CN103006609B - 一种阿那曲唑片组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿那曲唑片组合物及其制备方法，本发明所述阿那曲唑片，由如下重量百分比的原辅料制成：阿那曲唑0.5-3%，直接压片乳糖84～95%，聚维酮重量为0.5～8%，羧甲基淀粉钠重量为1～8%，硬脂酸镁重量为0.5～2%。

Description

一种阿那曲唑片组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地涉及一种阿那曲唑片组合物及其制备方法。

背景技术

癌症是严重危害人类健康的一大类疾病，我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第二位，乳腺癌是妇女最常见的肿瘤之一，全球发病率很高，在1999年，超过79.5万新病例被诊断为乳腺癌（占所有癌症的21％），31.4万例乳腺癌患者死亡（14.1%）。近年来，乳腺癌的发病率急剧增长。在西方国家，乳腺癌已成为女性头号死亡原因。令人感兴趣的是美国、加拿大和英国的统计表明，近10年来，乳腺癌的死亡率均呈下降趋势。这与早期诊断和综合治疗的进步有关，特别是乳腺癌术后辅助化疗和内分泌治疗，大大提高了乳腺癌患者的长期生存率。

据国家卫生部信息中心公开资料显示，近几年我国乳腺癌发病率呈明显上升的趋势。目前我国肿瘤患者总数估计在450万人左右，其中乳腺癌已经成为近年来危害我国民众的第9大肿瘤疾病，死亡率约占1.49％。我国每年约有5万～9万名妇女发生乳腺癌，3万～4万名妇女死于乳腺癌。在沿海大城市如上海，乳腺癌发病率居女性肿瘤第一位。每年约有12万～15万名乳腺癌患者需要观察和治疗。

阿那曲唑，其化学名称为： 2,2'-[5-(1H-1,2,4-三吡咯－1-基－甲基)－1,3-亚苯基]双(2－甲基丙腈)，其化学结构式如下：

阿那曲唑是治疗晚期乳腺癌的一线药物，阿那曲唑为高效、高选择性非甾体类芳香化酶抑制剂。绝经后的妇女雌二醇的主要来源为：雄烯二酮在外周组织中的芳香化酶复合物的作用下转化为雌二醇。减少循环中的雌二醇水平证明有利于乳腺癌妇女。高度灵敏的分析试验显示，绝经后妇女每日服用1mg阿那曲唑可以降低80%以上的雌二醇水平。阿那曲唑没有孕激素样、雄激素样及雌激素样活性，适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗，阿那曲唑为乳腺癌患者提供了一个高效低毒的治疗药物。

现有阿那曲唑片的报道，多采用特殊工艺，工艺复杂，操作困难，质量稳定性差，而通常的湿法制粒压片技术在阿那曲唑片的生产过程中流动性，可压性差，有时有粘冲情况。

本发明人经过研究，对现有工艺技术进行了改进，采用阿那曲唑粉末直接压片工艺，取得了意想不到的效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种用直接压片技术制备阿那曲唑片的方法，同时提供用该方法制备的阿那曲唑片。

本发明所述阿那曲唑片，由如下重量百分比的原辅料制成：

阿那曲唑0.5-3%

直接压片乳糖84～95%

聚维酮重量为0.5～8%

羧甲基淀粉钠重量为1～8%

硬脂酸镁重量为0.5～2%

优选地，本发明阿那曲唑片由如下重量百分比的原辅料制成：

阿那曲唑1-2%

直接压片乳糖87～93%

聚维酮重量为4-6%

羧甲基淀粉钠重量为1.5-5%

硬脂酸镁重量为0.5～1%

最优选地，本发明阿那曲唑片由如下重量百分比的原辅料制成：

阿那曲唑1%

直接压片乳糖90%

聚维酮重量为5%

羧甲基淀粉钠重量为3.2%

硬脂酸镁重量为0.8%

其中所述直接压片乳糖为：Flowac100型喷雾干燥乳糖，可以从市场上购买得到。

本发明的另一个目的是提供阿那曲唑片的制备方法，具体制备方法如下：

1）将阿那曲唑原料药、直接压片乳糖、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过60目筛。

2）将阿那曲唑原料、直接压片乳糖、聚维酮、羧甲基淀粉钠放入三维运动混合机中混合30分钟，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片，包衣即得。

