CN112263554B - 一种洛匹那韦利托那韦复方片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种洛匹那韦利托那韦复方片剂，包括洛匹那韦、利托那韦、分散载体材料、助流剂、表面活性剂和其他外加辅料。采用热熔挤出的方式制备。将处方量的原料药洛匹那韦、利托那韦以及分散载体材料、助流剂混匀制备混合物料后，粉碎或研磨至D90在100μm‑150μm，通过热熔挤出机挤出，然后加入辅料制备片剂。所述热熔挤出的温度为90℃‑110℃。制备的复方片剂，溶出度好，含量均一，且两种有效药的成分能同步释放。

Description

一种洛匹那韦利托那韦复方片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种洛匹那韦利托那韦复方片剂及其制备方法。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(HIV)是致病性逆转录病毒，并且是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)及相关病症的病原体。洛匹那韦利托那韦作为世界上首个治疗艾滋病的复合蛋白酶抑制剂，是一种具有艾滋病蛋白酶活性中心亲和性的物质，强效持久，副作用温和。雅培公司在2000年上市了艾滋病治疗药物KALETRA，该药物是洛匹那韦和利托那韦的复方制剂。洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。利托那韦是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体，导致生成非成熟形态的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期。利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。

利托那韦和洛皮那韦都属于生物药剂学分类系统二类(BCSⅡ)，即具有较差的水中溶解度和溶出速率。难溶性药物在水中的溶解度小，药物难以被机体吸收，生物利用度差。提高难溶物质生物利用率的方法之一是采用热熔挤出技术，能够很好地将活性药物和辅料在熔融状态时形成固体分散体。但是挤出时需要的温度较高，通常在100℃以上，在进行生产操作的时候，也难以控制各部分温度的均匀性，挤出的熔体通常成条状或柱状，粉碎起来有一定的难度。

CN109789140A涉及用于治疗HIV感染的药物组合物，包括有效量的洛匹那韦、利托那韦和聚合物，所述聚合物由PEG 6000/乙烯基已内酰胺/乙酸乙烯酯组成的基质聚合物，通过挤出获得。可以改善有效物质从最终药物剂型中溶解动力学，实现溶解速率的提高。但是在采用挤出工艺时挤出温度高达105-145℃，还需要额外加入聚合物，在制剂中引入其他成分，使成本增加，且乙酸乙烯酯是有机溶剂，安全性较差。

CN103655571A提供了一种洛匹那韦和利托那韦的高均匀度的纳米分散体，由洛匹那韦和利托那韦作为活性成分与分散助剂、防团聚材料、分散稳定剂、分散载体和润滑剂组成。将制剂进行溶出度实验，30分钟释放量在40％-80％。但是制备工艺较为复杂，对设备的要求高，需要采用纳米分散研磨机将样品研磨至纳米级，不利于产业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种洛匹那韦利托那韦复方片剂，减少聚合物、有机物等附加物质的使用，且无需对原料药进行过多的复杂处理。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种洛匹那韦利托那韦复方片剂，1000片的处方量组成包括：

