha en forskjellig partikkelstørrelse. Det er velkjent at partikkelstørrelse kan påvirke oppløsningshastigheten og biotilgjengeligheten til en farmasøytisk aktiv forbindelse. Kvaliteten av produktet kunne derfor påvirkes uheldig.

Videre er det foretrukket at farmasøytiske forbindelser i form av kapsler eller tabletter blir fremstilt ved anvendelse av den mest stabile form, for eksempel den mest stabile polymorf og ikke en metastabil fase eller blanding av former, ettersom det er et krav å demonstrere for de aktuelle regulatoriske myndigheter at sammensetningen av forbindelsen er kontrollert og stabil. Hvis en termodynamisk mindre stabil form, for eksempel en mindre stabil polymorf, var til stede alene eller i blanding med en termodynamisk mer stabil form i en tablett, ville det være meget vanskelig å kontrollere sammensetningen av tabletten, for eksempel den polymorfe sammensetning av tabletten, siden mengden av den mer termodynamisk stabile form kunne ha tendens til å øke ved lagring.

Følgelig kan disse faktorer ha en innvirkning på fastfase, tablett eller kapsel preparater av forbindelsen og på suspensjonspreparater derav.

En undersøkelse av egenskapene til forbindelsen med formel I er utført for å oppdage hvorvidt polymorfisme og/eller solvat-dannelse er mulig. Et bredt område av omkrystalliserings-løsningsmidler med forskjellige polariteter ble undersøkt. Fra mesteparten av disse løsningsmidler ble bare en enkel ikke-solvatert, krystallinsk form av forbindelsen med formel I oppnådd som er betegnet nedenfor som Form 1 ZD1839 polymorf. To solvater ble også identifisert som er av interesse. Det første solvat forekom i nærvær av metanol og dette er betegnet nedenfor som Form 2 ZD1839 MeOH solvat og det andre solvat forekom med dimetylsulfoksyd og dette er betegnet nedenfor som Form 3 ZD1839 DMSO solvat. Vi har også funnet et trihydrat, betegnet nedenfor som Form 5 ZD1839 trihydrat.

Spesielt er det nå funnet at Form 3 ZD1839 DMSO solvat er krystallinsk og at, overraskende, den formen har fordelaktige egenskaper.

Videre har vi oppdaget at Form 3 ZD1839 DMSO solvat er uvanlig ved at det har en krystallinsk fysisk form som lett kan isoleres og også er meget stabil. Videre kan dette solvat lett fremstilles i en kommersiell skala med et høyt nivå av renhet og i høyt utbytte. I tillegg kan dette solvat lett omdannes til forbindelsen med formel I, spesielt til forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf. Totalt er inklusjon av trinnene av DMSO solvat-fremstilling, rensning derav og omdannelse tilbake til forbindelsen med formel I fordelaktig når det gjelder utbytte og renhet av forbindelsen med formel I.

I henhold til ett aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med minst 80 % av forbindelsen med formel I i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat hvor graden av krystallinitet er større enn ca. 80%.

I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat, og mindre enn 20% av forbindelsen med formel I i form av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst Form 1 ZD1839 polymorf.

Når det er angitt at foreliggende oppfinnelse angår en krystallinsk form av forbindelsen med formel I, er graden av krystallinitet som bestemt ved røntgen-pulverdiffraksjonsdata hensiktsmessig større enn ca. 80%, fortrinnsvis større enn ca. 90% og mer foretrukket større enn ca. 95%. Mest foretrukket er graden av krystallinitet som bestemt ved røntgen-pulverdiffraksjonsdata større enn ca. 98%.

Når det er angitt at foreliggende oppfinnelse angår Form 3 ZD1839 DMSO solvat, er molforholdet av ZD1839 til dimetylsulfoksyd-løsningsmiddel-molekyl i området 3:1 til 1:3, fortrinnsvis i området 2:1 til 1:2, mer foretrukket ca.

1 ekvivalent av ZD1839 til ca. 1 ekvivalent av DMSO.

Når det er angitt at foreliggende oppfinnelse angår en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat betyr dette at fortrinnsvis minst 90% og, spesielt, minst 95% av forbindelsen med formel I er i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat. Mer foretrukket er minst 98% av forbindelsen med formel I i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat.

Når det er angitt at oppfinnelsen angår Form 3 ZD1839 DMSO solvat med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat, og mindre enn 20% av forbindelsen med formel I i form av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst Form 1 ZD1839 polymor betyr dette at fortrinnsvis minst 90% og, spesielt, minst 95% av forbindelsen med formel I er i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat.

Videre har vi har oppdaget at Form 2 ZD1839 MeOH solvat også har en krystallinsk fysisk form som lett kan isoleres og har tilstrekkelig stabilitet til lett å fremstilles i en kommersiell skala med et høyt nivå av renhet og i høyt utbytte. I tillegg kan dette solvat omdannes til forbindelsen med formel I.

I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat og hvor graden av krystallinitet er større enn ca. 80%.

I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat og mindre enn 20% av forbindelsen med formel I i form av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst Form 1 ZD1839 polymorf.

Når det er angitt at dette aspekt av foreliggende oppfinnelse angår en krystallinsk form av forbindelsen med formel I, er graden av krystallinitet som bestemt ved røntgen-pulverdiffraksjonsdata, hensiktsmessig større enn ca. 80% og mer foretrukket større enn ca. 90%. Mest foretrukket er graden av krystallinitet som bestemt ved røntgen-pulverdiffraksjonsdata større enn ca. 95%.

Når det er angitt at foreliggende oppfinnelse angår Form 2 ZD1839 MeOH solvat, er molforholdet av ZD1839 til metanol-løsningsmiddel-molekyl i området 6:1 til 1:3, fortrinnsvis i området 4:1 til 1:2, mer foretrukket ca. 2 ekvivalenter av ZD1839 til ca. 1 ekvivalent av metanol, dvs. materialet kan være omtrent et hemi-solvat.

Når det er angitt at foreliggende oppfinnelse angår en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat er fortrinnsvis minst 90% og spesielt, minst 95% av forbindelsen med formel I i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat. Mer foretrukket er minst 98% av forbindelsen med formel I i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat.

Når det er angitt at oppfinnelsen angår Form 2 ZD1839 MeOH solvat med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat og mindre enn 20% av forbindelsen med formel I i form av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst Form 1 ZD1839 polymorf betyr dette at fortrinnsvis minst 90% og, spesielt, minst 95% av forbindelsen med formel I i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat.

Visse andre solvater av forbindelsen med formel I kan oppnås, men disse har ikke krystallinske fysiske former som både lett kan isoleres og er stabile. Når for eksempel forbindelsen med formel I fikk krystallisere ved langsom inndampning av et løsningsmiddelsystem omfattende en spesiell blanding av isopropanol og vann, omfattet det krystallinske faste stoffet oppnådd et isopropanolat-solvat som også inneholdt to ekvivalenter av vann. Imidlertid, når for eksempel forbindelsen med formel I ble omkrystallisert i et løsningsmiddelsystem omfattende en blanding av isopropanol og vann, omfattet under noen betingelser det krystallinske faste stoffet oppnådd ikke bare Form 1 ZD1839 polymorf, men også et ytterligere materiale som er antatt å være en metastabil anhydrat ZD1839 polymorf form.

I motsetning ble fra mange løsningsmidler bare en enkel ikke-solvatert, krystallinsk form av forbindelsen med formel I oppnådd som er betegnet som Form 1 ZD1839 polymorf. Vi har oppdaget at Form 1 ZD1839 polymorf har en krystallinsk fysisk form som er lett å isolere og også er meget stabil slik at denne polymorf lett kan fremstilles i en kommersiell skala med et høyt nivå av renhet og i høyt utbytte. Det er derfor tilveiebragt en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med minst 80% av forbindelsen i form av Form 1 ZD1839 polymorf, fortrinnsvis hovedsakelig fri for hvilken som helst annen polymorf form av ZD1839 eller for hvilket som helst ZD1839 solvat eller hydrat.

Form 1 ZD1839 polymorf har et smeltepunkt i området 194°C til 198°C. Det er ikke beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 96/33980 at forbindelsen med formel I kunne eksistere i en polymorf form med sm.p. ca. 195°C, heller ikke er en fremgangsmåte beskrevet for fremstilling av den polymorf hovedsakelig fri for hvilken som helst annen polymorf form av ZD1839 eller for hvilket som helst ZD1839 solvat. Det er angitt i internasjonal patentsøknad WO 96/33980 at forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, nå kjent ved kodenummer ZD1839, hadde sm.p. 119-120°C. Det er antatt at materialet oppnådd på det tidspunktet kan ha vært den metastabile anhydrate polymorfe form av ZD1839.

Når det er angitt at en krystallinsk form av forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf kan oppnås, er graden av krystallinitet som bestemt ved røntgen-pulverdiffraksjonsdata, hensiktsmessig større enn 80% og mer foretrukket større enn ca. 90%. Mest foretrukket er graden av krystallinitet som bestemt ved røntgen-pulverdiffraksjonsdata, større enn ca. 95%.

Når det er angitt at en krystallinsk form av forbindelsen med formel I kan oppnås med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf betyr det at fortrinnsvis minst 90% og, spesielt, minst 95% av forbindelsen med formel I er i form av Form 1 ZD1839 polymorf. Mer foretrukket er minst 98% av forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf.

Når det er angitt at Form 1 ZD1839 polymorf kan oppnås med mindre enn 20% av hvilken som helst annen polymorf form av ZD1839 eller for hvilket som helst ZD1839 solvat, betyr dette at minst 80% av forbindelsen med formel I er i form av Form 1 ZD1839 polymorf. Fortrinnsvis er minst 90% og, spesielt, minst 95% av forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf.

Vi har også overraskende funnet at forbindelsen med formel I kan eksistere som et trihydrat (nedenfor Form 5 ZD1839 trihydrat) og at Form 5 ZD1839 trihydrat har fordelaktige egenskaper.

Form 5 ZD1839 trihydrat er en stabil form av forbindelsen med formel I. Spesielt er Form 5 ZD1839 trihydrat meget stabil i nærvær av vann. Når for eksempel Form 5 ZD1839 trihydrat blir fremstilt som en vandig suspensjon er den resulterende suspensjonen stabil, mens vandige suspensjoner fremstilt ved anvendelse av andre former av forbindelsen med formel I er tilbøyelige til å omdannes til Form 5 ZD1839 trihydrat under lagring. I tilfellet av vandige suspensjoner av forbindelsen med formel I kan dette være problematisk fordi omdannelsen av en mindre termodynamisk stabil form til formen 5 ZD1839 trihydrat kan resultere i vekst av store krystaller av Form 5 ZD1839 trihydrat, og derved endre partikkelstørrelsedistribusjonen i suspensjonen. Dette kan resultere i at suspensjonen blir ustabil på grunn av sedimentering av krystallene som kan vokse som et resultat av omdannelsen fra en mindre stabil form til den mer stabile form 5 ZD1839 trihydrat. Videre, hvis en variabel blanding av to slike former av forbindelsen med formel I var til stede, kunne oppløsningshastigheten og biotilgjengeligheten av den (de) aktive forbindelse(r) være variabel som et resultat av de forskjellige karakteristika av de to former.

Form 5 ZD1839 trihydrat kan vise andre fysiske egenskaper så som krystallinsk størrelse og form, smeltepunkt, densitet og hygroskopisitet som avviker sammenlignet med kjente former av forbindelsen med formel I. Slike forskjeller kan gi fordelaktige håndteringsegenskaper av forbindelsen så som forbedrede strømningskarakteristika av det faste materialet og/eller forbedret filtrering under fremstilling. Slike fordeler kan gi forbedret formulering og prosessering av forbindelsen med formel I i en kommersiell skala. Spesielt gir den lille nål- eller stav-lignende krystallform av Form 5 ZD1839 trihydrat et materiale med fordelaktige filtreringsegenskaper og tørkingskarakteristika.

Videre kan Form 5 ZD1839 trihydrat lett fremstilles i en kommersiell skala med et høyt nivå av renhet og i høyt utbytte. I tillegg kan Form 5 ZD1839 trihydrat lett omdannes til formen 1 ZD1839 polymorf. Fremstilling av Form 5 ZD1839 trihydrat, rensning derav og omdannelse tilbake til Form 1 ZD1839 polymorf er fordelaktig når det gjelder utbytte og renhet av forbindelsen med Form 1 ZD1839 polymorf, en form som er spesielt egnet for anvendelse i faste preparater så som tablett- og kapsel-preparater inneholdende forbindelsen med formel I.

I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-trihydrat (Form 5 ZD1839 trihydrat).

I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Form 5 ZD1839 trihydrat med mindre enn 20% av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller ZD1839 polymorf så som for eksempel Form 1 ZD1839 polymorf, Form 2 ZD1839 MeOH solvat eller Form 3 ZD1839 DMSO.

Form 5 ZD1839 trihydrat ifølge foreliggende oppfinnelse er meget krystallinsk. Med "meget krystallinsk" menes at graden av krystallinitet, som bestemt ved røntgen-pulverdiffraksjonsdata, hensiktsmessig er større enn ca. 80%, spesielt større enn ca. 90% og mer spesielt større enn ca. 95%.

Når det er angitt at foreliggende oppfinnelse angår Form 5 ZD1839 trihydrat, er molforholdet av ZD1839 til vann i området 1:2,5 til 1:3,5, mer spesielt omtrent 1:3.

