CN113801068A - 一种吉非替尼的有机酸盐 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及吉非替尼的有机酸盐及其制备方法;本发明提供的吉非替尼的有机酸盐,所述有机酸选自没食子酸、酒石酸和马来酸中的任一种;本发明提供的吉非替尼的有机酸盐具有良好的溶解度,有助于改善生物利用度,且稳定性好,对吉非替尼制剂的优化和开发具有重要价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及吉非替尼的有机酸盐及其制备方法。
背景技术
吉非替尼,商品名为易瑞沙(Iressa),化学名为4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉,是阿斯利康公司开发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,适用于治疗既往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛化学治疗无效或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),它是第1个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂类靶向抗癌药物,2005年2月经批准正式在中国上市。
目前有很多文献都报道了吉非替尼存在多晶型问题,由于药物的不同晶型会直接影响;药物在体内的溶解度、溶出度、与靶点的作用等进而影响药效的发挥,鉴于吉非替尼治疗作用的重要性和不菲的价格,虽然可药用的吉非替尼已经上市多年,但是对其优势药用晶型的研究报道从未间断。
专利WO9633980A1首次公开了吉非替尼化合物的制备方法,但该专利没有具体公开所制备的化合物是结晶型还是非晶型,也没有具体公开所述化合物是否可以以溶剂化的形式存在。
专利CN100404032C公开了吉非替尼Form 1(多晶型物)、Form 2(甲醇溶剂合物)、Form 3(DMSO溶剂合物)、Form 5(三水合物)四种晶型及其制备方法,该专利指出用溶剂或溶剂混合物洗涤Form 3、Form 2或Form 5后,分离即可获得Form 1多晶型物,研究发现Form1稳定性好,适合吉非替尼的固体制剂如片剂和胶囊剂,但在实际制备过程中,Form 1的获得存在重现性差的现象。Form 2甲醇溶剂合物和Form 3DMSO溶剂合物的稳定性都低于Form1,并且Form 2晶型中甲醇的含量约为药典限度的10倍(药典限度为0.3%),Form 3晶型中DMSO的含量约为药典限度的30倍(药典限度为0.5%),可见Form 2和Form 3形式的晶型也比较容易制备,但是过多的溶剂残留使其并不适合作为药用晶型。Form 5三水合物的稳定性同样不如Form 1好,仅仅在水中十分稳定,适合以水性混悬剂的剂型给药,这也极大的限制Form 5晶型的应用。
专利WO2006090413A1公开了吉非替尼Form 6晶型及制备方法,其制备方法为将无水吉非替尼与水混合,环境温度下搅拌18-20h,过滤,空气干燥得到Form 6,该晶型为单水合物晶型,稳定性低于Form 1,并且同样存在与Form 5晶型相似的应用受限的问题。
专利CN103896863B公开了吉非替尼的新晶型Form 7形式及其制备方法,并且研究了该晶型在大鼠体内的药代动力学,结果表明该晶型与市售Form 1晶型的药代动力学参数并无显著差异,但是并未对该晶型的其它性质进行研究。
专利申请CN103896861A公开了无定形吉非替尼即Form8形式及其制备方法,但是由于无定形物存在的理化缺陷,一般并不会被选为药用晶型。专利CN104693127B公开了一种吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法,但是研究发现晶体中乙二醇的含量约为药典限度的300倍(0.062%),如此高的有机溶剂残留量致该晶型同样不适合作为药用晶型。
专利WO2014016848虽然有提到吉非替尼与对羟基苯甲酸可以形成共晶,但是并未给出相应的制备方法,更没有对该共晶的性质进行研究,发明人在在研究中尝试多种方法均未成功获得该专利所述的吉非替尼与对羟基苯甲酸的共晶;
专利WO2015170345提到了吉非替尼与苯甲酸的共晶,但是研究发现其制备方法重现性差,并且该专利制备的共晶相对于现有的吉非替尼晶型溶解性差。
