CN107951850A - 一种苹果酸卡博替尼片的制备方法 - Google Patents

一种苹果酸卡博替尼片的制备方法 Download PDF

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朱勇
于玉根
刘文皓
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Abstract

本发明提供了一种苹果酸卡博替尼片的制备方法，该方法采用粉末直接压片的方法制备片剂，克服了苹果酸卡博替尼原料药粉碎后流动性差不宜直接压片的技术问题，制备工艺较湿法制粒压片更简便，且所得苹果酸卡博替尼片硬度、脆碎度和含量均匀度合格，活性药物溶出度得到提高。

Description

一种苹果酸卡博替尼片的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种苹果酸卡博替尼片的制备方法。
背景技术
卡博替尼(Cabozantinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，体外生化和/或细胞检测表明，卡博替尼抑制RET、MET、VEGFR-1、-2和-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2受体的酪氨酸激酶活性。
2012年11月美国FDA批准Exelixis公司开发的苹果酸卡博替尼胶囊用于治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌(MTC)患者，商品名为COMETRIQTM。COMETRIQ的活性成分为卡博替尼的L-苹果酸盐形式，其化学结构如下图所示。
2016年，美国FDA批准了Exelixis公司的苹果酸卡博替尼片(商品名CABOMETYX，20mg/40mg/60mg三个规格)用于治疗曾接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。
CN102388024A中公开了卡博替尼L-苹果酸盐的三种固体形式，分别为N-1型结晶、N-2型结晶、非晶型(无定型)。CN103221035A公开了苹果酸卡博替尼片的制备方法，该方法采用湿法制粒的方法制备。苹果酸卡博替尼为白色或类白色固体，几乎不溶于水，属于难溶性药物，制备的片剂容易出现药物溶出度不合格，生物利用度低的问题。因此本领域技术人员在制备难溶性药物片剂的过程中通常先经过粉粹研磨的方式使原料药粒径变小，使制得的片剂药物溶出度合格。例如CN102388024A公开的苹果酸卡博替尼片制备方法的第一个步骤为粉碎未研磨的卡博替尼苹果酸盐。但是，粉碎后粒径变小的苹果酸卡博替尼原料药的流动性变得极差，粉末直接压片易导致含量均匀度不合格的问题，因此本领域通常会选用湿法制粒压片的方法制备难溶性药物的片剂，但现有技术湿法制粒的片剂制备方法工序复杂，制得的苹果酸卡博替尼片药物溶出情况不理想。
发明内容
为了解决苹果酸卡博替尼片制备存在的问题，本发明提供了一种苹果酸卡博替尼片的制备方法，该方法采用粉末直接压片的方法制备片剂，克服了苹果酸卡博替尼原料药粉碎后流动性差不宜直接压片的技术问题，制备工艺较湿法制粒压片更简便，且所得苹果酸卡博替尼片硬度、脆碎度和含量均匀度合格，活性药物溶出度得到提高。
本发明提供了一种苹果酸卡博替尼片的制备方法，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼片包含以下成分：
所述制备方法包含以下步骤：
1)将苹果酸卡博替尼粉碎；
2)将苹果酸卡博替尼、崩解剂、填充剂、粘合剂、助流剂混合后，过60目筛再混合均匀，制得混合物；
3)向上述混合物中加入润滑剂，混合均匀；
4)将步骤3)中总混物料压片。
进一步优化，所述苹果酸卡博替尼片包含以下成分：
所述苹果酸卡博替尼片还可以包含薄膜包衣材料，通常为市售包衣预混剂，选自市售欧巴代03K92254，包衣材料每片增重3.0％-5.0％，优选增重4％；所述制备方法还包括将步骤4)压片所得片芯用薄膜包衣材料进行包衣。
所述苹果酸卡博替尼为最适合制备为药物的L-苹果酸卡博替尼的N-2晶型形式；
由于苹果酸卡博替尼属于难溶性药物，需要对原料药进行粉粹后才能使制得的苹果酸卡博替尼片的药物溶出达到要求。所述制备方法步骤1)苹果酸卡博替尼原料药可采用气流粉粹机粉粹，考察苹果酸卡博替尼原料药不同粒径分布值(D90)时制得片剂的溶出情况，结果见下表：
由上表可知，苹果酸卡博替尼原料药粉碎至粒径分布D90≤25μm制得的片剂产品溶出度优异，0.01N HCl(0.2％Triton)溶出条件下浆法测试(75rpm，900ml)1小时能溶出完全。
由于原料药粉碎后其粒径较小且流动性差，合适型号的辅料的选择是保证片剂合格的关键技术。本发明选用的羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁为安徽山河药用辅料有限公司的“立崩”品牌羧甲淀粉钠及H型号硬脂酸镁，“立崩”较国产其他型号羧甲淀粉钠崩解性能更好，H型号硬脂酸镁比表面积大，润滑作用强；胶态二氧化硅选用的为Degussa(德固赛)公司的A200P型号，该型号是粉末直接压片法的常用助流剂。在确定采用上述各辅料型号后，考察微晶纤维素和乳糖的型号对粉末直压片的质量指标的影响。微晶纤维素选择采用日本旭化成公司产品、乳糖选择采用德国美剂乐产品进行型号筛选。采用每片含有苹果酸卡博替尼76.03mg、羧甲基淀粉钠30mg、微晶纤维素332.7mg、乳糖300mg、胶态二氧化硅3.75mg、硬脂酸镁7.5mg的处方进行筛选，当微晶纤维素和乳糖采用下列不同型号时，按本发明的粉末直压法制备考察步骤2)所得混和物料流动性指数、制得片剂的硬度、脆碎度和含量均匀度，结果如下：
