CN111000812A - 一种拉考沙胺片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种拉考沙胺片的制备方法。本发明通过控制粘合剂的加入方式及加入量，有效提高了药物的溶出均一性，减小了片剂批内差异，有助于减小速释药物体内溶出、吸收和生物利用的差异。

Description

一种拉考沙胺片的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种拉考沙胺片的制备方法。
背景技术
拉考沙胺(Lacosamide，商品名Vimpat)是优时比公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的速释药物，是一种新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物。它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22(CRMP22)，而CRMP22可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。拉考沙胺作为一种辅助药物与其他药物联合用于16岁及以上患者癫痫部分性发作的治疗，在治疗癫痫发作方面具有较高的疗效，极具开发价值。
根据美国FDA(食品药品监督管理局)和EMEA(欧洲药品管理局)公布的产品信息和评估报告，Vimpat的处方信息如下表所示，采用湿法制粒工艺制备，但未公开具体的用量配比和详细的工艺路线。
Figure BDA0002354954370000011
本申请发明人对市售拉考沙胺片剂进行实验研究发现，其存在批内溶出均一性差的问题。
专利CN104784134A中介绍了一种拉考沙胺片的制备方法，也采用湿法制粒工艺(见说明书17段)，具体方法包括(1)将拉考沙胺、内加崩解剂、内加稀释剂混合均匀后加入粘合剂制粒、干燥得混合物一；(2)向混合物一中加外加稀释剂、外加崩解剂、助流剂和润滑剂，总混，压片。该专利通过测定原料和制粒颗粒的堆密度及休止角等物理属性，选用与之相匹配的特殊型号的辅料，并结合常规的湿法制粒，达到提高溶出度的目的。但是本申请发明人重复技术方案时，发现该方法制备的速释制剂的批内溶出均一性较差。
众所周知，口服固体制剂药物在体内必须先溶解才能被机体吸收。溶出度试验检测药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出情况，与药物在体内的吸收情况密切相关。溶出均一性可以考察产品溶出速度和程度的变异情况，是评价药品批内质量一致性的重要指标。控制溶出均一性有助于减小不同产品的溶出速度和程度的差异，从而减小制剂因素导致的药物吸收速度的变化，对于保障口服固体制剂(尤其是速释药物)起效时间稳定具有重要意义。
拉考沙胺片是一种治疗癫痫发作的速释药物。众所周知，癫痫患者经常会在任何时间、地点、环境下且不能自我控制地突然发作，容易出现摔伤、烫伤、溺水、交通事故等。及时应用抗癫痫药物控制发作，对于癫痫治疗有重要意义。但是，现有文献报道的拉考沙胺片制备方法，主要集中解决拉考沙胺溶出速度的问题，尚未意识到药物的溶出均一性不佳会导致片与片之间溶出速度差异较大，从而影响药物吸收和迅速发挥疗效。因此，亟需提供改善溶出均一性的有效方案。
发明内容
为了解决市售拉考沙胺片剂溶出均一性差的问题，本发明提供一种拉考沙胺片的制备方法，该方法可有效提高拉考沙胺片的溶出度均一性。
本发明提供如下技术方案：
一种拉考沙胺片的制备方法，包括如下步骤：
a、将拉考沙胺粉碎过筛；称取处方量的拉考沙胺、填充剂、内加崩解剂、粘合剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂；
b、将拉考沙胺、填充剂、内加崩解剂以及占处方量40％～60％的粘合剂置于湿法制粒机中搅拌混合；
c、将剩余粘合剂加入纯化水溶解制得粘合剂溶液；
d、将步骤c所述粘合剂溶液加入湿法制粒机中，搅拌混合均匀，制粒；
e、将步骤d所得颗粒干燥后加入外加崩解剂、助流剂、润滑剂，并混合均匀；
f、压片。
所述拉考沙胺片的处方及各组分的重量百分比为：
拉考沙胺35％～50％
填充剂30％-60％
粘合剂0.2％-2％
内加崩解剂6％-15％
外加崩解剂4％-10％
助流剂0.2％-2％
润滑剂0.5％-2％
进一步地，各组分的重量百分比为：
