KR20190005939A

KR20190005939A - 아세트아미노펜 제제의 제조 방법

Info

Publication number: KR20190005939A
Application number: KR1020187035431A
Authority: KR
Inventors: 히로시 사카모토; 쿠니오 코마이; 켄지 사카키바라; 히로카즈 반바; 키요시 후쿠다
Original assignee: 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2016-05-10
Filing date: 2017-05-09
Publication date: 2019-01-16
Also published as: EP3456324A4; JPWO2017195796A1; US11033501B2; CA3023478A1; JP2018090638A; US20210220283A1; US20190142754A1; KR102408085B1; JP6966780B2; WO2017195796A1; CN109069455A; US11433031B2; JP6310164B1; TWI742078B; TW201808272A; CA3023478C; EP3456324A1; CN109069455B; SG11201809835UA; EP3456324B1

Abstract

본 발명은 아세트아미노펜을 고함유율로 함유하는 제제, 특히 우수한 용출성, 경도, 약물의 함량 균일성을 구비한 소형화된 정제(속용성정, 서방정 등), 및 제조성이 높아진 아세트아미노펜의 프레믹스 원약의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명은 소정의 입자지름을 갖는 아세트아미노펜을 사용한 제제의 제조 방법으로서, 본 방법에 의하면 아세트아미노펜의 유동성을 개선시킴으로써 이차 응집을 억제하여 제조 효율을 높일 수 있기 때문에, 소형화 등의 복용성이 개선된 아세트아미노펜 제제의 제조 방법으로서 매우 유용하다.

Description

아세트아미노펜 제제의 제조 방법

본 발명은 후술하는 소정의 입도 분포를 갖는 아세트아미노펜(이하, 「본 아세트아미노펜」이라고 하는 경우가 있음)을 사용하여 제조하는 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

의약품 등의 제제는 다양한 제제 공정을 거쳐서 제조되지만, 각각의 제제의 기능이 능숙하게 발휘될 수 있도록 다양한 요소를 고려하여 가장 적합한 제조 방법을 선택하고, 제제 기계와 조작의 조건 등을 검토할 필요가 있다. 제제 중 제형이 정제인 제조 방법에 대해서는, 건식 직타법, 건식 조립법(건식 롤러 콤팩터법, 롤러 그래뉴에이터법 등), 습식 조립법(분무 조립법, 교반 조립법, 압출 조립법, 유동층 조립법 등)으로 크게 나눌 수 있다. 그리고, 그들 방법에는 제조 공정수, 제조 속도, 경제성, 및 소망하는 제제 특성에의 달성도 등과 관련하여 각 방법 특유의 단점과 장점을 가지기 때문에, 목적에 따라서 구별지어 사용할 필요가 있다.

예를 들면, 건식 조립법의 건식 롤러 콤팩터법은 약물에 첨가제를 배합하여 플레이크 형상으로 압축 성형한 후 파쇄 정립(解碎整粒), 분급을 하고, 미분은 재압축하여 타정하는 방법이다. 그러나, 파쇄 정립시에는 분말의 비산이 많기 때문에 수율도 나쁘고, 한번 압축하는 공정이 있기 때문에 정제 경도가 낮아지는 경향이 있다(일본 특허 공표 2010-506540호 공보). 또한, 습식 조립법 중 교반 조립법은 조립 용기에 약물과 첨가제를 투입하여 교반 날개의 회전에 의해 혼합하고, 여기에 결합제 용액을 적하 또는 스프레이하여 적당한 습윤 상태로서 조립하는 방법이다. 그러나, 결합제 용액의 분산이 불균질해지기 쉽기 때문에 부분적으로 단단한 조립물이 되고, 미조립 상태의 분말도 약간 많고 함량 균일성에도 약간 난점이 있다. 이 때문에, 습식 파쇄 정립하여 건조할 필요가 있음으로써 공정수가 증가하고, 또한 정제 경도가 낮아지는 경향이 있다.

건식 직접 타정법(건식 직타법이라고 함)은 약물과 첨가제를 분체 상태로 혼합하여 타정하는 가장 간단한 방법이다. 또한, 건식 직타법에는 첨가제를 미리 액상으로 해서 스프레이 드라이어 등으로 직타용으로 건조 처리하고, 얻어진 입자에 약물 분말을 배합하여 타정하는 방법도 있지만, 전처리에 습식법을 채용하고 있어 공정수가 많은 방법이다. 건식 직타법은 과립을 만들지 않기 때문에 제제 공정수가 가장 적고 제조 비용을 억제할 수 있어 제조 속도가 빠르다는 메리트가 있지만, 과립을 만드는 건식 조립법이나 습식 조립법과 비교해서 혼합한 분말의 유동성이 낮기 때문에, 질량의 불균형이 커지거나 압축 성형성에 문제가 생기거나 하는 등의 디메리트가 있다. 따라서, 건식 직타법은 1970년대 이전의 약물이나 첨가제의 입자지름이 비교적 크고 이차 응집의 문제가 적을 때에는, 유럽과 미국에서 많이 채용되고 있었다. 그러나, 특히 최근의 약물은 난용성의 것이 많아졌기 때문에, 핀 밀, 제트 밀 등으로 분쇄되어 이차 응집이 발생하기 쉽고 함량 균일성에도 문제가 발생할 수 있기 때문에, 최근에는 거의 채용되지 않게 되었다.

상기의 이유로, 현재 일반적으로는 습식 조립법의 유동층 조립법이 가장 범용되고 있다(일본 특허 공개 2013-216610호 공보, 일본 특허 공표 2015-63521호 공보). 유동층 조립법에서는, 통상 약물과 첨가제를 유동층 조립 장치에 투입하고 유동화시켜 결합제 용액 또는 약물을 용해 또는 현탁시킨 결합제 용액을 스프레이 첨가한다. 이 방법은 함량 균일성이 우수하고, 수율도 높고, 타정에 적합한 조립물이 얻어지기 때문에 최근 많이 채용되게 된 방법이다. 그러나, 최근의 난유동성 약물의 입자는 미세화되어 있기 때문에, 입자지름이나 질량에 있어서 첨가제와 차이가 있으면 풍력 분급되어 함량 균일성이 손상되는 경우가 있어 조작 기술에 숙련이 요구된다.

아세트아미노펜은 예로부터 번용되고 있는 해열 진통약이고, 성인뿐만 아니라 소아에게도 투여되는 안정성이 높은 약물이다. 아세트아미노펜의 용법·용량은 의료용으로는 두통, 요통증 등의 진통의 경우, 성인에게는 아세트아미노펜으로서 1일 총량으로 4000㎎을 한도로 해서 1회 300~1000㎎을 투여 간격 4~6시간 이상 두어 경구 투여한다고 되어 있다. 현재, 판매되고 있는 아세트아미노펜정에는 유효 성분량별로 500㎎정, 300㎎정 및 200㎎정이 있다. 약물 자체의 함유량이 이와 같이 고용량이므로 정제는 비교적 크고, 또한 효과가 장시간 지속하는 서방정이 판매되고 있지 않기 때문에 1일 복수회의 복용이 필요하다. 이러한 현상 때문에, 의료 현장의 의사 등이나 환자에게서는 QOL이나 컴플라이언스의 개선 때문에도, 정제 사이즈가 보다 작은 것으로, 더욱 바람직하게는 1일의 복용 횟수가 아침·저녁의 2회로 끝나는 정제의 개발이 요청되고 있다. 또한, 아세트아미노펜에는 특유한 쓴맛이 있기 때문에, 쓴맛을 억제하기 위한 마스킹 등의 제제적인 연구도 요구된다.

한편, 예를 들면 일본에 있어서 아세트아미노펜은 약값(500㎎정: 9.80엔/정, 300㎎정: 8.50엔/정, 200㎎정: 7.60엔/정)이 매우 저렴하기 때문에 제조 비용을 저감시킬 필요가 있어, 원료나 제조 방법의 선택, 연구 등을 검토 과제로 하고 있다. 특히, 배합하는 첨가제의 가격은 아세트아미노펜과 동등에서 몇배하는 것이 많고, 첨가제를 감량 또는 삭감하는 것은 제조 비용의 저감이라는 과제에 있어서 중요하다.

