CN1911233A - 一种含有莫沙必利和抗氧化剂的药物组合物 - Google Patents

一种含有莫沙必利和抗氧化剂的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1911233A
CN1911233A CNA2005100901460A CN200510090146A CN1911233A CN 1911233 A CN1911233 A CN 1911233A CN A2005100901460 A CNA2005100901460 A CN A2005100901460A CN 200510090146 A CN200510090146 A CN 200510090146A CN 1911233 A CN1911233 A CN 1911233A
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
acid
antioxidant
mosapride
edta
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005100901460A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100475214C (zh
Inventor
赵志全
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Original Assignee
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lunan Pharmaceutical Group Corp filed Critical Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority to CNB2005100901460A priority Critical patent/CN100475214C/zh
Publication of CN1911233A publication Critical patent/CN1911233A/zh
Priority to HK07107403.9A priority patent/HK1102918A1/xx
Application granted granted Critical
Publication of CN100475214C publication Critical patent/CN100475214C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种含有莫沙必利和抗氧化剂的药物制剂，具有稳定性高的特点，克服了莫沙必利在制剂中稳定性差，容易降解，有关物质检查不合格的现象，提高了药品的质量。我们通过大量的筛选试验，发现所有的抗氧剂均对莫沙必利的降解有一定的抑制作用，但氧自由基清除剂(阻滞剂)类抗氧剂效果最佳。其他的抗氧剂，如还原剂、协同抗氧剂、络合剂等在防止莫沙必利氧化降解方面的效果比阻滞剂稍差，但仍然有很好的稳定效果。