拉考沙胺40％-45％
填充剂40％-48％
粘合剂0.5％-1％
内加崩解剂5％-10％
外加崩解剂4％-6％
助流剂0.2％-0.7％
润滑剂0.5％-1.0％
优选：
拉考沙胺40％
填充剂42.8％
粘合剂0.64％
内加崩解剂10％
外加崩解剂5.01％
助流剂0.56％
润滑剂0.99％
其中，粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素。
填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或几种，优选微晶纤维素、乳糖。
内加崩解剂和外加崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、中的一种或几种，其中，内加崩解剂优选低取代羟丙基纤维素；外加崩解剂优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠。
助流剂选自二氧化硅、滑石粉，优选二氧化硅。
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇，优选硬脂酸镁、聚乙二醇。
进一步地，所述拉考沙胺片的制备方法，其中步骤b粘合剂的加入量占粘合剂处方量的50％。
本发明还提供一种拉考沙胺片，其采用上述方法制备得到。
在一些实施例中，所述拉考沙胺片为包衣片剂。所述包衣片剂以上述制得的拉考沙胺片为片芯，使用本领域常规包衣材料和方法制备得到。所述包衣可以是普通糖衣或薄膜包衣，薄膜包衣材料包括高分子材料、增塑剂、致孔剂、增光剂、润滑剂、增白剂、色料和溶剂等的一种或多种成分。也可以使用市售的包衣预混剂，例如欧巴代系列包衣粉。所述包衣增重占片芯重量的1％-5％，优选2％-4％，最优选3％。
本发明通过改变拉考沙胺片制备方法中粘合剂的加入方式，有效提高了药物的溶出均一性，减小了片剂批内差异，有助于减小速释药物体内溶出、吸收和生物利用的差异。
具体实施方式
下面通过部分实施例对本发明所提供的拉考沙胺片的制备方法进行详细说明，但本发明并不限于下述实施例。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。
溶出度检测方法：
检测方法：高效液相色谱法
色谱柱：以辛烷基硅烷键合硅胶(5cm×4.6mm，3μm)填充的色谱柱
流动相：以三氟乙酸：乙腈：水(体积比1:300:700)
流速：1ml/min
柱温：35℃
检测波长：215nm
对比例1：市售拉考沙胺的溶出行为
市售片剂(原研)信息：拉考沙胺片，
Figure BDA0002354954370000041
购买地欧盟，规格100mg，产品批号9953804。
溶出方法(参照依据：中国药典2015版；FDA公布的拉考沙胺溶出方法)：取12片市售拉考沙胺片剂，溶出介质为pH1.0的HCl溶液，取900ml，桨法，50rpm/min进行溶出试验，并且分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min取样，水膜过滤，高效液相色谱法测定溶出度。
表1原研制剂溶出结果
Figure BDA0002354954370000051
由表1可以看出，市售的拉考沙胺片剂5min、10min取样点的RSD高达20.03％、15.38％，溶出均一性差。意味着，不同样品药物在体内溶出的差异较大，不利于速释制剂在体内均匀、稳定的释放、吸收并进一步发挥药效。
实施例1：不同制备方法对相同处方片剂的溶出均一性的影响
按下述处方采用不同的方法分别制备1000片的片剂，考察不同制备方法对相同处方片剂的溶出均一性的影响。
1.实施例1处方如下：
表2实施例1处方
Figure BDA0002354954370000052
2.制备方法如下：
方法A：
(1)原辅料的准备：将原料药粉碎过80目筛。称取处方量的拉考沙胺、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁。
(2)将拉考沙胺、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素置于湿法混合制粒机中，100rpm搅拌，混合5-10min。
(3)将羟丙纤维素加入适量纯化水中，重复搅拌使成均匀澄清液体。
(4)将步骤(3)中所述液体加入湿法混合制粒机中，150rpm搅拌，混合2-5min。