虽然现有文献已经公开了众多的吉非替尼晶型,但是对其晶型的系统研究还是有待完善,尤其是关于吉非替尼共晶化合物的全面研究尚未见报道。药物共晶新盐型是指通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF),在氢键的作用力下与药物活性有效成分(API)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。由于在溶出、渗透、吸湿和稳定性等方面具有潜在的优势,药物共晶体在药物制备领域引起越来越多研究者的兴趣。
发明内容
鉴于现有技术的不足,本发明提供一种吉非替尼的有机酸盐及其制备方法和用途。
本发明的第一方面,提供一种吉非替尼的有机酸盐,所述有机酸选自没食子酸、酒石酸和马来酸中的任一种。
为了便于引用,本文中所述的不同吉非替尼的有机酸盐在这个申请中始终如一地表示为吉非替尼的没食子酸盐、吉非替尼的酒石酸盐、吉非替尼的马来酸盐。
吉非替尼的没食子酸盐
所述吉非替尼的没食子酸盐,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱在6.81±0.2°,13.33±0.2°,13.70±0.2°,22.08±0.2°,23.53±0.2°,24.66±0.2°有特征峰。
优选地,所述吉非替尼的没食子酸盐,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱在6.81±0.2°,10.93±0.2°,13.33±0.2°,13.70±0.2°,16.43±0.2°,19.44±0.2°,20.64±0.2°,22.08±0.2°,22.95±0.2°,23.53±0.2°,24.66±0.2°,25.05±0.2°有特征峰。
优选的,所述吉非替尼的没食子酸盐,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱在6.81±0.2°,10.93±0.2°,13.33±0.2°,13.70±0.2°,16.43±0.2°,17.44±0.2°,17.77±0.2°,19.44±0.2°,19.61±0.2°,20.64±0.2°,21.10±0.2°,22.08±0.2°,21.34±0.2°,22.95±0.2°,23.53±0.2°,24.66±0.2°,25.05±0.2°有特征峰。
优选的,所述吉非替尼的没食子酸盐,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射具有如图1所示的特征峰。
优选地,所述吉非替尼的没食子酸盐,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射具有如表1所示的衍射峰。
表1吉非替尼的没食子酸盐的PXRD峰
吉非替尼的没食子酸盐晶胞结构确认:
本发明吉非替尼的没食子酸盐晶体结构测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLABSynergy型号仪器上收集,测试温度293(2)K,用CuKa辐射,以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构,差值傅里叶法找出全部非氢原子,所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到,采用最小二乘法对结构进行精修。
表2吉非替尼的没食子酸盐主要晶体学数据
本发明中吉非替尼的没食子酸盐的ORTEP图表明(见附图2),该分子结构中含有一分子吉非替尼,一分子没食子酸和一分子乙腈;本发明吉非替尼的没食子酸盐的堆积图如图3所示。
吉非替尼的酒石酸盐
所述的吉非替尼的酒石酸盐,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱在6.19±0.2°,6.76±0.2°,12.38±0.2°,25.84±0.2°处有特征峰。
优选地,所述的吉非替尼的酒石酸盐,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱在6.19±0.2°,6.76±0.2°,12.38±0.2°,13.52±0.2°,16.03±0.2°,17.12±0.2°,18.94±0.2°,25.06±0.2°,25.84±0.2°,26.47±0.2°,28.04±0.2°处有特征峰。
优选地,所述的吉非替尼的酒石酸盐,使用Cu-Kα辐射,特征峰符合如图4所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地,所述吉非替尼的酒石酸盐,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射具有如表3所示的衍射峰。
表3吉非替尼的酒石酸盐的PXRD峰
吉非替尼的酒石酸盐晶胞结构确认
