CN102138944B - 一种银杏酮酯分散片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明一种银杏酮酯分散片的制备方法，该方法将银杏酮酯通过气流粉碎得到10μm＜粒度分布≤60μm的微粉，与适量的喷雾干燥乳糖混合均匀，得到稳定的银杏酮酯微粉颗粒，再与其他药用辅料混合均匀，制成分散片。本发明方法解决了银杏酮酯微粉体的粉体聚集的问题，改善了银杏酮酯分散片的溶出度，质量可控，适合工业化大生产。

Description

一种银杏酮酯分散片的制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种银杏酮酯分散片的制备方法。

背景技术

目前心脑血管疾病是当今世界上威胁全球人类健康与生命的头号杀手，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病跃居为世界第一。随着居民生活水平的改善和提高，我国的心血管病患者发病年龄呈总体下降趋势，三四十岁的中青年人也会成为心脑血管疾病的患者。心脑血管疾病的高发病率已经严重影响了中国居民整体健康水平，因此疗效确切，副作用小的中成药，特别是银杏提取物制剂成为当今医药界追逐的热点。

银杏酮酯属于第五代银杏叶提取物，有效成分总黄酮含量在44％以上，其中黄酮苷在24％以上，总银杏内酯在6％以上，有害成分银杏酸控制在5ppm以下，其疗效确切，效果稳定和不良反应低，近年来陆续有银杏酮酯制剂获得批准，为广大心血管患者带来了福音。但是由于银杏酮酯内主要成分银杏黄酮和银杏内酯水溶性均很低，故一般为了提高其生物利用度，增加疗效，将其制备成易于分散或者吸收的剂型，如滴丸、分散片、颗粒剂等。希望通过加速分散，提高吸收。但是相对于化学药，单纯的依靠剂型来改善中药银杏酮酯生物等效性和疗效的方法效果并不令人十分满意。

CN200610076885.9公开了一种用于治疗心脑血管疾病的以银杏萜内酯为主要活性成分的干混悬剂及其制备方法。将银杏萜内酯微粉化为10μm后，再与其他辅料混合制成干混悬剂，达到颗粒细腻、口感良好。起效迅速的特点。

CN200710020096.8公开了一种高生物利用度的银杏内酯类药物的口服制剂及其制备。其特征在于：它将由活性成分银杏内酯，采用气流粉碎机粉碎至粒度5～10μm之间，然后与辅料混合，制备为胶囊或者片剂。

上述两篇专利提出通过微粉化技术，提及将活性成分(银杏萜类内酯)经微粉化处理，加速药物吸收速度，提高了活性成分的口服生物利用度，充分发挥了制剂的药效。然而，银杏内酯只对银杏提取物中的银杏内酯进行了微粉化处理，而忽略了银杏提取物中的黄酮类和其他成分的处理。理论上，银杏叶提取物中的黄酮类和内酯类成分以及部分未知成分均是产生疗效的重要因素，单纯的取其一，并不一定获得满意的疗效，而且违背了中国传统中药的多元用药的理念和“君臣佐使”的配方基本原则。

其次，上述的专利和其他相关的技术文献中均未提及对活性成分微粉化后的粉体学参数指标，也未进行深入研究。没有考虑到银杏酮酯作为一种中药提取物，微粉化后在实际规模化生产时，制成制剂在工艺上所会遇到上述的技术难题。

由于中药提取物的源于植物特殊性质，其中不可避免的含有多糖、果胶、鞣质等物质，因此在进入规模化生产的试制过程中，会产生诸多问题。采用传统湿法制粒制备时，微粉化后的银杏酮酯往往会在制粒过程中，与润湿剂结合，容易产生粘且硬的小颗粒，压片后易产生较明显的色斑，影响外观。此外，粘性硬颗粒在制粒过程中，会粘附在筛网上，导致过筛不畅，影响工作效率和浪费能耗，成为整个生产过程的“瓶颈”。导致产品质量不稳定，特别是分散片的重要指标-分散均匀性难以得到保证。若摒弃传统的湿法制粒工艺，采用国际上逐步发展流行的粉末直接压片，可以从一定程度上解决制粒干燥过程对产品质量的影响，但是也会带来如下的技术缺陷。

从物理化学的理论可知，物质经微粉化后，粒度变小，比表面积显著增加，表面能很高，因而有强烈的吸附作用而达到稳定的趋向。因此，微粉化后的银杏酮酯(或银杏内酯)，若不经过适宜的技术处理，使其处于单分散状态，将对后续的制剂工艺和生产带来不便，甚至影响最终产品的质量。