Når det er angitt at oppfinnelsen angår Form 5 ZD1839 trihydrat med mindre enn 20% av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst annen ZD1839 polymorf, betyr dette at minst 80% av forbindelsen med formel I er i form av Form 5 ZD1839 trihydrat og mindre enn 20% av forbindelsen med formel I er i form av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst annen ZD1839 polymorf. Spesielt er minst 90% og, spesielt, minst 95% av forbindelsen med formel I i form av Form 5 ZD1839 trihydrat.

Prøver av de spesielle krystallinske former av forbindelsen med formel I ble analysert ved anvendelse av en kombinasjon av røntgen-pulverdiffraksjon-(nedenfor XRPD) analyse, differensiell scanningskalorimetri (nedenfor DSC), termisk gravimetrisk analyse (nedenfor TGA), diffus reflektans infrarød Fourier transform (DRIFT) spektroskopi, nær infrarød (NIR) spektroskopi, faststoff kjernemagnetisk resonans-spektroskopi og/eller vanninnhold-bestemmelse ved Karl Fischer analyse.

Røntgen-diffraksjonsdata ble oppnådd ved anvendelse av Siemens D5000 utstyr, idet anvendelse av dette er beskrevet mer detaljert nedenfor. Det vil forstås at forskjellig utstyr og/eller betingelser kan resultere i at noe forskjellige data blir generert, for eksempel kan det være variasjon i lokaliseringen og de relative intensiteter av toppene. Spesielt kan intensitetene av topper målt ved anvendelse av XRPD variere som et resultat av partikkelstørrelse og form på grunn av virkningene av pakkingen av de krystallinske partikler i XRPD-prøvene. Slike pakkingseffekter er velkjent på området og er ofte referert til som "foretrukket orientering" effekt. Foretrukket orientering i prøven påvirker intensitetene av forskjellige refleksjoner slik at noen blir mer intense og andre mindre, sammenlignet med de som ville være forventet fra en fullstendig tilfeldig prøve. Derfor kan intensitetsvariasjoner forekomme for samme prøve, som er avhengig av, for eksempel partikkelstørrelse og form. Den foretrukne orienteringseffekt er spesielt åpenbar for nål-lignende eller plate-lignende krystaller når størrelsesreduksjon gir finere nåler eller plater. Som et resultat blir polymorfe former mest pålitelig karakterisert primært ved topp-stillinger i røntgen-diffraktogram. Disse effekter, så vel som metoder for standard røntgen-diffraksjonsanalyse kan finnes i for eksempel Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; eller Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Således skal de angitte tall ikke tas som absolutte verdier.

Forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf har røntgen-diffraksjonsmønsteret vist i Figur 1 nedenfor som har karakteriserende topper [på 2 theta (0) skala] ved ca. 7,0,11,2, 15,8, 19,3, 24,0 (største topp) og 26,3°.

Smeltepunkter og TGA ble bestemt ved anvendelse av Perkin Eimer Pyris 1 DSC/TGA utstyr, idet anvendelse av dette er beskrevet mer detaljert nedenfor. Det vil forstås at alternative avlesninger av smeltepunkt kan tilveiebringes av andre typer av utstyr eller ved anvendelse av betingelser forskjellig fra de beskrevet nedenfor. Således skal de angitte tallene ikke tas som absolutte verdier. DSC termogram og TGA for Form 1 ZD1839 polymorf er vist i Figur 2 nedenfor. Denne polymorf har et smeltepunkt i området 194°C til 198°C. Mer spesielt er smeltepunktet i området 194,5°C til 196,5°C. Mest spesielt er smeltepunktet i området 195°C til 196°C.

DRIFT spektroskopidata ble oppnådd på et Nicolet 20SXC spektrometer, idet anvendelse av dette er beskrevet mer detaljert nedenfor. Det vil forstås at noe forskjellige data kan genereres hvis forskjellig utstyr og/eller betingelser for prøvepreparering blir anvendt. Således skal de angitte tallene ikke tas som absolutte verdier. DRIFT spektroskopi-kurve for Form 1 ZD1839 polymorf er vist i Figur 3 nedenfor med karakteristiske topper ved ca. 3400,1630, 1525, 1245 og 840cm"1.

I tillegg er det potensiale for Form 1 ZD1839 polymorf å bli karakterisert og/eller skilt fra andre fysiske former ved andre teknikker, for eksempel ved anvendelse av NIR-spektroskopi eller faststoff kjernemagnetisk resonans-spektroskopi.

I tillegg ble krystallstrukturen til Form 1 ZD1839 polymorf karakterisert ved énkrystall røntgenanalyse som beskrevet mer detaljert nedenfor. Denne polymorf krystalliserer i den trikline romgruppe P(-1) med to ZD1839 molekyler i enhetscellen og enhetscelle-dimensjoner er: a = 8,876(1), b = 9,692(1), c =12,543(1) A, a = 93,51(1), p = 97,36, y = 101,70(1)° og V = 1043,6(2) A<3>. Andre data er vist i Tabeller A:1 og A:2 nedenfor i Eksempel 5.

Forbindelsen med formel I i form av den metastabile anhydrate ZD1839 polymorf når karakterisert ved et DSC-termogram viser en innledende eksoterm hendelse forbundet med omdannelse fra den metastabile form til Form 1 ZD1839 polymorf som, som beskrevet ovenfor, har en endoterm hendelse svarende til et smeltepunkt i området 194°C til 198°C.

Forbindelsen med formel I i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat har røntgen-pulverdiffraksjons-mønsteret vist i Figur 4 nedenfor som har karakteristiske topper [på 2 theta (6) skala] ved ca. 6,5 (største topp), 10,0 og 13,2°.

DSC-termogram og TGA for Form 2 ZD1839 MeOH solvat er vist i

Figur 5 nedenfor. Kurven viser en innledende endoterm ved omtrent 130X og en andre endoterm ved omtrent 196°C. Den andre endoterm svarer til den fra DSC-termogrammet fra Form 1 ZD1839 polymorf og indikerer at desolvatering og en omdannelse for å danne 1 ZD1839 polymorf har skjedd ved oppvarmning. TGA viser et løsningsmiddeltap på omtrent 3 vekt% ved omtrent 130°C. Således har Form 2 ZD1839 MeOH solvat et desolvateringspunkt i området. 110°C til 140°C. Mer spesielt er desolvateringspunktet i området 125°C til 138°C; enda mer spesielt, i området 125°C til 130°C.

DRIFT spektroskopi-kurven for Form 2 ZD1839 MeOH solvat er vist i

Figur 6 nedenfor med karakteristiske topper ved ca. 3380, 1650, 1530, 1450, 1235, 870 og 570cm1.

Forbindelsen med formel I i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat har røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret vist i Figur 7 nedenfor som har karakteriserende topper [på 2 theta (6) skala] ved ca. 8,9, 17,8, 22,6 (største topp) og 23,2°.

DSC termogram og TGA for Form 3 ZD1839 DMSO solvat er vist i Figur 8 nedenfor. TGA viser et løsningsmiddeltap på omtrent 14 vekt% over et temperaturområde på 80 til 105°C. DSC-spor viser en endoterm ved omtrent 130°C. Således har Form 3 ZD1839 DMSO solvat et desolvateringspunkt i området 125°C til 135°C. Mer spesielt er desolvateringspunktet i området 127°C til 132°C. Mest spesielt er desolvateringspunktet ca. 130°C.

DRIFT spektroskopi-kurve for Form 3 ZD1839 DMSO solvat er vist i

Figur 9 nedenfor med karakteristiske topper ved ca. 1640, 1520,1450, 880 og 560cm"<1.>

Form 5 ZD1839 trihydrat ifølge foreliggende oppfinnelse har røntgen-diffraksjonsmønstere vist i Figur 10 nedenfor som har karakteriserende topper [på 2 theta (6) skala] i omtrent stillingene vist i Tabell 1 nedenfor:

Spesielt er den første topp (ved 6,1° på 29 skala) i Tabell 1 unik for Form 5 ZD1839 trihydrat og er ikke til stede i noen som helst annen kjent form av forbindelsen med formel I. Ytterligere store karakteriserende topper er også observert ved 7,1° og 25,7° på 29 skalaen.

Som nevnt ovenfor kan intensitetene av toppene i XRPD diffraktogrammet vise noe variabilitet, avhengig av målingsbetingelsene anvendt. Følgelig er i Tabell 1 og som angitt nedenfor, relative intensiteter ikke angitt nummerisk. Istedet blir de følgende definisjoner for intensitet anvendt:

<*> De relative intensiteter er avledet fra røntgen-diffraksjonsmønstere målt med variable spalter.

Som det vil være klart er noen av de mindre topper til stede i røntgen-diffraksjonsmønsteret i Figur 10 utelatt fra Tabell 1.

Smeltepunkt og vekttap under oppvarmning av Form 5 ZD1839 trihydrat ble bestemt ved anvendelse av henholdsvis DSC og TGA ved anvendelse av Mettler DSC820E og TG851 med TS0891RO robot-systemer, idet anvendelse av disse er beskrevet mer detaljert nedenfor i eksemplene. Det vil forstås at alternative avlesninger av smeltepunkt kan være gitt ved andre typer av utstyr eller ved anvendelse av betingelser forskjellig fra de beskrevet nedenfor. Således skal tallene ikke tas som absolutte verdier. DSC-termogram og TGA for Form 5 ZD1839 trihydrat er vist i Figur 11 nedenfor.

DSC-kurven i Figur 11 viser en første endoterm med en toppverdi ved omtrent 100°C (begynnelse ved omtrent 89°C) og en andre endoterm er observert med en topp ved 194°C til 198°C, spesielt ved ca. 196°C. Den andre endoterm er en smelte-endoterm (begynnelsestemperatur omtrent 195°C). Den andre endoterm svarer til smeltepunktet til Form 1 ZD1839 polymorf og indikerer at dehydratisering og omdannelse til Form 1 ZD1839 polymorf har skjedd ved oppvarmning av Form 5 ZD1839 trihydrat. TGA- termogrammet i Figur 11 viser en hendelse ekvivalent med den sett i DSC-kurven som reflekterer tap av hydratvann på ca. 10,8%, som svarer til vanninnholdet av trihydratet av forbindelsen med formel I (teoretisk vanninnhold-tap for trihydrat er 10,79%). Ingen andre hendelser var observerbare på DSC-kurven. Således har Form 5 ZD1839 trihydrat et dehydratiseringspunkt i området. 70°C til 120°C. Mer spesielt er dehydratiseringspunktet i området 80 til 105°C; enda mer spesielt i området. 88 til 100°C.

I tillegg kan krystallstrukturen til Form 5 ZD1839 trihydrat karakteriseres ved dens enhetscelle-dimensjoner, bestemt ved énkrystall røntgenanalyse som beskrevet mer detaljert nedenfor. Form 5 ZD1839 trihydrat ifølge foreliggende oppfinnelse er videre karakterisert ved en monoklin enhetscelle med parametere: a = 14.41Å, b = 24.89Å, c = 6,81Å,

a = 90°, p = 92,2°, y = 90° og V = 2440,4 A<3>. Enhetscelle-data ble bestemt

som beskrevet i eksemplene. Andre énkrystall-data er vist i tabellene B1 og B2 i Eksempel 9.

De følgende spesielle krystallinske former av forbindelsen med formel I er beskrevet her:-

(i) Form 3 ZD1839 DMSO solvat; (ii) Form 2 ZD1839 MeOH solvat;

(iii) Form 1 ZD1839 polymorf; og

(iv) Form 5 ZD 1839 trihydrat.

Hver av disse enheter har samme farmakologiske egenskaper som de beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 96/33980 for forbindelser så som 4-(3'-klor-4,-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, spesielt anti-proliferativ aktivitet så som anti-kreft-aktivitet. Disse solvat-, hydrat- og polymorf-enheter er beskrevet kollektivt nedenfor som "den aktive substans ifølge foreliggende oppfinnelse".

For å anvende den aktive substans over for behandling av pattedyr omfattende mennesker, blir den normalt formulert i henhold til standard farmasøytisk praksis som et farmasøytisk preparat. I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes derfor et farmasøytisk preparat som omfatter den aktive substans ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

For eksempel kan preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse være i en form tilpasset for oral administrering (for eksempel som tabletter, pastiller, harde eller myke kapsler, vandige eller oljeaktige suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller eliksirer), for topisk administrering (for eksempel som kremer, salver, geler eller vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner), for insufflasjon (for eksempel som en vandig suspensjon) eller for parenteral administrering (for eksempel som en steril vandig eller oljeaktig løsning for intravenøs, subkutan, intraperitoneal eller intramuskulær dosering eller som et suppositorium for rektal dosering).

En foretrukket administreringsmetode er oral administrering. Den aktive substans blir hensiktsmessig administrert oralt i form av tabletter. Spesifikke eksempler på tablettpreparater er beskrevet nedenfor.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer ved anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske tilsetningsmidler som er velkjent på området. Således kan preparater ment for oral anvendelse inneholde for eksempel ett eller flere fargemidler, søtningsmidler, smaksmidler og/eller konserveringsmiddel midler.

Standard tilsetningsmidler omfatter for eksempel tablett-fortynningsmidler, dispergeringsmidler, suspenderings- og bindemidler, struktur-dannere, tablett-smøremidler, kryobeskyttelsesmidler og pH-modifikatorer, så som mannitol, sorbitol, laktose, glukose, natriumklorid, akasie, dekstran, sukrose, maltose, gelatin, bovint serumalbumin (BSA), glycin, mannose, ribose, polyvinylpyrrolidinon (PVP), cellulosederivater så som mikrokrystallinsk cellulose, glutamin, inositol, kaliumglutamat, magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat, talk, erytritol, serin og andre aminosyrer, kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat og andre svake baser og buffermidler, for eksempel dinatrium-hydrogenfosfat, kalsium-hydrogenfosfat og kaliumcitrat.

