CN100337625C - 阿那曲唑的分散片剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术，特别是一种阿那曲唑的分散片剂型。我们通过大量的临床调查，克服了现有技术中关于阿那曲唑没有必要开发成为分散片的技术偏见，得到本发明，临床实验证实本发明的不良反应显著减少，用药的依从性显著提高，取得了意想不到的临床疗效。它具有生产成本低，制剂稳定，吸收快，生物利用度高等特点。本发明适用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌，对乳腺癌患者提供了一种良好的治疗药物剂型。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术，特别是阿那曲唑的一种临床应用剂型。
背景技术
癌症是严重危害人类健康一大类疾病，我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第二位，1995年达到128.58/10万，且发病率呈上升趋势。
乳腺癌是一种常见恶性肿瘤，在癌症发病率中居第五位，1995年死亡率为3.14/10万，且发病率每年递增。由Zeneca公司开发的阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，用于治疗绝经期后的妇女晚期乳腺癌。对于他莫昔芬治疗失效的患者也有效；较第一代第二代芳香化酶抑制剂作用更强、副作用更小。阿那曲唑具有高度特异性选择作用，因而无阻断孕激素、雌激素或雄激素作用；服用本品后，不增加体重，耐受性良好。阿那曲唑为乳腺癌患者提供了一个高效低毒的治疗药物。
阿那曲唑对我国广大的乳腺癌患者来说有着重要的意义，我们通过对阿那曲唑的临床应用作了大量调查之后，发现现在市场上仅有的普通片剂等剂型远远不能满足广大患者的需求，尤其对于那些服用困难的严重癌症患者、长期服用抗肿瘤药物后胃肠道吸收功能下降的患者，目前还没有可获得的给予阿那曲唑理想的临床用药方式。普通的阿那曲唑片剂既不方便患者服用，生物利用度也低，胃肠道刺激性大，导致长期用药后肿瘤患者用药的依从性下降，这在很大程度上束缚了阿那曲唑抗肿瘤活性的发挥，而阿那曲唑水溶性很差，又不适宜做成注射剂供病人使用。既然阿那曲唑有着上述的优良的抗肿瘤活性和较低的毒性，进一步为病人开发多种适合病人需要的剂型，是多年来制药企业努力奋斗的目标，但由于阿那曲唑特定的一些理化性质，开发难度较大，现今仅有一些普通的片剂供患者使用。
发明内容
本发明提供一种阿那曲唑分散片剂型。与普通片剂相比，分散片具有分散状态佳，崩解时间短，药物溶出迅速，吸收快，生物利用度高等特点。阿那曲唑的动物药代动力学研究表明，阿那曲唑吸收迅速且完全，血浆最大浓度通常出现在服药以后2小时内(禁食条件下)，而该药清除较慢，血浆清除半衰期较长(为40小时～50小时)，食物轻度影响吸收速度，但不影响吸收程度。而对于肿瘤患者来说，又需长期用药，从而认为将其开发成为分散片是没有必要的，和普通片剂相比没有很大的优势。
我们通过大量的临床调查研究发现，阿那曲唑普通片剂在患者长期应用后，恶心、呕吐、腹泻等不良反应的发生率很高，这影响到了肿瘤患者对阿那曲唑的吸收功能，而这使得从药剂学的角度，改善人体对阿那曲唑的吸收成为必要，分散片能够改善主药溶解度，加快人体吸收的速度和程度。另外，阿那曲唑分散片遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解分散成小颗粒，使药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通制剂在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，这大大减轻了阿那曲唑最主要的不良反应—恶心、呕吐、腹泻等消化道不良反应，提高了患者的用药依从性。这在我们的临床试验中得到了证实，将100例乳腺癌患者随机分为普通片对照组和分散片组，每组各50例，对各自的不良反应和疗效进行了对比分析。研究发现，用药一个月时，分散片的消化道不良反应发生率为30.0％(15/50)，而普通片为56％(28/50)，到用药3个月时，普通片组有9例病人(18％)因严重的呕吐反应而停药，而分散片组仅有2例病人(4％)因不能耐受不良反应而停药。分散片组患者的用药依从性显著高于普通片组，因而其临床总有效率由普通片组75％提高到分散片组的92％。因而，与阿那曲唑的普通片相比较，本发明取得了意想不到的临床疗效，为广大的绝经后乳腺癌患者提供了一种不良反应少，抗癌效果好而又经济的治疗药物。
分散片是近年来研制开发的一种新剂型，有“固体口服液”之美誉。我们将阿那曲唑制备开发为分散片还具有以下优势：
服用方便，可以直接吞服或在水中分散后与果汁、牛奶并服，尤其适合老、幼和吞咽困难的患者；与液体制剂相比，运输、贮存更方便，生产包装成本低，大大降低了肿瘤患者的负担；生产工艺简单，应用普通片剂生产设备即可进行生产。
技术方案
本发明阿那曲唑剂型为分散片剂型，主药成分阿那曲唑量为优化为0.1～20mg，更优化为0.5～8mg，最优化为1mg。
本发明中崩解剂含量优化为1～80％，更优化为10～30％。优化原则：在保证本发明崩解迅速溶出快的前提下，崩解剂的用量少。
经过大量反复的实验研究，确定了阿那曲唑分散片的最终工艺及处方，并在动物试验中证实了本发明具有上述优点。在试验中，我们选择了多种具有崩解特性的药用崩解剂进行比较，发现并不是所有的可用于分散片剂的崩解剂都能够应用于本发明。本发明解决的技术难题，也是技术特征是对崩解剂的选择，最终选出了崩解剂为淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钙等崩解剂中的一种或多种。
在研究过程中，考察了阿那曲唑分散片的制备工艺，确定了其制备工艺是处方量的阿那曲唑、崩解剂混合均匀，制粒烘干后加入处方量润滑剂混匀压片或直接在上述混合粉中加入处方量润滑剂混匀压片，即得。
附图说明：
图1：处方A的体外溶出曲线：图2：处方B的体外溶出曲线：图3：处方C的体外溶出曲线：图4：处方D的体外溶出曲线：图5：处方E的体外溶出曲线：图6：处方F的体外溶出曲线：图7：处方G的体外溶出曲线：图8：处方H的体外溶出曲线：
具体实施方式
实施例(处方量为1000片)：
八种具体处方：
处方A：
阿那曲唑 0.1g
微晶纤维素(崩解剂) 49g
制备工艺：主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的崩解剂混合均匀，然后将处方量的主药与其按等量递加法混匀，加入适量无水乙醇，制粒，干燥后压片即得。分散片分散时限为2.8min。
处方B：
阿那曲唑 0.5g
乳糖(填充剂) 92g
羧甲基淀粉钠(崩解剂) 5g
4％PVPK30水溶液(粘合剂) 50g
硬脂酸镁(润滑剂) 0.5g
制备工艺：主药过100目筛，填充剂、崩解剂过80目筛，称取处方量的填充剂、崩解剂混合均匀，然后将处方量的主药与其按等量递加法混匀，加入粘合剂适量制粒，干燥后加入处方量润滑剂混匀，压片即得。分散片分散时限为2.0min。
处方C：
阿那曲唑 1g