首先，微粉化后的银杏酮酯微粉，会静电吸附在制药设备的器壁上，或者吸附在运输中间体的包材容器上，导致药物含量的损失和中间体粉末均匀性不佳，最终产品药效的下降。其次，这种极细的粉体，在设备的运行中的机械震动影响下，特别是在压片过程中，由于压片的冲压产生的有规律性震动，部分银杏酮酯微粉体会与其他药物赋形剂分离，使较细的银杏酮酯微粉体不断的往下沉积，使得压制出来的制剂含量不均匀，无法保证产品的质量均一，甚至出现不合格的批次。

因此，我们需要一种能够克服上述缺陷银杏酮酯分散片的和制备方法，一方面，解决水溶性不佳的银杏黄酮类和萜类内酯的生物利用度；另一方面，能解决微粉化后银杏酮酯粉体聚集的问题，使处方和工艺适合规模化生产。使得银杏酮酯分散片达到安全有效，质量可控，易于产业化的目的。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足之处提供一种工艺高效便捷，质量可控，适合产业化的银杏酮酯分散片的制备方法。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

一种银杏酮酯分散片的制备方法，其特征在于该方法具体包括如下步骤：

取银杏酮酯1重量份，通过气流粉碎，得10μm＜粒度分布≤60μm的银杏酮酯微粉；取1～2重量份的稀释剂，与银杏酮酯微粉混合均匀，得银杏酮酯微粉颗粒；将银杏酮酯微粉颗粒与其他药用辅料混合均匀，压制分散片。其中，优选银杏酮酯微粉10μm＜粒度分布≤40μm，最优选银杏酮酯微粉20μm＜粒度分布≤40μm。

银杏酮酯微粉与喷雾干燥乳糖混合过程具体可为：银杏酮酯微粉与稀释剂在三维混合机中混合时间为3～5分钟，旋转速度为每分钟100～120转。本发明优选稀释剂为喷雾干燥乳糖。

所述的其他药用辅料选自可药用的微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、微粉硅胶和硬脂酸镁中的一种或几种，其总重量范围为1～2重量份。

本发明提及的银杏酮酯原料可通过市售或者银杏叶提取而得。

本发明技术方案中将银杏酮酯微粉化处理，加速药物吸收速度，提高活性成分的口服生物利用度，充分发挥了制剂的药效。通过气流粉碎，将银杏酮酯粉碎至粒径为1～100μm各个区间的微粉体，与按照实施例7的方法采用的其他药用辅料(未加稀释剂)置于三维混合机中直接混合15min，压片，制得分散片，按照《中国药典》2010版考察各项主要技术指标，筛选过程见表1。

表1银杏酮酯微粉体粒径筛选结果

通过上述实验筛选得知，当银杏酮酯微粉粒径大于60μm的时候，银杏酮酯分散片的溶出度能偏低，均在75％以下，已经低于药典规定的最低限度值，故粒径大于60μm的银杏酮酯微粉不适用；当银杏酮酯微粉10μm＜粒度分布≤60μm的时候，银杏酮酯分散片的溶出度能达到83％以上，处于较好的水平，也就意味着可以加快药物在胃肠道吸收的速度，快速起效，提高生物利用度。且粒度分布越细，溶出度越高；但是当粒径分布在10μm以下时，溶出度反而呈降低趋势，发明人探索其原因是粉碎粒度分布过小，银杏酮酯微粉与辅料结合不牢，在生产的各个过程中，吸附在设备、储运器皿上，导致最终分散片的标示含量较低(90％左右)，同时，影响了溶出度的绝对值。

由此可见，微粉化的粒径对于银杏酮酯分散片的制备，并不是越细越好。方案1和2的产品的含量均匀度值也偏大，均超过了15的限度(中国药典2010年版本附录)。其他各方案的含量均匀度虽然小于15，但整体也处于一个较高的数值水平，有待进一步优化。

同时，当微粉化粒径在10μm以下时，进一步降低粒径所需要的粉碎时间大大增加，设备的能耗和损耗也大幅度的增加。这种粒度分布过细的微粉体对于制剂的其他质量以及制备工艺过程中，带来诸多的影响，除了标示含量指标的不佳以外，产品的总得率也偏低，损耗较大。

因此，我们优选10μm＜粒度分布≤60μm的银杏酮酯微粉，用于银杏酮酯分散片的制备。为了解决粉体集聚的技术难题，本发明通过使用稀释剂预混，使极细的银杏酮酯微粉均匀分散于稀释剂中，克服粉体集聚的趋势。本发明取20μm＜粒度分布≤40μm银杏酮酯微粉，按照实施例7的方法制备分散片，与不同的重量比例的多种稀释剂混合，设计正交试验，筛选过程见表2。