Som nevnt her er Form 5 ZD1839 trihydrat spesielt stabil i nærvær av vann. Følgelig er Form 5 ZD1839 trihydrat spesielt egnet for administrering som et vandig suspensjonspreparat. Konvensjonelle vandige suspensjonspreparater er velkjent på området. Et egnet suspensjonspreparat omfatter for eksempel en suspensjon av Form 5 ZD1839 trihydrat i vann, et ikke-ionisk overflateaktivt middel, et vann-oppløselig oppløselig salt og eventuelt en pH-buffer. Egnede ikke-ioniske overflateaktive midler omfatter for eksempel Polysorbater så som Polysorbat 20. Det vann-oppløselige salt kan være natriumklorid, i en mengde tilstrekkelig til å gjøre suspensjonen isotonisk. Når en buffer er til stede, vil den hensiktsmessig være valgt for å opprettholde pH i suspensjonen ved ca. 7, for eksempel en pH 7 fosfatbuffer.

Mengden av den aktive substans som blir kombinert med ett eller flere tilsetningsmidler for å produsere en enkel doseform vil nødvendigvis variere avhengig av verten som behandles og den spesielle administreringsvei. For eksempel vil et preparat ment for oral administrering til mennesker hensiktsmessig inneholde for eksempel fra 1 mg til 1 g aktiv substans formulert med en passende og hensiktsmessig mengde av tilsetningsmiddel som kan variere fra 5 til 98 prosent etter vekt av det totale preparatet. Fortrinnsvis vil preparatet omfatte for eksempel fra 50 mg til 750 mg aktiv substans. Mer foretrukket vil preparatet omfatte for eksempel fra 100 mg til 500 mg aktiv substans, spesielt ca. 250 mg aktiv substans.

Ved anvendelse av den aktive substans for terapeutiske eller profylaktiske formål vil den generelt administreres slik at en daglig dose i området for eksempel 0,2 til 20 mg pr. kg kroppsvekt blir mottatt, hvis nødvendig gitt i oppdelte doser. Fortrinnsvis blir en daglig dose i området for eksempel 0,5 til 15 mg pr. kg kroppsvekt mottatt. Mer foretrukket blir en daglig dose i området for eksempel 1 til 10 mg pr. kg kroppsvekt mottatt.

Den aktive substans ifølge foreliggende oppfinnelse viser en akseptabel toksisitetsprofil.

Ytterligere detaljer om anvendelsen av forbindelsen med formel I og kombinasjoner inneholdende forbindelsen er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 96/33980. Den aktive substans ifølge foreliggende oppfinnelse har samme farmakologiske egenskaper som de beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 96/33980 for forbindelsen med Formel I, spesielt anti-proliferativ aktivitet så som anti-kreft-aktivitet. For eksempel er den aktive substans anvendelig for behandling av mange vanlige humane kreftformer så som lunge- (omfattende småcellet lungekreft og ikke-småcellet lungekreft), bryst-, prostata-, eggstokk-, kolorektal, gastrisk, hjerne-(omfattende gliom og hypofyse-adenoma), hode- og hals-, blære-, bukspyttkjertel-, øsofageal, mage-, nyre-, hud- (omfattende ondartet melanom), gynekologisk (omfattende cervikal, endometrial, vaginal, vulval og uterin) og thyroid kreft og ved behandling av en rekke leukemier, lymfoide ondartede sykdommer og faste tumorer så som karsinomer og sarkomer. Det er videre forventet at den aktive substans vil være anvendelig for behandling av andre sykdommer som involverer for høy cellulær proliferasjon så som godartet hud hyperplasi, for eksempel psoriasis og godartet prostatisk hypertrofi (BPH).

De farmakologiske egenskapene til den aktive substans ifølge foreliggende oppfinnelse kan bedømmes ved anvendelse av for eksempel én eller flere av testprosedyrene beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 96/33980 eller ekvivalente testprosedyrer som er velkjent for fagfolk på området.

Vi har funnet at den aktive substans har anti-proliferative egenskaper så som anti-kreft-egenskaper som er antatt å oppstå fra dens EGF-reseptor (erbB1) tyrosinkinase-hemmende aktivitet. Følgelig er den aktive substans forventet å være anvendelig ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert alene eller til dels av erbB1 reseptor-tyrosinkinaser, dvs. den aktive substans ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å produsere en erbB1 reseptor tyrosinkinase-hemmende effekt hos et varmblodig dyr med behov for slik behandling. Den aktive substans kan anvendes for behandling av proliferasjon av ondartede celler karakterisert ved hemning av erbB1 reseptor-tyrosinkinaser, dvs. den aktive substans ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å produsere en anti-proliferativ effekt mediert alene eller til dels ved hemning av erbB1 reseptor tyrosinkinase. Følgelig er den aktive substans forventet å være anvendelig ved behandling av psoriasis og/eller kreft ved å tilveiebringe en anti-proliferativ effekt, spesielt ved behandling av erbB1 reseptor-tyrosinkinase-sensitiv kreft så som lunge-, bryst-, prostata-, eggstokk-, kolorektal, gastrisk, hjerne-, hode- og hals-, blære-, bukspyttkjertel-, øsofageal, mage-, nyre-, hud-, gynekologisk og thyroid kreft.

Som angitt ovenfor vil størrelsen av dosen nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell proliferativ sykdom nødvendigvis variere avhengig av verten som behandles, administreringsveien og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Fortrinnsvis blir en daglig dose i området for eksempel 0,5 til 15 mg pr. kg kroppsvekt mottatt. Mer foretrukket blir en daglig dose i området for eksempel 1 til 10 mg pr. kg kroppsvekt mottatt. En enhetsdose i området for eksempel 1 til 1000 mg, hensiktsmessig 100 til 750 mg, mer hensiktsmessig 200 til 600 mg, fortrinnsvis ca. 250 mg er antatt.

Den aktive substans definert ovenfor kan anvendes som eneste terapi eller kan involvere, i tillegg til den aktive substans, konvensjonell kirurgi og/eller radioterapi og/eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan omfatte én eller flere av de følgende kategorier av anti-kreft midler :-

(i) anti-invasjon-midler [for eksempel metalloproteinase-inhibitorer så som MMP-2 (matriks-metalloproteinase-2) og MMP-9 (matriks-metalloproteinase-9) inhibitorer, for eksempel marimastat og inhibitorer av urokinase plasminogen aktivator reseptor-funksjon]; (ii) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt i medisinsk onkologi, så som alkyleringsmidler (for eksempel cis-platin, carboplatin, cyklofosfamid, nitrogen-sennep, melphalan, chlorambucil, busulfan og nitrosourinstoffer); antimetabolitter (for eksempel antifolater så som fluorpyrimidiner så som 5-fluoruracil og tegafur, raltitrexed, metotrexat, cytosin arabinosid og hydroksyurinstoff, eller, for eksempel én av de foretrukne antimetabolitter beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 562734 så som (2S)-2-{o-fluor-rj-[N-{2,7-dimetyl-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)smørsyre); antitumor-antibiotika (for eksempel antracykliner så som adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin og mithramycin); antimitotiske midler (for eksempel vinca-alkaloider så som vincristin, vinblastin, vindesin og vinorelbin og taxoider så som taxol og taxotere); og topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodophyllotoksiner så som etoposid og teniposid, amsacrin, topotecan og camptothecin); (iii) cytostatiske midler så som antiøstrogener (for eksempel tamoxifen, fulvestrant, toremifen, raloxifen, droloxifen og iodoxyfen), antiandrogener (for eksempel bicalutamid, flutamid, nilutamid og cyproteron-acetat), LHRH-antagonister eller LHRH-agonister (for eksempel goserelin, leuprorelin og buserelin), progestogener (for eksempel megestrol-acetat), aromatase-inhibitorer (for eksempel som anastrozol, letrazol, vorazol og exemestan) og inhibitorer av 5a-reduktase så som finasterid; (iv) andre inhibitorer av vekstfaktor-funksjon, for eksempel vekstfaktor-antistoffer, vekstfaktor-reseptor-antistoffer så som C225, antistoffer til komponenter av signaltransduksjonskaskaden, for eksempel antistoffer til erbB2 så som trastuzumab, tyrosinkinase-inhibitorer og serin/treonin-kinase-inhibitorer, for eksempel andre inhibitorer av den epidermale vekstfaktor-familie så som N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-amin (OSI-774) og 6-akrylamido-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (Cl 1033), for eksempel inhibitorer av blodplate-avledet vekstfaktor-familie, for eksempel inhibitorer av proteinproduktet av bcr-abl gen så som imatinib (STI571), for eksempel inhibitorer av fibroblast-vekstfaktor-familie og for eksempel inhibitorer av hepatocytt-vekstfaktor-familie; (v) antiangiogene midler så som de som hemmer vaskulær endotel-vekstfaktor så som forbindelsene beskrevet i internasjonal patentsøknader WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 98/13354, WO 00/47212 og WO 01/32651 og de som virker ved andre mekanismer (for eksempel linomid, inhibitorer av integrin av(33 funksjon og angiostatin); (vi) cyklooksygenase-2 (COX-2) inhibitorer så som celecoxib og rofecoxib; (vii) vaskulært skadelige midler så som Combretastatin A4 og forbindelser beskrevet i internasjonal patentsøknader WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 og WO 02/08213; (viii) antisense-terapier, for eksempel de som er rettet mot målene listet opp ovenfor, så som ISIS 2503, en anti-ras antisense;

(ix) genterapi-metoder, omfattende for eksempel metoder for å erstatte avvikende gener så som avvikende p53 eller avvikende BRCA1 eller BRCA2, GDEPT (gen-dirigert enzym prodrug-terapi), metoder så som anvendelse av cytosin-deaminase, thymidin-kinase eller et bakterielt nitroreduktase-enzym og metoder for å øke pasienttoleranse for kjemoterapi eller radioterapi så som multi-medikament resistensgenterapi; og

(x) immunoterapi-metoder, omfattende for eksempel ex vivo og in vivo metoder for å øke immunogenisiteten til pasient-tumorceller, så som transfeksjon med cytokiner så som interleukin 2, interleukin 4 eller granulocytt-makrofag koloni-stimulerende faktor, metoder for å redusere T-celle-anergi, metoder som anvender transfekterte immunceller så som cytokin-transfekterte dendrittiske celler, metoder som anvender cytokin-transfekterte tumorcellelinjer og metoder som anvender anti-idiotypiske antistoffer.

Slik samtidig behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat dosering av de individuelle komponenter av behandlingen. Slike kombinasjonsprodukter anvender forbindelsene over i doseområdet beskrevet ovenfor og de andre farmasøytisk aktive midler i deres godkjente doseområder.

Prosesser for fremstilling av de følgende spesielle krystallinske former av forbindelsen med formelen I er beskrevet her, nemlig prosessene :-

(i) for fremstilling av Form 3 ZD1839 DMSO solvat; (ii) for fremstilling av Form 2 ZD1839 MeOH solvat;

(iii) for fremstilling av Form 1 ZD1839 polymorf; og

(iv) for fremstilling av Form 5 ZD1839 trihydrat.

Vi har oppdaget en fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med minst 80% av forbindelsen i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat, og mindre enn 20% av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst Form 1 ZD1839 polymorf. En slik fremgangsmåte tilveiebringer et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse og omfatter for eksempel trinnene:-

(a) oppvarmning av en blanding av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin i dimetylsulfoksyd eller en løsningsmiddelblanding inneholdende dimetylsulfoksyd og et med-løsningsmiddel inntil oppløsning har skjedd; (b) reduksjon av temperaturen til løsningsmiddel-systemet for å fremkalle kjernedannelse; (c) opprettholdelse av blandingens temperatur under den ved hvilken kjernedannelse har begynt; og (d) isolering av det krystallinske faste stoffet således utfelt.

Blandingen kan for eksempel oppvarmes til tilbakeløp inntil oppløsning har skjedd. Alternativt kan blandingen for eksempel oppvarmes til en temperatur under tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet forutsatt at oppløsning av mer eller mindre alt det faste materialet har funnet sted. Det vil forstås at små mengder av uoppløselig materiale kan fjernes ved filtrering av den oppvarmede blandingen.

Egnede løsningsmiddelblandinger omfatter dimetylsulfoksyd og ett eller flere medoppløsningsmidler så som et polart protisk løsningsmiddel så som etanol og isopropanol og/eller et ikke-protisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, aceton, etylacetat og N,N-dimetylformamid. For eksempel er et egnet løsningsmiddel dimetylsulfoksyd. Et ytterligere egnet løsningsmiddel er en blanding av dimetylsulfoksyd og etylacetat hvor forholdet etter volum av etylacetat til dimetylsulfoksyd ligger i området 50:1 til 0,05:1, hensiktsmessig i området 20:1 til 0,5:1, for eksempel 1 del av etylacetat og 1 del av dimetylsulfoksyd, 6 deler av etylacetat og 1 del av dimetylsulfoksyd eller 13 deler av etylacetat og 1 del av dimetylsulfoksyd.

