CN114560822B - 一种莫沙必利的二羧酸晶体 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及莫沙必利的二羧酸晶体及其制备方法，本发明提供的莫沙必利的二羧酸晶体中莫沙必利与二羧酸的摩尔比为1：1，其中，二羧酸选自马来酸或酒石酸，本发明提供的莫沙必利的二羧酸晶体具有较高的溶解度和良好的光稳定性，有助于改善生物利用度，对莫沙必利制剂的优化和开发具有重要价值。

Description

一种莫沙必利的二羧酸晶体

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种莫沙必利的二羧酸晶体及其制备方法。

背景技术

莫沙必利(Mosapride)商品名为Gasmotin@且化学名称是(+/-)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[4-氟苄基)-吗啉-2-基甲基]苯甲酰胺柠檬酸共晶二水合物。以品牌销售，适用于胃肠道症状与慢性胃炎有关(胃灼热，恶心/呕吐)。莫沙必利刺激胃肠神经丛中的血清素5-HT4受体，这增加乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠运动和胃排空。

莫沙必利目前已获批准，用于治疗与慢性胃炎相关的胃肠症状，包括胃灼热、恶心、呕吐和胃食管反流病(GERD)。莫沙必利也正处在用于胃肠倾倒综合征或胃切除术后综合征治疗的IⅡ期临床试验中。已使用莫沙必利开始其它临床研究，用于治疗患有帕金森病(Parkinson's disease)的患者的便秘；治疗患有2型糖尿病的患者以改进胰岛素作用；治疗患有胃轻瘫的患者；和治疗患有鸦片剂(opiate)诱发的呼吸抑制的患者。

目前有关莫沙必利的晶型报道较少，现有技术所公开的晶型包括专利JP2011225491A报道的莫沙必利乙醇溶剂合物，专利KR20090044694A报道的莫沙必利一水合物晶型及专利WO2011107903A1报道的柠檬酸二水合物，其在pH1.0的共晶酸溶液中溶解度较小，在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题。

对于莫沙必利稳定性的研究，《HPLC法测定枸橼酸莫沙必利的稳定性》临床合理用药2015年8月第8卷第8A期，报道了莫沙必利固体在4500Lx光照下10天后无明显降解，在高温3h、氧化5h下主峰会降低了10.0％左右，但是并未公开具体杂质结构。

专利CN111505154A公开了一种枸橼酸莫沙必利及其制剂中五种关键杂质的检测方法，

五种杂质的具体结构为：

其中，杂质A是莫沙必利合成的中间体，也是降解产物，降解途径为莫沙必利水解产生；杂质B为莫沙必利的脱氟产物，是原料药莫沙必利合成过程中产生的副产物；杂质C为莫沙必利的降解产物，在加热或光照或酸性条件下产生；杂质D为莫沙必利和枸橼酸的缩合产物，在加热条件下产生；杂质E为莫沙必利的氧化产物，在光照或氧化条件下产生。

发明内容

鉴于以上缺点，本发明提供一种稳定性高的莫沙必利的二羧酸晶体，为莫沙必利药物的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥莫沙必利的药用价值。

本发明内容如下：

一种莫沙必利的二羧酸晶体，所述莫沙必利的二羧酸晶体是由莫沙必利与二羧酸形成，其中，所述二羧酸选自马来酸或者酒石酸中的一种。

莫沙必利的马来酸盐：

在一个实施方案中，本发明涉及一种莫沙必利的马来酸盐，其中，莫沙必利与马来酸的摩尔比为1:1。

优选地，莫沙必利的马来酸盐可以被表征为具有以下物理特征中的一种或几种：

(a)具有包括6.52±0.2°，9.53±0.2°，10.49±0.2°，26.38±0.2°的2θ处的X射线衍峰；优选地，具有包括6.52±0.2°，9.53±0.2°，19.70±0.2°，20.18±0.2°，22.48±0.2°，24.62±0.2°，26.38±0.2°的2θ处的X射线衍峰；进一步优选的，具有如图1所示的的X射线粉末衍射图谱；

(b)具有晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为： α＝105.9678(12)°，β＝98.8020(11)°，γ＝94.4402(11)°，晶胞体积/>的晶胞结构；