Description

一种含有莫沙必利和抗氧化剂的药物组合物
技术领域
本发明属于药物制剂技术。
背景技术
枸橼酸莫沙必利(Mosapride Citrate)是新型的第三代胃动力药，主要用于治疗食管返流疾病。该药能增强胃肠运动，但不影响胃酸分泌，同时无锥体外系反应和腹泻等副作用，且耐受性良好。
随着人们对药品质量意识的不断提高，发现很多药物的不良反应与药物所降解的有关物质有关，因此注意药物的降解，降低有关物质的含量，是提高药品质量的一个重要方面，对于患者的用药安全具有重要的意义。枸橼酸莫沙必利稳定性相对较差，分子结构中含有酰胺键，在水溶液中极易发生水解反应。在固体制剂中，由于没有水分的存在，莫沙必利水解的可能性已经不存在，而我们在剂型开发中，通过高效液相色谱技术经常发现有降解反应产物出现，含量下降，有关物质增加。药物在室温自然条件下降解机理复杂多样，而对莫沙必利的降解机理并没有很多的研究，在现有技术中无法得知莫沙必利在药物制剂中会因氧化而发生降解。
目前医药市场上枸橼酸莫沙必利的剂型主要有片剂。申请号为01133743.5的中国专利公开了一种适合于用湿法制粒压片法制备分散片的枸橼酸莫沙必利的制药用配方，其中除含有活性成分枸橼酸莫沙必利外，还含有崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂，该配方适用于制备可分散片剂，但无法应用于其他剂型。分散片的生产成本和普通片剂相比明显偏高，没有明显的竞争优势，开发一种价格低廉，而又吸收迅速，生物利用度高的莫沙必利剂型，是医药企业追求的目标，也符合广大患者的利益。
发明内容
本发明提供了一种含有莫沙必利和抗氧化剂的药物制剂，具有稳定性高的特点，克服了莫沙必利在制剂中稳定性差，容易降解，有关物质检查不合格的现象，提高了药品的质量。
我们在莫沙必利的研究开发过程中，发现其在制剂中稳定性较差，经常出现有关物质检查不合格。我们经过合理设计，改变药物制剂加速试验的条件，例如光、氧、湿度以及温度等条件，经多次摸索性试验，发现在有氧条件下，莫沙必利的降解大大加速，而在无氧条件下，莫沙必利的稳定性较高。我们的这些试验结果充分表明，枸橼酸莫沙必利会因氧化而发生降解。这是我们创造性的设计实验和不断摸索所得到的有关枸橼酸莫沙必利降解机制的结果。
根据前面的研究结果，我们做了进一步的研究，在进一步的实验中，我们发现在有氧条件下，加入一定量的抗氧剂可以有效的预防莫沙必利的降解。我们通过大量的筛选试验，发现所有的抗氧剂均对莫沙必利的降解有一定的抑制作用，但氧自由基清除剂(阻滞剂)类抗氧剂效果最佳。其他的抗氧剂，如还原剂、协同抗氧剂、络合剂等在防止莫沙必利氧化降解方面的效果比阻滞剂稍差，但仍然有很好的稳定效果。
我们将枸橼酸莫沙必利与各种抗氧化剂和常用的药用辅料制备成组合物，通过加速试验的方法，筛选了各种抗氧化剂对枸橼酸莫沙必利的抗氧化效果，筛选结果如下：
氧自由基清除剂类抗氧剂效果较好的有抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、二叔丁基对甲苯酚(BHT)、叔丁基对羟茴香醚(BHA)、甘氨酸、谷胱甘肽、卵磷脂、氢醌、麝香草油。
还原剂类效果较好的有二硫代甘醇酸、D-木糖、木糖醇、甲醛合次硫酸氢钠、龙胆乙醇胺、二肉豆蔻磷脂酰乙醇胺、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二英磷脂酰乙醇胺、D-半胱氨酸或其盐、L-半胱氨酸或其盐、DL-半胱氨酸或其盐、蛋氨酸或其盐、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫代草酰胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、硫代硫酸钠、硫脲、烯丙基硫脲、抗坏血酸、抗坏血酸的酯或盐、异抗坏血酸或其盐、次磷酸或其盐、偏磷酸或其盐、亚硫酸或其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、低压硫酸盐、没食子酸或其酯、聚丙烯酸或其盐、聚偏磷酸盐。
协同抗氧剂类效果较好的有苹果酸、枸橼酸、枸橼酸的酯或盐、吡多醇或其盐、吡多胺或其盐、酒石酸或其盐、8-羟基喹啉或其盐、硫酸氧代喹啉、琥珀酸或其盐、栀子黄。
络合剂效果较好的有乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸钙二钠盐(EDTA-Na2Ca)、二乙基三胺五醋酸、二巯基丙醇、巯基乙酸或其盐、3-巯基丙酸或其盐、2-巯基丙酸或其盐、巯基丁二酸或其盐、巯基丙酰甘氨酸、硫代二丙酸。
下面公开我们的部分实验制剂处方和所使用的抗氧化剂，但本发明所能够使用的抗氧化剂种类并不限于下面实施例所公开的抗氧化剂种类范围。下面实施例所提供的含有抗氧化剂的枸橼酸莫沙必利剂型，不仅药物稳定性好，而且溶出佳，口服吸收迅速，生物利用度高。
具体实施方式
实施例1
枸橼酸莫沙必利滴丸
 枸橼酸莫沙必利   20.0g
 PEG4000   480.0g
 二叔丁基甲苯酚(BHT)   5.0g
制备工艺：称取处方量过100目筛的枸橼酸莫沙必利原料和二叔丁基甲苯酚(BHT)，加入已在水浴上加热熔融的含处方量PEG4000的混合液中，充分搅拌，使之混匀，装入滴瓶中，于95±2℃的条件下滴制；滴入盛有4-6℃的甲基硅油的玻璃冷凝柱内，成型后取出，用吸水纸吸去黏附的甲基硅油，即得。
实施例2
枸橼酸莫沙必利滴丸
 枸橼酸莫沙必利   10.0g
 PEG6000   500.0g
 PEG2000   200.0g
 对羟基叔丁基茴香醚(BHA)   10g
制备工艺：同实施例1。
实施例3
枸橼酸莫沙必利滴丸
  枸橼酸莫沙必利   20.0g
  PEG4000   480.0g
  维生素E(α-生育酚)   20mg
制备工艺：同实施例1。
实施例4
枸橼酸莫沙必利滴丸
  枸橼酸莫沙必利   50.0g
  PEG2000   200.0g
  PEG10000   100.0g
  半胱氨酸  5mg
制备工艺：同实施例1。
实施例5
枸橼酸莫沙必利滴丸
  枸橼酸莫沙必利   20.0g
  PEG4000   480.0g
  亚硫酸氢钠   20g
制备工艺：同实施例1。
实施例6
枸橼酸莫沙必利分散片
 枸橼酸莫沙必利   20.0g
 交联聚乙烯吡咯烷酮   80g
 微晶纤维素   110g
 维生素C(抗坏血酸)   500mg
 5％PVPK30无水乙醇溶液   适量
 硬脂酸镁   3g
制备工艺：
主药过100目筛，其他辅料过80目筛，称取处方量的主药与处方量的维生素C、交联聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素，充分混匀，加入5％PVPK30无水乙醇溶液制粒，烘干，加入处方量的微粉硅胶，混匀，压片，即得。
实施例7
枸橼酸莫沙必利片
              枸橼酸莫沙必利            6g
              羧甲基纤维素钠            10g
              乳糖                      100g
              淀粉                      20g
              抗坏血酸棕榈酸酯          2.0g
              10％PVPk30乙醇溶液        适量
              硬脂酸镁                  2g
制备工艺：
同实施例6。
实施例8
枸橼酸莫沙必利胶囊
               枸橼酸莫沙必利                20g
               乳糖                          20g
               微晶纤维素                    30g
               羧甲基淀粉钠                  18g
               没食子酸乙酯                  20mg
               10％淀粉浆                    适量
制备工艺：
将处方中的枸橼酸莫沙必利、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，60℃以下烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。
实施例9
枸橼酸莫沙必利片
               枸橼酸莫沙必利                6g
               羧甲基纤维素钠                10g
               乳糖                          100g
               淀粉                          20g
               焦亚硫酸钠                    30g
               EDTA-2Na                      100mg
               10％PVPk30水溶液              适量
               硬脂酸镁                      1g
制备工艺：
同实施例6。
上述实施例所制备的含有莫沙必利的制剂，室温留样2年后，对所有的制剂进行降解的有关物质测定，结果如下：
  实施例1  实施例2  实施例3  实施例4  实施例5  实施例6  实施例7  实施例8  实施例9
  0.65％   0.55％   0.51％   0.60％   0.81％   0.79％   0.68％   0.77％   0.63％
上面所述的药物制剂处方均设有不含抗氧化剂的对照，经2年的室温留样后，测定的有关物质均超过2.5％。