Løsningen av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin i dimetylsulfoksyd eller en løsningsmiddelblanding inneholdende dimetylsulfoksyd som én komponent kan fjernes fra varmekilden og avkjøles til omgivelsestemperatur eller den kan avkjøles ytterligere, for eksempel til ca. 0°C i et bad av is og vann. Alternativt kan løsningen avkjøles med en kontrollert hastighet til ca. 0°C. En egnet avkjølingshastighet er for eksempel ca. 10°C pr. time.

Det vil forstås at kjernedannelse kan skje enten spontant eller ved tilsetning av én eller flere podekrystaller.

Det har vært registrert at i noen tilfeller kan noe Form 1 ZD1839 polymorf krystallisere fra løsningen av 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin og at slikt materiale blir omdannet til Form 3 ZD1839 DMSO solvat i nærvær av DMSO i løsningsmiddelblandingen. Hastigheten av nevnte transformasjon er temperaturavhengig, idet transformasjon er registrert ved omgivelsestemperatur og raskere transformasjon er registrert ved høyere temperaturer, for eksempel i området 30 til 50°C, hensiktsmessig ved ca. 40°C. Imidlertid har det også vært registrert at ved temperaturer over ca. 50°C blir Form 3 ZD1839 DMSO solvat omdannet tilbake til Form 1 ZD1839 polymorf. Følgelig, i en forbedret versjon av ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med mer enn 80% i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat, når blandingen er holdt ved en temperatur under den ved hvilken kjernedannelse har begynt, blir et trinn addert med gjenoppvarmning av blandingen til en temperatur i området 30°C til 50°C, hensiktsmessig til ca. 40°C, for eksempel i en periode på ca. 1 time, fulgt av reduksjon av temperaturen i blandingen til ca. 0°C for å fullføre krystallisasjonen.

Det krystallinske faste stoffet kan isoleres ved hvilken som helst konvensjonell metode, for eksempel ved filtrering eller sentrifugering.

Det vil forstås av fagfolk på området at metodene beskrevet ovenfor kan varieres ved anvendelse av rutine og kunnskap. For eksempel forutsatt at en krystallinsk form av forbindelsen med formel I hovedsakelig i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat blir oppnådd, kan hvilken som helst av mengden av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin som blir behandlet, volumet av DMSO-løsningsmiddel, naturen og volumet av hvilket som helst med-løsningsmiddel, forholdet av komponentene i løsningsmidlene hvis en løsningsmiddelblanding blir anvendt og temperaturene i oppløsnings- og avkjølings-fasene, varieres.

Det vil også forstås at når kjernedannelse er fremkalt under hvilken som helst av fremgangsmåteprosedyrene beskrevet her ved tilsetning av én eller flere podekrystaller, kan en mengde av podekrystaller som har en vekt i området 1 til 500 mg anvendes. Fortrinnsvis kan en mengde av podekrystaller som har en vekt i området 1 til 100 mg anvendes.

I tillegg kan Form 3 ZD1839 DMSO solvat lett omdannes til forbindelsen med formel I, spesielt til Form 1 ZD1839 polymorf. Totalt er inklusjon av trinnene DMSO-solvat-fremstilling, rensning derav og omdannelse til Form 1 ZD1839 polymorf fordelaktig når det gjelder utbytte og renhet av Form 1 ZD1839 polymorf således oppnådd. En slik fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I med mer enn 80% i form av Form 1 ZD1839 polymorf tilveiebringer et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse og omfatter for eksempel trinnene:-(a) vasking av Form 3 ZD1839 DMSO solvat med et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding for hovedsakelig å fjerne dimetylsulfoksyd; og (b) isolering av den således dannede Form 1 ZD1839 polymorf.

Egnede løsningsmidler omfatter for eksempel et polart protisk løsningsmiddel så som etanol eller isopropanol eller et ikke-protisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, aceton, etylacetat eller N,N-dimetylformamid. Blandinger av slike løsningsmidler kan også anvendes. Etylacetat er et foretrukket løsningsmiddel for denne vaskeprosedyre. Hensiktsmessig kan vaskeløsningsmidlet oppvarmes, for eksempel til en temperatur på 30°C til 50°C.

Det skal forstås at 'vaske-trinnet krever en egnet tid. Hvis for eksempel Form 3 ZD1839 DMSO solvat blir holdt på et filter-apparat og vaskeløsningsmidlet blir ført gjennom det faste stoffet for raskt, vil omdannelsen til Form 1 ZD1839 polymorf bli ufullstendig. En egnet kontakttid mellom det faste stoffet og vaskeløsningsmiddel er i området 5 minutter til 1 eller flere timer. Mer hensiktsmessig er kontakttiden i området 30 minutter til 2 timer, for eksempel ca. 1 time. Hensiktsmessig blir en oppslemning av det faste stoffet og vaskeløsningsmidlet fremstilt. Hensiktsmessig blir oppslemningen om rørt for å forbedre kontakt mellom vaskeløsningsmidlet og krystallene av fast stoff. Som angitt ovenfor kan vaskeløsningsmidlet hensiktsmessig oppvarmes. Det vil forstås at, under vasketrinnet, vil deler av Form 3 ZD1839 DMSO solvat oppløses i vaskeløsningsmidlet og fra løsningen således dannet krystalliserer Form 1 ZD1839 polymorf. Det er imidlertid ikke nødvendig at alt Form 3 ZD1839 DMSO solvat er i løsning før begynnelsen av krystallisasjonen av Form 1 ZD1839 polymorf. Vasketrinnet beskrevet her omfatter således en delvis oppløsning og omdannelse av formen av Form 3 ZD1839 DMSO solvat.

Hensiktsmessig kan forbindelsen med formel I hovedsakelig i form av Form 1 ZD1839 polymorf som blir oppnådd fra vasketrinnet, renses ytterligere ved omkrystallisering. For eksempel kan det vaskede faste stoffet oppvarmes i et egnet løsningsmiddel som definert ovenfor inntil oppløsning har skjedd, temperaturen på løsningen kan reduseres for å fremkalle kjernedannelse enten spontant eller ved tilsetning av én eller flere podekrystaller, temperaturen på løsningen kan holdes under den ved hvilken kjernedannelse har begynt og det krystallinske faste stoffet således utfelt kan isoleres.

Vi har også oppdaget en fremgangsmåte for fremstilling av en

krystallinsk form av forbindelsen med formel I med mer enn 80% i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat, og mindre enn 20% av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst Form 1 ZD1839 polymorf. En slik fremgangsmåte tilveiebringer et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse og omfatter for

eksempel trinnene:-

(a) oppvarmning av en blanding av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin i metanol eller en løsningsmiddelblanding inneholdende metanol og et med-løsningsmiddel inntil oppløsning har skjedd; (b) reduksjon av temperaturen til løsningsmiddel-systemet for å fremkalle kjernedannelse; (c) opprettholdelse av blandingens temperatur under den ved hvilken kjernedannelse har begynt; og (d) isolering av det krystallinske faste stoffet således utfelt.

Blandingen kan for eksempel oppvarmes til tilbakeløp inntil oppløsning har skjedd. Blandingen kan deretter fjernes fra varmekilden og avkjøles til omgivelsestemperatur eller den kan avkjøles ytterligere, for eksempel til ca. 0°C i et bad av is og vann. Alternativt kan løsningen avkjøles med en kontrollert hastighet til ca. 0°C. En egnet avkjølingshastighet er for eksempel ca. 10°C pr. time.

Det vil forstås at kjernedannelse kan forekomme enten spontant eller ved tilsetning av én eller flere podekrystaller.

Egnede løsningsmiddelblandinger omfatter metanol og ett eller flere medoppløsningsmidler så som svakt polare løsningsmidler, for eksempel aromatiske hydrokarboner så som toluen, halogen-(1-6C)alkaner så som 1,2-dikloretan og alifatiske di-(1-6C)alkyletere eller (4-7C)cykliske etere så som tetrahydrofuran, annet polart protisk løsningsmiddel så som etanol og isopropanol, polare ikke-protiske løsningsmidler så som alifatiske estere så som etylacetat, alifatiske (3-6C)ketoner så som aceton og alifatiske amider så som N,N-dimetylformamid. For eksempel er et egnet løsningsmiddel metanol. Et ytterligere egnet løsningsmiddel er en blanding av metanol og et med-løsningsmiddel valgt fra toluen og etylacetat hvor for eksempel forholdet etter volum av med-løsningsmiddel til metanol ligger innenfor området 50:1 til 0,05:1, hensiktsmessig i området 20:1 til 0,5:1.

Løsningen av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin i metanol eller en løsningsmiddelblanding inneholdende metanol som én komponent kan fjernes fra varmekilden og avkjøles som beskrevet ovenfor for fremstilling av Form 3 ZD1839 DMSO solvat.

Det vil forstås av fagfolk på området at metodene beskrevet ovenfor kan varieres ved anvendelse av rutine og kunnskap. For eksempel forutsatt at en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med mer enn 80% i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat blir oppnådd, kan hvilken som helst av mengden av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin som blir behandlet, volumet av metanolløsningsmidlet, naturen og volumet av hvilket som helst med-løsningsmiddel, forholdet av komponentene i løsningsmidler hvis en løsningsmiddelblanding blir anvendt og temperaturene på oppløsnings- og avkjølingsfaser, varieres.

I tillegg kan Form 2 ZD1839 MeOH solvat omdannes til forbindelsen med formel I, spesielt til Form 1 ZD1839 polymorf. En slik fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf tilveiebringer et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse og omfatter for eksempel trinnene:-

(a) vasking av Form 2 ZD1839 MeOH solvat med et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding for hovedsakelig å fjerne metanol; og (b) isolering av den således dannede Form 1 ZD1839 polymorf.

Det vil forstås at vasketrinnet som beskrevet her omfatter en delvis oppløsning og omdannelse av formen av Form 2 ZD1839 MeOH solvat.

I tillegg kan Form 2 ZD1839 MeOH solvat omdannes til forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf ved oppvarmning av forbindelsen, for eksempel ved oppvarmning av forbindelsen til en temperatur på 125°C til 150°C, mer spesielt til en temperatur på mer enn ca. 135°C.

En fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med mer enn 80% i form av Form 1 ZD1839 polymorf er også oppnådd. Fortrinnsvis blir den krystallinske form av forbindelsen med formel I mer mer enn 80% i form av Form 1 ZD1839 polymorf oppnådd og mindre enn 20% av hvilken som helst annnen polymorf form av ZD1839 eller for hvilket som helst ZD1839 solvat. En slik fremgangsmåte omfatter for eksempel trinnene:-

(a) oppløsning av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin i et løsningsmiddelsystem hvor solvat-dannelse blir undertrykket; (b) reduksjon av temperaturen til løsningsmiddel-systemet for å fremkalle kjernedannelse; (c) opprettholdelse av blandingens temperatur under den ved hvilken kjernedannelse har begynt; og

(d) isolering av det krystallinske faste stoffet således utfelt.

Egnede løsningsmiddelsystemer hvor solvat-dannelse er undertrykket omfatter svakt polare løsningsmidler, for eksempel aromatiske hydrokarboner så som toluen, halogen-(1-6C)alkaner så som 1,2-dikloretan og alifatiske di-(1-6C)alkyletere eller (4-7C)cykliske etere så som tetrahydrofuran, mer polare protiske løsningsmidler, for eksempel (2-6C)alkoholer så som etanol og isopropanol og polare ikke-protiske løsningsmidler så som alifatiske estere så som etylacetat, alifatiske (3-6C)ketoner så som aceton og alifatiske amider så som N,N-dimetylformamid. Blandinger av slike løsningsmidler kan også anvendes så som en blanding av toluen og isopropanol hvor for eksempel forholdet etter volum av toluen til isopropanol hensiktsmessig ligger innenfor området 5:1 til 0,2:1, mer hensiktsmessig i området 2:1 til 0,5:1.

Løsningen av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6- (3-morfolinopropoksy)kinazolin kan fjernes fra varmekilden og avkjøles til omgivelsestemperatur eller den kan avkjøles ytterligere, for eksempel til ca. 0°C i et bad av is og vann. Alternativt kan løsningen avkjøles med en kontrollert hastighet til ca. 0°C. En egnet avkjølingshastighet er for eksempel ca. 10°C pr. time. Det vil forstås at kjernedannelse kan forekomme enten spontant eller ved tilsetning av én eller flere podekrystaller. Det krystallinske faste stoffet således oppnådd kan isoleres ved hvilken som helst konvensjonell metode, for eksempel ved filtrering eller sentrifugering.

Hensiktsmessig kan løsningen av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7- metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin fjernes fra varmekilden og avkjøles til ca. 30°C. Blandingen kan gjenoppvarmes til ca. 50°C. Blandingen kan deretter avkjøles til omgivelsestemperatur eller den kan avkjøles ytterligere, for eksempel til ca. 0°C i et bad av is og vann. Alternativt kan løsningen avkjøles fra ca. 50°C med en kontrollert hastighet til ca. 0°C. En egnet avkjølingshastighet er for eksempel ca. 10°C pr. time. Det krystallinske faste stoffet således oppnådd kan isoleres ved hvilken som helst konvensjonell metode, for eksempel ved filtrering eller sentrifugering.