表2银杏酮酯微粉与辅料预混合筛选结果(单位：重量份)

筛选结果可见，银杏酮酯微粉与喷雾干燥乳糖预混合，得到的银杏酮酯微粉颗粒，流动性好，制备的分散片含量均匀度等各项指标都符合要求。喷雾干燥乳糖通常为球形颗粒，表面疏松多孔，流动性和可压性优良，休止角29度左右，适合直接压片。更重要的是喷雾干燥乳糖表面粗糙多孔，能够使合适粒径银杏酮酯微粉嵌入和吸附在乳糖多孔的表面，形成稳定均匀的银杏酮酯微粉颗粒(含有银杏酮酯和喷雾干燥乳糖)。这种银杏酮酯微粉颗粒，流动性好，含量均匀，适合直接压片工艺。本发明对1重量份不同粒径银杏酮酯微粉与喷雾干燥乳糖的筛选过程见表3，其他药用赋形剂同实施例7。

表3银杏酮酯微粉体与喷雾干燥乳糖筛选结果(单位：重量份)

由试验结果可知，当银杏酮酯微粉粒与喷雾干燥乳糖预混之后，获得了良好的的效果。球形的喷雾干燥乳糖对银杏酮酯微粉的容纳与结合，形成较为稳定银杏酮酯微粉颗粒，制成的制剂质量指标有了令人满意的提高。由于以稳定的银杏酮酯微粉颗粒的形式存在，银杏酮酯微粉在随后的制剂制备过程中也不再损失，分散片的标示量有显著提高，均超过了97.0％，含量均匀度水平也显著提高。其中最优选的银杏酮酯微粉粒径范围为20μm＜粒度分布≤40μm，最优选的喷雾干燥乳糖用量是1重量份，能够达到最优的效果，所制得的银杏酮酯分散片标示量99.4％，溶出度97.3％，含量均匀度5.2。

与现有技术比较本发明的有益效果：本发明的技术将银杏酮酯微粉化后，一方面，解决水溶性不佳的银杏黄酮类和萜类内酯的吸收速度和生物利用度；另一方面，通过适宜的粒径与喷雾干燥乳糖的预混工艺，能解决微粉化后银杏酮酯粉体聚集的问题，使得银杏酮酯分散片各项技术指标优秀，达到安全有效，质量可控，并且处方工艺适合规模化生产，真正做到能够顺利的产业化。

具体实施方式：

通过下面给出的实施例进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施例的限定。

银杏酮酯(其中，银杏黄酮＞24％，银杏内酯＞6％，银杏酸在10ppm以下，)购自浙江康恩贝制药股份有限公司，喷雾干燥乳糖购自德国美剂乐集团公司。

实施例1

处方(1000片量)：

制备工艺：

上述银杏酮酯分散片的制备方法包括如下步骤：

1)、称取处方量银杏酮酯，置于气流粉碎机储罐，通过气流粉碎，得10μm＜粒度分布≤20μm的银杏酮酯微粉；

2)、称取处方量的喷雾干燥乳糖，与银杏酮酯微粉在三维混合机中混合至均匀，混合时间为3分钟，旋转速度为每分钟120转，得银杏酮酯微粉颗粒；

3)、将银杏酮酯微粉颗粒与处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、硬脂酸镁置于三维混合机中，混合均匀；压片，即得银杏酮酯分散片。

实施例2

处方(1000片量)：

制备工艺：

上述银杏酮酯分散片的制备方法包括如下步骤：

1)、称取处方量银杏酮酯，置于气流粉碎机储罐，通过气流粉碎，得40μm＜粒度分布≤60μm的银杏酮酯微粉；

2)、称取处方量的喷雾干燥乳糖，与银杏酮酯微粉在三维混合机中混合至均匀，混合时间为5分钟，旋转速度为每分钟120转，得银杏酮酯微粉颗粒；

3)、将银杏酮酯微粉颗粒与处方量的甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、硬脂酸镁置于三维混合机中，混合均匀；压片，即得银杏酮酯分散片。

实施例3

处方(1000片量)：

制备工艺：

上述银杏酮酯分散片的制备方法包括如下步骤：

1)、称取处方量银杏酮酯，置于气流粉碎机储罐，通过气流粉碎，得20μm＜粒度分布≤40μm的银杏酮酯微粉；

2)、称取处方量的喷雾干燥乳糖，与银杏酮酯微粉在三维混合机中混合至均匀，混合时间为3分钟，旋转速度为每分钟120转，得银杏酮酯微粉颗粒；

3)、将银杏酮酯微粉颗粒与处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、硬脂酸镁置于三维混合机中，混合均匀；压片，即得银杏酮酯分散片。