本发明提供的吉非替尼的酒石酸盐,对其进行X-射线单晶衍射测试分析。本发明所涉及的X-射线单晶衍射仪器及测试条件为:理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪,测试温度293(2)K,用CuKa辐射,以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构,差值傅里叶法找出全部非氢原子,所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到,采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的吉非替尼的酒石酸盐所得晶体学数据见表4,其晶体学参数是:三斜晶系,空间群为P-1;晶胞参数为:α=100.672(2)°,β=102.622(2)°,γ=103.570(2)°,晶胞体积具体晶体学数据见表4。
表4吉非替尼的酒石酸盐的主要晶体学数据
本发明的吉非替尼的酒石酸盐的ORTEP图表明,一分子的吉非替尼结合了一分子酒石酸和一分子甲醇,如图5所示。本发明的吉非替尼的酒石酸盐的堆积图如图6所示。
吉非替尼的马来酸盐
所述吉非替尼盐的马来酸,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱在6.66±0.2°,9.47±0.2°,9.90±0.2°,18.90±0.2°处有特征峰。
优选地,所述吉非替尼的马来酸盐,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱在6.66±0.2°,9.47±0.2°,9.90±0.2°,13.19±0.2°,13.60±0.2°,17.77±0.2°,18.90±0.2°,20.39±0.2°,21.02±0.2°,21.48±0.2°,24.24±0.2°,25.16±0.2°,26.60±0.2°,31.04±0.2°处有特征峰。
优选地,所述吉非替尼的马来酸盐,使用Cu-Kα辐射,特征峰符合如图7所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地,所述吉非替尼的马来酸盐,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射具有如表5所示的衍射峰。
表5吉非替尼的马来酸盐的PXRD峰
吉非替尼的马来酸盐晶胞结构确认
本发明提供的吉非替尼的马来酸盐,对其进行X-射线单晶衍射测试分析。本发明所涉及的X-射线单晶衍射仪器及测试条件为:理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪,测试温度293(2)K,用CuKa辐射,以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构,差值傅里叶法找出全部非氢原子,所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到,采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的吉非替尼的马来酸盐所得晶体学数据是(表6):其晶体学参数是:单斜晶系,空间群为P21/c;晶胞参数为: α=90.00°,β=100.191(3)°,γ=90.00°,晶胞体积具体晶体学数据见表6。
表6吉非替尼的马来酸盐的主要晶体学数据
本发明吉非替尼的马来酸盐的ORTEP图表明,一分子的吉非替尼结合一分子马来酸,如图8所示。本发明制备的马来酸吉非替尼盐的堆积图如图9所示。
吉非替尼的有机酸盐的制备和表征
可以使用多种方法来合成吉非替尼或者通过市售获得。合成吉非替尼的代表性方法见专利CN1882569B。
可以用于制备吉非替尼的有机酸盐的方法描述在实施例1-15中,其中,实施例1-5描述了吉非替尼的没食子酸盐的制备方法,实施例6-10描述了吉非替尼的酒石酸盐的制备方法,实施例11-15描述了吉非替尼的马来酸盐的制备方法。
进行了多种试验以便在物理上表征吉非替尼的有机酸盐,包括X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)。用于检验吉非替尼的有机酸盐溶解度和稳定性的方法描述在验证实施例1~2中。
吉非替尼的没食子酸盐的制备
吉非替尼的没食子酸盐可以通过在多晶型物筛选过程中所使用的多种溶剂和在各种结晶条件下结晶来制备(例如,快和慢的蒸发、饱和溶液的冷却、研磨法、溶剂和抗溶剂添加)。
实施例1-5总结了一种制备吉非替尼的没食子酸盐的方法。例如,将吉非替尼和没食子酸溶于乙腈与有机溶剂A的混合溶剂中,混合搅拌,加热反应,过滤,室温静置,挥发析晶,干燥,即得。
优选的,所述吉非替尼与没食子酸的用量摩尔比为1:1.0~2.0。