Det vil forstås av fagfolk på området at metodene beskrevet ovenfor kan varieres ved anvendelse av rutine og kunnskap. For eksempel forutsatt at Form 1 ZD1839 polymorf blir oppnådd med mindre enn 20% av hvilken som helst annen ZD1839 polymorf eller hvilket som helst ZD1839 solvat, kan hvilken som helst av mengden av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin som blir behandlet, naturen og volumet av løsningsmidlet og hvilket som helst med-løsningsmiddel, forholdet av komponentene i løsningsmidlene hvis en løsningsmiddelblanding blir anvendt og temperaturene på oppløsnings- og avkjølings-faser, varieres. For eksempel kan en løsning av forbindelsen med formel I i et egnet løsningsmiddel, for eksempel en (2-6C)alkohol så som etanol bli konsentrert ved inndampning av noe av løsningsmidlet. Derved blir en supermettet løsning oppnådd fra hvilken Form 1 ZD1839 polymorf krystalliserer.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I med mer enn 80% i form av Form 5 ZD1839 trihydrat (fortrinnsvis hovedsakelig fri for hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst annen form av ZD1839) som omfatter:-

(a) å bringe 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6- (3-morfolinopropoksy)kinazolin i kontakt med vann i en tilstrekkelig tid til å omdanne 4-(3,-klor-4,-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin til Form 5 trihydrat; og (b) isolere Form 5 ZD1839 trihydrat.

4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolinet anvendt som utgangsmateriale i trinn (a) av fremgangsmåten kan være hvilken som helst form av forbindelsen med formel I, for eksempel fremstilt som beskrevet i tidligere teknikk eller fremstilt som én av formene beskrevet her, spesielt Form 1 ZD1839 polymorf.

Hensiktsmessig blir omdannelse til Form 5 ZD1839 trihydrat utført ved fremstilling av en oppslemning av 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-utgangsmaterialet i vann, eventuelt i nærvær av ett eller flere egnede organiske løsningsmidler. Generelt blir et molart overskudd av vann anvendt for å sikre hovedsakelig fullstendig omdannelse av 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-utgangsmaterialet til Form 5 ZD1839 trihydrat (dvs. molforholdet av vann: 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7- metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin er minst 3:1). Den øvre grensen for vannkonsentrasjon er ikke kritisk, imidlertid blir generelt et stort molart overskudd av vann anvendt. For eksempel er molforholdet av vann til 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin hensiktsmessig fra 3:1 til 1000:1 eller mer spesielt fra 3:1 til 400:1.

I en spesiell utførelsesform blir en oppslemning av 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-utgangsmaterialet (så som Form 1 ZD1839 polymorf) fremstilt i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel og eventuelt ett eller flere medoppløsningsmidler. Vi har funnet at anvendelse av et organisk løsningsmiddel betydelig reduserer tiden som er nødvendig for å omdanne utgangsmaterialet til Form 5 ZD1839 trihydrat. Egnede organiske løsningsmidler er vann-blandbare polare organiske løsningsmidler, så som polare protiske løsningsmidler, for eksempel (1-4C)alkoholer, spesielt etanol og isopropanol, polare ikke-protiske løsningsmidler så som alifatiske estere, for eksempel en (1-4C)alkyl (2-3C)alkanoat-ester, spesielt etylacetat, alifatiske (3-6C)ketoner så som aceton eller alifatiske amider så som N,N-dimetylformamid. Spesielle løsningsmidler omfatter for eksempel isopropanol eller etylacetat eller en blanding derav.

Mengden av organisk løsningsmiddel anvendt er generelt utilstrekkelig til å fullføre oppløsning av 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-utgangsmaterialet slik at en oppslemning blir beholdt gjennom hele prosessen. Vi har funnet at ved å beholde forbindelsen med formel I i en oppslemning under prosessen lar ZD1839 trihydrat bli dannet uten behov for å fremkalle krystallisasjon ved for eksempel avkjøling av blandingen eller inndampning av løsningsmiddel. Følgelig kan oppslemningsprosessen utføres ved en hovedsakelig konstant temperatur.

Uten å ønske å være bundet av teorien, er det antatt at omdannelsesprosessen forløper via en mekanisme av lokalisert oppløsning av 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-utgangsmaterialet og påfølgende omkrystallisering til Form 5 ZD1839 trihydrat. Således er oppslemnings-omdannelsesprosessen beskrevet her antatt å være en delvis oppløsning og omdannelse av utgangsmateriale til Form 5 ZD1839 trihydrat.

Den spesifikke mengden av organisk løsningsmiddel anvendt vil være avhengig av det organiske løsningsmidlet valgt og betingelsene under hvilke oppslemningen blir bragt i kontakt med vannet. I tilfellet av løsningsmidler så som isopropanol eller etylacetat er et område på 0,1 til 20 ml/g, så som 2 til 10 ml/g og spesielt omtrent 5 ml/g egnet, hvor "ml/g" angir volumet av organisk løsningsmiddel pr.g av 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolinet.

Når det organiske løsningsmidlet er et med hvilket 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin kan danne solvater, for eksempel metanol eller isopropanol, bør oppslemningsprosessen beskrevet ovenfor utføres under betingelser som undertrykker dannelse av solvater med det organiske løsningsmidlet. I tilfellet av isopropanol har vi funnet at et stort overskudd av isopropanol kan resultere i dannelse av et metastabilt isopropanolat-dihydrat. Dannelse av slike uønskede solvater blir hovedsakelig undertrykt i oppslemningsprosessen beskrevet ovenfor ved valg av et volumforhold av isopropanol til vann på mindre enn 10:1, spesielt mindre enn 8:1 og spesielt mindre enn 5:1. Spesielt har vi funnet at et volumforhold av isopropanol til vann på fra 1:5 til 5:1, spesielt fra 1:5 til 2:1 og mer spesielt 1:1 til 1:2, favoriserer dannelse av Form 5 ZD1839 trihydrat fremfor det metastabile isopropanolat.

Ett enkelt organisk løsningsmiddel kan anvendes eller to eller flere organiske løsningsmidler, for eksempel en blanding av etylacetat og isopropanol (hensiktsmessig i et volumforhold på omtrent 1:1) kan anvendes, sammen med vannet.

Eventuelt kan et med-løsningsmiddel anvendes. Egnede medoppløsningsmidler omfatter for eksempel svakt polare organiske løsningsmidler så som aromatiske hydrokarboner (for eksempel toluen), halogen-(1-6C)alkaner (for eksempel 1,2-dikloretan) og alifatiske di-(1-6C)alkyletere eller (4-7C)cykliske etere (for eksempel tetrahydrofuran). Et spesielt med-løsningsmiddel er toluen. Et egnet forhold etter volum av med-løsningsmiddel (så som toluen) til organisk løsningsmiddel (så som isopropanol) ligger innenfor området 50:1 til 0,05:1, hensiktsmessig i området 10:1 til 0,5:1 og spesielt fra 3:1 til 1:1.

Som det vil forstås kan oppslemningen av 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolinet, vann og eventuelt organisk løsningsmiddel og med-løsningsmiddel fremstilles i hvilken som helst rekkefølge. For eksempel kan utgangsmaterialet fremstilles som en oppslemning i det organiske løsningsmidlet (og eventuelt med-løsningsmiddel) fulgt av tilsetning av vannet. Alternativt kan utgangsmaterialet fremstilles som en oppslemning i vann fulgt av tilsetning av løsningsmidlet (og med-løsningsmiddel, hvis til stede) eller utgangsmaterialet kan fremstilles som en oppslemning direkte i vannet og det organiske løsningsmiddel.

Eventuelt kan én eller flere podekrystall(er) av Form 5 ZD1839 trihydrat tilsettes til oppslemningen for ytterligere å forbedre omdannelseshastigheten til

Form 5 ZD1839 trihydrat og/eller utbyttet av Form 5 ZD1839 trihydrat. Podekrystallene kan tilsettes etter eller fortrinnsvis før kontakt av Form 1 ZD1839 polymorf med vannet. Hensiktsmessig blir oppslemningen agitert under prosessen, for eksempel ved omrøring .

Fremgangsmåten blir hensiktsmessig utført ved omkring omgivelsestemperatur, for eksempel fra 15 til 30°C, spesielt 20 til 25°C.

Tiden som er nødvendig for omdannelse til Form 5 trihydrat er avhengig av de spesielle reaksjonsbetingelser anvendt, så som temperatur, tilstedeværelse av et organisk løsningsmiddel og hvorvidt podekrystaller blir anvendt. Generelt er en reaksjonstid på for eksempel fra 5 minutter til 48 timer egnet.

Det krystallinske faste stoffet Form 5 ZD1839 trihydrat kan isoleres ved hvilken som helst konvensjonell metode, for eksempel ved filtrering eller sentrifugering.

Det vil forstås av fagfolk på området at metodene beskrevet ovenfor kan varieres ved anvendelse av rutine og kunnskap. For eksempel forutsatt at en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med mer enn 80% i form av Form 5 ZD1839 trihydrat blir oppnådd, kan hvilken som helst av mengden av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin som blir behandlet, volumet av vann, naturen og volumet av hvilket som helst løsningsmiddel eller med-løsningsmiddel, forholdet av komponentene i løsningsmidlene hvis en løsningsmiddelblanding blir anvendt og temperaturen ved prosessen, varieres.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for krystallisering (eller omkrystallisering) av en forbindelse med formel I med mer enn 80% i form av Form 5 ZD1839 trihydrat (fortrinnsvis hovedsakelig fri for hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst annen form av ZD1839) som omfatter trinnene:-

(a) oppløsning av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin i et løsningsmiddelsystem omfattende vann og et organisk løsningsmiddel; (b) reduksjon av temperaturen til løsningsmiddel-systemet for å fremkalle kjernedannelse; (c) opprettholdelse av blandingens temperatur under den ved hvilken kjernedannelse har begynt; og

(d) isolering av det krystallinske Form 5 ZD1839 trihydrat.

Egnede organiske løsningsmidler i løsningsmiddel-systemet omfatter organiske løsningsmidler som er: (i) vann-oppløselige ved temperaturen ved hvilken utgangsmaterialet i trinn (a) av fremgangsmåten blir oppløst; og (ii) organiske løsningsmidler som, når anvendt i løsningsmiddel-systemet, undertrykker dannelse av solvater forskjellig fra trihydratet. Egnede organiske løsningsmidler omfatter for eksempel svakt polare organiske løsningsmidler så som alifatiske di-(1-6C)alkyletere eller (4-7C)cykliske etere så som tetrahydrofuran, mer polare protiske løsningsmidler, for eksempel (2-6C)alkoholer så som etanol og isopropanol, polare ikke-protiske løsningsmidler så som (1-4C)alkyl (2-3C)alkanoat estere så som etylacetat, alifatiske (3-6C)ketoner så som aceton, alifatiske amider så som N,N-dimetylformamid eller N-metylpyrrolidin-2-on og nitriler så som acetonitril. Et spesielt organisk løsningsmiddel er for eksempel isopropanol. Et enkelt organisk løsningsmiddel eller en blanding av ett eller flere av løsningsmidlene ovenfor kan anvendes.

Generelt blir et molart overskudd av vann anvendt i løsningsmiddel-systemet (dvs. molforholdet av vann: 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin er minst 3:1). Den øvre grensen for vannkonsentrasjon er ikke kritisk, imidlertid blir generelt et stort molart overskudd av vann anvendt. For eksempel er molforholdet av vann til 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin hensiktsmessig fra 3:1 til 1000:1 eller mer, spesielt fra 3:1 til 400:1.

Eventuelt kan et med-løsningsmiddel anvendes i løsningsmiddel-systemet. Egnede medoppløsningsmidler omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som toluen og alifatiske halogenerte hydrokarboner så som halogen-(1-6C)alkaner, for eksempel 1,2-dikloretan. Et spesielt organisk løsningsmiddel/med-løsningsmiddel som kan anvendes i løsningsmiddel-systemet er for eksempel en blanding av toluen og isopropanol hvor for eksempel forholdet etter volum av toluen til isopropanol hensiktsmessig ligger innenfor området 5:1 til 0,2:1, mer hensiktsmessig i området 2:1 til 0,5:1.

Forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin kan oppløses i trinn (a) av fremgangsmåten ved oppvarmning av forbindelsen i løsningsmiddel-systemet inntil hovedsakelig all forbindelsen er oppløst. Hensiktsmessig blir forbindelsen i løsningsmiddel-systemet i trinn (a) av fremgangsmåten oppvarmet ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmiddel-systemet i tilstrekkelig tid til å fullføre oppløsning av forbindelsen. Løsningen av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin kan deretter fjernes fra varmekilden og avkjøles til omgivelsestemperatur eller den kan avkjøles ytterligere, for eksempel til ca. 0°C i et bad av is og vann. Alternativt kan løsningen avkjøles med en kontrollert hastighet til ca. 0°C. En egnet avkjølingshastighet er for eksempel ca. 10°C pr. time. Det vil forstås at kjernedannelsen kan skje enten spontant eller ved tilsetning av én eller flere podekrystaller. Det krystallinske Form 5 ZD1839 trihydrat således oppnådd kan isoleres ved hvilken som helst konvensjonell metode, for eksempel ved filtrering eller sentrifugering.

Som nevnt her er det under visse betingelser mulig å danne en metastabil isopropanolat-dihydrat form av forbindelsen med formel I. Vi har funnet at når forbindelsen med formel I er krystallisert eller omkrystallisert fra et løsningsmiddelsystem inneholdende isopropanol, kan forbindelsen med formel I fremstilles med høy renhet hovedsakelig som Form 5 ZD1839 trihydrat og hovedsakelig i fravær av isopropanolat-solvater ved valg av egnede volumforhold av vann til isopropanol og/eller et egnet med-løsningsmiddel og/eller en egnet avkjølingshastighet og/eller passende poding for å fremkalle kjernedannelse og krystallisasjon.