实施例4

处方(1000片量)：

制备工艺：

上述银杏酮酯分散片的制备方法包括如下步骤：

1)、称取处方量银杏酮酯，置于气流粉碎机储罐，通过气流粉碎，得20μm＜粒度分布≤40μm的银杏酮酯微粉；

2)、称取处方量的喷雾干燥乳糖，与银杏酮酯微粉在三维混合机中混合至均匀，混合时间为5分钟，旋转速度为每分钟120转，得银杏酮酯微粉颗粒；

3)、将银杏酮酯微粉颗粒与处方量的甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、硬脂酸镁置于三维混合机中，混合均匀；压片，即得银杏酮酯分散片。

实施例5

处方(1000片量)：

制备工艺：

上述银杏酮酯分散片的制备方法包括如下步骤：

1)、称取处方量银杏酮酯，置于气流粉碎机储罐，通过气流粉碎，得40μm＜粒度分布≤60μm的银杏酮酯微粉；

2)、称取处方量的喷雾干燥乳糖，与银杏酮酯微粉在三维混合机中混合至均匀，混合时间为3分钟，旋转速度为每分钟120转，得银杏酮酯微粉颗粒；

3)、将银杏酮酯微粉颗粒与处方量的磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、硬脂酸镁置于三维混合机中，混合均匀；压片，即得银杏酮酯分散片。

实施例6

处方(1000片量)：

制备工艺：

上述银杏酮酯分散片的制备方法包括如下步骤：

1)、称取处方量银杏酮酯，置于气流粉碎机储罐，通过气流粉碎，得20μm＜粒度分布≤40μm的银杏酮酯微粉；

2)、称取处方量的喷雾干燥乳糖，与银杏酮酯微粉在三维混合机中混合至均匀，混合时间为5分钟，旋转速度为每分钟100转，得银杏酮酯微粉颗粒；

3)、将银杏酮酯微粉颗粒与处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、微粉硅胶置于三维混合机中，混合均匀；

4)、粉末直接压片，即得银杏酮酯分散片。

实施例7

处方(1000片量)：

制备工艺：

上述银杏酮酯分散片的制备方法包括如下步骤：

1)、称取处方量银杏酮酯，置于气流粉碎机储罐，通过气流粉碎，得20μm＜粒度分布≤40μm的银杏酮酯微粉；

2)、称取处方量的喷雾干燥乳糖，与银杏酮酯微粉在三维混合机中混合至均匀，混合时间为3分钟，旋转速度为每分钟120转，得银杏酮酯微粉颗粒；

3)、将银杏酮酯微粉颗粒与处方量的甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、微粉硅胶置于三维混合机中，混合均匀；压片，即得银杏酮酯分散片。

实施例8

通过对几种实施实例处方工艺制备样品的质量指标来说明本发明的有益效果。

选取实施例1、2、3、4的处方工艺，规模化制备分散片，每批批量为30,000片，按照《中国药典》2010版考察质量指标：性状、标示量、溶出度、含量均匀度、分散均匀性、产品得率，考察结果见表4。采用本发明的各实施例制备的银杏酮酯分散片，质量优秀，平均标示量＞99％，平均溶出度＞97.0％，产品得率＞98.0％。

表4各实施例制备样品的质量考察结果

Claims (5)

1.一种银杏酮酯分散片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

取银杏酮酯1重量份，通过气流粉碎，得10μm＜粒度分布≤60μm的银杏酮酯微粉，取1~2重量份的稀释剂，与银杏酮酯微粉混合均匀，得银杏酮酯微粉颗粒，再将银杏酮酯微粉颗粒与其他药用辅料混合均匀，压制分散片；其中，所述的稀释剂为喷雾干燥乳糖。

2.根据权利要求1所述的分散片的制备方法，其特征是所述的银杏酮酯微粉10μm＜粒度分布≤40μm。

3.根据权利要求2所述的分散片的制备方法，其特征是所述的银杏酮酯微粉20μm＜粒度分布≤40μm。

4.根据权利要求1所述的分散片的制备方法，其特征是所述的稀释剂与银杏酮酯微粉在三维混合机中混合时间为3~5分钟，旋转速度为每分钟100~120转。

5.根据权利要求1所述的分散片的制备方法，其特征是所述的其他药用辅料选自可药用的微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、微粉硅胶和硬脂酸镁中的一种或几种，其总重量范围为1~2重量份。