의약 제제의 제조 방법에 대해서는 상술한 바와 같이, 유동층 조립법이 가장 범용되고 있지만, 이 방법에서는 유동성이나 성형성의 개선 등 때문에 비교적 많은 첨가제를 배합할 필요가 있으므로 정제를 소형화하는 것이 어렵다. 또한, 유동층 조립법은 습식 조립에서 일단 과립을 조제하여 윤택제 등을 추가해서 타정하는 방법이기 때문에, 공정수가 많아지고 제조 원가도 비교적 고가가 된다. 이에 대하여, 건식 직타법은 혼합된 분말을 직접 타정하므로, 공정수가 적고 제조 비용의 저감으로도 연결되지만, 과립을 만드는 건식 조립법이나 습식 조립법과 비교해서 혼합한 분말의 유동성이 나쁘기 때문에, 질량의 편차가 커지는 것이나 압축 성형성에 문제가 있다.

특히, 아세트아미노펜은 분자간력(반데르발스력)이나 정전기 대전 등에 기인하는 이차 응집력이 매우 강하고 유동성이 매우 나쁜 분말로, 입자 형상도 복잡하게 되어 있기 때문에 아세트아미노펜의 제제화에 건식 직타법을 채용하는 것은 거의 행해지지 않고 있었다. 특히, 아세트아미노펜의 유동성을 개선시키기 위해서는 첨가제를 많이 배합할 필요가 발생하므로, 정제의 소형화를 목적으로 하는 경우에는 건식 직타법을 채용하는 것은 거의 없었다.

또한, 원약 제조회사에 있어서, 원약 제조에 있어서의 정석(晶析) 공정에서 생성되는 아세트아미노펜 결정은 사용하는 장치의 사이즈나 계절에 의해 변화되는 외기 조건 등에 의해 결정의 경도나 입자지름 제어가 곤란하기 때문에, 생성된 결정을 분쇄 처리하여 균일하게 할 필요가 있다. 그러나, 다양한 경도나 입자지름의 아세트아미노펜을 핀 밀이나 해머 밀 등으로 일정하게 분쇄 처리하면 작은 입자지름의 아세트아미노펜은 과잉으로 분쇄되는 경우가 있고, 그 결과 발생된 미분말은 표면적이 크고 대전성이 증강되어 유동성이 더욱 나빠지기 때문에, 장치 내면에의 부착도 증대하고 작업성이 나빠지는 큰 요인이 되고 있었다. 또한, 그러한 분쇄 처리를 행하면 입자 형상·입도 분포도 변동하고 이차 응집의 상황도 변동하기 때문에, 최종 제품(정제)의 용출률도 변동하는 경우가 있었다.

그래서, 본 발명자 등은 아세트아미노펜의 유동성을 개선시킴으로써 건식 직타법에서의 제제화를 가능하게 하기 위해서, 본 아세트아미노펜 원약을 사용하는 것을 검토했다. 특히, 본 아세트아미노펜 원약에 첨가제를 배합하고, 파쇄 정립한 분말을 타정하여 얻어지는 정제나, 본 아세트아미노펜 원약에 분산제나 가용화제를 배합한 분말을 파쇄 정립한 프레믹스 원약에 대해서 예의 연구를 거듭했다. 또한, 본 아세트아미노펜은, 통상 후술하는 분쇄 공정을 거치지 않는 아세트아미노펜이기 때문에, 본 발명에 있어서는 「미분쇄의」 아세트아미노펜, 아세트아미노펜 「미분쇄품」 또는 단지 「미분쇄품」이라고 하는 경우가 있지만, 엄밀하게는 후술하는 입도 분포를 갖는 것이면 좋고, 분쇄 공정을 거치지 않은 것에 한정되는 것은 아니다.

아세트아미노펜 제제를 건식 직타법에 의해 제조하는 방법에 대해서는 특허문헌 1에 개시되어 있지만, 본 발명과 같이 미분쇄의 아세트아미노펜을 사용하는 것이나 아세토미노펜에 첨가제를 배합한 분말을 파쇄 정립하는 것에 대해서는 조금도 기재되어 있지 않다. 특히, 아세트아미노펜은 결정 또는 결정성의 분말이고, 현재 3종의 결정 다형(I, II, III형)이 보고되어 있고, 본 발명에서 사용하는 미분쇄의 아세트아미노펜에는 II형의 가늘고 긴 침상 결정도 포함되어 있지만, 특허문헌 1에서 사용되는 아세트아미노펜은 과립형이 바람직한 것이 기재되어 있고, 본원의 아세트아미노펜의 형상과는 다르다. 또한, 특허문헌 1의 제조 방법은 직접 압축법이라고 기재되어 있지만, 실시예에서는 전처리로서 습윤 케이크 형상의 미정질 셀룰로오스와 물을 혼합하고, 고형분이 약 15%인 슬러리를 형성한 후에 콜로이드 이산화규소를 혼합하여 스프레이 건조하고, 미정질 셀룰로오스와 이산화규소가 서로 밀접하게 회합한 응집체를 생성한 뒤에, 아세트아미노펜이나 기타 첨가제를 더 혼합하여 타정하는 방법이다. 특허문헌 1의 제조 방법은 상기 단락 [0004]에도 기재한 바와 같이, 전처리로서 첨가제를 미리 액상으로 해서 스프레이 드라이어 등으로 직타용으로 건조 처리를 하는 직타법이고, 습식법인 전처리를 행하기 위해서 약물과 첨가제를 분체 상태로 혼합하여 타정하는 직타법보다 공정수가 많아 제조 비용이나 제조 시간이 걸리게 된다. 이에 대하여, 본원의 제조 방법은 그러한 전처리를 필요로 하지 않고, 약물과 첨가제를 분체 상태로 혼합하여 타정하는 가장 간단한 직타법이다.

또한, 특허문헌 2에는 직접 타정법에 의해 제제화하는 경우의 전체 공정으로서 약물과 첨가제를 혼합하는 경우에, 특히 평균 입경이 40㎛ 이하인 약물의 제제 중에 있어서의 약물 함유율이 20중량% 이하로 낮은 경우에 있어서 약물과 유동 개질제를 혼합하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 3에는 약효 성분과 표면 개질 기재를 혼합하여 표면 개질해서 얻어지는 약효 성분 함유 표면 개질 분체가 유동성이 우수하고 있고, 건식 직타법에 의한 정제의 제조를 가능하게 하는 것이 기재되어 있다. 그러나, 본 발명에서는 약물과 분산제와 배합할뿐만 아니라, 또한 파쇄 정립하는 것이 바람직하고, 특허문헌 2 및 3 중 어느 것에도 약물과 분산제(특허문헌 2의 「유동 개질제」 및 특허문헌 3의 「표면 개질 기재」)의 분체를 파쇄 정립하는 것에 대해서는 조금도 기재되어 있지 않다.

일본 특허 공표 평 10-506412호 공보 일본 특허 공개 2003-81876호 공보 국제 공개 WO 00/54752호 공보

본 발명은 아세트아미노펜을 고함유율로 함유하는 제제, 특히 우수한 용출성, 경도, 약물의 함량 균일성을 구비한 건식 직타법에 의해 얻어지는 소형화된 정제(속용성정, 서방정 등), 및 유동성이 개선되어 제조성이 높아진 아세트아미노펜, 분산제, 및 소망에 의해 가용화제로 이루어지는 프레믹스 원약의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다. 특히, 본 발명은 아세트아미노펜의 대전성이나 유동성을 개선시킴으로써, 습식법에서의 전처리를 필요로 하지 않는 약물과 첨가제를 분체 상태로 혼합하여 타정하는 가장 간단한 건식 직타법에 의한 정제의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자 등은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의연구를 거듭한 결과, 아세트아미노펜을 제제화할 때에 미분쇄의 아세트아미노펜을 원약으로서 사용함으로써, 바람직하게는 아세트아미노펜에 분산제 등의 첨가제를 배합하여 파쇄 정립함으로써 다종류의 첨가제를 다량으로 사용하지 않고도 아세트아미노펜의 유동성이나 대전성을 개선시킬 수 있는 것을 발견했다. 그것에 의해서, 종래 아세트아미노펜 제제를 제조하는 것에는 어렵다고 알려져 있던 가장 간단한 건식 직타법에 의해 아세트아미노펜을 제제화하는 것을 가능하게 했다. 특히, 미분쇄의 아세트아미노펜에 분산제, 및 소망에 의해 가용화제를 배합한 단계나, 또한 기타 첨가제를 배합하는 단계에 있어서, 파쇄 정립기를 사용하고 아세트아미노펜의 입자지름이 큰 결정이나 응집한 덩어리를 선택적으로 파쇄 정립하여 아세트아미노펜 입자의 표면에 분산제 등 첨가제를 균일하게 분산·부착시킴으로써, 아세트아미노펜 특유의 응집성이나 저유동성이 개선되어 용출성이나 성형성이 우수하고, 쓴맛 마스킹이 실시된 소형화정이나 서방정 등의 제제를 제조할 수 있는 것을 발견했다.