(c)DSC检测图谱具有温度范围是172.80～226.88℃的吸热峰，其峰值为176.74℃。

莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物：

在一个实施例方案中，所述莫沙必利的二羧酸晶体还可以与甲醇结合，本发明涉及一种莫沙必利的酒石酸共晶，具体为莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物，其中，莫沙必利与酒石酸和甲醇的摩尔比为1：1：2。

莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种：

(a)具有包括6.72±0.2°，8.59±0.2°，9.43±0.2°，10.63±0.2°，15.16±0.2°，20.91±0.2°的2θ处的X射线衍峰；优选的，具有包括6.72±0.2°，8.59±0.2°，9.43±0.2°，10.63±0.2°，12.91±0.2°，15.16±0.2°，17.29±0.2°，20.10±0.2°，20.91±0.2°，22.17±0.2°，24.34±0.2°，25.90±0.2°，27.37±0.2°的2θ处的X射线衍峰；进一步优选地，具有如图5所示的的X射线粉末衍射图谱；

(b)具有晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为： α＝77.8560(10)°，β＝72.2290(10)°，γ＝86.9070(10)°，晶胞体积/>的晶胞结构；

(c)DSC检测图谱具有温度范围是178.43～190.72℃的吸热峰，其峰值为180.80℃。

莫沙必利的二羧酸晶体的制备和表征：

莫沙必利可以通过市售获得或者按照现有技术公开的合成方法制备。

可以用于制备莫沙必利的二羧酸晶体的方法描述在实施例1-10中，其中，实施例1-5描述了莫沙必利的马来酸盐的制备方法，实施例6-10描述了莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的制备方法。

进行了多种试验以便在物理上表征莫沙必利的二羧酸晶体，包括X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)。用于检验莫沙必利的二羧酸晶体溶解度的方法描述在验证实施例1中、用于检验莫沙必利的二羧酸晶体稳定性的方法描述在验证实施例2中。

莫沙必利的马来酸盐：

莫沙必利的马来酸盐可以通过在多晶型物筛选过程中所使用的多种溶剂和在各种结晶条件下结晶来制备(例如，快和慢的蒸发、饱和溶液的冷却、研磨法、溶剂和抗溶剂添加)。实施例1-5总结了一种制备莫沙必利的马来酸盐的方法，具体包括以下过程：将莫沙必利和马来酸置于有机溶剂A中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得莫沙必利的马来酸盐。

优选地，所述有机溶剂A选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈的一种或者至少两种以上的混合溶剂；进一步优选为丙酮、甲醇的一种或两种。

优选地，所述莫沙必利和所述马来酸的摩尔比为1:0.9～1.2；进一步优选为1:1.05～1.15。

优选地，所述溶解加热的温度为40～60℃。

优选地，所述体系中莫沙必利和有机溶剂A的质量体积比为10～25:1，其中质量以mg计，体积以mL计。

优选地，所述体系中马来酸和有机溶剂A的质量体积比为4～10:1，其中质量以mg计，体积以mL计。

优选地，所述控温析晶的温度为-10～10℃，进一步优选为-5～-1℃。

优选地，所述析晶时间为4～6小时。

优选的，所述干燥温度为45～70℃，所述干燥时间为8～12小时。

以下内容进一步详述本发明中莫沙必利的马来酸盐的制备方法：

将摩尔比为1:1.05的莫沙必利和马来酸溶于丙酮和甲醇混合溶剂中，加热至50℃，化合物溶解，反应完毕后过滤，滤液静置，控温-5～-1℃析晶，过滤，用甲醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得莫沙必利的马来酸盐。

图1示出了莫沙必利的马来酸盐的特征性XRPD光谱(CuKα，)，表示为2θ的主要的X射线衍射及其相对强度总结在表1中。

表1莫沙必利的马来酸盐的特征性XRPD峰(CuKα)

上述的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定莫沙必利的马来酸盐。

图4是莫沙必利的马来酸盐的DSC/TGA图，DSC检测谱图显示该共晶有一个吸热峰，温度范围为172.80～226.88℃，其峰值为176.74℃。

莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物：

莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物可以通过在多晶型物筛选过程中所使用的多种溶剂和在各种结晶条件下结晶来制备(例如，快和慢的蒸发、饱和溶液的冷却、研磨法、溶剂和抗溶剂添加)。实施例6-10总结了一种制备莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的方法，具体包括以下过程：将莫沙必利和酒石酸置于有机溶剂A中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥。