I én utførelsesform av denne prosessen, når løsningsmiddel-systemet omfatter vann og isopropanol og eventuelt toluen med-løsningsmiddel, gir et volumforhold avvann til isopropanol på fra 1,5:1 til 1:12 (spesieltfra 1,3:1 til 1:10, mer spesielt 1,2:1 til 1:2 og enda mer spesielt ca. 1:1), sammen med langsom avkjøling for å fremkalle kjernedannelse av Form 5 ZD1839 trihydrat, Form 5 ZD1839 trihydrat hovedsakelig i fravær av andre former av forbindelsen med formel I, spesielt fravær av isopropanolater. En egnet langsom avkjølingshastighet i denne utførelsesform er for eksempel avkjøling fra tilbakeløpstemperaturen til løsningsmiddel-systemet til omkring omgivelsestemperatur med en avkjølingshastighet på ca. 10°C pr. time. Alternativt kan i denne utførelsesform, løsningen av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin fjernes fra varmekilden og avkjøles til ca. 30°C for å fremme kjernedannelse av Form 5 ZD1839 trihydrat. Blandingen kan gjenoppvarmes til ca. 50°C og deretter avkjøles til omgivelsestemperatur eller den kan avkjøles ytterligere, for eksempel til ca. 0°C i et bad av is og vann. Alternativt kan løsningen avkjøles fra ca. 50°C med en kontrollert hastighet til ca. 0°C. En egnet avkjølingshastighet er for eksempel ca. 10°C pr. time. Kjernedannelse av Form 5 ZD1839 trihydrat kan også fremkalles ved tilsetning av én eller flere podekrystaller.

Det krystallinske Form 5 ZD1839 trihydrat således oppnådd kan isoleres ved hvilken som helst konvensjonell metode, for eksempel ved filtrering eller sentrifugering.

Når én eller flere podekrystaller blir anvendt for å initiere kjernedannelse ved krystalliserings/omkrystalliserings-prosessene beskrevet ovenfor, er podekrystallene fortrinnsvis krystaller av Form 5 ZD1839 trihydrat. Pode-krystall(er) kan fremstilles ved anvendelse av hvilken som helst egnet metode for fremstilling av Form 5 ZD1839 trihydrat, for eksempel ved oppslemning av en prøve av Form 1 ZD1839 polymorf i vann som ovenfor beskrevet.

Det vil forstås av fagfolk på området at metodene beskrevet ovenfor kan varieres ved anvendelse av rutine og kunnskap. For eksempel forutsatt at Form 5 ZD1839 trihydrat blir oppnådd hovedsakelig fri for hvilken som helst annen ZD1839 polymorf eller hvilket som helst ZD1839 solvat, kan hvilken som helst av mengden av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin som blir behandlet, naturen og volumet av løsningsmidlet og hvilket som helst med-løsningsmiddel, forholdet av komponentene i løsningsmidlene hvis en løsningsmiddelblanding blir anvendt, volumet av vann anvendt og forholdet av vann til løsningsmiddel og temperaturene ved oppløsnings- og avkjølings-fasene, varieres. For eksempel kan kjernedannelse av en løsning av forbindelsen med formelen I i et egnet løsningsmiddel, for eksempel en (2-6C)alkohol så som etanol i trinn (b) av fremgangsmåten fremkalles ved for eksempel inndampning av noe av etanolløsningsmidlet, alternativt kan kjernedannelse fremkalles ved tilsetning av et egnet anti-løsningsmiddel for forbindelsen med formel I, for derved å skape supermetning og kjernedannelse av løsningen fra hvilken Form 5 ZD1839 trihydrat krystalliserer.

Krystallisasjonsmetoden for fremstilling av Form 5 ZD1839 trihydrat lar trihydratet fremstilles i høy renhet; videre omkrystallisering av Form 5 ZD1839 trihydrat således oppnådd kan utføres ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor. Omkrystallisering gir muligheten for ytterligere rensning av materialet.

Vi har også funnet at Form 5 ZD1839 trihydrat lett kan omdannes til Form 1 ZD1839 polymorf. Følgelig tilveiebringer krystallisasjon av Form 5 ZD1839 trihydrat og påfølgende omdannelse til Form 1 ZD1839 polymorf en metode for fremstilling av Form 1 ZD1839 polymorf med høy renhet. En slik fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I med mer enn 80%

i form av Form 1 ZD1839 polymorf (fortrinnsvis hovedsakelig fri for hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst annen form av ZD1839) tilveiebringer et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse og omfatter for eksempel :-

Omdannelsesprosess 1

(a) vasking av en forbindelse med formel I hovedsakelig i form av Form 5 ZD1839 trihydrat med et løsningsmiddel eller en

løsningsmiddelblanding for hovedsakelig å fjerne vann; og

(b) isolering av Form 1 ZD1839 polymorf således dannet; eller Omdannelsesprosess 2

ved oppvarmning av en forbindelse med formel I hovedsakelig i form av Form 5 ZD1839 trihydrat i en tilstrekkelig tid og ved en tilstrekkelig temperatur til å drive av vann og bevirke transformasjon for å danne 1 ZD1839 polymorf.

I omdannelsesprosess 1 omfatter et egnet løsningsmiddel for eksempel vann-blandbare organiske løsningsmidler hvor forbindelsen med formel I er lite oppløselig ved vasketemperaturen. Eksempler på egnede løsningsmidler omfatter svakt polare organiske løsningsmidler så som alifatiske di-(1-6C)alkyletere eller (4-7C)cykliske etere så som tetrahydrofuran, mer polare protiske løsningsmidler, for eksempel (2-6C)alkoholer så som etanol og isopropanol, polare ikke-protiske løsningsmidler så som (1-4C)alkyl (2-3C)alkanoat-estere så som etylacetat og nitriler så som acetonitril. Blandinger av slike løsningsmidler kan også anvendes. Et spesielt løsningsmiddel er isopropanol og/eller etylacetat.

Som beskrevet ovenfor i forbindelse med omdannelse av Form 3 ZD1835 DMSO solvat, skal det forstås at 'vaske-trinnet krever en egnet tid for å bevirke omdannelse til Form 1 ZD1839 polymorf. En egnet kontakttid mellom det faste stoffet og vaske-løsningsmidlet er i området 5 minutter til 1 eller flere timer. Mer hensiktsmessig er kontakttiden i området 30 minutter til. 2 timer, for eksempel ca. 1 time. Hensiktsmessig blir en oppslemning av det faste stoffet og vaskeløsningsmidlet fremstilt. Hensiktsmessig blir oppslemningen omrørt for å forbedre kontakt mellom vaskeløsningsmidlet og krystallene av fast stoff. Vaskeløsningsmidlet kan oppvarmes, for eksempel til en temperatur på 30 til 50°C, imidlertid er generelt vasking ved omkring omgivelsestemperatur tilstrekkelig til å bevirke omdannelse til Form 1 ZD1839 polymorf.

I en spesiell utførelsesform av omdannelsesprosess (a), blir Form 5 ZD1839 trihydrat vasket med isopropanol, hensiktsmessig ved omrøring av en oppslemning av Form 5 ZD1839 trihydrat i isopropanol i 5 minutter til 1 time eller mer, spesielt ca. 30 minutter. Hensiktsmessig blir isopropanol-vasken utført ved omkring omgivelsestemperatur. Det resulterende faste stoffet blir deretter isolert, for eksempel som ovenfor beskrevet (så som ved filtrering) og det isolerte faste stoff blir vasket en andre gang med et ytterligere organisk løsningsmiddel. Hensiktsmessig er det ytterligere organiske løsningsmiddel ett som er mer flyktig enn isopropanol, for eksempel etylacetat. Den andre vasken blir for eksempel utført ved omrøring av det faste stoffet som en oppslemning i det ytterligere organiske løsningsmiddel. Hensiktsmessig blir den andre vask utført ved omtrent omgivelsestemperatur og i tilstrekkelig tid til hovedsakelig å fjerne hvilket som helst gjenværende vann fra det faste materialet, for eksempel fra 5 minutter til 1 time eller mer, spesielt ca. 30 minutter. Den resulterende Form 1 ZD1839 polymorf kan deretter isoleres ved anvendelse av konvensjonelle teknikker som ovenfor beskrevet.

Eventuelt blir materialet isolert etter løsningsmiddel-vasketrinn i omdannelsesprosess 1, tørket for å sikre fullstendig fjerning av vann og omdannelse til den ønskede Form 1 ZD1839 polymorf. En egnet tørketemperatur er for eksempel fra 45 til 150°C, spesielt fra 60 til 80°C. Som det vil være kjent, vil tørketiden være avhengig av blant annet mengden av materiale som skal tørkes og den spesielle tørkemetodne anvendt. Generelt er en tørketid på 30 minutter til 100 timer, for eksempel 1 til 30 timer tilstrekkelig. Hensiktsmessig blir tørkingen utført under en inert atmosfære, for eksempel ved passering av en strøm av varm inert gass så som nitrogen over eller gjennom materialet eller ved tørking under vakuum.

Omdannelsesprosess 2 blir hensiktsmessig utført ved oppvarmning av Form 5 ZD1839 trihydrat ved en temperatur på fra 50 til 150°C, spesielt fra 80 til 140°C, mer spesielt fra 120 til 130°C. Oppvarmningstiden nødvendig er avhengig av blant annet størrelsen av prøven og oppvarmningsmetoden anvendt. Generelt er en oppvarmningstid på fra 5 minutter til 100 timer, hensiktsmessig 1 til 30 timer, tilstrekkelig til å omdanne Form 5 ZD1839 trihydrat for å danne 1 ZD1839 polymorf. Form 5 ZD1839 trihydrat kan oppvarmes ved anvendelse av konvensjonelle teknikker, for eksempel i en egnet ovn eller vakuumovn eller i et konvensjonelt tørkesystem så som en fluid sjikt tørker.

Det er antatt at oppvarmning av Form 5 ZD1839 trihydrat kan resultere i transient dannelse av én eller flere metastabile former av forbindelsen med formel I, omfattende en metastabil vannfri ZD1839 polymorf. Hvilken som helst slik metastabil form er mindre stabil enn Form 1 ZD1839 polymorf og fortsatt oppvarmning resulterer i transformasjon av de transiente metastabile former til den mer stabile form 1 ZD1839 polymorf. Følgelig bør oppvarmningstrinnet i omdannelsesprosess 2 fortsettes i tilstrekkelig tid og ved tilstrekkelig temperatur til å sikre hovedsakelig fullstendig omdannelse til den ønskede Form 1 ZD1839 polymorf. Med hovedsakelig fullstendig omdannelse menes at minst 80% av forbindelsen med formel I er i form av Form 1 ZD1839 polymorf og mindre enn 20% av forbindelsen med formel I er i form av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst annen ZD1839 polymorf. Spesielt er minst 90% og spesielt minst 95% av forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf. Graden av omdannelse til den ønskede Form 1 ZD1839 polymorf kan bedømmes ved anvendelse av rutinemessige teknikker, for eksempel XRPD som beskrevet her og oppvarmningstemperaturen og/eller tiden reguleres i samsvar med dette.

Oppfinnelsen er illustrert nedenfor ved hjelp av de følgende Eksempler, Data og Figurer hvor :-

(i) røntgen-diffraksjonsmønstere ble oppnådd ved anvendelse av en Siemens D5000 maskin i 6 - 0 konfigurasjon over scanningsområdet 2° 26 til 40° 20 med 4 sekunders eksponering pr. 0,02° 26 økning. Røntgenstrålene ble dannet av et kobber lang-finfokus rør operert ved 40kV og 40mA. Bølgelengden av røntgenstrålene var 1,5406 Å. Undersøkelsene ble utført i Bragg-Brentano konfigurasjon hvorved røntgenstrålen ble ført gjennom en Automatic Variable Divergence Slit ved V20. Prøven ble fremstilt ved forsiktig oppbrytning av krystallaggregater ved anvendelse av en agat-støter og morter. Prøven ble fylt i en standard holder (som har en flat kant) og presset glatt til kanten med et glass objektglass. Prøven ble spunnet med 30 omdreininger pr. minutt (rpm) for å forbedre tellingsstatistikk. Refleksjoner er angitt som deres centroid-verdier (beregnet av en dataprogrampakke så som DIFFRAC/AT). Det skal forstås at analyse av prøver med korn over 30 mikron i størrelse og ikke-enhetlige aspektforhold kan påvirke den relative intensitet av topper. Fagfolk vil også forstå at stillingen av refleksjoner blir påvirket av den nøyaktige høyde med hvilken prøven sitter i diffraktometeret og null kalibrering av diffraktometeret. Overflate-planaritet av prøven kan også ha en liten effekt. Således skal diffraksjonsmønster-dataene presentert ikke tas som absolutte verdier. (ii) Smeltepunkter og TGA i Eksempler 1 til 5 ble bestemt ved anvendelse av Perkin Eimer Pyris 1 DSC/TGA utstyr. Pannetypen var aluminium (50uJ størrelse) med et gjennomhullet lokk. Prøvevekten var 1 til 4 mg. Smeltepunkt og vekttap under oppvarmning av Form 5 ZD 1839 trihydrat i Eksempler 6 til 8 ble bestemt ved anvendelse av henholdsvis DSC og TGA ved anvendelse av Mettler DSC820E og TG851 med TS0891 RO robotsystemer. Pannetypen var aluminium (40 fal størrelse) med et gjennomhullet lokk. Metodene ble utført under en strøm av nitrogengass (100 ml/min) og temperaturområdet studert var 40°C til 300°C med en konstant hastighet av temperaturøkning på 10°C pr. minutt. Fagfolk vil forstå at den nøyaktige verdi av smeltepunktet vil bli påvirket av renheten av forbindelsen, prøvevekten, oppvarmningshastigheten og partikkelstørrelsen. Det vil derfor forstås at alternative avlesninger av smeltepunkt kan gis av andre typer av utstyr eller ved anvendelse av betingelser forskjellige fra de beskrevet. For TGA ble hver prøve (omtrent 2 mg) oppvarmet i en åpen keramisk smeltedigel fra 15°C til 300°C med en hastighet på 10°C pr. minutt. (iii) DRIFT-spektroskopi ble registrert på et Nicolet 20SXC spektrometer ved anvendelse av en 2% vekt/vekt dispersjon av prøven i pulverisert kaliumbromid over frekvensområdet 4000 til 400 cm"<1>.