以及适量其他外加辅料。

进一步的，所述分散载体材料为共聚维酮、聚维酮、聚乙二醇中的至少一种。

进一步的，所述分散载体材料为共聚维酮，添加量为850-855g。

进一步的，所述助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉中的至少一种。

进一步的，所述表面活性剂为司盘20、司盘60中的至少一种。

进一步的，所述其他外加辅料为制备片剂时候加入的增黏剂和包衣粉。

进一步的，所述增黏剂为5-20％(w/w)的羟丙基甲基纤维素E50的水溶液时。

相对于现有技术，本发明所述的一种洛匹那韦利托那韦复方片剂具有以下优势：处方简单，无需添加其他过多的辅料，避免引入杂质。

本发明的另一方面还提出一种洛匹那韦利托那韦复方片剂的制备方法，采用热熔挤出法，具体包括如下步骤：

S1.将处方量的原料药洛匹那韦、利托那韦以及分散载体材料、助流剂混合制备混合物料；

S2.将所述混合物料和表面活性剂加入到热熔挤出机内挤出；

S3.热熔挤出的熔体通过冷辊冷却后粉碎；

S4.将所述粉碎后的熔体与其他外加辅料混合，压制成片剂。

进一步的，步骤S1中，将所述洛匹那韦、利托那韦、分散载体材料和助流剂混合后进行研磨粉碎，使D90在100μm-150μm间。如果粒径过小，流动性差，影响压片。

进一步的，步骤S2中，所述挤出机的挤出温度为90℃-110℃。

本发明中所述的热熔挤出机选自单螺杆热熔挤出机、啮合螺杆挤出机和双螺杆热熔挤出机，优选为双螺杆热熔挤出机。

本发明所述的洛匹那韦利托那韦复方片剂的制备方法，相比与现有技术来说，具有以下优势：

(1)采用热熔挤出技术，操作简单，降低挤出温度，减少温度过高且温度不均匀对药物的影响，对热熔挤出机的设备要求低，热熔挤出后的熔体极易粉碎，有利于节约成本和工业化大规模生产；

(2)制备的片剂有效成分含量均一；

(3)采用本发明所述的复方片剂的制备方法，两种有效药的成分可以达到同步释放，提高药效，避免出现其中一个早早释放完毕，而另外一个还未释放完毕的现象；

(4)采用本发明所述的复方片剂的制备方法，能提高药物的溶出度，改善生物利用度。

具体实施方式

需要说明的是，下述实验例中的数据由发明人通过大量实验获得，限于篇幅，在说明书中只展示其中的一部分，且本领域普通技术人员可以在此数据下理解并实施本发明，其余数据均具有与下述实验结论相同的趋势并可得出相同的结论，后文不再赘述。

实验例1

本发明采用热熔挤出的制备方法，洛匹那韦和利托那韦制备固体分散体的时候，需要将原料药和分散载体材料混合，且分散载体材料的比重较大，混合的均一性会影响产品的稳定性以及均匀性。为了进一步提高混合的均一性，本发明通过分散载体材料的选择与优化来进一步增加最终制得的复方片剂的均一性。

如表1所示为部分分散载体材料的筛选过程，在保证处方中各原料的选择相同和其他参数及条件取中间值的情况下，对制备的复方片剂的含量均匀度进行测定。表1中只给出了利托那韦的检测结果，洛匹那韦的检测结果和利托那韦趋势相同，不再过多赘述。所述含量均匀度的测定方法为：取制得的片剂1片，置于10ml容量瓶中，加水约5ml，充分振摇使分散，超声约3分钟，加水稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的滤膜过滤，弃去3ml初滤液，精密量取续滤液5ml，加入1ml内标溶液，混匀作为供试品溶液。平行操作5份。另取洛匹那韦利托那韦对照品约5mg，精密称定，置于100ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置于100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，加入1ml内标溶液，混匀作为对照品溶液。将供试品溶液和对照品溶液注入液相色谱仪测定，进样体积100μl，计算每片的含量，应符合规定(中国药典2020版二部附录XE)。

表1 加入单一分散载体材料制备的片剂中利托那韦均匀度测试结果

表2 加入混合分散载体材料制备的片剂中利托那韦均匀度测试结果

由表1和表2可知，在其他参数和条件相同的情况下，分散载体材料种类和添加量的选择对最终制备的复方片剂的含量均匀度有一定的影响。对照组不加入分散载体材料，平行五次取样后含量差别较大。而序号1-20的样品加入分散载体材料后，含量均一性得到了改善。当聚维酮、聚乙二醇或共聚维酮作为分散载体材料时，最终制备的复方片剂含量能达到96.0％。但是对于药物来说，还需要保证同一片剂的各部分有效成分含量相差不大。如表1所示，选择单一的分散载体材料最终制备的片剂，对于同一个片剂来说，多次取样进行含量测定时，含量之间具有一定的差异。例如序号1的片剂，平行操作取样5份后，含量分别为97.5％、100.1％、98.2％、98.9％和96.5％，具有轻微波动性。说明复方制剂中各组分混合的还不够均匀。为了进一步改善复方制剂的含量均一性，当分散载体材料为共聚维酮和聚乙二醇的混合物时，尤其是当共聚维酮和聚乙二醇的含量为3:1时，制备的复方片剂不仅含量高于其他样品，且平行操作取样5份，含量相差不大，波动较小，更有利于制药。可见，当分散载体材料选择共聚维酮和聚乙二醇的混合物，且二者含量比为3:1时，制备的洛匹那韦利托那韦复方片剂有效成分含量更均匀。