또한, 건식 직타법에 있어서, 정제의 소형화를 위해서 첨가제의 양을 적게 하면 성형성이 나쁘고 경도가 부족한 경우가 있지만, 미분쇄의 아세트아미노펜과 첨가제를 배합해 가는 과정에 있어서, 특히 수용성 첨가제를 배합하기 전에 약간량의 수분을 분무기 등으로 첨가하여 분체의 수분을 조정함으로써 우수한 경도를 갖는 정제를 얻을 수 있는 것을 발견했다.

또한, 미분쇄의 아세트아미노펜에 분산제, 및 소망에 의해 가용화제를 배합하고 파쇄 정립기를 사용하여 파쇄 정립하고, 아세트아미노펜 입자의 표면에 분산제나 가용화제를 분산·부착시킴으로써 아세트아미노펜의 대전성이나 유동성이 개선되어 제조성이 우수한 프레믹스 원약으로서 제조할 수 있는 것을 발견했다. 본 발명자 등은 이들의 지견에 근거하여 새로운 연구를 진척시키고, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 하기 (1)~(20)에 관한 것이다.

(1) d10이 5~300㎛ 또한 d90이 200~900㎛인 입도 분포를 갖는 아세트아미노펜을 사용한 제제의 제조 방법.

(2) 상기 (1)에 있어서, 아세트아미노펜의 입도 분포가, d10이 10~200㎛ 또한 d90이 250~800㎛인 제조 방법.

(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, a) 아세트아미노펜에 분산제, 및 소망에 의해 가용화제를 배합하는 공정, b) 분산제, 가용화제 및 윤택제 이외의 첨가제를 배합하는 공정, 및 c) 윤택제를 배합하는 공정을 포함하는 공정으로 이루어지고, 제제가 건식 직접 타정법에 의해 얻어지는 정제인 제조 방법.

(4) 상기 (3)에 있어서, 상기 a)~c) 중 적어도 어느 하나의 공정 후에 1회, 파쇄 정립하여 아세트아미노펜 입자의 표면에 첨가제를 분산·부착시키는 공정을 갖는 제조 방법.

(5) 상기 (3) 또는 (4)에 있어서, 아세트아미노펜의 배합 비율이 제제 100중량%에 대하여, 75~95중량%인 제조 방법.

(6) 상기 (3)~(5) 중 어느 하나에 있어서, 분산제가 함수 이산화규소 또는 경질 무수 규산인 제조 방법.

(7) 상기 (3)~(6) 중 어느 하나에 있어서, 분산제의 배합 비율이 제제 100중량%에 대하여, 0.1~3중량%인 제조 방법.

(8) 상기 (3)~(7) 중 어느 하나에 있어서, 가용화제가 마크로골 또는 라우릴 황산 나트륨인 제조 방법.

(9) 상기 (3)~(8) 중 어느 하나에 있어서, 가용화제의 배합 비율이 제제 100중량%에 대하여, 0~0.8중량%인 제조 방법.

(10) 상기 (3)~(9) 중 어느 하나에 있어서, 상기 b) 공정의 첨가제에 결정 셀룰로오스가 포함되는 제조 방법.

(11) 상기 (10)에 있어서, 결정 셀룰로오스의 배합 비율이 제제 100중량%에 대하여, 1~10중량%인 제조 방법.

(12) 상기 (3)~(11) 중 어느 하나에 있어서, 상기 b) 공정이 b-1) 불용성 첨가제를 배합한 후 물을 첨가하는 공정, 및 필요에 따라서 b-2) 수용성 첨가제를 배합하는 공정을 포함하는 제조 방법.

(13) 상기 (12)에 있어서, 물의 첨가 비율이 제제 100중량%에 대하여, 0.3~2.5중량%인 제조 방법.

(14) 상기 (12) 또는 (13)에 있어서, 불용성 첨가제로서, 적어도 결정 셀룰로오스가 포함되는 제조 방법.

(15) 상기 (14)에 있어서, 불용성 첨가제로서, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 크로스포비돈이 포함되는 제조 방법.

(16) 상기 (15)에 있어서, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 크로스포비돈의 첨가 비율이 제제 100중량%에 대하여, 1~10중량%인 제조 방법.

(17) 상기 (12)~(16) 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회, 상기 a) 공정 후에 파쇄 정립을 하는 제조 방법.

(18) 상기 (3)~(17) 중 어느 하나에 있어서, 상기 b) 공정의 첨가제에 서방성 기제가 포함되는 제조 방법.

(19) 상기 (18)에 있어서, 서방성 기제가 하이프로멜로스, 카르복시비닐 폴리머 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨으로부터 선택되는 1 또는 2종 이상인 제조 방법.

(20) 상기 (18)에 있어서, 서방성 기제가 하이프로멜로스, 카르복시비닐 폴리머 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨으로부터 선택되는 2종 이상인 제조 방법.

(21) 상기 (18)~(20) 중 어느 하나에 있어서, 서방성 기제의 배합 비율이 제제 100중량%에 대하여, 1~15중량%인 제조 방법.

(22) 상기 (18)~(21) 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1회, 상기 b) 공정 후에 파쇄 정립을 하는 제조 방법.

(23) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 제제가 프레믹스 원약인 제조 방법.

(24) 상기 (23)에 있어서, 아세트아미노펜의 배합 비율이 제제 100중량%에 대하여, 90~99.9중량%인 제조 방법.

(25) 상기 (21) 또는 (22)에 있어서, 분산제로서, 함수 이산화규소 또는 경질 무수 규산이 포함되는 제조 방법.

(26) 상기 (25)에 있어서, 분산제의 배합 비율이 제제 100중량%에 대하여, 0.1~3중량%인 제조 방법.

(27) 상기 (25) 또는 (26)에 있어서, 가용화제로서, 마크로골 또는 라우릴 황산 나트륨이 더 포함되는 제조 방법.

(28) 상기 (27)에 있어서, 가용화제의 배합 비율이 제제 100중량%에 대하여, 0~0.8중량%인 제조 방법.

(29) 상기 (1)~(28) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 제제.

(30) 상기 (29)에 있어서, 의약인 제제.

(발명의 효과)

본 발명의 제조 방법에 의하면, 소형화되어 복용성이 향상된 아세트아미노펜의 정제나, 종래의 제제보다 1일의 복용 횟수가 감소된 아세트아미노펜 서방정 등의 QOL이나 컴플라이언스가 개선된 제제가 가장 간편한 건식 직타법에 의해 제조될 수 있기 때문에, 제조 시간을 단축하여 제조 효율을 상승시키고 또한 제조 비용도 삭감시킬 수 있음으로써 매우 유용하고 실용적이다.

도 1은 실시예 1에 나타내는 본 발명의 제조 방법에 의한 제제(아세트아미노펜 함량 300㎎/정)의 용출 시험(용출 개시 후 30분까지)의 결과를 나타내는 그래프이다.

본 발명은 미분쇄의, 즉 후술하는 소정의 입도 분포를 갖는 아세트아미노펜을 사용한 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 제제는 특별히 한정되지 않지만, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 시럽제, 주사제, 좌제, 흡입제, 프레믹스 원약 등이 포함된다. 본 발명의 제제로서, 바람직하게는 정제 및 프레믹스 원약이고, 보다 바람직하게는 정제이다.

한편, 본 발명에 있어서 「정제」란 특별히 언급하지 않는 한, 경구 투여에 제공되는 일정 형상의 고형 제제를 의미하고, 이들에는 속용성정 이외에, 구강 내 붕해정, 츄어블정, 토로키정, 설하정, 발포정, 분산정, 용해정 및 서방정이 포함되고, 바람직하게는 속용성정 및 서방정이고, 보다 바람직하게는 속용성정이다. 또한, 본 발명이 대상으로 하는 정제에는 단층 구조를 갖는 단층 정, 및 2층 이상의 복수의 층 구조를 갖는 다층 정이 포함되고, 바람직하게는 단층 정이다. 또한, 본 발명의 정제에는 미코팅 정제(나정(裸錠)) 이외에, 당의정, 젤라틴 피포정 및 필름 코팅정(장용정 및 위용정이 포함됨)(정제에 대하여, 이들을 「코팅정」이라고 총칭함)이 포함된다.