Kort beskrivelse av tegningene

Figur 1 viser røntgen-pulverdiffraksjonsmønster for Form 1 ZD1839 polymorf med 29-verdiene plottet på den horisontale aksen og den relative linje-intensitet (Count) plottet på den vertikale aksen. Figur 2 viser DSC-termogram og TGA-kurve for Form 1 ZD1839 polymorf med temperatur (°C) plottet på den horisontale aksen og endoterm varmestrøm (milliWatt (mW)) og prøvevekt (prosentdel av innledende vekt) plottet på de to vertikale akser. Figur 3 viser DRIFT-spektrum for Form 1 ZD1839 polymorf med frekvensområdet 4000 til 400 cm"<1> plottet på den horisontale aksen og absorbans plottet på den vertikale aksen. Figur 4 viser røntgen-pulverdiffraksjonsmønsterfor Form 2 ZD1839 MeOH solvat med 26-verdier plottet på den horisontale aksen mot en utvidet skala av relative linjeintensitet-verdier (Count) plottet på den vertikale aksen. Figur 5 viser DSC-termogram og TGA-kurve for Form 2 ZD1839 MeOH solvat med temperatur (°C) plottet på den horisontale aksen og endoterm varmestrøm (mW) og prøvevekt (prosentdel av innledende vekt) plottet på de to vertikale akser.

Figur 6 viser DRIFT-spektrum for Form 2 ZD1839 MeOH solvat.

Figur 7 viser røntgen-pulverdiffraksjonsmønsterfor Form 3 ZD1839 DMSO solvat med 29-verdier plottet på den horisontale aksen mot relative linje-intensitetsverdier (Count) plottet på den vertikale aksen. Figur 8 viser DSC-termogram og TGA-kurve for Form 3 ZD1839 DMSO solvat med temperatur (°C) plottet på den horisontale aksen og endoterm varmestrøm (mW) og prøvevekt (prosentdel av innledende vekt) plottet på de to vertikale akser.

Figur 9 viser DRIFT spektrum for Form 3 ZD1839 DMSO solvat.

Figur 10 viser røntgen-pulverdiffraksjonsmønster for Form 5 ZD1839 trihydrat med 29-verdiene plottet på den horisontale aksen og den relative linjeintensitet (Count) plottet på den vertikale aksen. Figur 11 viser DSC-termogram (fast linje) og TGA-kurve (stiplet linje) for Form 5 ZD1839 trihydrat med temperatur (°C) plottet på den horisontale aksen og endoterm varmestrøm (milliwatt (mW)) og prøvevekt (mg) vist i de to målestokk stolper.

Eksempel 1 Form 3 ZD1839 DMSO solvat

4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-mono-solvat med dimetylsulfoksyd

Med oppvarming til ca. 75°C ble 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (204 kg) oppløst i en blanding av etylacetat (1021 liter) og dimetylsulfoksyd (181 liter) inneholdende diatoméjord filterhjelp (5 kg). Den resulterende blandingen ble filtrert og etylacetat (78 liter) ble anvendt for å vaske filterhjelp faststoff. Filtratet og vaskevæskene ble samlet og avkjølt initielt til ca. 10°C. Blandingen ble deretter oppvarmet til ca. 40°C i 1 time. Den varme blandingen ble avkjølt til 0°C med en hastighet på ca. 10°C pr. time. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering. Det ble således oppnådd Form 3 ZD1839 DMSO solvat som vist ved XRPD og DSC analyse.

4-(3'-klor-4,-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin anvendt som utgangsmateriale er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 96/33980 i Eksempler 1 og 10. Materialet kan også oppnås som beskrevet i Eksempel 4 nedenfor.

Eksempel 2 Form 2 ZD1839 MeOH solvat

4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-hemi-metanolat

En blanding av 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (25 g) og metanol (250 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter for å sikre at det faste stoffet var fullstendig i løsning. Løsningen ble avkjølt med en hastighet på ca. 10°C pr. time fra tilbakeløpstemperaturen til en temperatur på 0°C og deretter holdt ved 0°C i 1 time. Det resulterende krystallinske faste stoff ble oppsamlet ved sugefiltrering og trykket tørt på filteret. XRPD-analyse og DSC-termogram og TGA-kurve viste at Form 2 ZD1839 MeOH solvat således oppnådd hadde ca. 2 ekvivalenter av ZD1839 til ca. 1 ekvivalent av metanol, dvs. materialet var omtrent et hemi-solvat.

Eksempel 3 Prosess av omdannelse av Form 3 ZD1839 DMSO solvat for å danne 1 ZD1839 polymorf

Form 3 ZD1839 DMSO solvat (fra Eksempel 1) ble vasket med etylacetat (581 liter). Det vaskede faste stoffet ble blandet med etylacetat (895 liter) og den resulterende oppslemning ble omrørt og oppvarmet til 34°C i ca. 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og holdt ved denne temperatur i 2 timer for å tillate at omdannelsen ble fullført. Det resulterende faste stoffet ble separert ved filtrering, vasket med etylacetat (580 liter) og tørket i en strøm av varm nitrogengass (60°C). Det ble således oppnådd Form 1 ZD1839 polymorf (161 kg) som vist ved XRPD- og DSC-analyse.

Eksempel 4 Form 1 ZD1839 polymorf

4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin

Mens temperaturen til reaksjonsblandingen ble holdt ved ca. 50°C, ble fosforoksyklorid (365 kg) satt til en omrørt oppslemning av 7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (internasjonal patentsøknad WO 01/04102 i Eksempel 25; 220 kg), trietylamin (105 kg) og toluen (1790 liter). Den resulterende blandingen ble omrørt ved ca. 50°C i 5 timer for å fullføre dannelsen av 4-klor-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin.

Den resulterende omrørte oppslemning ble avkjølt til ca. 0°C og isopropanol (527 liter) ble tilsatt mens temperaturen til reaksjonsblandingen ble holdt mellom 0° og 5°C. Reaksjonsmassen ble deretter oppvarmet til ca. 20°C og holdt ved denne temperatur i ca. 1 time. En løsning av 3-klor-4-fluoranilin (168 kg) i isopropanol (228 liter) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til ca. 66°C og holdt ved denne temperatur i ca. 1 time. Blandingen ble omrørt og avkjølt til ca. 30°C og isopropanol (662 liter) og vann (1486 liter) ble tilsatt etter tur. En blanding av vandig natriumhydroksyd-oppløsning (47%vekt/vekt, 755 kg) og vann (40 liter) ble satt porsjonsvis til den omrørte reaksjonsblanding. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til ca. 64°C og de to væskefaser fikk separeres. Det lavere vandige lag ble tatt vekk. Den gjenværende organiske fase ble initielt avkjølt til ca. 30°C, oppvarmet til ca. 50°C og til slutt avkjølt til ca. 20°C med en hastighet på ca. 10°C pr. time. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering. Det faste stoffet således oppnådd ble vasket med isopropanol ved fremstilling av en oppslemning av materialet i isopropanol som ble omrørt i ca. 30 minutter. Det resulterende faste stoffet ble isolert ved filtrering. Det faste stoffet således oppnådd ble vasket med etylacetat ved fremstilling av en oppslemning av materialet i etylacetat som ble omrørt i ca. 30 minutter. Det resulterende faste stoffet ble isolert ved filtrering. Etylacetat-vasken ble gjentatt. Det resulterende faste stoffet ble tørket med varm nitrogengass (60°C). Det ble således oppnådd 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin i form av Form 1 ZD1839 polymorf (224 kg) som vist ved XRPD- og DSC-analyse.

Eksempel 5 Énkrystall røntgendata for Form 1 ZD1839 polymorf

Velformede enkeltkrystaller av Form 1 ZD1839 polymorf ble oppnådd ved langsom inndampning ved omgivelsestemperatur av en løsning av forbindelsen med formel I i absolutt etanol. For å utelukke innvirkning av luft under dataoppsamlingen, ble den valgte énkrystall beskyttet med lim. Røntgen-diffraksjonsintensiteter ble oppsamlet ved 200°K ved anvendelse av grafitt monokromatisert MoK(a) stråling og en dobbel-passasje metode på et Kappa Charged Coupled Device (CCD) énkrystall røntgen-diffraktometer utstyrt med et K-akse goniometer og en bilde CCD-område-detektor (Nonius BV; Kappa-CCD Server Software, Nonius, Delft, Nederland). Diffraksjons-rådata ble prosessert ved anvendelse av Denzo- SMN (Small Molecule Nonius) dataprogrampakke (Z Otwinowski & W Minor, Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode, Methods in Enzymology, 1997, 276, 302-326) som omdannet informasjonen fra den digitale bilderamme til en datafil inneholdende h, k og I indekser, bakgrunn og Lp-korrigerte intensiteter av diffraksjonsflekker og estimerte feil. For å dekke diffraksjons- flekkene (refleksjoner) innen Ewald-sfære ble 478 bilderammer registrert med en krystall-kamera-distanse på 35 mm med et trinn-intervall på 1°. Hver ramme ble bestrålet to ganger for å skille de sparsomme flekkene dannet ved kosmisk stråling. Nøyaktige enhetscelle-dimensjoner ble oppnådd som et resultat av real-space vektor-søk som indekserte refleksjoner. Tre lineært uavhengige vektorer med minimal determinant (enhetscelle-volum) ble anvendt for å definere celleparametere i Denzo- SMN- pakken. Strukturen ble løst med direkte metoder ved anvendelse av SIR92 dataprogram-pakke for automatisk løsning av krystallstrukturer fra røntgen-diffraksjonsdata (A Altomare, et al., 1992) og raffinert med full-matriks minste-kvadrat teknikk. Raffineringen ble basert på F, ved å utnytte programmene i MaXus programvarepakke (S MacKay et al., 1997 via the Chemistry Department, Glasgow University, Skottland; et dataprogram for løsing, raffinering og publisering av krystallstrukturer fra røntgen-diffraksjonsdata; utviklet for Mac Science Co., Japan og Nonius, Nederland) og Platon programvarepakke (A Spek et al., 1992, et dataprogram utviklet for dannelse og analyse av stereokjemiske og molekylære geometridata). I det endelige trinn av raffineringsberegninger, ble alle ikke-hydrogenatomer tildelt anisotrope termiske fortrengningsfaktorer. Hydrogenatom-stillinger ble beregnet geometrisk og fiksert i relevante stillinger, 0,96Å fra stam-atomet. De isotrope fortrengningsfaktorer for alle hydrogenatomer ble fastsatt til 0.05Å<2>. I full-matriks minste kvadrat raffinering ble 281 variabler raffinert mot 3184 refleksjoner (med F<2>0>3oF<2>0). Videre konveregerte de endelige pålitelighetsverdier til R = 0,0404 og Rw = 0,0440. Relevante krystalldata sammen med eksperimentelle detaljer og strukturelle raffiniseringsparametere er oppsummert i Tabell A:1 og atomkoordinater er gitt i Tabell A:2.

Eksempel 6 Form 5 ZD1839 trihydrat: Fremstilt ved oppslemningsprosess i et løsningsmiddelsystem inneholdende vann

En blanding av4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolino-propoksy)kinazolin (1 g; Form 1 ZD1839 polymorf, fremstilt som beskrevet i Eksempel 4), isopropanol (5 ml), toluen (10 ml) og vann (5 ml) ble omrørt som en oppslemning ved romtemperatur i 18 timer. Det resulterende krystallinske faste stoff ble oppsamlet ved sugefiltrering og presset tørr på filteret. Analyse av XRPD, DSC-termogram og TGA-kurve for det resulterende produkt bekreftet at produktet var Form 5 ZD1839 trihydrat, som inneholdt 1 ekvivalent av ZD1839 til 3 ekvivalenter av vann. Støkiometrien av trihydratet ble bekreftet ved énkrystall undersøkelser og Karl Fischer vann-analyse som beskrevet her.

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet ovenfor, ble de organiske løsningsmiddel/medløsningsmiddel-systemer vist i Tabell 2 anvendt for å fremstille Form 5 ZD1839 trihydrat:

4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin

4-(3'-klor-4,-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-utgangsmaterialet anvendt i Eksempel 6 kan også fremstilles ved anvendelse av metodene beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 96/33980 i Eksempler 1 og 10.

Eksempel 7 Form 5 ZD1839 trihydrat: Fremstilt ved krystallisasjon fra et løsningsmiddelsystem inneholdende vann

Vann (900 ml) og isopropanol (720 ml) ble satt til 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (60 g). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp (omtrent 82°C). Ytterligere isopropanol (90 ml) ble tilsatt for å oppnå fullstendig oppløsning av det faste stoffet. Løsningen ble holdt ved tilbakeløp i ytterligere 2 timer før avkjøling til omgivelsestemperatur over omtrent 6 timer. Det resulterende Form 5 ZD1839 trihydrat ble dannet som krystallinske nåler og isolert ved filtrering.