优选地，所述有机溶剂A为甲醇和溶剂B的混合溶剂，进一步优选地，所述有机溶剂A中甲醇的体积分数为20～50％。

优选地，所述有机溶剂B选自丙酮、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇中的一种或几种，进一步优选为叔丁醇。

优选地，所述莫沙必利与所述酒石酸的投料摩尔比为1：0.9～1.2，进一步优选为1:1.05～1.15。

优选地，所述溶解加热的温度为40～60℃。

优选地，所述体系中莫沙必利和有机溶剂A的质量体积比为10～25:1，其中质量以mg计，体积以mL计。

优选地，所述体系中酒石酸和有机溶剂A的质量体积比为4～10:1，其中质量以mg计，体积以mL计。

优选地，所述控温析晶的温度为-10～10℃，进一步优选为-5～-1℃。

优选地，所述析晶时间为4～6小时。

优选的，所述干燥温度为45～70℃，所述干燥时间为8～12小时。

以下过程进一步详述本发明莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的制备过程：

将摩尔比为1:1.1的莫沙必利和酒石酸溶于叔丁醇和甲醇混合溶剂中，加热至50℃，化合物溶解，反应完毕后过滤，滤液静置，控温-5～-1℃析晶，过滤，用甲醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物。

图5示出了莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的特征性XRPD光谱(CuKα，)，表示为2θ的主要的X射线衍射及其相对强度总结在表2中。

表2莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的特征性XRPD峰(CuKα)

上述的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物。

图8是莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的DSC/TGA图，DSC检测谱图显示该共晶有一个吸热峰，温度范围为178.43～190.72℃，其峰值为180.80℃。

莫沙必利的二羧酸晶体结构的确认：

本发明提供的莫沙必利的二羧酸晶体，对其进行X-射线单晶衍测试分析。本发明所涉及的X-射线单晶衍仪器及测试条件为：理学射线单晶衍仪器及测试条件为：理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。

测试及解析本发明制备的莫沙必利的马来酸盐所得晶体学数据见表3，其晶体学参数是三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：α＝105.9678(12)°，β＝98.8020(11)°，γ＝94.4402(11)°，晶胞体积/>

表3莫沙必利的马来酸盐的主要晶体学数据

本发明制备莫沙必利的马来酸盐的ORTEP图表明一分子的莫沙必利结合了一分子马来酸，如图2所示；莫沙必利的马来酸盐的氢键图表明莫沙必利和马来酸通过分子间氢键，连接成三维立体结构，如图3所示。

测试及解析本发明制备的莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物所得晶体学数据见表4，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为： α＝77.8560(10)°，β＝72.2290(10)°，γ＝86.9070(10)°，晶胞体积

表4莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的主要晶体学数据

本发明制备的莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的ORTEP图表明一分子的莫沙必利结合了一分子酒石酸和两分子甲醇，如图6所示；莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的氢键图表明莫沙必利和酒石酸通过分子间氢键，连接成三维立体结构，如图7所示。

本发明所述方法制备的莫沙必利的二羧酸晶体相对于目前报道的莫沙必利晶型具有以下优势：

(1)溶解度高，莫沙必利的马来酸盐在水中和pH6.8的磷酸共晶缓冲液中的溶解度可分别达到0.82mg/mL、0.85mg/mL，而枸橼酸莫沙必利二水合物在水中和pH6.8的磷酸共晶缓冲液中几乎不溶。

(2)稳定性好，莫沙必利的马来酸盐光稳定性好，经过光稳定性实验，纯度几乎未降低。

附图说明

图1：莫沙必利的马来酸盐的X射线粉末衍射图谱；

图2：莫沙必利的马来酸盐的ORTEP图；

图3：莫沙必利的马来酸盐的氢键图；

图4：莫沙必利的马来酸盐的DSC/TGA图，

图5：莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的X射线粉末衍射图谱；

图6：莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的ORTEP图；

图7：莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的氢键图；

图8：莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的DSC/TGA图。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