또한, 본 발명에 있어서 「프레믹스 원약」이란 원약과 첨가제를 혼합하여 의약 제조용의 혼합 원료 제품으로서 판매되는 것 등에 한정되지 않고, 원약과 첨가제의 혼합물이면 모두 포함한다. 본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 프레믹스 원약은 아세트아미노펜을 고함유율로 함유하고 유동성 등이 개선되어 제조성이 높기 때문에, 이것을 사용하여 정제 등으로 제제화하는 경우 첨가제의 종류나 양을 저감시킬 수 있고 조립 공정도 생략할 수 있으므로, 소형으로 고함량의 정제 등의 제조나 제조 비용의 저감을 가능하게 한다. 또한, 본 프레믹스 원약을 사용하여, 본 발명의 제조 방법에 의해 정제 등의 제제를 제조하는 것도 가능하다.

다음에, 본 발명의 제조 방법의 바람직한 형태의 일례를 나타낸다.

(A) 정제

〔1〕 아세트아미노펜 미분쇄품에 분산제, 및 소망에 의해 가용화제를 배합한다.

〔2〕 상기 〔1〕의 분말에, 불용성 첨가제를 더 배합한다.

〔3〕 필요에 따라서, 상기 〔2〕의 분말에 수용성 첨가제를 더 배합한다.

〔4〕 상기 〔3〕의 분말에 윤택제를 배합한다.

〔5〕 상기 〔4〕의 분말을 타정한다.

여기에서, 적어도 1회, 상기 〔1〕~〔4〕의 공정 후에 파쇄 정립기를 사용하여 파쇄 정립하고, 아세트아미노펜 입자의 표면에 분산제 등의 첨가제를 균일하게 분산·부착시킨다. 또한, 필요에 따라서 상기 〔1〕 또는 〔2〕의 공정 후에, 정제 100중량%에 대하여, 0.3~2.5중량%, 바람직하게는 0.8~2.0중량%, 더욱 바람직하게는 1.0~1.8중량%의 물을 분무기 등을 사용하여 첨가해서 분체의 수분을 조정한다. 또한, 상황에 따라서 물에 액상의 폴리소르베이트 등의 가용화제를 용해시킨 액을 사용하여 수분 조정해도 좋다. 이와 같이 수분 조정함으로써, 정제 경도를 올릴 수 있다. 또한, 수분 조정을 하지 않은 경우는 상기 〔1〕~〔3〕의 공정을 통합하여, 윤택제 이외의 첨가제를 아세트아미노펜 미분쇄품에 혼합하고 파쇄 정립하는 방법도 가능하다.

본 발명의 제조 방법에 있어서의 불용성 첨가제로서는 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 들 수 있고, 수용성 첨가제로서는 트레할로스, 하이프로멜로스, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 아르긴산 나트륨, 폴리비닐알콜·아크릴산·메타크릴산 메틸 공중합체, 젤라틴, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.

(B) 프레믹스 원약

〔1〕 아세트아미노펜 미분쇄품에 분산제(함수 이산화규소, 경질 무수 규산 등), 및 소망에 의해 가용화제(마크로골 분말 등)를 배합한다.

〔2〕 상기 〔1〕의 분말을 파쇄 정립기를 사용하여 파쇄 정립하고, 아세트아미노펜 입자의 표면에 분산제 등의 첨가제를 균일하게 분산·부착시킨다.

또한, 본프레믹스 원약을 상기 정제의 제조 공정의 〔1〕로서 이용하는 것도 가능하다.

또한, 본 발명의 제조 방법의 보다 바람직한 형태의 일례를 나타낸다.

(A-1) 속용성정

〔3〕 상기 〔2〕의 분말에, 불용성 첨가제(결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈 등)를 더 배합한다.

〔4〕 상기 〔3〕의 분말에, 약간의 양의 물을 분무기를 사용하여 첨가하고 혼합한다.

〔5〕 상기 〔4〕의 분말에, 윤택제(스테아린산 마그네슘 등)를 배합하고 타정한다.

(A-2) 서방정

〔1〕 아세트아미노펜 미분쇄품에 분산제(함수 이산화규소, 경질 무수 규산 등), 서방성 기제(하이프로멜로스, 카르복시비닐 폴리머 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등으로부터 선택되는 적어도 2종류) 및 기타 첨가제(결정 셀룰로오스 등)를 배합한다.

〔2〕 상기 〔1〕의 분말을 파쇄 정립기를 사용하여 파쇄 정립하고, 아세트아미노펜 입자의 표면에 분산제, 서방성 기제 및 기타 첨가제를 균일하게 분산·부착시킨다.

〔3〕 상기 〔2〕의 분말에, 윤택제(스테아린산 마그네슘 등)를 배합한다.

〔4〕 상기 〔3〕의 분말에, 파쇄 정립기를 사용하여 파쇄 정립하고, 아세트아미노펜 입자의 표면에 모든 첨가제를 균일하게 분산·부착시킨 후 타정한다.

본 발명의 제조 방법에 있어서는, 사용하는 아세트아미노펜이 미분쇄품인 것이 중요한 포인트 중 하나이다. 통상, 원약 제조회사에서는, 아세트아미노펜은 제조 공정에 있어서 산출되는 큰 결정이나 이차 응집에 의한 조입자를 핀 밀이나 해머 밀 등을 사용하여 분쇄하고, 어느 정도 작은 입자지름으로 조정된 것(본 발명에 있어서는 「아세트아미노펜 분쇄품」 또는 단지 「분쇄품」이라고 함)을 판매하고 있다. 한편, 상기 분쇄 공정을 생략하여 제조된 아세트아미노펜(본 발명에 있어서는 「미분쇄의 아세트아미노펜」, 「아세트아미노펜 미분쇄품」또는 단지 「미분쇄품」이라고 함)을 입수할 수도 있고, 본 발명에서는 이 미분쇄품을 사용하여 제제화한다. 미분쇄품은 분쇄 공정이 생략되어 있기 때문에 분쇄품보다 저렴하게 구입할 수 있고, 이를 사용하여 제조함으로써 제조 비용의 삭감으로 연결시킬 수 있다.

또한, 아세트아미노펜 미분쇄품의 쪽이 아세트아미노펜 분쇄품과 비교해서 입자지름이 크기 때문에(미분쇄품의 d50: 약 120~약 500㎛, 분쇄품의 d50: 약 20~60㎛), 정전기의 발생이 억제되어 유동성이 비교적 양호하고 조작성이 높다. 따라서, 분쇄품에서는 곤란한 것이 많은 건식 직타법에 있어서도 제제화할 수 있다는 이점을 갖는다. 단, 아세트아미노펜 미분쇄품과 같이, 약물의 입자지름이 크면 약물 전체의 합계 표면적이 작아지므로 용출률이 저하하는 경우가 있기 때문에, 소망에 의해 가용화제를 첨가함으로써 용출률을 개선시킬 수 있다.

본 발명의 제조 방법에서 사용되는 아세트아미노펜(본 아세트아미노펜)의 입도 분포는, d10이 통상 5~300㎛으로, 바람직하게는 10~200㎛, 보다 바람직하게는 15~100㎛이고, 또한 d90이 통상 200~900㎛으로, 바람직하게는 250~800㎛, 보다 바람직하게는 300~700㎛이다. 로트간에 의해 다소의 차이는 있지만, 미분쇄의 아세트아미노펜이, 통상 상기에서 규정하는 입도 분포를 갖는 것이다. 이에 대하여, 아세트아미노펜 분쇄품의 입도 분포는 원약 제조회사나 제조 로트에 의한 차이는 있지만, 통상 d10이 3~10㎛ 또한 d90이 100~250㎛와, 본 아세트아미노펜과 비교해서 입자지름이 작다. 또한, 본 발명에 있어서의 입도 분포는 레이저 회절 산란법(MASTERSIZER 2000: Malvern)을 사용한 체적 분포 평가에 의해 구해지고, d10, d50, d90이란 입도 분포의 소경측으로부터 각각 체적의 누적 10%, 50%, 90%의 입자지름을 말한다.