进一步优选的,所述吉非替尼与没食子酸的用量摩尔比为1:1.2。
优选的,所述吉非替尼与混合溶剂的质量体积比为5~7:1,其中质量以mg计,体积以ml计。
优选的,所述乙腈和有机溶剂A的用量体积比为7~10:1。
优选的,所述有机溶剂A选自水、甲醇、乙醇中的一种或其组合。
优选的,所述加热温度为40~60℃。
优选的,所述搅拌时间为2~4h。
吉非替尼的酒石酸盐的制备
吉非替尼的酒石酸盐可以通过在多晶型物筛选过程中所使用的多种溶剂和在各种结晶条件下结晶来制备(例如,快和慢的蒸发、饱和溶液的冷却、研磨法、溶剂和抗溶剂添加)。实施例6-10总结了一种制备吉非替尼的酒石酸盐的方法。例如,将吉非替尼和酒石酸溶于甲醇与有机溶剂B的混合溶剂中,超声加热至固体完全溶解,静置析晶,过滤烘干即得。
优选地,有机溶剂B选自水、丙酮、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或几种。
优选地,所述的混合溶剂中甲醇的体积分数为11%~100%。
优选地,所述的吉非替尼与酒石酸的摩尔比为1:1.0~2.0。
进一步优选地,所述吉非替尼和酒石酸的摩尔比为1:1.0~1.2。
优选地,所述的加热温度为40~60℃。
优选地,所述吉非替尼与混合溶剂的质量体积比为6~15:1,其中质量以mg计,体积以mL计。
进一步优选地,所述吉非替尼与混合溶剂的质量体积比为8~12:1;其中质量以mg计,体积以mL计。
优选地,所述析晶时间为24~72小时。
优选地,所述的析晶温度为15~30℃。
优选地,所述的干燥温度为26~55℃,干燥时间为26~50小时。
吉非替尼的马来酸盐的制备
吉非替尼的马来酸盐可以通过在多晶型物筛选过程中所使用的多种溶剂和在各种结晶条件下结晶来制备(例如,快和慢的蒸发、饱和溶液的冷却、研磨法、溶剂和抗溶剂添加)。实施例11-15总结了一种制备吉非替尼的马来酸盐的方法。例如,将吉非替尼和马来酸放入研钵中,加入有机溶剂C,研磨至白色粉末,再加入有机溶剂C,研磨至溶解,静置控温析晶,过滤,真空干燥即得。
优选地,所述的有机溶剂C选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇的一种或其组合。
进一步优选地,所述的有机溶剂C为乙醇、甲醇中的一种或其组合。
优选地,所述的吉非替尼与马来酸的摩尔比为1:1.0~1.2。
优选地,所述的控温析晶温度为0~10℃。
进一步优选的,所述的控温析晶温度为0~5℃。
优选地,所述的析晶时间为48~72小时。
优选地,所述的干燥温度为50~60℃,干燥时间为8~10小时。
优选地,所述的吉非替尼与第一次研磨所需有机溶剂C的质量体积比为50~80:1,其中质量以mg计,体积以ml计。
优选的,所述的第一次研磨的时间为20~50min。
优选的,所述的第一次研磨所需有机溶剂C与第二次研磨所需有机溶剂C的体积比为1:5~10。
本发明第三方面,提供一种含有本发明所述吉非替尼的有机酸盐的药物组合物。
本发明的药物组合物制备方法可以如下:使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
本发明的药物组合物包括喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂及其它药学上可用的剂型。
本发明的第四方面,提供一种吉非替尼的有机酸盐用于作为活性成分用于制备治疗无效或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌药物的应用。
本发明所述方法制备的吉非替尼的有机酸盐相对于目前报道的吉非替尼晶型具有以下优势:
(1)溶解度高。本发明制备的吉非替尼的马来酸盐在pH=3.3醋酸缓冲液中的溶解度高达35.79mg/mL。
(2)稳定性好。本发明制备的吉非替尼的马来酸盐经过高温试验和高湿试验后,外观无变化,纯度降低较小。
附图说明
图1:吉非替尼的没食子酸盐的X射线粉末衍射图谱;
图2:吉非替尼的没食子酸盐的ORTEP图;
图3:吉非替尼的没食子酸盐的堆积图;
图4:吉非替尼的酒石酸盐的X射线粉末衍射图谱;
图5:吉非替尼的酒石酸盐的ORTEP图;
图6:吉非替尼的酒石酸盐的堆积图;
图7:马来酸吉非替尼盐的X射线粉末衍射图谱;
图8:马来酸吉非替尼盐的ORTEP图;
图9:马来酸吉非替尼盐的堆积图;
图10:对比例1马来酸吉非替尼盐的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制。所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
一、吉非替尼的没食子酸盐的制备:
实施例1