上述结果中的混合物料流动性指数采用日本细川综合测粉仪测定，测得指数越高流动性越好。根据上述结果可知，当选择的微晶纤维素的型号为PH102，乳糖采用的型号为F100时，压片前的混和物料流动性指数越高，流动性越好，压得片剂硬度和含量均匀度最优，脆碎度药典要求。因此，本发明所述苹果酸卡博替尼片中的微晶纤维素的型号为PH102，乳糖采用的型号为F100。
采用上述辅料型号，以最终片剂产品的脆碎度、含量均匀度及溶出度为指标筛选处方中各成分用量。结果见下表(其中脆碎度、含量均匀度按药典方法测试，溶出度为产品在0.01N HCl(0.5％Triton)溶出介质中15min溶出量)：
根据以上结果可知，每片包含微晶纤维素180-500mg，乳糖150-450mg，羧甲淀粉钠15-45mg，胶态二氧化硅1.8-7.5mg，硬脂酸镁3.75-11.25mg时，产品苹果酸卡博替尼片在0.01N HCl(0.5％Triton)溶出介质中15min溶出度能够达到75％以上。其中当乳糖用量为300mg/片(质量百分比40％)时，物料流动性及混合均匀性达到最好，最终体现在含量均匀度值更低；羧甲淀粉钠作为崩解剂用量在30mg/片(质量百分比4.0％)时，产品溶出能够达到最佳值，用量继续增加对产品溶出并无明显增加趋势，对产品其它指标均无明显影响；当胶态二氧化硅用量在3.75mg/片(质量百分比0.5％)时物料流动性最好，产品能够达到最优的含量均匀度；硬脂酸镁用量过大会影响最终片剂产品的脆碎度，用量在7.5mg/片(质量百分比1.0％)时可使产品质量达到最优。
发明人还考察了片重对产品含量均匀度、脆碎度、溶出度的影响，结果见下表：
根据上述结果可知片重越大，含量均匀度越好，当片重为750mg时含量均匀度(A+1.8S)值最小；片重越大，脆碎度也好，溶出越快。因此采用粉末直接压片法制备的苹果酸卡博替尼片的片重选择700-800mg较好，最优选750mg。
采用粉末直接压片法制备苹果酸卡博替尼片时的工艺参数对产品质量有影响，发明人发现本发明步骤2)混合时的装填量和总转数会影响总混物料的均匀性(混合均匀性的测定方法：混合结束后取混合料斗中10个不同位置混合粉，测定其中主成分含量，计算相对标准偏差RSD)。采用料斗混合机混合，考察装填量和总转数对混合均匀性影响结果见下表：
实验 1 2 3 4 5 6 7 8 9
填装量(％) 20 50 80 20 50 80 20 50 80
总转数 100 100 100 200 200 200 300 300 300
混合均匀性 3.72 3.54 4.39 3.24 2.36 3.97 2.78 2.16 2.54
结果可知，转数越大混合效果越好(混合均匀性RSD值更接近1)，本发明的苹果酸卡博替尼片制备时的步骤2)混合转数至少需达到300转(≥300转)才能混合均匀，填装量越少混合效果越好，填装量在混合料斗体积的20-80％能够混合均匀。
在上述最优条件确定的基础上，发明人在压片机三个常用转速下的压片机压力进行了考察，采用ZP10A旋转式压片机，考察其压片机压力对片剂的脆碎度、含量均匀度、溶出度的影响。
结果显示：在常用压片机转速10-20rpm转速下，压片压力大于等于6KN时，片剂各项质量指标均合格。但大于10KN会对压片机冲模有损耗。因此本发明选择压片压力为6-10KN。
本发明提供的苹果酸卡博替尼片作为一种难溶性药物的片剂，与现有技术湿法制粒技术不同，本发明采用了干法粉末直接压片的制备方法，通过对辅料种类和成分、以及制备工艺的研究筛选，发现采用粉末直接压片是可以克服原料药粉碎后流动性差而导致的容易混合不均匀进而制备的片剂质量不合格的问题的，且产品溶出情况优于湿法制粒压片制备得到的产品。而粉末直接压片的制备方法工艺步骤少，操作更简便，更适合工业化生产。
下面结合具体实施方式的实施例及说明书附图对本发明做进一步说明。
说明书附图
附图1实施例1粉末直接压片法和实施例2湿法制粒压片法制得的苹果酸卡博替尼片以0.01N HCl(0.5％Triton)为溶出介质的溶出曲线对比图
附图2实施例1粉末直接压片法和实施例2湿法制粒压片法制得的苹果酸卡博替尼片以pH6.8磷酸盐缓冲液(0.5％Triton)为溶出介质的溶出曲线对比图
附图3实施例1粉末直接压片法和实施例2湿法制粒压片法制得的苹果酸卡博替尼片以pH4.5乙酸-乙酸钠缓冲溶液(0.5％Triton)为溶出介质的溶出曲线对比图
附图4实施例1粉末直接压片法和实施例2湿法制粒压片法制得的苹果酸卡博替尼片以水(0.5％Triton)为溶出介质的溶出曲线对比图
具体实施方式
实施例1粉末直接压片法制备苹果酸卡博替尼片
按下列处方称取原辅料(5000片)：
处方 每片含量
苹果酸卡博替尼 76.03mg
微晶纤维素(PH102) 332.7mg
乳糖(F100) 300mg
羧甲淀粉钠 30mg
胶态二氧化硅(A200P) 3.75mg
硬脂酸镁 7.5mg
片芯重 750mg
薄膜包衣预混剂(欧巴代03K92254)增重 4.0％
制备方法：
1.将苹果酸卡博替尼粉碎至D90≦25μm，备用；
2.将苹果酸卡博替尼、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅置于10L料斗混合机机中，物料占料斗混合机总容积50％，开启设备，混合150转后，过60目筛后再混合150转；
3.将硬脂酸镁加入上述混合物中，开启料斗混合机混合100转；
4.将上述总混物采用旋转压片机压片，设置压片压力6KN，转速13rpm进行压片；
5.将所得片芯用薄膜包衣预混剂进行包衣。
所得苹果酸卡博替尼片的质量指标结果：硬度(N)90.5，脆碎度0.014％，含量均匀度(A+1.8S)3.16。
实施例2湿法制粒压片法制备苹果酸卡博替尼片
按下列处方称取原辅料(5000片)：
处方 每片含量
苹果酸卡博替尼 76.03mg
微晶纤维素(PH102) 93.24mg
无水乳糖(60M) 46.61mg
羟丙基纤维素(EXF) 7.2mg