实验例2

由于洛匹那韦利托那韦难溶于水，因此需要考察难溶药物的溶出度。通常提高难溶药物溶出度的方法为添加崩解剂，常用的崩解剂有干淀粉、羧甲基淀粉钠和交联PVP等。申请人在发明过程中，偶然发现当增黏剂选用羟丙基甲基纤维素E50的水溶液时候，更优选的为5-20％(w/w)的羟丙基甲基纤维素E50的水溶液时，即便不加入崩解剂也能提高溶出度。如表3所示为部分增黏剂和崩解剂(包含不同浓度)的筛选过程，其他参数取中间值，并对制备的复方片剂进行溶出度测定。采用中国药典溶出度检测法对溶出度进行测定，溶媒是纯化水，记录溶出度达到50％所需要的时间。

表3 增黏剂的筛选

由表3可知，在制备洛匹那韦利托那韦片剂的时候，当增黏剂为淀粉浆、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素E3、羟丙基甲基纤维素E5和羟丙基甲基纤维素E100任一种时，如果不添加崩解剂，溶出度较差。当增黏剂选择羟丙基甲基纤维素E50时候，即便不加入崩解剂，溶出度也最好，洛匹那韦在20min便可以达到50％的溶出度，利托那韦在21min便可以达到50％的溶出度。优选5-20％(w/w)的羟丙基甲基纤维素E50的水溶液作为增黏剂，在片剂的制备过程中作为辅料加入。

实施例1

原料	含量(g)
		利托那韦	50
洛匹那韦	200
		共聚维酮	639
聚乙二醇	213
		胶态二氧化硅	10
司盘20	80

按上述含量将利托那韦、洛匹那韦、共聚维酮、聚乙二醇和胶态二氧化硅混合制备混合物料，将所述混合物料粉碎至粒径D90为150μm后并混匀；设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为100℃，待温度升到设定值后启动螺杆，将研磨粉碎混匀后的混合物料和司盘20投入到双螺杆热熔挤出机内，经过熔融、挤压，以条带状挤出；通过冷辊冷却后粉碎，加入50g增黏剂，所述增黏剂为5％(w/w)的羟丙基甲基纤维素E50的水溶液，干燥后过50-80目筛，摇摆制粒机整粒并压片，包衣粉包衣，即得洛匹那韦利托那韦复方片剂。

实施例2

原料	含量(g)
		利托那韦	50
洛匹那韦	200
		共聚维酮	600
聚乙二醇	200
		胶态二氧化硅	15
司盘60	90

按上述含量将利托那韦、洛匹那韦、共聚维酮、聚乙二醇和胶态二氧化硅混合制备混合物料，将所述混合物料粉碎至粒径D90为120μm后并混匀；设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为95℃，待温度升到设定值后启动螺杆，将研磨粉碎混匀后的混合物料和司盘60投入到双螺杆热熔挤出机内，经过熔融、挤压，以条带状挤出；通过冷辊冷却后粉碎，加入65g增黏剂，所述增黏剂为20％(w/w)的羟丙基甲基纤维素E50的水溶液，干燥后过50-80目筛，摇摆制粒机整粒并压片，包衣粉包衣，即得洛匹那韦利托那韦复方片剂。

实施例3

原料	含量(g)
		利托那韦	50
洛匹那韦	200
		共聚维酮	750
聚乙二醇	250
		胶态二氧化硅	12
司盘20	83.9

按上述含量将利托那韦、洛匹那韦、共聚维酮、聚乙二醇和胶态二氧化硅混合制备混合物料，将所述混合物料粉碎至D90为110μm后并混匀；设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为93℃，待温度升到设定值后启动螺杆，将研磨粉碎混匀后的混合物料和司盘20投入到双螺杆热熔挤出机内，经过熔融、挤压，以条带状挤出；通过冷辊冷却后粉碎，加入58g增黏剂，所述增黏剂为10％(w/w)的羟丙基甲基纤维素E50的水溶液，干燥后过50-80目筛，摇摆制粒机整粒并压片，包衣粉包衣，即得洛匹那韦利托那韦复方片剂。