본 발명에 있어서의 아세트아미노펜의 배합 비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 프레믹스 원약 100중량%에 대하여, 90~99.9중량%이고, 바람직하게는 95~99.7중량%이고, 더욱 바람직하게는 98~99.5중량%로, 정제 등의 최종 제제 100중량%에 대하여, 75~95중량%이고, 바람직하게는 85~95중량%이고, 더욱 바람직하게는 87~93중량%이다. 정제를 소형화하여 복용성을 향상시키기 위해서 약물의 배합량을 많게 하는 것이 바람직하지만, 너무 많기 때문에 첨가제의 배합이 제한되어 제제 설계상의 부적합이 생기지 않도록 하는 것이 중요하다. 또한, 본 발명의 제조 방법에 있어서, 아세트아미노펜 1종 단독으로 사용해도 좋지만, 대상으로 하는 질환에 따라서 기타 의약 활성 성분을 임의로 조합시켜 사용할 수도 있다.

본 발명의 제조 방법에서는 아세트아미노펜 미분쇄품을 사용하는 것이 중요하지만, 또한 아세트아미노펜 미분쇄품과 첨가제를 혼합한 분말을 파쇄 정립기를 사용하여 파쇄·정립하고, 아세트아미노펜 입자의 표면에 분산제나 가용화제 등의 첨가제를 균일하게 분산·부착시키는 것이 바람직하다. 제조 방법에 있어서, 파쇄 정립하기 위해서 사용하는 장치로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 봉 형상의 회전체(회전수: 약 800rpm~3000rpm)에 의해 눌러 으깨는 것과 같은 작용으로 입자를 미세하게 하는 파쇄 정립기가 적합한다. 예를 들면, 투입한 원료 분말을 회전하는 임펠러(회전 날개)에 의한 원심력으로 원통 형상의 스크린에 압박하여 파쇄하고, 임펠러 상에서 정립한 후 스크린에 설치된 다수의 개구부로부터 원료 분말을 배출하는 기능을 갖는 파쇄 정립기를 들 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 있어서는 파쇄 정립기의 스크린지름(스크린의 개구부의 지름)은 1㎜~4㎜ 정도가 바람직하다.

한편, 「파쇄」와 마찬가지로 입자를 미세하게 하는 처리로서 「분쇄」가 있지만, 분쇄기는 해머나 핀이 고속 회전(회전수: 약 5000rpm~15000rpm)하여 원료 분말 입자를 압축, 충격, 마찰, 전단 등의 작용으로 미세하게 하므로, 특히 입자의 크기에 관계없이 처리한다. 통상, 아세트아미노펜의 경우, 핀 밀, 해머 밀, 제트 밀 등의 분쇄기를 사용하여 미분쇄하면 작은 입자가 과분쇄되어 표면적이 커지고, 정전기 대전이나 분자간력의 영향이 강해짐으로써 유동성이 저하하여 이차 응집이 발생하기 때문에, 장치 내벽면에의 부착 등이 일어나 작업성이 저하한다.

따라서, 본 발명의 제조 방법에 있어서는 일반적인 분쇄 처리가 아니고, 아세트아미노펜의 조대 결정이나 덩어리를 선택적으로 풀어서 미세하게 하고, 미분 영역의 입자에 대해서는 과분쇄하지 않고 균일하게 분산시켜 입자 표면에 분산제 등 첨가제를 균일하게 부착시키는, 즉 파쇄 정립을 행하는 것이 중요하다. 특히, 아세트아미노펜 결정 중에서도 가늘고 긴 형상의 침상 결정에 대해서는 장경/단경비가 3 이하가 되도록 파쇄 정립하여 입자지름을 조정함으로써 보다 균일하게 분산시킬 수 있다. 이것에 의해, 아세트아미노펜의 정전기 대전이나 분자간력은 억제되어 유동성이나 응집성이 개선되기 때문에 보다 제조성이 향상한다. 특히, 본 발명에서 사용하는 아세트아미노펜 미분쇄품은 제조 과정에 있어서의 정석 공정에 있어서 생성된 큰 결정이나 이차 응집에 의한 덩어리 등이 포함되어 있고, 분쇄품보다 입자지름이 고르지 않기 때문에 작은 입자지름의 아세트아미노펜을 더 과분쇄하여 이차 응집의 원인이 되지 않도록 큰 입자지름의 아세트아미노펜을 선택적으로 미세하게 해서 입자지름을 조정할 수 있는 파쇄 정립 처리가 바람직하다.

본 발명의 제조 방법에서 사용하는 분산제로서는 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 중질 무수 규산, 수산화 알루미나 마그네슘, 메타규산 알루민산 마그네슘, 인산수소 칼슘 조립물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 함수 이산화규소 또는 경질 무수 규산으로, 보다 바람직하게는 함수 이산화규소이다. 이들의 분산제는 1종 단독으로 사용해도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합시켜 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서의 분산제의 배합 비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 제제 100중량%에 대하여, 0.1~3중량%이고, 바람직하게는 0.3~1.5중량%이다.

본 발명의 제조 방법에 있어서 가용화제를 배합하는 경우는, 기본적으로는 분산제와 함께 분말상의 가용화제를 배합할 수 있지만, 수분 조정을 하는 경우에는 가용화제(액상인 폴리소르베이트 80 등)를 물에 용해시켜 수분 조정과 동시에 첨가할 수도 있다. 본 발명의 제조 방법에서 사용하는 가용화제로서는 분말상의 가용화제에서는, 예를 들면 마크로골 4000, 마크로골 6000 또한 마크로골 20000 등의 마크로골 분말, 라우릴 황산 나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 마크로골 6000이다. 또한, 액상의 가용화제에서는, 예를 들면 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 마크로골 200, 마크로골 400 등을 들 수 있고, 바람직하게는 폴리소르베이트 80이다. 이들의 가용화제는 1종 단독으로 사용해도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합시켜 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서의 가용화제의 배합 비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 제제 100중량%에 대하여 0~0.8중량%이고, 바람직하게는 0~0.6중량%이다.

본 발명의 제조 방법에서 사용하는 부형제로서는, 예를 들면 당류(유당, 포도당, 과당, 백당 등), 당 알콜(D-만니톨), 결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 옥수수 전분, 감자 전분, 부분 알파화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 덱스트린, β-시클로덱스트린, 카르멜로스 나트륨, 경질 무수 규산, 함수 이산화규소, 이산화규소, 침강성 탄산칼슘, 무수 인산수소칼슘, 산화마그네슘, 산화티타늄, 락트산 칼슘, 메타규산 알루민산 마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 탈크, 카올린 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 결정 셀룰로오스이다. 이들의 부형제는 1종 단독으로 사용해도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합시켜 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서의 부형제, 특히 결정 셀룰로오스의 배합 비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 프레믹스 원약 이외의 제제 100중량%에 대하여, 1~10중량%이고, 바람직하게는 2~8중량%, 보다 바람직하게는 2.5~6중량%이다.

본 발명의 제조 방법에서 사용하는 붕해제로서는, 예를 들면 카르복시메틸 셀룰로오스류(예를 들면, 카르멜로스, 카르멜로스 나트륨, 카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 결정 셀룰로오스·카르멜로스 나트륨 등), 카르복시메틸스타치류(예를 들면, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치 나트륨(전분 글리콜산 나트륨) 등), 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 저치환도 히드록시메틸스타치나트륨, 전분류(부분 알파화 전분, 옥수수 전분, 감자 전분 등), 아르긴산 또는 벤토나이트 등을 들 수 있다. 바람직하게는 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 부분 알파화 전분이고, 또한 보다 바람직하게는 크로스포비돈 또는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스이고, 특히 바람직하게는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 이들의 붕해제는 1종 단독으로 사용해도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합시켜 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서의 붕해제의 배합 비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 프레믹스 원약 이외의 제제 100중량%에 대하여, 0~10중량%이고, 바람직하게는 1~10중량%, 보다 바람직하게는 2~8중량%, 더욱 바람직하게는 3~6중량%이다.