莫沙必利的马来酸盐的制备：

实施例1

将莫沙必利2.5g和马来酸0.72g溶于120mL混合溶剂(100mL丙酮和20mL甲醇)中，加热至50℃，溶解后，过滤，控温-5～-1℃析晶5小时，过滤，用甲醇淋洗滤饼，将滤饼在60℃下烘干10h，得2.96g莫沙必利的马来酸盐。收率92.82％，纯度99.92％。

实施例2

将莫沙必利2.5g和马来酸0.76g溶于160mL混合溶剂(100mL丙酮和60mL甲醇)，加热至40℃，溶解后，过滤，控温-10～-5℃析晶4小时，过滤，用甲醇淋洗滤饼，将滤饼在60℃下烘干8h，得2.97g莫沙必利的马来酸盐。收率93.17％，纯度99.96％。

实施例3

将莫沙必利2.5g和马来酸0.79g溶于250mL混合溶剂(130mL丙酮和120mL乙腈)，加热至60℃，溶解后，过滤，控温0～5℃析晶6小时，过滤，用甲醇淋洗滤饼，将滤饼在55℃下烘干8h，得2.94g莫沙必利的马来酸盐。收率92.22％，纯度99.90％。

实施例4

将莫沙必利2.5g和马来酸0.83g溶于100mL混合溶剂(60mL乙醇和40mL乙腈)中，加热至45℃，溶解后，过滤，控温5～10℃析晶8小时，过滤，用乙醇淋洗滤饼，将滤饼在70℃下烘干12h，得2.83g莫沙必利的马来酸盐。收率88.75％，纯度99.72％。

实施例5

将莫沙必利2.5g和马来酸0.62g溶于100mL乙醇中，加热至75℃，溶解后，过滤，控温11～15℃析晶12小时，过滤，用乙醇淋洗滤饼，将滤饼在70℃下烘干12h，得2.63g莫沙必利的马来酸盐，收率82.30％，纯度99.76％。

莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的制备：

实施例6

将莫沙必利2.5g和酒石酸0.97g溶于120mL混合溶剂(80mL叔丁醇和40mL甲醇)中，加热至50℃，溶解后，过滤，控温-5～-1℃析晶6小时，过滤，用甲醇淋洗滤饼，将滤饼在55℃下烘干10h，得3.41g莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物。收率90.75％，纯度99.91％。

实施例7

将莫沙必利2.5g和酒石酸0.93g(6.2mmol)溶于150mL混合溶剂(115mL异丙醇和35mL甲醇)，加热至40℃，溶解后，过滤，控温-10～-5℃析晶4小时，过滤，用甲醇淋洗滤饼，将滤饼在60℃下烘干8h，得3.35g莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物。收率89.22％，纯度99.87％。

实施例8

将莫沙必利2.5g和酒石酸1.02g溶于250mL混合溶剂(125mL丙酮和125mL甲醇)，加热至60℃，溶解后，过滤，控温0～5℃析晶6小时，过滤，用甲醇淋洗滤饼，将滤饼在55℃下烘干8h，得3.34g莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物。收率88.90％，纯度99.84％。

实施例9

将莫沙必利2.5g和酒石酸1.07g溶于100mL混合溶剂(40mL三氟乙醇和60mL甲醇)中，加热至45℃，溶解后，过滤，控温5～10℃析晶8小时，过滤，用甲醇淋洗滤饼，将滤饼在70℃下烘干12h，得3.24g莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物。收率86.33％，纯度99.67％。

实施例10

将莫沙必利2.5g和酒石酸1.16g溶于160mL混合溶剂(60mL甲醇和100mL四氢呋喃)中，加热至75℃，溶解后，过滤，控温11～15℃析晶12小时，过滤，用乙醇淋洗滤饼，将滤饼在70℃下烘干12h，得3.07g莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物，收率81.75％，纯度99.58％。