实施例4

原料	含量(g)
		利托那韦	50
洛匹那韦	200
		共聚维酮	675
聚乙二醇	225
		胶态二氧化硅	13
司盘60	83

按上述含量将利托那韦、洛匹那韦、共聚维酮、聚乙二醇和胶态二氧化硅混合制备混合物料，将所述混合物料粉碎至粒径D90为100μm后并混匀；设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为90℃，待温度升到设定值后启动螺杆，将研磨粉碎混匀后的混合物料和司盘60投入到双螺杆热熔挤出机内，经过熔融、挤压，以条带状挤出；通过冷辊冷却后粉碎，加入60g增黏剂，所述增黏剂为8％(w/w)的羟丙基甲基纤维素E50的水溶液，干燥后过50-80目筛，摇摆制粒机整粒并压片，包衣粉包衣，即得洛匹那韦利托那韦复方片剂。

实施例5

原料	含量(g)
		利托那韦	50
洛匹那韦	200
		共聚维酮	642
聚乙二醇	214
		滑石粉	12
司盘20	86

按上述含量将利托那韦、洛匹那韦、共聚维酮、聚乙二醇和滑石粉混合制备混合物料，将所述混合物料粉碎至粒径D90为130μm后并混匀；设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为95℃，待温度升到设定值后启动螺杆，将研磨粉碎混匀后的混合物料和司盘20投入到双螺杆热熔挤出机内，经过熔融、挤压，以条带状挤出；通过冷辊冷却后粉碎，加入66g增黏剂，所述增黏剂为8％(w/w)的羟丙基甲基纤维素E50的水溶液，干燥后过50-80目筛，摇摆制粒机整粒并压片，包衣粉包衣，即得洛匹那韦利托那韦复方片剂。

对比例1

对比例1的处方和制备方法同实施例1，不同之处在于将利托那韦、洛匹那韦、共聚维酮、聚乙二醇和胶态二氧化硅混匀制备混合物料后，不经过粉碎直接投入到双螺杆热熔挤出机内。双螺杆热熔挤出机的挤出温度为138℃

对比例2

对比例2的处方和制备方法同实施例1，不同之处在于将利托那韦、洛匹那韦、共聚维酮、聚乙二醇和胶态二氧化硅混合制备混合物料后，经过粉碎至混合物料的粒径为D90在200μm，然后投入到双螺杆热熔挤出机内。双螺杆热熔挤出机的挤出温度为120℃

对比例3

按照CN109789140A中实施例1的方法制备片剂，具体为混合PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯、Span 60、胶体二氧化硅和Span 20，均质化后，加入洛匹那韦和利托那韦继续混合，然后将所获得的混合物在135℃下挤出、粉化，并制成片剂。

对比例4

按照CN103655571A中实施例4的方法，将200g洛匹那韦、50g利托那韦和10g聚氧乙烯40氢化蓖麻油分散在1800g纯化水中，将230g羟丙纤维素加入上述分散液中，搅拌溶解，分散均匀，将分散液使用纳米研磨机研磨，边研磨边监测，研磨3.5小时，粒径分布达到400纳米以下，D90是312纳米，研磨结束，制备成储备液一；将250g蔗糖溶解在1160g纯化水中，溶解完全后缓慢倒入储备液一中，边倒边搅拌，制备成储备液二；将250g微晶纤维素小球加到流化床中，加入10g硬脂酸镁后混合3min，制备成固体最终混合物。采用旋转压片机压片。

对比例5

市售某品牌的洛匹那韦利托那韦片。

本发明的洛匹那韦利托那韦复方片剂包括两种原料药，且含量不同，洛匹那韦的含量为利托那韦的4倍。由于利托那韦在处方中比例较少，释放不均匀会影响药物的疗效。如何使含量不同且性质各异的药物成分达到同步释放，是需要考虑的问题。现有技术中并未对此进行深入研究。本发明做了大量的尝试，发现只需在热熔挤出前对原料药进行研磨或粉碎处理，使混合物料的粒径达到D90在100μm-150μm，且合理选择分散载体材料，可以使制备的洛匹那韦利托那韦复方片剂释放量均匀。