(5)将步骤(4)中所得颗粒干燥后加入交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁，混合5-10min。
(6)将(5)中所述颗粒进行压片、包衣。
方法B：
(1)原辅料的准备：将原料药粉碎过80目筛。称取处方量的拉考沙胺、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁。
(2)将拉考沙胺、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和羟丙纤维素置于湿法混合制粒机中，100rpm搅拌，混合5-10min。
(3)在湿法混合制粒机中加入适量纯化水，150rpm搅拌，混合2-5min。
(4)将步骤(3)中所得颗粒干燥后加入交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁，混合5-10min。
(5)将(4)中所述颗粒进行压片、包衣。
方法C：
(1)原辅料的准备：将原料药粉碎过80目筛。称取处方量的拉考沙胺、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁。
(2)将拉考沙胺、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、以及占处方量50％的羟丙纤维素置于湿法混合制粒机中，100rpm搅拌，混合5-10min。
(3)将剩余的羟丙纤维素加入适量纯化水中，重复搅拌使成均匀澄清液体。
(4)将步骤(3)中所述液体加入湿法混合制粒机中，150rpm搅拌，混合2-5min。
(5)将步骤(4)中所得颗粒干燥后加入交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁，混合5-10min。
(6)将(5)中所述颗粒进行压片、包衣。
上述方法A、B、C中纯化水的用量相同。
3.溶出试验
溶出试验检测方法(参照依据：中国药典2015版；FDA公布的拉考沙胺片的溶出方法)：分别取实施例1中方法A、B、C得到的片剂12片，进行溶出试验，溶出介质选用pH1.0的HCl溶液，取溶出介质900ml，采用桨法，50rpm/min进行溶出试验，分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min取样，水膜过滤，高效液相色谱法测定溶出度。
溶出度结果见表3，溶出均一性结果见表4。
表3溶出度数据
Figure BDA0002354954370000071
表4溶出均一性数据
Figure BDA0002354954370000072
从表4可以看出，改变粘合剂的加入方式可以改变拉考沙胺片剂在取样点的溶出均一性。方法C制得的拉考沙胺片溶出度RSD始终小于2％。而同等检测条件下，方法A在5min和10min的RSD分别高达19.36％、15.79％，方法B在5min的RSD＞10％，10min的RSD＞5％，溶出均一性不佳。可见，方法C大大改善了拉考沙胺片的溶出均一性。
众所周知，溶出释放行为不易控制，要将溶出均一性(RSD体现)控制在低水平是非常困难的。本发明通过改进粘合剂的加入方式(方法C)，使得溶出度RSD控制在2％以内，批内溶出差异远远小于常规加入方法A和B。
实施例2：粘合剂分批加入比例对溶出均一性的影响
采用实施例1中方法C的工艺方法，仅改变粘合剂两次的加入比例(具体比例见表5，占粘合剂处方量的百分比)，其他工艺条件完全相同，制备1000片量的片剂。各组分别取片剂样品12片，采用与实施例1相同的方法检测溶出度，结果见表6，溶出均一性结果见表7。
表5粘合剂的不同比例
实施例 用于步骤(2)混合的粘合剂 步骤(3)溶于水的粘合剂
2-1 30％ 70％
2-2 40％ 60％
2-3 50％ 50％
2-4 60％ 40％
2-5 70％ 30％
表6溶出度数据
Figure BDA0002354954370000081
表7溶出均一性数据
Figure BDA0002354954370000082
从表5、表7中可以看出，先将40％-60％粘合剂与原料药、填充剂、内加崩解剂混合，剩余粘合剂配制成制粒溶液，制得的拉考沙胺片溶出结果RSD小于10％，溶出均一性较好。尤其是将50％粘合剂与原料药、填充剂、内加崩解剂混合，剩余粘合剂配制成制粒溶液，溶出结果RSD始终小于2％，溶出均一性最好。