胶态二氧化硅(A200P) 0.72mg
交联羧甲基纤维素钠 14.4mg
硬脂酸镁 1.8mg
片芯重 210mg
薄膜包衣预混剂(欧巴代03K92254)增重 4.0％
制备方法：
1.将苹果酸卡博替尼粉碎至D90≦25μm，备用；
2.将苹果酸卡博替尼、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠(内加)置湿法制粒机中，开启设备，预混20分钟；
3.将羟丙基纤维素加入适量水搅拌溶解，制成粘合剂溶液；
4.将步骤3所得粘合剂加入步骤2中物料开启湿法制粒机，制备湿颗粒，湿颗粒经过粉碎整粒机整粒；
5.将步骤4所得湿颗粒用流化床干燥；
6.将步骤5所得干燥颗粒经粉碎整粒机整粒；
7.将外加羧甲基纤维素钠及胶态二氧化硅与步骤6所得颗粒置5L料斗混合机中混合均匀，混合转速300转；
8.将硬脂酸镁加入7中物料，混合均匀得总混颗粒，混合转速100转；
9.将步骤8所得总混颗粒采用旋转压片机压片；
10.将步骤9所得片剂用薄膜包衣预混剂进行包衣。
所得苹果酸卡博替尼片的质量指标结果：硬度(N)70.5，脆碎度0.02％，含量均匀度(A+1.8S)3.47。
实施例3苹果酸卡博替尼片(实施例1和2制备)以0.01N HCl(0.5％Triton)为溶出介质的溶出曲线测定
按如下方法测定苹果酸卡博替尼片在pH4.5乙酸-乙酸钠缓冲溶液(0.5％Triton)溶出介质中溶出曲线：
分别取实施例1和2制备得到的苹果酸卡博替尼片照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以水pH4.5乙酸-乙酸钠缓冲溶液(0.5％Triton)为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作。5、10、15、30、45、60分钟时，取溶出液3.0ml，经0.45μm滤膜过滤，同时补加同温等量溶出介质。溶出结果见下表，溶出曲线对比图见附图1。
实施例 时间(min) 5 10 15 30 45 60
1 溶出度(％) 51.71 75.69 80.87 86.23 89.32 90.67
2 溶出度(％) 37.69 65.34 69.41 76.41 85.09 89.35
溶出测定结果表明，以0.01N HCl(0.5％Triton)为溶出介质测定，粉末直接压片法制备的苹果酸卡博替尼片相比于湿法颗粒压片法制备的苹果酸卡博替尼片溶出情况更好。
实施例4苹果酸卡博替尼片(实施例1和2制备)以pH6.8磷酸盐缓冲液(0.5％Triton)为溶出介质的溶出曲线测定
按如下方法测定苹果酸卡博替尼片在pH6.8磷酸盐缓冲液(0.5％Triton)溶出介质中溶出曲线：
分别取实施例1和2制备得到的苹果酸卡博替尼片照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以水pH6.8磷酸盐缓冲液(0.5％Triton)为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作。5、10、15、30、45、60分钟时，取溶出液3.0ml，经0.45μm滤膜过滤，同时补加同温等量溶出介质。溶出结果见下表，溶出曲线对比图见附图2。
实施例 时间(min) 5 10 15 30 45 60
1 溶出度(％) 52.54 58.97 59.29 60.96 61.03 61.57
2 溶出度(％) 36.12 38.97 41.59 45.69 49.97 50.16
溶出测定结果表明，以pH6.8磷酸盐缓冲液(0.5％Triton)为溶出介质测定，粉末直接压片法制备的苹果酸卡博替尼片相比于湿法颗粒压片法制备的苹果酸卡博替尼片溶出情况更好。
实施例5苹果酸卡博替尼片(实施例1和2制备)以pH4.5乙酸-乙酸钠缓冲溶液(0.5％Triton)为溶出介质的溶出曲线测定
按如下方法测定苹果酸卡博替尼片在pH4.5乙酸-乙酸钠缓冲溶液(0.5％Triton)溶出介质中溶出曲线：
分别取实施例1和2制备得到的苹果酸卡博替尼片照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以水pH4.5乙酸-乙酸钠缓冲溶液(0.5％Triton)为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作。5、10、15、30、45、60分钟时，取溶出液3.0ml，经0.45μm滤膜过滤，同时补加同温等量溶出介质。溶出结果见下表，溶出曲线对比图见附图3。
实施例 时间(min) 5 10 15 30 45 60
1 溶出度(％) 51.71 75.69 80.87 86.23 89.32 90.67
2 溶出度(％) 37.69 65.34 69.41 76.41 85.09 89.35
实施例6苹果酸卡博替尼片(实施例1和2制备)以水(0.5％Triton)为溶出介质的溶出曲线测定
按如下方法测定苹果酸卡博替尼片在水(0.5％Triton)溶出介质中溶出曲线：
分别取实施例1和2制备得到的苹果酸卡博替尼片照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以水(0.5％Triton)溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作。5、10、15、30、45、60分钟时，取溶出液3.0ml，经0.45μm滤膜过滤，同时补加同温等量溶出介质。溶出结果见下表，溶出曲线对比图见附图4。
实施例 时间(min) 5 10 15 30 45 60
1 溶出度(％) 50.00 70.97 76.89 83.48 86.24 88.66
2 溶出度(％) 36.59 61.52 68.43 75.34 81.26 85.95