将446.9mg吉非替尼和204.1mg没食子酸加入67ml乙腈和8ml甲醇,水浴50℃加热搅拌3h,过滤,室温静置,挥发析晶,干燥,得吉非替尼的没食子酸盐。收率95.81%,HPLC纯度99.97%。
实施例2
将446.9mg吉非替尼和170.1mg没食子酸加入56ml乙腈和8ml水的混合溶剂中,水浴60℃加热搅拌2h,过滤,室温静置,挥发析晶,干燥,得吉非替尼的没食子酸盐。收率93.34%,HPLC纯度99.90%。
实施例3
将446.9mg吉非替尼和340.2mg没食子酸加入81ml乙腈和8ml乙醇的混合溶剂中,水浴40℃加热搅拌4h,过滤,室温静置,挥发析晶,干燥,得吉非替尼的没食子酸盐。收率93.09%,HPLC纯度99.87%。
实施例4
将446.9mg吉非替尼和255.2mg没食子酸加入55ml乙腈和9ml甲醇的混合溶剂中,水浴50℃加热搅拌3h,过滤,室温静置,挥发析晶,干燥,得吉非替尼的没食子酸盐。收率94.76%,HPLC纯度99.95%。
实施例5
将446.9mg吉非替尼和306.2mg没食子酸加入65ml乙腈和9ml水的混合溶剂中,水浴55℃加热搅拌3h,过滤,室温静置,挥发析晶,干燥,得吉非替尼的没食子酸盐。收率94.92%,HPLC纯度99.92%。
二、吉非替尼的酒石酸盐的制备:
实施例6
将吉非替尼200mg和酒石酸73.9mg溶于20mL混合溶剂(12mL甲醇+4mL纯化水+4mL丙酮)中,超声加热至50℃,待固体溶解,过滤,滤液于15~20℃环境下静置析晶40~45小时,过滤,26~30℃干燥50小时,得吉非替尼的酒石酸盐。收率94.69%,HPLC纯度99.91%。
实施例7
将吉非替尼45mg和酒石酸15mg溶于6mL混合溶剂(4mL甲醇+1mL纯化水+1mL乙醇)中,超声加热至40℃,待固体溶解,过滤,滤液于20~25℃环境下静置析晶45~50小时,过滤,30~35℃干燥40小时,得吉非替尼的酒石酸盐。收率94.36%,HPLC纯度99.88%。
实施例8
将吉非替尼45mg和酒石酸16.6mg溶于3.8mL混合溶剂(2.3mL甲醇+1.5mL纯化水)中,超声加热至60℃,待固体溶解,过滤,滤液于25~30℃环境下静置析晶50~55小时,过滤,35~40℃干燥45小时,得吉非替尼的酒石酸盐。收率93.85%,HPLC纯度99.86%。
实施例9
将吉非替尼45mg和酒石酸22.5mg溶于7.5mL甲醇中,超声加热至45℃,待固体溶解,过滤,滤液于30~35℃环境下静置析晶65~72小时,过滤,40~45℃干燥26小时,得吉非替尼的酒石酸盐。收率93.05%,HPLC纯度99.70%。
实施例10
将吉非替尼45mg和酒石酸30mg溶于9mL混合溶剂(4mL甲醇+2mL纯化水+3mL乙腈)中,超声加热至65℃,待固体溶解,过滤,滤液于5~10℃环境下静置析晶75~80小时,过滤,45~50℃干燥35小时,得吉非替尼的酒石酸盐。收率91.22%,HPLC纯度99.50%。
三、吉非替尼的马来酸盐的制备:
实施例11
将60.0mg吉非替尼,17.1mg马来酸放入研钵中,并向其中滴加1mL的甲醇,充分研磨35min,再加入7mL的甲醇继续研磨15min,得到透明溶液,控温0~5℃静置析晶48小时,过滤,50℃下真空干燥8h,得到吉非替尼的马来酸盐,收率95.32%,纯度99.98%。
实施例12
将50.0mg吉非替尼,15.6mg马来酸放入研钵中,并向其中滴加1mL的甲醇,充分研磨20min,再加入5mL的甲醇继续研磨20min,得到透明溶液,控温5~10℃静置析晶55小时,过滤,55℃下真空干燥10h,得到吉非替尼的马来酸盐,收率94.62%,纯度99.96%。
实施例13
将80.0mg吉非替尼,20.8mg马来酸放入研钵中,并向其中滴加1mL的甲醇,充分研磨50min,再加入10mL的甲醇继续研磨10min,得到透明溶液,控温0~5℃静置析晶72小时,过滤,60℃下真空干燥9h,得到吉非替尼的马来酸盐,收率94.05%,纯度99.96%。
实施例14
将60.0mg吉非替尼,23.3mg马来酸放入研钵中,并向其中滴加1mL的甲醇,充分研磨35min,再加入4mL的甲醇继续研磨15min,得到透明溶液,控温0~5℃静置析晶48小时,过滤,50℃下真空干燥8h,得到吉非替尼的马来酸盐,收率92.27%,纯度99.92%。
实施例15
将60.0mg吉非替尼,14.8mg马来酸放入研钵中,并向其中滴加1mL的甲醇,充分研磨35min,再加入12mL的甲醇继续研磨15min,得到透明溶液,控温0~5℃静置析晶55小时,过滤,50℃下真空干燥8h,得到吉非替尼的马来酸盐,收率91.63%,纯度99.91%。
对比实施例1