微晶纤维素(填充剂) 86g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 10g
4％PVPK30无水乙醇溶液(粘合剂) 50g
硬脂酸镁(润滑剂) 1g
制备工艺同处方B。分散片分散时限为1.4min。
处方D：
阿那曲唑 4g
微晶纤维素(填充剂) 36g
乳糖(填充剂) 36g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 20g
5％PVPK30无水乙醇溶液(粘合剂) 60g
硬脂酸镁(润滑剂) 1g
制备工艺同处方B。分散片分散时限为0.8min。
处方E：
阿那曲唑 8g
微晶纤维素(填充剂) 24g
乳糖(填充剂) 34g
羧甲基淀粉钠(崩解剂) 30g
5％PVPK3060％乙醇溶液(粘合剂) 60g
硬脂酸镁(润滑剂) 1g
制备工艺：主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的主药、崩解剂混合均匀，加入粘合剂适量制粒，干燥后加入处方量润滑剂混匀，压片即得。分散片分散时限为0.6min。
处方F：
阿那曲唑 10g
微晶纤维素(填充剂) 47g
羟丙基纤维素(崩解剂) 20g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 20g
4％PVPK30水溶液(粘合剂) 50g
硬脂酸镁(润滑剂) 1g
制备工艺同E。分散片分散时限为0.5min。
处方G：
阿那曲唑 15g
微晶纤维素(填充剂) 23g
乳糖(填充剂) 30g
羧甲基淀粉钠(崩解剂) 30g
2％PVPK30水溶液(粘合剂) 50g
硬脂酸镁(润滑剂) 1g
制备工艺同E。分散片分散时限为0.3min。
处方H：
阿那曲唑 20g
羧甲基淀粉钠(崩解剂) 128g
10％淀粉浆(粘合剂) 100g
硬脂酸镁(润滑剂) 2g
制备工艺同E。分散片分散时限为0.1min。
阿那曲唑分散片分散均匀性及体外溶出度检查
1、阿那曲唑分散片分散均匀性检查
阿那曲唑分散片(处方A～H)，其分散均匀性实验方法如下：取本品2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。详见表说明1～8。
2、阿那曲唑分散片体外溶出度的测定
阿那曲唑分散片(处方A～H)，其体外溶出度实验方法如下：取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)，以水200ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另取经P2O5减压干燥5小时的阿那曲唑对照品适量，精密称定，加乙腈-水(40∶60)制成每1ml含阿那曲唑0.5mg的溶液，精密量取此溶液1ml至100ml量瓶中，加水制成每1ml中含阿那曲唑0.005mg的溶液，作为对照品溶液。分别吸取供试品溶液和对照品溶液各50μl，注入液相色谱仪，照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量，限度为标示量的75％，应符合规定。详见附图说明1～8。
表1：处方A的体外累积溶出度及分散时限
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 53 | 64 | 71 | 85 | 92 | 97 |
| 分散时限 | 2.8min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表2：处方B的体外累积溶出度及分散时限
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 60 | 72 | 83 | 90 | 94 | 96 |
| 分散时限 | 2.0min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表3：处方C的体外累积溶出度及分散时限
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 70 | 80 | 85 | 94 | 95 | 97 |
| 分散时限 | 1.4min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表4：处方D的体外累积溶出度及分散时限
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 73 | 84 | 93 | 97 | 98 | 99 |
| 分散时限 | 0.8min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表5：处方E的体外累积溶出度及分散时限
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 81 | 89 | 94 | 95 | 97 | 98 |
| 分散时限 | 0.6min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表6：处方F的体外累积溶出度及分散时限
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 87 | 94 | 97 | 98 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 0.5min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表7：处方G的体外累积溶出度及分散时限
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 91 | 95 | 97 | 98 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 0.3min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表8：处方H的体外累积溶出度及分散时限
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 95 | 97 | 98 | 99 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 0.1min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
Claims (3)
1、一种阿那曲唑的药物剂型，其特征在于它是分散片，其中含有：
(1)阿那曲唑；
(2)崩解剂羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
2、如权利要求1所述的阿那曲唑药物剂型，其特征在于所述的分散片中阿那曲唑的含量为0.1～20mg。
3、如权利要求1所述的阿那曲唑药物剂型，其特征在于所述的分散片中崩解剂的含量为1～80％。
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