本发明的配方和工艺方法是经过筛选获得的，筛选过程如下：

首先经过填充剂乳糖、崩解剂羧甲基淀粉钠、粘合剂聚维酮用量的调整，保证物料的流动性、可压性、脆碎度。

其次，经过原辅料过筛目数的筛选，保证了片剂的溶出度及含量均匀性。

最后，通过包衣材料的筛选，保证了片剂的溶出度和药物稳定性的要求。

对本发明实施例1、实施例2、实施例3休止角测定参照美国药典USP34-NF29，溶出度、脆碎度和片重差异参照进口片剂标准JX20070218。

测定结果见表1：

检测项目	实施例1	实施例2	实施例3
				休止角	32	36	37
脆碎度	0.16	0.18	0.18
				片重差异	±2%	±2%	±2%
溶出度（30分钟）%	99.5	101.5	99.8
				含量均匀度%	A+1.8S≤6	A+1.8S≤6	A+1.8S≤6
含量%	100.25	101.22	100.75
				有关物质	0.12	0.09	0.11

由表1可见：本发明所制备的阿那曲唑片具有良好的流动性、可压性，且制备的片剂溶出完全，脆碎度等指标完全符合制剂要求,含量均匀度指标远远高于药典规定的A+1.8S≤15的要求。

按实施例1原辅料配方及制备方法，参照药物研究指导原则进行了再中试规模条件下生产的三批中试样品的制备，并按照经过验证的的检验方法进行检验，检验结果见表2。

由表2可见，本发明阿那曲唑片的制备方法，生产出得阿那曲唑片各项指标均合格，可见该工艺稳定，可用于工业化生产。

三批中试样品铝塑包装后置于温度40度，相对湿度75%+-5%条件下放置6个月检验结果见表3。

三批样品长期留样24个月检验结果见表7.

由以上试验可以证实，本发明阿那曲唑片的处方合理，制备工艺稳定，可行，适于工业化生产。

本发明通过将阿那曲唑原料和辅料过60目筛，然后与三维运动混合机中混合30分钟后，再加入润滑剂混合5分钟，混合后的物料用高速旋转压片机直接压片而成。与现有技术相比，本发明采用粉末直接压片工艺，流动性和可压性良好，解决了粘冲问题，且所制备的制剂的溶出度30分钟达到99.5%，各项指标及稳定性均符合进口制剂标准要求，保证了制剂质量，降低了制剂成本。采用直接压片，简化了生产工序，缩短了生产周期，节约了能源。

本发明的优势：本发明通过大量的实验研究，将Flowac100型喷雾干燥乳糖应用于阿那曲唑片处方中, 使得制备的阿那曲唑片含量非常均匀，本发明采用粉末直接压片工艺，流动性和可压性良好，简化了阿那曲唑固体制剂的生产工序，工艺简单，容易操作，与常规的湿法制粒与干法制粒相比，生产工艺周期缩短了50%，含量均匀度提高了约40%。节约了能源，提高了药品质量，适合工业化生产，降低了制剂成本。且所制备的制剂的溶出度30分钟达到99.5%，有关物质非常低，仅为0.1%左右。减少了常规湿法制粒、烘干、整粒等工艺环节造成杂质增加。增加了该制剂的稳定性，达到了进口原研制剂瑞宁得的质量，保证了药品稳定。

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明阿那曲唑片的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

原辅料重量比例：

阿那曲唑1%、直接压片乳糖93%、聚维酮重量为4%、羧甲基淀粉钠重量为1.5%、 硬脂酸镁重量为0.5%。

制备方法：

1）将阿那曲唑原料药、乳糖、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过60目筛。

2）将阿那曲唑原料、乳糖、聚维酮、羧甲基淀粉钠放入三维运动混合机中混合30分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片，包衣即得。

实施例2

原辅料重量比例：

阿那曲唑1%、直接压片乳糖90%、聚维酮重量为5%、羧甲基淀粉钠重量为3.2%、 硬脂酸镁重量为0.8%。

制备方法：

1）将阿那曲唑原料药、乳糖、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过60目筛。

2）将阿那曲唑原料、乳糖、聚维酮、羧甲基淀粉钠放入三维运动混合机中混合30分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片，包衣即得。

实施例3

原辅料重量比例：

阿那曲唑1%、直接压片乳糖87%、聚维酮重量为6%、羧甲基淀粉钠重量为5%、硬脂酸镁重量为1%。

制备方法：

1）将阿那曲唑原料药、乳糖、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过60目筛。

2）将阿那曲唑原料、乳糖、聚维酮、羧甲基淀粉钠放入三维运动混合机中混合30分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片，包衣即得。

Claims (1)

1.一种阿那曲唑片，由如下重量百分比的原辅料制成：

阿那曲唑1%

直接压片乳糖90%

聚维酮重量为5%

羧甲基淀粉钠重量为3.2% 

硬脂酸镁重量为0.8%

其制备方法如下：

1）将阿那曲唑原料药、直接压片乳糖、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过60目筛；

2）将阿那曲唑原料、直接压片乳糖、聚维酮、羧甲基淀粉钠放入三维运动混合机中混合30分钟，再加入硬脂酸镁混合5分钟，混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片，包衣即得。