Claims (6)

1、一种用于治疗胃动力不足的药物组合物，其特征在于它含有枸橼酸莫沙必利和一种或多种抗氧化剂。
2、如权利要求1所述的抗氧化剂，它包括氧自由基清除剂、还原剂、协同抗氧剂或络合剂。
3、如权利要求2所述的氧自由基清除剂，它包括抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、二叔丁基对甲苯酚(BHT)、叔丁基对羟茴香醚(BHA)、甘氨酸、谷胱甘肽、卵磷脂、氢醌、麝香草油。
4、如权利要求2所述的还原剂，它包括二硫代甘醇酸、D-木糖、木糖醇、甲醛合次硫酸氢钠、龙胆乙醇胺、二肉豆蔻磷脂酰乙醇胺、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二英磷脂酰乙醇胺、D-半胱氨酸或其盐、L-半胱氨酸或其盐、DL-半胱氨酸或其盐、蛋氨酸或其盐、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫代草酰胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、硫代硫酸钠、硫脲、烯丙基硫脲、抗坏血酸、抗坏血酸的酯或盐、异抗坏血酸或其盐、次磷酸或其盐、偏磷酸或其盐、亚硫酸或其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、低压硫酸盐、没食子酸或其酯、聚丙烯酸或其盐、聚偏磷酸盐。
5、如权利要求2所述的协同抗氧剂，它包括苹果酸、枸橼酸、枸橼酸的酯或盐、吡多醇或其盐、吡多胺或其盐、酒石酸或其盐、8-羟基喹啉或其盐、硫酸氧代喹啉、琥珀酸或其盐、栀子黄。
6、如权利要求2所述的络合剂，它包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸钙二钠盐(EDTA-Na2Ca)、二乙基三胺五醋酸、二巯基丙醇、巯基乙酸或其盐、3-巯基丙酸或其盐、2-巯基丙酸或其盐、巯基丁二酸或其盐、巯基丙酰甘氨酸、硫代二丙酸。
CNB2005100901460A 2005-08-11 2005-08-11 一种含有莫沙必利和抗氧化剂的药物组合物 Active CN100475214C (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005100901460A CN100475214C (zh) 2005-08-11 2005-08-11 一种含有莫沙必利和抗氧化剂的药物组合物
HK07107403.9A HK1102918A1 (en) 2005-08-11 2007-07-10 A pharmaceutical composition comprising mosapride and antioxidant

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005100901460A CN100475214C (zh) 2005-08-11 2005-08-11 一种含有莫沙必利和抗氧化剂的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1911233A true CN1911233A (zh) 2007-02-14
CN100475214C CN100475214C (zh) 2009-04-08

Family

ID=37720397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100901460A Active CN100475214C (zh) 2005-08-11 2005-08-11 一种含有莫沙必利和抗氧化剂的药物组合物