본 발명의 제조 방법에서 사용하는 서방성 기제로서는, 예를 들면 물과 접촉하여 하이드로겔을 형성해서 약물의 방출을 제어할 수 있는 것이 바람직하고, 히드록시프로필 셀룰로오스(고점도 등급), 메틸 셀룰로오스, 하이프로멜로스(히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 카르복시비닐 폴리머, 아르긴산 나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 하이프로멜로스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 또는 카르복시비닐 폴리머이고, 보다 바람직하게는 하이프로멜로스 또는 카르복시비닐 폴리머이다. 이들의 서방성 기제는 1종 단독으로 사용해도 좋지만, 2종 이상을 조합시켜 제제가 소망의 서방성을 나타내도록 조정하여 사용하는 것이 바람직하다.

서방성 기제의 배합량은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 프레믹스 원약 이외의 제제 100중량%에 대하여, 0~15중량%이고, 바람직하게는 1~15중량%, 보다 바람직하게는 2~10중량%, 더욱 바람직하게는 3~8중량%, 특히 더욱 바람직하게는 4~6중량%이다.

본 발명의 제조 방법에서 사용하는 윤택제로서는, 예를 들면 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 탈크, 수크로오스 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 경화유, 폴리에틸렌글리콜, 디메틸폴리실록산, 카나우바 왁스, 라우릴 황산 나트륨, 황랍, 백납 등을 들 수 있고, 바람직하게는 스테아린산 마그네슘이다. 이들의 윤택제는 1종 단독으로 사용해도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합시켜 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서의 윤택제의 배합 비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 제제 100중량%에 대하여, 0.05~1중량%이고, 바람직하게는 0.1~0.5중량%이다.

또한, 본 발명의 제조 방법에 있어서는 상기 첨가제 이외에, 본 발명의 효과의 목적을 손상시키지 않는 한, 일반 제제의 제조에 사용되는 다양한 첨가제를 목적에 따라서 적당히 배합할 수 있고, 결합제, 황산화제, 보존제, 계면활성제, 가소제, pH 조정제(탄산수소나트륨 등), 착색제, 방향제, 감미제, 발포제, 향료 등을 들 수 있다.

예를 들면, 결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐알콜·아크릴산·메타크릴산 메틸 공중합체(예: POVACOAT〔등록상표: 이하 동일〕), 히드록시프로필 셀룰로오스(저점도 등급), 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜·폴리에틸렌글리콜·그래프트 코폴리머, 아크릴산 에틸·메타크릴산 메틸 코폴리머, 옥수수 전분 등을 들 수 있다. 이들의 결합제 중, 고분자의 것에 대해서는 가용화제로서도 사용할 수 있다.

실시예

다음에, 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 조금도 한정되는 것은 아니다. 또한, 파쇄 정립기는 Comil QC-197S(Powrex Corporation제), 타정기는 로우터리 타정기 VEL5형(Kikusui Seisakusho Ltd.제)을 사용했다.

(A) 정제의 제조예

〔A-1: 속용성정〕

실시예 1

아세트아미노펜 미분쇄품 455.0g과 함수 이산화규소(Carplex〔등록상표: 이하 동일〕) 2.5g을 혼합하고 파쇄 정립기(스크린지름: 1㎜)로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 결정 셀룰로오스(CEOLUS〔등록상표: 이하 동일〕 KG-1000) 16.0g과 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC NBD-021) 25.0g을 추가해서 혼합했다. 이것에, 분무기를 사용하여, 분말 전체량에 대하여 약 1중량%의 물(약 5g)을 추가해서 혼합했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 1.5g을 추가하고 타정기(타정압 10kN)로 타정하여 경도 60N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함량율(중량%)]

아세트아미노펜(455.0g) 91.0%

함수 이산화규소(2.5g) 0.5%

결정 셀룰로오스(16.0g) 3.2%

L-HPC(25.0g) 5.0%

수분 조정

스테아린산 마그네슘(1.5g) 0.3%

합계 500.0g, 수분 1.0%

실시예 2

아세트아미노펜 미분쇄품 455.0g과 함수 이산화규소(Carplex〔등록상표: 이하 동일〕) 2.5g을 혼합하고, 파쇄 정립기(스크린지름: 1㎜)로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 결정 셀룰로오스(CEOLUS〔등록상표: 이하 동일〕 KG-1000) 16.0g과 크로스포비돈(Ultra-10) 25.0g을 추가해서 혼합했다. 이것에, 분무기를 사용하여, 분말 전체량에 대하여 약 1중량%의 물(약 5g)을 추가해서 혼합했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 1.5g을 추가하고 타정기(타정압 10kN)로 타정하여 경도 50N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함량율(중량%)]

아세트아미노펜(455.0g) 91.0%

함수 이산화규소(2.5g) 0.5%

결정 셀룰로오스(16.0g) 3.2%

크로스포비돈(25.0g) 5.0%

수분 조정

스테아린산 마그네슘(1.5g) 0.3%

합계 500.0g, 수분 1.0%

실시예 3

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 함수 이산화규소(Carplex) 1.5g과 마크로골 6000 분말 1.5g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 25.0g, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 15.0g을 추가해서 혼합했다. 이것에, 분무기를 사용하여, 분말 전체량에 대하여 약 1.5중량%의 물을 첨가하여 수분 조정한 후에, 폴리비닐알콜·아크릴산·메타크릴산 메틸 공중합체(POVACOAT) 6.5g과 D-만니톨(Parteck〔등록상표: 이하 동일〕 M) 15.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 2.0g을 추가하고 타정기(타정압 14kN)로 타정하여 경도 65N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함량율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 82.2%

함수 이산화규소(1.5g) 0.4%

마크로골 6000 분말(1.5g) 0.4%

결정 셀룰로오스(23.5g) 6.4%

L-HPC(15.0g) 4.1%

수분 조정

POVACOAT(6.5g) 1.8%

D-만니톨(15.0g) 4.1%

스테아린산 마그네슘(2.0g) 0.5%

합계 365.0g, 수분 1.5%

실시예 4

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 경질 무수 규산(AEROSIL〔등록상표: 이하 동일〕) 1.5g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 25.0g을 추가해서 혼합했다. 이것에, 분무기를 사용하여, 분말 전체량에 대하여 약 1.5중량%의 물을 첨가하여 수분 조정한 후에, D-만니톨(Parteck M) 15.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 2.0g을 추가하고 타정기(타정압 14kN)로 타정하여 경도 62N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함량율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 87.3%

경질 무수 규산(1.5g) 0.4%

결정 셀룰로오스(25.0g) 7.3%

수분 조정

D-만니톨(15.0g) 4.4%

스테아린산 마그네슘(2.0g) 0.6%

합계 343.5g, 수분 1.5%

실시예 5

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 함수 이산화규소(Carplex) 1.5g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 25.0g을 추가해서 혼합했다. 이것에, 분무기를 사용하여, 분말 전체량에 대하여 약 1.5중량%의 물을 첨가하여 수분 조정한 후에, D-만니톨(Parteck M) 13.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 2.0g을 추가하고 타정기(타정압 14kN)로 타정하여 경도 69N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함량율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 87.8%

함수 이산화규소(1.5g) 0.4%

결정 셀룰로오스(25.0g) 7.3%

수분 조정

D-만니톨(13.0g) 3.8%

스테아린산 마그네슘(2.0g) 0.6%

합계 341.5g, 수분 1.5%

실시예 6

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 함수 이산화규소(Carplex) 1.5g과 마크로골 6000 분말 1.5g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 35.0g을 추가해서 혼합했다. 이것에, 분무기를 사용하여, 분말 전체량에 대하여 약 1.5중량%의 물을 첨가하여 수분 조정한 후에, 트레할로스 30.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 2.0g을 추가하고 타정기(타정압 14kN)로 타정하여 경도 75N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함량율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 81.4%

함수 이산화규소(1.5g) 0.4%

마크로골 6000 분말(1.5g) 0.4%

결정 셀룰로오스(35.0g) 9.5%

수분 조정

트레할로스(28.5g) 7.9%

스테아린산 마그네슘(2.0g) 0.5%

합계 368.5g, 수분 1.5%

실시예 7

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 함수 이산화규소(Carplex) 1.5g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 35.0g을 추가해서 혼합했다. 이것에, 분무기를 사용하여, 분말 전체량에 대하여 약 2.0중량%의 물을 첨가하여 수분 조정한 후에, D-만니톨(Mannit P) 25.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 2.0g을 추가하고 타정기(타정압 14kN)로 타정하여 경도 87N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함량율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 82.5%