将马来酸(116.1mg)的四氢呋喃(50ml)溶液加入到吉非替尼(446.9mg)的四氢呋喃溶液中,并将混合物在环境温度下搅拌2小时,将混合物过滤,用四氢呋喃洗涤并干燥,因此得到马来酸吉非替尼盐,收率79.13%,纯度96.32%。
验证实施例1、溶解度试验
参照药典的方法,为节约物料,同比例缩小用量。配制成pH值分别为1.0的盐酸、pH=3.3的醋酸缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液,分别取适量的吉非替尼的有机酸盐依次放入有pH=1.0的盐酸、pH=3.3的醋酸缓冲液、pH=6.8的磷酸盐缓冲液的具塞试管内,将样品放入水浴恒温振荡器中,于37℃,200r/min条件下平衡24h,在制定时间取样,0.45μm微孔滤膜过滤,取续滤液,用水稀释至线性范围,以水溶液为空白溶液,在波长254nm测定吸光度,至吸光度不再发生变化为止。试验结果见表7。
表7吉非替尼的有机酸盐的溶解度
结果表明本发明制备的吉非替尼的有机酸盐在pH=1.0的盐酸、pH=3.3醋酸缓冲液、pH=6.8的磷酸盐缓冲液中的溶解度均较高,其中吉非替尼的马来酸盐在pH=3.3醋酸缓冲液中的溶解度高达35.79mg/mL,可以满足制剂需要。
验证实施例2、稳定性试验
(1)高温实验:分别取吉非替尼的有机酸盐和对比例1制备的供试样品适量放入扁形称量瓶中,摊成≤5mm厚的薄层,60℃温度下放置10天,于第0天末、5天末、10天末取样,观察样品颜色变化,HPLC检测样品纯度。实验结果见表8。
表8:吉非替尼的有机酸盐的高温试验结果
(2)高湿试验:分别取吉非替尼的有机酸盐和对比例1制备的供试品适量放入扁形称量瓶中,摊成≤5mm厚的薄层,25℃、RH 90%±5%条件下放置10天,于第0天末、5天末、10天末取样,观察样品颜色变化,HPLC检测样品纯度。实验结果见表9。
表9吉非替尼的有机酸盐的高湿试验结果
试验结论:
由表8、表9实验结果可知,在高温(60℃)、高湿(25℃,RH 90%±5%)条件下,本发明制备的吉非替尼的有机酸盐,特别是吉非替尼的马来酸盐的外观和纯度均无明显变化,稳定性好,适合制药用途。
Claims (9)
1.一种吉非替尼的有机酸盐,其特征在于,有机酸选自没食子酸、酒石酸和马来酸中的任一种。
2.如权利要求1所述吉非替尼的有机酸盐,其特征在于,所述吉非替尼的没食子酸盐的X射线衍射谱在6.81±0.2°,13.33±0.2°,13.70±0.2°,22.08±0.2°,23.53±0.2°,24.66±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述吉非替尼的有机酸盐,其特征在于,所述吉非替尼的酒石酸盐的X射线衍射谱在6.19±0.2°,6.76±0.2°,12.38±0.2°,25.84±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求1所述吉非替尼的有机酸盐,其特征在于,所述吉非替尼的马来酸盐的X射线衍射谱在6.66±0.2°,9.47±0.2°,9.90±0.2°,18.90±0.2°处有特征峰。
5.一种权利要求1或2所述吉非替尼的有机酸盐的制备方法,其特征在于,所述的吉非替尼的没食子酸盐的制备方法具体包括以下步骤:将吉非替尼和没食子酸溶于乙腈与有机溶剂A的混合溶剂中,混合搅拌,加热反应,过滤,室温静置,挥发析晶,干燥,即得;所述有机溶剂A选自水、甲醇、乙醇中的一种或其组合。
6.一种权利要求1或3所述吉非替尼的有机酸盐的制备方法,其特征在于,所述吉非替尼的酒石酸盐的制备方法具体包括以下步骤:将吉非替尼和酒石酸溶于甲醇与有机溶剂B的混合溶剂中,超声加热至固体完全溶解,静置析晶,过滤烘干即得;所述有机溶剂B选自水、丙酮、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或几种。
7.一种权利要求1或4所述吉非替尼的有机酸盐的制备方法,其特征在于,所述吉非替尼的马来酸盐的制备方法具体包括以下步骤:将吉非替尼和马来酸放入研钵中,加入有机溶剂C,研磨至白色粉末,再加入有机溶剂C,研磨至溶解,静置控温析晶,过滤,真空干燥即得;所述有机溶剂C选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇的一种或其组合。
8.一种药物组合物,其包含权利要求1-4中任一项所述吉非替尼的有机酸盐,并包含药学上可接受的其他辅料组分。
9.权利要求1-4中任一项所述吉非替尼的有机酸盐用于作为活性成分用于制备治疗无效或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌药物的应用。
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