验证实施例1、溶解度试验

参照药典的方法，为节约物料，同比例缩小用量。分别配制成pH＝6.8的磷酸盐缓冲液、pH＝1.0的盐酸溶液和水，分别取适量莫沙必利的马来酸盐、适量莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物、按照WO2011107903A1公开的方法制备的枸橼酸莫沙必利二水合物依次放入有pH＝6.8磷酸盐缓冲液、pH＝1.0的盐酸溶液和水的具塞试管内，将样品放入水浴恒温振荡器中，于37℃，200r/min条件下平衡24h，取样，0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，用水稀释至线性范围，以水溶液为空白溶液，在波长274nm测定吸光度，至吸光度不再发生变化为止。试验结果见表5。

表5莫沙必利的二羧酸晶体的溶解度

本发明实施例中所制备的莫沙必利的马来酸盐和莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物的溶解度均远高于枸橼酸莫沙必利二水合物的溶解度。

验证实施例2、莫沙必利的二羧酸晶体在光稳定性试验

分别取莫沙必利的马来酸盐、莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物与按照WO2011107903A1公开的方法制备的枸橼酸莫沙必利二水合物适量(约含莫沙必利10mg)置于开口洁净容器中，分别测试其光照(4500Lx±500Lx)的稳定性，于第0天末、5天末、10天末取样检测，结果见表6。

具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2015版第二部附录XIXC的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2015版第二部附录VD的方法。

表6固体光照(4500Lx±500Lx)稳定性试验结果

备注：/表示未检测出

从表6可以看出，莫沙必利的马来酸盐经过光照试验纯度几乎未变化，莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物经过光照试验后，光敏杂质C和光敏杂质E的含量稍有升高，枸橼酸莫沙必利二水合物经过光照试验纯度降低，特别是光敏杂质E的含量明显增多。

Claims (11)

1.一种莫沙必利的二羧酸晶体，其特征在于，所述莫沙必利的二羧酸晶体是由莫沙必利与二羧酸形成，其中，所述二羧酸选自马来酸或者酒石酸中的一种；所述莫沙必利的二羧酸晶体为莫沙必利的马来酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在6.52±0.2°，9.53±0.2°，10.49±0.2°，26.38±0.2°处有特征峰；所述莫沙必利的二羧酸晶体为莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在6.76±0.2°，8.62±0.2°，9.44±0.2°，10.64±0.2°，15.15±0.2°，20.98±0.2°处有特征峰。

2.如权利要求1所述的莫沙必利的二羧酸晶体，其特征在于，所述莫沙必利的马来酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在6.52±0.2°，9.53±0.2°，10.49±0.2°，19.70±0.2°，20.18±0.2°，22.48±0.2°，24.62±0.2°，26.38±0.2°处有特征峰。

3.如权利要求2所述的莫沙必利的二羧酸晶体，其特征在于，所述莫沙必利的马来酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱特征峰具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

4.如权利要求1所述的莫沙必利的二羧酸晶体，其特征在于，所述莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在6.76±0.2°，8.62±0.2°，9.44±0.2°，10.64±0.2°，12.98±0.2°，15.15±0.2°，17.32±0.2°，20.14±0.2°，20.98±0.2°，22.16±0.2°，24.32±0.2°，25.91±0.2°，27.49±0.2°处有特征峰。

5.如权利要求4所述的莫沙必利的二羧酸晶体，其特征在于，所述莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱特征峰具有如图5所示的X射线粉末衍射图谱。

6.一种权利要求1所述的莫沙必利的二羧酸晶体的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将莫沙必利和二羧酸溶于有机溶剂A中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得莫沙必利的二羧酸晶体；其中，所述莫沙必利的二羧酸晶体为莫沙必利的马来酸盐，有机溶剂A选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈的一种或者至少两种以上的混合溶剂；所述莫沙必利的二羧酸晶体为莫沙必利的酒石酸共晶甲醇合物，有机溶剂A为甲醇和有机溶剂B的混合溶剂，所述有机溶剂B选自丙酮、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇中的一种或几种。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶解加热的温度为40～60℃。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述莫沙必利和二羧酸的摩尔比为1:0.9～1.2。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述降温析晶的温度为-10～10℃。

10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述降温析晶的温度为-5～-1℃。

11.权利要求1～5中任一项所述的莫沙必利的二羧酸晶体作为活性成分用于制备治疗功能性消化不良胃病药物的应用。