함수 이산화규소(1.5g) 0.4%

결정 셀룰로오스(35.0g) 9.6%

수분 조정

D-만니톨(25.0g) 6.9%

스테아린산 마그네슘(2.0g) 0.6%

합계 363.5g 수분=2.0%

실시예 8

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 함수 이산화규소(Carplex) 1.6g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 22.0g과 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 5.0g을 추가해서 혼합했다. 이것에, 분무기를 사용하여, 분말 전체량에 대하여 약 1.5중량%의 물을 첨가하여 혼합했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 2.0g을 추가하고 타정기(타정압 14kN)로 타정하여 경도 55N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함량율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 90.7%

함수 이산화규소(1.6g) 0.5%

결정 셀룰로오스(22.0g) 6.7%

L-HPC(5.0g) 1.5%

수분 조정

스테아린산 마그네슘(2.0g) 0.6%

합계 330.6g, 수분=1.5%

실시예 9

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 함수 이산화규소(Carplex) 1.6g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 22.0g과 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 6.0g을 추가해서 혼합했다. 이것에, 분무기를 사용하여, 분말 전체량에 대하여 약 2.0중량%의 물을 첨가하여 수분 조정한 후에, D-만니톨(Mannit P) 25.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 2.0g을 추가하고 타정기(타정압 14kN)로 타정하여 경도 50N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함량율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 84.1%

Carplex(1.6g) 0.4%

결정 셀룰로오스(22.0g) 6.2%

L-HPC(6.0g) 1.7%

수분 조정

Mannit P(25.0g) 7.0%

스테아린산 마그네슘(2.0g) 0.6%

합계 356.6g, 수분=2.0%

〔A-2: 서방정〕

실시예 10

아세트아미노펜 미분쇄품 450.0g에 함수 이산화규소(Carplex) 5.0g, 하이프로멜로스(METOLOSE 90SH1000000 SR) 15.0g, 카르복시비닐 폴리머(Carbopol 971 PNF) 10.0g 및 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 25.0g을 추가해서 혼합하고, 파쇄 정립기(스크린지름: 2㎜)로 파쇄 정립·균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 2.5g을 추가하고 파쇄 정립·균일 분산한 후, 타정기(타정압 10kN)로 타정하여 경도 45의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함량율(중량%)]

아세트아미노펜(450.0g) 88.7%

함수 이산화규소(5.0g) 1.0%

하이프로멜로스(15.0g) 3.0%

카르복시비닐 폴리머(10.0g) 2.0%

결정 셀룰로오스(25.0g) 4.9%

스테아린산 마그네슘(2.5g) 0.5%

합계 507.5g

실시예 11

아세트아미노펜 미분쇄품 398.0g과 경질 무수 규산(AEROSIL) 2.0g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 50.0g을 추가해서 혼합했다. 이것에, 분무기를 사용하여, 분말 전체량에 대하여 약 1.8중량%의 물을 첨가하여 수분 조정한 후에, 카르복시비닐 폴리머 80.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 2.5g을 추가하고 타정기(타정압 14kN)로 타정하여 경도 71N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함량율(중량%)]

아세트아미노펜(398.0g) 74.7%

AEROSIL(2.0g) 0.4%

결정 셀룰로오스(50.0g) 9.4%

수분 조정

카르복시비닐 폴리머(80.0g) 15.0%

스테아린산 마그네슘(2.5g) 0.5%

합계 532.5g, 수분=1.8%

실시예 12

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 함수 이산화규소(Carplex) 1.5g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 32.0g을 추가해서 혼합했다. 이것에, 분무기를 사용하여, 분말 전체량에 대하여 약 1.8중량%의 물을 첨가하여 수분 조정한 후에, 카르복시비닐 폴리머 25.0g, 히드록시프로필 셀룰로오스(SSL) 7.0g 및 트레할로스 15.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 2.0g을 추가하고 타정기(타정압 14kN)로 타정하여 경도 89N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함량율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 78.4%

함수 이산화규소(1.5g) 0.4%

결정 셀룰로오스(32.0g) 8.4%

수분 조정

카르복시비닐 폴리머(25.0g) 6.5%

HPC(7.0g) 1.8%

트레할로스(15.0g) 3.9%

스테아린산 마그네슘(2.0g) 0.5%

합계 382.5g, 수분=1.8%

실시예 13

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 경질 무수 규산(AEROSIL) 1.5g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 카르복시비닐 폴리머 55.0g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 5.0g 및 트레할로스 5.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 8.5g을 추가하고 타정기(타정압 10kN)로 타정하여 경도 43N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함유율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 80.0%

경질 무수 규산(1.5g) 0.4%

카르복시비닐 폴리머(55.0g) 14.7%

결정 셀룰로오스(5.0g) 1.3%

트레할로스(5.0g) 1.3%

스테아린산 마그네슘(8.5g) 2.3%

합계 375.0g

실시예 14

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 경질 무수 규산(AEROSIL) 1.5g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 카르복시비닐 폴리머 50.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산하고, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 7.0g 및 트레할로스 8.0g을 더 추가해서 균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 8.5g을 추가하고 타정기(타정압 10kN)로 타정하여 경도 46N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함유율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 80.0%

경질 무수 규산(1.5g) 0.4%

카르복시비닐 폴리머(50.0g) 13.3%

결정 셀룰로오스(7.0g) 1.9%

트레할로스(8.0g) 2.1%

스테아린산 마그네슘(8.5g) 2.3%

합계 375.0g

실시예 15

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 함수 이산화규소(Carplex) 1.5g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 카르복시비닐 폴리머 45.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산하고, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 17.0g을 더 추가해서 균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 8.5g을 추가하고 타정기(타정압 10kN)로 타정하여 경도 47N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함유율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 80.6%

함수 이산화규소(1.5g) 0.4%

카르복시비닐 폴리머(45.0g) 12.1%

결정 셀룰로오스(17.0g) 4.6%

스테아린산 마그네슘(8.5g) 2.3%

합계 372.0g

실시예 16

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 함수 이산화규소(Carplex) 1.5g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 카르복시비닐 폴리머 40.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산하고, 히드록시프로필 셀룰로오스(SSL) 15.0g 및 트레할로스 10.0g을 더 추가해서 균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 8.5g을 추가하고 타정기(타정압 10kN)로 타정하여 경도 49N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함유율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 80.0%

함수 이산화규소(1.5g) 0.4%

카르복시비닐 폴리머(40.0g) 10.7%

HPC(SSL) (15.0g) 4.0%

트레할로스(10.0g) 2.7%

스테아린산 마그네슘(8.5g) 2.3%

합계 375.0g

실시예 17

아세트아미노펜 미분쇄품 300.0g과 함수 이산화규소(Carplex) 1.5g을 파쇄 정립기로 파쇄 정립·균일 분산한 분말에, 카르복시비닐 폴리머 35.0g을 추가해서 파쇄 정립·균일 분산하고, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 15.0g과 D-만니톨 15.0g을 더 추가해서 균일 분산했다. 이것에, 스테아린산 마그네슘 8.5g을 추가하고 타정기(타정압 10kN)로 타정하여 경도 46N의 정제를 얻었다.

[정제 중 성분(배합량)] [함유율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 80.0%

함수 이산화규소(1.5g) 0.4%

카르복시비닐 폴리머(35.0g) 9.3%

결정 셀룰로오스(15.0g) 4.0%

D-만니톨(15.0g) 4.0%

스테아린산 마그네슘(8.5g) 2.3%

합계 375.0g

(B) 프레믹스 원약의 제조예

실시예 18

아세트아미노펜 미분쇄품 398.0g과 경질 무수 규산(AEROSIL) 2.0g을 추가한 후, 파쇄 정립기(스크린지름:3.9㎜)로 파쇄 정립·균일 분산시킨 분말을 프레믹스 원약으로서 얻었다. 분말의 유동성의 평가 지수로서, 얻어진 프레믹스 원약을 깔때기 등으로부터 낙하시켜 퇴적한 원뿔의 사면과 수평면이 이루는 각도를 안식각으로서 측정한 결과, 얻어진 프레믹스 원약의 안식각은 38도이었다. 이 안식각은 유동성이 좋을수록 작고, 반대로 유동성이 나쁠수록 커진다. 분말의 장치 내면에의 부착도 대폭 저감시킬 수 있고, 회수율은 97%이었다.