采用中国药典溶出度检测法对实施例1-5和对比例1-5的样品进行溶出度检测，溶媒是纯化水，搅拌强度为50rpm/min，并且每隔一段时间取样检测溶出度即释放量，具体结果详见表4-5。

表4 洛匹那韦释放量

表5 利托那韦释放量

通过表4和表5可知，对比例1-5的样品利托那韦的释放量比洛匹那韦低。对于包含至少两种有效成分的药物组合物来说，由于各成分物理化学性质差异就较大，如何保证性质各异的成分同步释放是至关重要的。尤其是对于洛匹那韦利托那韦复方片剂来说，利托那韦还可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。两种成分的协同作用可以更好的发挥药物的治疗效果。对比例1-5的样品在90min时，洛匹那韦的释放量达到64％-87％，但是利托那韦的释放量只有56％-72％。而本发明实施例1-5的样品，洛匹那韦和利托那韦的有效成分溶出快，且释放量均匀，能达到同步释放，90min时洛匹那韦的释放量为96％-99％，利托那韦的释放量为93-96％。推测可能原因是经过充分研磨的洛匹那韦和利托那韦混合更均匀，颗粒尺寸小，在热熔挤出的过程中可以获得足够强度的螺杆剪切和挤压作用，改善了原料药的分散状态，使洛匹那韦和利托那韦能同步释放，避免出现含量多的成分释放过快的现象。此外，与合适的分散载体材料(重量比为3:1的共聚维酮：聚乙二醇)联合作用，使两种有效成分同步释放发挥作用，能够提高药物组合物的疗效。

本发明实施例1-5的样品由于在热熔挤出前，粉碎或研磨至粒径D90在100μm-150μm，热熔挤出的熔体易粉碎，便于后续的制粒压片。而对比例1-3热熔挤出的熔体粉碎较难，操作麻烦。

此外，在热熔挤出的过程中，申请人意外的发现了采用本申请的洛匹那韦利托那韦复方片剂的制备方法，可以降低热熔挤出的温度。洛匹那韦的熔点为124-127℃，利托那韦的熔点为120-122℃。因此在进行热熔挤出时候，温度通常要接近或大于原料的熔点，才能使投料熔融。本申请将利托那韦和洛匹那韦粉碎或研磨至粒径D90在100μm-150μm，能够在较低的温度下热熔挤出固体分散体，无需过高的熔融温度。对比例1的样品，原料成分不经过粉碎研磨处理，双螺杆热熔挤出机的设定温度为138℃才能热熔挤出。对比例2的样品，对原料成分经过了粗粉碎，但是粒径较大为D90在200μm，双螺杆热熔挤出机的设定温度为120℃才能热熔挤出。对比例3的样品同对比例1，需要在135℃热熔挤出。本申请实施例1-5的样品，可以降低热熔挤出的温度，使操作更简单，减少成本，提高安全性，并降低在采用高温时由于温度分布不均匀对药物的影响，从而也有利于药物的同步释放。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种洛匹那韦利托那韦复方片剂，其特征在于，处方组成包括：

利托那韦 50g，

洛匹那韦 200g，

分散载体材料 800-1000g，

助流剂 10-15g，

表面活性剂 80-90g，

以及适量其他外加辅料；

所述分散载体材料为质量比为3:1的共聚维酮和聚乙二醇的混合物；

所述洛匹那韦利托那韦复方片剂采用热熔挤出法制备，包括如下步骤：

S1.将处方量的原料药洛匹那韦、利托那韦以及分散载体材料、助流剂混合后进行研磨粉碎，使D90在100μm-150μm；

S2.将混合物料和表面活性剂加入到热熔挤出机内挤出；

S3.热熔挤出的熔体通过冷辊冷却后粉碎；

S4.将所述粉碎后的熔体与其他外加辅料混合，压制成片剂。

2.根据权利要求1所述的一种洛匹那韦利托那韦复方片剂，其特征在于，所述助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的一种洛匹那韦利托那韦复方片剂，其特征在于，所述表面活性剂为司盘20、司盘60中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的一种洛匹那韦利托那韦复方片剂，其特征在于，所述其他外加辅料为制备片剂时候加入的增黏剂和包衣粉。

5.根据权利要求1所述的洛匹那韦利托那韦复方片剂，其特征在于，步骤S2中，所述挤出机的挤出温度为90℃-110℃。