实施例3：不同辅料对溶出均一性的影响
采用不同的片剂处方，以实施例2-3的制备工艺制备1000片量的片剂，并分别取12片，使用实施例1相同的方法检测溶出度。具体处方见表8-10，溶出度结果见表11-12。
表8实施例3-1处方
Figure BDA0002354954370000091
表9实施例3-2处方
Figure BDA0002354954370000092
表10实施例3-3处方
Figure BDA0002354954370000093
Figure BDA0002354954370000101
表11溶出度数据
Figure BDA0002354954370000102
表12溶出均一性数据
Figure BDA0002354954370000103
可见，保持组分配比不变的情况下，调整辅料的具体类型，使用实施例2-3的制备工艺，都能将溶出RSD控制在10％以内，溶出均一性较好。同等条件下，使用方法A、B制备的片剂，5min、10min的溶出RSD均大于10％。
实施例4：
适用于本发明的其它示例性处方还包括：
Figure BDA0002354954370000104
Figure BDA0002354954370000111
由此可见，分批加入粘合剂是改善拉考沙胺片的溶出均一性的关键技术手段，能够有效将各检测时间点的溶出RSD控制在10％以下，对于保障该药物的溶出均一性，减小制剂因素导致的体内溶出、吸收速度差异，保障速释制剂起效时间的均一性有重要意义。

Claims (6)

1.一种拉考沙胺片的制备方法，其特征在于：所述拉考沙胺片的组分及重量百分比为：
拉考沙胺35％～50％
填充剂30％-60％
内加崩解剂6％-15％
粘合剂0.2％-2％
外加崩解剂4％-10％
助流剂0.2％-2％
润滑剂0.5％-2％；
其中，粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素；
填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或几种，优选微晶纤维素、乳糖；
内加崩解剂和外加崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种；其中，内加崩解剂优选低取代羟丙基纤维素；外加崩解剂优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；
助流剂选自二氧化硅、滑石粉，优选二氧化硅；
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇，优选硬脂酸镁、聚乙二醇；
所述制备方法包括如下步骤：
a、将拉考沙胺原料粉碎过筛；称取处方量的拉考沙胺、填充剂、内加崩解剂、粘合剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂；
b、将拉考沙胺、填充剂、内加崩解剂以及占处方量40％～60％的粘合剂置于湿法制粒机中搅拌混合；
c、将剩余粘合剂加入纯化水溶解制得粘合剂溶液；
d、将步骤c所述粘合剂溶液加入湿法制粒机中，搅拌混合均匀，制粒；
e、将步骤d所得颗粒干燥后加入外加崩解剂、助流剂、润滑剂，并混合均匀；
f、压片。
2.如权利要求1所述拉考沙胺片的制备方法，其特征在于，各组分的重量百分比为：
拉考沙胺40％-45％
填充剂40％-48％
粘合剂0.5％-1％
内加崩解剂5％-10％
外加崩解剂4％-6％
助流剂0.2％-0.7％
润滑剂0.5％-1.0％。
3.如权利要求2所述拉考沙胺片的制备方法，其特征在于，各组分的重量百分比为：
拉考沙胺40％
填充剂42.8％
粘合剂0.64％
内加崩解剂10％
外加崩解剂5.01％
助流剂0.56％
润滑剂0.99％。
4.如权利要求1-3任一项所述拉考沙胺片的制备方法，其特征在于，步骤b粘合剂的加入量占粘合剂处方量的50％。
5.一种拉考沙胺片，其特征在于，使用权利要求1-4任一方法制得。
6.一种拉考沙胺包衣片剂，其特征在于：以权利要求1-4任一方法制得的拉考沙胺片作为片芯，用常规方法包衣，即得；所述包衣选自薄膜包衣或糖衣，优选薄膜包衣；所述薄膜包衣增重占片芯重量的1％-5％，优选2％-4％，最优选3％。
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