[프레믹스 원약 중 성분(배합량)] [함유율(중량%)]

아세트아미노펜(398.0g) 99.5%

경질 무수 규산(2.0g) 0.5%

실시예 19

아세트아미노펜 미분쇄품 398.0g과 함수 이산화규소(Carplex) 2.0g과 마크로골 6000 분말 2.0g을 추가한 후, 파쇄 정립기(스크린지름: 1.99㎜)로 파쇄 정립·균일 분산시킨 분말을 프레믹스 원약으로서 얻었다. 실시예 18과 마찬가지로 얻어진 프레믹스 원약의 안식각을 측정한 결과, 36도이었다. 또한, 분말의 장치 내면에의 부착도 대폭 저감시킬 수 있고, 회수율은 98%이었다.

[프레믹스 원약 중 성분(배합량)] [함유율(중량%)]

아세트아미노펜(398.0g) 99.0%

함수 이산화규소(2.0g) 0.5%

마크로골 6000 분말(2.0g) 0.5%

〔 비교예 〕

비교예 1

아세트아미노펜 분쇄품 300.0g만을 로탭식(Ro-tap-type) 입도 분포 측정기에 투입하여 측정하려고 했지만, 진동에 기인하는 정전기 대전 때문에 스크린이 곧바로 클로깅이 발생하여 측정할 수 없었다.

비교예 2

아세트아미노펜 분쇄품 300.0g에, 결정 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000) 15.0g을 추가하여 회전 드럼식 혼합기로 균일 분산시킨 혼합 분말을 얻었다. 실시예 18과 마찬가지로 얻어진 프레믹스 원약의 안식각을 측정한 결과, 45도이었다. 또한, 분말의 장치 내면에의 부착도 많고, 이 부착을 회수하는 작업 중의 미분말의 비산도 많아 회수율은 95%로, 매회의 회수 작업은 곤란했다.

[혼합 분말중 성분(배합량)] [함유율(중량%)]

아세트아미노펜 분쇄품(300.0g) 95.2%

결정 셀룰로오스(15.0g) 4.8%

비교예 3

아세트아미노펜 분쇄품 300.0g과 경질 무수 규산(AEROSIL) 1.5g을 균일 분산한 분말에, 결정 셀룰로오스(UF702: Asahi Kasei Chemicals Corporation) 65.0g과 스테아린산 마그네슘 8.5g을 추가하고 타정기(타정압 10kN과 12kN)로 타정했지만, 정제 경도는 낮고(12N) 캐핑도 생겼기 때문에 평가 곤란하고 포장도 불가능했다.

[정제 중 성분(배합량)] [함유율(중량%)]

아세트아미노펜(300.0g) 80.0%

경질 무수 규산(1.5g) 0.4%

결정 셀룰로오스(65.0g) 17.3%

스테아린산 마그네슘(8.5g) 2.3%

합계 375.0g

시험예 1: 아세트아미노펜의 입도 분포의 측정

아세트아미노펜의 미분쇄품(로트 A~D) 및 분쇄품(로트 P)에 대해서, 레이저 회절법에 의한 입자 측정법(건식 측정)을 사용하여 입도 분포의 측정을 행했다. 또한, 장치는 건식 자동 분산 유닛 마이크로트레이(Mastersizer 2000, Malvern제)를 사용하고, 분산 압축 공기압은 2Bar, 입도 분포 해석은 체적 환산법으로 행했다. 결과의 일례를 표 1에 나타냈다. 또한, 로트 E, F, Q 및 R의 결과는 본 시험과는 다른 측정 조건에서 다른 측정 장치를 사용하여 실시한 타사 데이터이다. 표 1의 결과에 나타내는 바와 같이, 입도 분포의 측정에 있어서는 측정 조건이나 측정 장치에 의존하여 차이가 발생하는 경우가 있다.

시험예 2: 용출 시험

상기 실시예 1에서 제조된 아세트아미노펜정(아세트아미노펜 함량 300㎎/정)에 대해서, 일본약전(이하, 「일국」이라고 생략함)·일반 시험법·용출 시험법의 제 2 법(패들법)에 준하는 방법으로 용출 시험을 행했다. 또한, 시험액에는 일국 일반 시험법·붕괴 시험법의 물을 사용했다.

액체 온도 37±0.5℃로 유지한 시험액 900mL에 시험용 정제 1개를 취하여 매분 50회전으로 용출 시험을 개시한 후, 규정 시간마다 용출액 10mL를 채취하여 구멍지름 0.45㎛의 박막 필터로 여과하여 시료 용액으로 했다. 시료 용액 10㎕에 대하여, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 아세트아미노펜의 용출량을 측정했다. HPLC는 포토다이오드 어레이 검출기(측정 파장: 287nm), 컬럼〔ODS(길이 약 15cm×내경 약 4.6㎜)〕, 컬럼 온도〔약 35℃〕, 이동상〔pH 6.8 인산염 완충액/아세토니트릴(7:3)〕, 유량〔1.0 mL/분〕으로 하는 조건에서 실시했다. 본 용출 시험의 용출 후 30분까지의 결과의 일례를 도 1의 그래프에 나타냈다.

도 1의 그래프에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 의한 제제는 우수한 용출 거동을 나타내고, 일본약전 외 의약품 규격 제 3 부 기재된 공적 용출 시험 규격인 15분에서 80% 이상의 용출률이라는 규격에 일치하는 87.6%를 나타냈다.

(산업상의 이용 가능성)

본 발명의 제조 방법에 의하면, 아세트아미노펜의 유동성을 개선시켜 제제화를 위한 첨가제를 최소화할 수 있다. 이것에 의해, 소형화되어 복용성이 향상된 아세트아미노펜의 정제나, 종래의 제제보다 1일의 복용 횟수가 감소된 아세트아미노펜 서방정 등의 QOL이나 컴플라이언스가 개선된 제제를 가장 간단한 건식 직타법에 의해 제조할 수 있기 때문에, 제조 시간의 단축에 의해 제조 효율이 상승하고 또한 제조 비용도 삭감시킬 수 있음으로써 매우 유용하고 실용적이다.

Claims

d10이 5~300㎛ 또한 d90이 200~900㎛인 입도 분포를 갖는 아세트아미노펜을 사용한 제제의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
아세트아미노펜의 입도 분포가, d10이 10~200㎛ 또한 d90이 250~800㎛인 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
a) 아세트아미노펜에 분산제, 및 소망에 의해 가용화제를 배합하는 공정, b) 분산제 및 윤택제 이외의 첨가제를 배합하는 공정, 및 c) 윤택제를 배합하는 공정을 포함하는 공정으로 이루어지고, 제제가 건식 직접 타정법에 의해 얻어지는 정제인 제조 방법.
제 3 항에 있어서,
상기 a)~c) 중 적어도 어느 하나의 공정 후에 1회, 파쇄 정립하여 아세트아미노펜 입자의 표면에 첨가제를 분산·부착시키는 공정을 갖는 제조 방법.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
분산제가 함수 이산화규소 또는 경질 무수 규산인 제조 방법.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
가용화제가 마크로골 또는 라우릴 황산 나트륨인 제조 방법.
제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 b) 공정의 첨가제에 결정 셀룰로오스가 포함되는 제조 방법.
제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 b) 공정이 b-1) 불용성 첨가제를 배합한 후 물을 첨가하는 공정, 및 필요에 따라서 b-2) 수용성 첨가제를 배합하는 공정을 포함하는 제조 방법.
제 8 항에 있어서,
물의 첨가 비율이 제제 100중량%에 대하여, 0,5~2.5중량%인 제조 방법.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
불용성 첨가제로서, 적어도 결정 셀룰로오스가 포함되는 제조 방법.
제 10 항에 있어서,
불용성 첨가제로서, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 크로스포비돈이 포함되는 제조 방법.
제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 1회, 상기 a) 공정 후에 파쇄 정립을 하는 제조 방법.
제 3 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 b) 공정의 첨가제에 서방성 기제가 포함되는 제조 방법.
제 13 항에 있어서,
서방성 기제가 하이프로멜로스, 카르복시비닐 폴리머 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨으로부터 선택되는 1 또는 2종 이상인 제조 방법.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
적어도 1회, 상기 b) 공정 후에 파쇄 정립을 하는 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
제제가 프레믹스 원약인 제조 방법.
제 16 항에 있어서,
분산제로서, 함수 이산화규소 또는 경질 무수 규산이 포함되는 제조 방법.
제 17 항에 있어서,
가용화제로서, 마크로골 또는 라우릴 황산 나트륨이 더 포함되는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 제제.
제 19 항에 있어서,
의약인 제제.