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN100475214C (zh)
HK (1) HK1102918A1 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101273973B (zh) * 2007-03-28 2010-04-07 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有枸橼酸莫沙必利的分散片
CN101756945B (zh) * 2008-12-24 2012-06-27 鲁南制药集团股份有限公司 一种枸橼酸莫沙必利滴丸
CN107260735A (zh) * 2017-07-25 2017-10-20 合肥华方医药科技有限公司 生物利用度提高的二氢吡啶类药物组合物
CN107308159A (zh) * 2017-07-28 2017-11-03 合肥华方医药科技有限公司 一种提高伊拉地平生物利用度药物组合物
CN107308158A (zh) * 2017-07-28 2017-11-03 合肥华方医药科技有限公司 一种提高非洛地平生物利用度的药物组合物
CN109745293A (zh) * 2017-11-08 2019-05-14 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物
CN114315750A (zh) * 2020-09-29 2022-04-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种莫沙必利-丁二酸共晶
CN114560822A (zh) * 2020-11-27 2022-05-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种莫沙必利的二羧酸晶体

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101273973B (zh) * 2007-03-28 2010-04-07 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有枸橼酸莫沙必利的分散片
CN101756945B (zh) * 2008-12-24 2012-06-27 鲁南制药集团股份有限公司 一种枸橼酸莫沙必利滴丸
CN107260735A (zh) * 2017-07-25 2017-10-20 合肥华方医药科技有限公司 生物利用度提高的二氢吡啶类药物组合物
CN107308159A (zh) * 2017-07-28 2017-11-03 合肥华方医药科技有限公司 一种提高伊拉地平生物利用度药物组合物
CN107308158A (zh) * 2017-07-28 2017-11-03 合肥华方医药科技有限公司 一种提高非洛地平生物利用度的药物组合物
CN109745293A (zh) * 2017-11-08 2019-05-14 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物
CN109745293B (zh) * 2017-11-08 2021-09-07 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物
CN114315750A (zh) * 2020-09-29 2022-04-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种莫沙必利-丁二酸共晶
CN114315750B (zh) * 2020-09-29 2024-05-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种莫沙必利-丁二酸共晶
CN114560822A (zh) * 2020-11-27 2022-05-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种莫沙必利的二羧酸晶体
CN114560822B (zh) * 2020-11-27 2024-05-28 鲁南制药集团股份有限公司 一种莫沙必利的二羧酸晶体

Also Published As

Publication number Publication date
HK1102918A1 (en) 2007-12-07
CN100475214C (zh) 2009-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1911233A (zh) 一种含有莫沙必利和抗氧化剂的药物组合物
CN101584673A (zh) 一种左乙拉西坦片剂及其制备方法
CN101053562A (zh) 奥替溴铵胶囊
CN1943586A (zh) 一种以罗红霉素与盐酸氨溴索为活性成分的口腔崩解片及其制备方法、用途
CN1733094A (zh) 一种金莲花泡腾片及其制备方法
CN1724034A (zh) 裸花紫珠阴道泡腾片及制备方法
CN1817346A (zh) 苯酰甲硝唑分散片及其制备方法
CN1173698C (zh) 包含包衣的雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的对胃肠障碍具有治疗作用的可口服给药的药物制剂
CN111096953A (zh) 一种普瑞巴林口崩片的制备方法
CN1415603A (zh) 益母草碱盐及其制剂
CN1319533C (zh) 盐酸头孢他美酯分散片及其制备方法
CN106063788B (zh) 连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备缓解或/和治疗呕吐药物中的应用
CN111728946A (zh) 一种阿卡波糖片组合物及其制备方法
CN1857342A (zh) 沙棘制剂及其制备方法
CN1245975C (zh) 一种使地洛他定在制剂中稳定的药物组合物
CN1857260A (zh) α－硫辛酸口腔崩解片及其制备方法
CN100342860C (zh) 抗酸剂组合物
CN1943562A (zh) 乌苯美司分散片及其制备方法
CN1729999A (zh) 一种乳酸菌素咀嚼片及其制备方法
CN1686091A (zh) 二苯基庚酮类化合物的组合物及它的用途
CN1281232C (zh) 复方甘草含片的制备方法
CN100337625C (zh) 阿那曲唑的分散片剂型
CN1883507A (zh) 一种感冒制剂泡腾片及其制备方法
CN1676130A (zh) 一种水溶性药物舌下给药制剂
CN1293895C (zh) 一种喉症口腔崩解片及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1102918

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1102918

Country of ref document: HK