Claims (9)

1.一种苹果酸卡博替尼片的制备方法，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼片包含以下成分：
苹果酸卡博替尼 76.03mg
羧甲基淀粉钠 15-45mg
微晶纤维素 300-350mg
乳糖 150-450mg
胶态二氧化硅 1.8-7.5mg
硬脂酸镁 3.75-11.25mg
所述制备方法包含以下步骤：
1)将苹果酸卡博替尼原料药粉碎；
2)将苹果酸卡博替尼原料药、崩解剂、填充剂、粘合剂、助流剂混合后，过60目筛再混合均匀，制得混合物；
3)向上述混合物中加入润滑剂，混合均匀；
4)将步骤3)中总混物料压片。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼片包含以下成分：
苹果酸卡博替尼 76.03mg
羧甲基淀粉钠 30mg
微晶纤维素 332.7mg
乳糖 300mg
胶态二氧化硅 3.75mg
硬脂酸镁 7.5mg。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼片还包含薄膜包衣材料欧巴代03K92254包衣粉，包衣材料每片增重3.0％-5.0％；所述制备方法还包括将步骤4)压片所得片芯用薄膜包衣材料进行包衣。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼原料药为L-苹果酸卡博替尼的N-2晶型形式。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微晶纤维素的型号为PH102，乳糖采用的型号为F100。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胶态二氧化硅的型号为A200P。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述苹果酸卡博替尼原料药粉碎至粒径分布D90≤25μm。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述混合时的总转数≥300转，填装量为料斗总体积的20-80％。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述压片时的压片机压力为6-10KN。
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