Fast stoff oppsamlet 65,2 g, 97% som trihydrat, bekreftet ved XRPD, vanninnhold ble målt å være 10,98% ved Karl Fischer titrering (10,78% teoretisk for trihydrat). Vekttap ved TGA var 10,67% som skjer mellom 25 og 105°C.

Eksempel 8 Form 5ZD1839 trihydrat: Storskala-syntese

Fremgangsmåten i Eksempel 4 ble gjentatt bortsett fra at etter avkjøling av den organiske fasen til ca. 30°C, oppvarmning til ca. 50°C og avkjøling til ca. 20°C med en hastighet på ca. 10°C pr. time, ble det resulterende faste stoffet oppsamlet ved filtrering. XRPD-analyse av materialet oppsamlet på filteret viste at det var Form 5 ZD1839 trihydrat. Ytterligere bekreftelse på at materialet oppnådd var trihydratet ble oppnådd ved DSC, TGA og Karl Fischer titrering.

Form 5 ZD1839 trihydrat isolert på filteret kan vaskes med et egnet løsningsmiddel som ikke vil fortrenge krystallvannet, for eksempel kald toluen (hensiktsmessig ved en temperatur på 0 til 15°C). Det vaskede Form 5 ZD1839 trihydrat kan deretter tørkes under betingelser som ikke driver av krystallvann, for eksempel ved tørking ved lav temperatur, for eksempel ved omgivelsestemperatur.

Eksempel 9 Form 5ZD1839 trihydrat: Énkrystall analyse

Velformede enkle krystaller av Form 5 ZD1839 trihydrat ble oppnådd ved langsom inndampning ved romtemperatur fra en etanol og vann løsning av 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin. For å utelukke innvirkning av luft under dataoppsamlingen, ble de valgte enkle krystaller beskyttet med lim. Røntgen-diffraksjonsintensiteter ble oppsamlet ved 298°K på et Kappa Charged Coupled Device (CCD) énkrystall røntgen-diffraktometer utstyrt med grafitt monokromatisert MoK(a) stråling (Nonius BV; Kappa-CCD server-programvare, Nonius, Delft, Nederland). Énkrystall-data ble dannet og analysert ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 5 bortsett fra at under oppsamling av diffraksjonsdata for å dekke diffraksjonsflekkene (refleksjoner) i Ewald-sfære, ble 251 bilderammer registrert med en krystall-kamera-distanse på 40 mm med et trinn-intervall på 1°. Hver ramme ble bestrålet to ganger, 20 sek / ramme, for å skille ut de sparsomme flekker dannet ved kosmisk stråling.

I tillegg, i full-matriks minste kvadrat raffineringer ble variabler raffinert mot 1504 refleksjoner (med F<2>0>3oF<2>0). Videre konvergerte de endelige pålitelighets- verdier til R = 0,0468 og Rw = 0,0526. Relevante krystalldata sammen med eksperimentell detaljer og strukturelle raffineringsparametere er oppsummert i Tabell B:1 og atom-koordinater er gitt i Tabell B:2.

Eksempel 10 Tabletter

Spesifikke eksempler på tablettpreparater av en aktiv substans ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende Form 3 ZD1839 DMSO solvat, Form 2 ZD1839 MeOH solvat eller Form 1 ZD1839 polymorf, er beskrevet nedenfor.

Eksempel 11 Vandig suspensjon

De følgende vandige suspensjoner av Form 5 ZD1839 trihydrat kan fremstilles som beskrevet nedenfor:

Vandig suspensjon A:

20 mg/ml konsentrasjon Form 5 ZD1839 trihydrat i vann;

0,2 % Polysorbat 20;

pH 7 fosfatbuffer; og

0,9% NaCI

Vandig suspensjon B

10 mg/ml konsentrasjon Form 5 ZD1839 trihydrat i vann;

0,2 % Polysorbat 20;

pH 7 fosfatbuffer; og

0,9% NaCI;

hvor % er etter vekt

Mikronisert Form 5 ZD1839 trihydrat blir satt til en løsning av polysorbat i fosfatbufferløsning. Den resulterende blandingen blir blandet ved anvendelse av en homogenisator, hvilket gir en jevn suspensjon. Suspensjonen blir satt til en løsning av natriumklorid i fosfatbuffer og suspensjonen blir blandet ved omrøring. Ytterligere fosfatbuffer blir tilsatt, hvilket gir den ønskede konsentrasjon av Form 5 ZD1839 trihydrat i suspensjonen. pH fosfatbuffer anvendt i suspensjonspreparatene kan fremstilles ved oppløsning av monobasisk natriumfosfat (NahtøPCt; 17,3 mg/ml (1,73 vekt%)) og dibasisk natriumfosfat (Na2HP04; 9,36 mg/ml (0,94 vekt%)) i sterilt renset vann.

Begge suspensjoner er stabile under forlenget lagring ved omgivelsestemperatur.

Claims

1. Krystallinsk form av forbindelsen med formel I, karakterisert ved at den har minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat hvor graden av krystallinitet er større enn ca. 80%.

2. Solvat ifølge krav 1,karakterisert ved et røntgen-diffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved ca. 8,9, 17,8, 22,6 og 23,2° på 29 skala.

3. Solvat ifølge krav 1, karakterisert ved et desolvateringspunkt i området 125°C til 135°C.

4. Solvat ifølge krav 1,karakterisert ved et Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform spektrum med karakteristiske topper ved ca. 1640, 1520, 1450, 880 og 560cm"1.

5. Krystallinsk form av forbindelsen med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at den har minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat, og mindre enn 20% av forbindelsen med formel I i form av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst Form 1 ZD1839 polymorf.

6. Form 3 ZD1839 DMSO solvat i ifølge hvilket som hest av kravene 1 til 5 hvor graden av krystallinitet er større enn ca. 90%.

7. Form 3 ZD1839 DMSO solvat i ifølge hvilket som hest av kravene 1 til 5 hvor graden av krystallinitet er større enn ca. 95%.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 3 ZD1839 DMSO solvat ifølge krav 1,karakterisert ved at den omfatter: (a) oppvarmning av en blanding av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin i dimetylsulfoksyd eller en løsningsmiddelblanding inneholdende dimetylsulfoksyd og et med-løsningsmiddel inntil oppløsning har skjedd; (b) reduksjon av temperaturen til løsningsmiddel-systemet for å fremkalle kjernedannelse; (c) opprettholdelse av blandingens temperatur under den ved hvilken kjernedannelse har begynt; og (d) isolering av det krystallinske faste stoffet således utfelt.

9. Krystallinsk form av forbindelsen med formel I, karakterisert ved at den har minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat og hvor graden av krystallinitet er større enn ca. 80%.

10. Solvat ifølge krav 9, karakterisert ved et røntgen-diffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved ca. 6,5, 10,0 og 13,2° på 26 skala.

11. Solvat ifølge krav 9, karakterisert ved et desolvateringspunkt i området 125°C til 138°C.

12. Solvat ifølge krav 9, karakterisert ved et Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform spektrum med karakteristiske topper ved ca. 3380, 1650, 1530, 1450, 1235, 870 og 570 cm"<1>.

13. Krystallinsk form av forbindelsen med formel I ifølge krav 9, karakterisert ved at den har minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat og mindre enn 20% av forbindelsen med formel I i form av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst Form 1 ZD1839 polymorf.

14. Form 2 ZD1839 MeOH solvat ifølge hvilket som helst ett av kravene 9 til 13 hvor graden av krystallinitet er større enn ca. 90%.

15. Formen 2 ZD1839 MeOE solvat ifølge hvilket som helst ett av kravene 9 til 13 hvor graden av krystallinitet er større enn ca. 95%.

16. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form av forbindelsen med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 2 ZD1839 MeOH solvat ifølge krav 9, karakterisert ved at den omfatter: (a) oppvarmning av en blanding av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin i metanol eller en løsningsmiddelblanding inneholdende metanol og et med-løsningsmiddel inntil oppløsning har skjedd; (b) reduksjon av temperaturen til løsningsmiddel-systemet for å fremkalle kjernedannelse; (c) opprettholdelse av blandingens temperatur under den ved hvilken kjernedannelse har begynt; og (d) isolering av det krystallinske faste stoffet således utfelt.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf med røntgendiffraksjonsmønster med karakteristiske topper ved ca.

7,0, 11,2, 15,8, 19,3, 24,0 og 26,3° på 26 skala og/eller et smeltepunkt i området 194°C til 198°C og/eller et Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform spektrum med karakteristiske topper ved ca. 3400,1630, 1525, 1245 og 840cm"1 karakterisert ved at den omfatter: (a) vasking av Form 3 ZD1839 DMSO solvat ifølge krav 1 med et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding for hovedsakelig å fjerne dimetylsulfoksyd; og (b) isolering av Form 1 ZD1839 polymorf således dannet.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf med røntgendiffraksjonsmønster med karakteristiske topper ved ca.

7,0, 11,2, 15,8, 19,3, 24,0 og 26,3° på 26 skala og/eller et smeltepunkt i området 194°C til 198°C og/eller et Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform spektrum med karakteristiske topper ved ca. 3400,1630, 1525, 1245 og 840cm"1 karakterisert ved at den omfatter: (a) vasking av Form 2 ZD1839 MeOH solvat ifølge krav 12 med et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding for hovedsakelig å fjerne metanol; og (b) isolering av Form 1 ZD1839 polymorf således dannet.

19. Forbindelse med formel I, karakterisert ved at den har minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 5 ZD1839 trihydrat og hvor graden av krystallinitet er større enn ca. 80%.

20. Form 5 ZD1839 trihydrat ifølge krav 19, karakterisert ved et røntgen-diffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved ca. 6,1, 7,1 og 25,7° på 20 skala.

21. Form 5 ZD1839 trihydrat ifølge krav 19, karakterisert vedet røntgen-diffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved ca. 6,1, 7,1, 9,3, 14,2, 18,5, 18,8, 19,8, 22,3, 23,3, 24,7 og 25,7° på 26 skala.

22. Form 5 ZD1839 trihydrat ifølge krav 19, karakterisert ved et differensiell scanning kalorimetri-termogram som har en første endoterm med en topp ved omtrent 100°C og en andre endoterm med en topp ved omtrent 194°C til 198°C.

23. Form 5 ZD1839 trihydrat med minst 80% av forbindelsen med formel I i ifølge krav 19 i form av Form 5 ZD1839 trihydrat og mindre enn 20% av forbindelsen med formel I i form av hvilket som helst annet ZD1839 solvat eller hvilken som helst annen krystallinsk Form av ZD1839.

24. Form 5 ZD1839 trihydrat ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 23, karakterisert ved at graden av krystallinitet er større enn ca. 90%.

25. Form 5 ZD1839 trihydat ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 23 hvor graden av krystallinitet er større enn ca. 95%.

26. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form i form av Form 5 ZD1839 trihydrat ifølge krav 19, karakterisert ved at den omfatter: (a) å bringe 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin i kontakt med vann i en tilstrekkelig tid til å omdanne 4-(3'-klor-4,-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin til Form 5 trihydrat; og (b) isolere Form 5 ZD1839 trihydrat.

27. Fremgangsmåte for krystallisering av en forbindelse med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av av Form 5 ZD1839 trihydrat ifølge krav 19, karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) oppløsning av forbindelsen 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin i et løsningsmiddelsystem omfattende vann og et organisk løsningsmiddel; (b) reduksjon av temperaturen til løsningsmiddel-systemet for å fremkalle kjernedannelse; (c) opprettholdelse av blandingens temperatur under under den ved hvilken kjernedannelse har begynt; og (d) isolering av krystallinsk Form 5 ZD1839 trihydrat.

28. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf med et røntgendiffraksjonsmønster med karakteristiske topper ved ca.

7,0, 11,2, 15,8, 19,3, 24,0 og 26,3° på 26 skala og/eller et smeltepunkt i området 194°C til 198°C og/eller et Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform spektrum med karakteristiske topper ved ca. 3400,1630, 1525, 1245 og 840cm"1 karakterisert ved at den omfatter: (a) vasking av en forbindelse med formel I hovedsakelig i form av Form 5 ZD1839 trihydrat som definert i krav 25 med et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding for hovedsakelig å fjerne vann; og (b) isolering av Form 1 ZD1839 polymorf således dannet.

29. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 1 ZD1839 polymorf med et røntgendiffraksjonsmønster med karakteristiske topper ved ca.

7,0, 11,2, 15,8, 19,3, 24,0 og 26,3° på 26 skala og/eller et smeltepunkt i området 194°C til 198°C og/eller et Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform spektrum med karakteristiske topper ved ca. 3400,1630, 1525, 1245 og 840cm"<1>karakterisert ved at den omfatter oppvarmning av en forbindelse med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 5 ZD1839 trihydrat som definert i krav 25 i en tilstrekkelig tid og ved tilstrekkelig temperatur til å drive av vann og bevirke omdannelse til Form 1 ZD1839 polymorf.

30. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter den krystallinske form av forbindelsen med formel I ifølge hvilket som helst av kravene 1, 9 eller 19 og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

31. Farmasøytisk preparat ifølge krav 30, karakterisert ved at det er tilpasset for oral administrering.

32. Farmasøytisk preparat ifølge krav 30, karakterisert ved at det omfatter en suspensjon av en forbindelse med formel I med minst 80% av forbindelsen med formel I i form av Form 5 ZD1839 trihydrat som definert i krav 19 i et vandig medium.