CN112351772B - 颗粒尺寸不一致的原料药颗粒的处理方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及预处理方法，其用于利用制造性优异的制造方法将颗粒尺寸不一致的原料药制剂化中。根据本发明的预处理方法，向具有特定粒度分布的原料药中配合至少包含分散剂的添加剂，进行破碎整粒，由此使添加剂分散和附着于原料药颗粒的表面，制成具有特定粒度分布的粉末，从而能够利用直接压片法或湿式连续式造粒系统等以优异的制造性、制造效率、制造成本制造药物制剂，因此非常有用。

Description

颗粒尺寸不一致的原料药颗粒的处理方法
技术领域
本发明涉及使用粉体物性(粒径·颗粒形状·密度等)不一致的原料药来制造药物制剂中的压片工序或造粒工序等的预处理方法。
背景技术
在制造药物制剂时，作为固体制剂中的片剂的制造方法，有例如：不制备造粒物、而是将原料药与添加剂的混合物压片的干式直接压片法(也称为“干式直压法”，或简称为“直压法”。)；在通过干式造粒法(干式碾压机(roller compactor)法、辊式造粒机(rollgranulator)法)或湿式造粒法(搅拌造粒法、挤出造粒法、喷雾造粒法、流化床造粒法)等一些方法制备造粒物之后进行压片的方法。对于上述任一方法而言，除了极个别的方法以外，在用于商用生产时都需要规模放大。药品的性质决定了其安全性和有效性至关重要，该安全性和有效性是在小试、中试、用于商用生产期间的开发阶段确定的。对于商用生产中大量制造的制品，在规模放大前后品质必须相同，但是据说，在品质管理等的方法方面存在课题。
在药品制造中，以往通常为间歇生产(分批式)，连续生产的引入较晚。但是，作为最近的趋势，在美国国内，美国食品和药品管理局(FDA)等要求开发连续式造粒系统，还提出了指导原则等，并且引入连续生产而制造的药品已经得到批准。同样，在日本国内，日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构(PMDA)原则上也要求引入连续生产。另外，关于连续造粒装置及连续颗粒制造系统的专利文献(日本特开2015-85225号公报)，也已经公开。作为该连续生产的优点之一，可列举无需规模放大或容易规模放大。在这样的趋势下，正在开发连续式造粒系统，其可以在将原料药和添加剂粉末连续地向制造工序内定量供给、并且按照混合
Figure BDA0002855705670000011
添加结合剂
Figure BDA0002855705670000012
造粒
Figure BDA0002855705670000013
干燥
Figure BDA0002855705670000014
整粒
Figure BDA0002855705670000015
压片的方式推进的连续生产系统中，制造同等品质的药品固体制剂。例如推荐以下方法：向原料药中配合添加剂，借由定量进料而供给于连续式造粒系统后，向其中添加结合剂溶液，并且通过在各节点使用工序分析系统(PAT系统)等对状况进行监视·控制而容易进行相同品质的造粒制品的规模放大。但是，在规模放大中、例如在分批式流化床造粒中存在下述问题：越是大型设备则每单位面积的加料量(kg/m2：装料密度)越变大、装料厚度越增加，因此施加于造粒中的颗粒的厚度密度变大。在这样的状况下，对于生产品质在规模放大前后相同的制剂而言存在各种课题。
众所周知，不同的原料药厂商之间，待处理的原料药颗粒的粉体物性(粒径·形状·颗粒密度等)当然是不同的，即使是同一厂商，待处理的原料药颗粒的粉体物性(粒径·形状·颗粒密度等)也会根据季节(夏季和冬季)、批次而发生变化。并且，如果原料药颗粒的粉体物性发生变化，则后工序的制品品质会发生变化、难以制造保持了相同品质的制品。但是，使原料药颗粒均质化等以消除由季节变动等导致的偏差的预处理方法尚属未知。
1970年以前的原料药、添加剂的粒径比较大，另外溶解度高的原料药较多，即使颗粒尺寸不一致也没有妨碍到溶解性、溶出度。而且，当时药品制造的操作环境中空调设备尚不齐备，湿度高(行业趋势)，因此几乎不存在原料药、添加剂的二次聚集等弊端，作用于这些颗粒的力以重力(质量)为主。
与此相对地，最近难溶性的原料药增多，因此原料药厂商使用针磨机、锤磨机、气流磨等对原料药进行微粉碎以对溶解性等进行改善等的情况较多，并供给(市售)粉体物性不一致的原料药。伴随着对原料药进行微粉碎，静电电荷、分子间力(范德华力)、表面能等会强烈进行作用。另外，对于溶解性极高的原料药而言存在下述情况：在配合不溶性添加剂的情况下，通过喷雾添加结合剂溶液，则溶解性高的原料药选择性地先与结合剂雾滴结合·聚集、在其表面生成凝胶(浮粉)，溶解发生延迟。特别是低含量且具有固有的色调的原料药，制剂化时在色斑、斑点等均匀性方面会产生问题。
原料药合成中的粉体物性(粒度分布、颗粒形状·密度等)还根据各原料药厂商的设备设置环境而不同。众所周知，同一厂商的同一设备也会受到季节变动(夏季和冬季的温度·湿度)、设备设置环境等的影响，例如，原料药的合成·析晶工序的成套设备所处的环境并不是像制剂的制造工序等那样的空调齐备、精细地进行温度管理等的环境，多数情况下接近室外环境。特别是关于原料药合成的最终的冷却工序的温度管理，整体的行业趋势仍然是很少在空调设备齐备的环境中进行生产。因此，冷却工序中的冷却速度会根据装置尺寸、设备环境而大幅变化，其结果是，得到的原料药的粉体物性(粒径·粒度分布·颗粒形状·颗粒密度·带电性·分子间力等)难免会发生变化。
由于上述那样的原因，所合成的原料药中含有在制造过程中的析晶工序中生成的大尺寸的晶体、由于二次聚集而形成的块等，有时含有较多的500μm以上的大颗粒，因此颗粒尺寸不一致。特别地，如果难溶性原料药的颗粒尺寸不一致、季节变化大，则无法期待最终制品(片剂等)的溶出度的均匀性。为了改善这些问题，原料药厂商使用气流磨、针磨机、锤磨机等将原料药微粉碎后进行供给(市售)，但是，由于50～60μm以下的微粒会被过度粉碎，容易发生二次聚集，因此制造细粒、颗粒、胶囊剂、片剂等的药品(制剂)厂商很伤脑筋。例如，即使使用搅拌式混合器，也极难使二次聚集而成的小块分散。另外，有时使用振动筛来除去该小块，但是振动会进一步加剧静电电荷、推动二次聚集，因此并不合适。因此，也有时在进行稀释(日语：倍散)工序(单纯的混合工序)后进行混合，但是迄今为止没有进行过如本申请那样的、对二次聚集而成的原料药颗粒进行破碎整粒·分散的工序。于是，向粉体物性根据季节而变化的原料药中混合添加剂，将得到的混合粉末投入压片机、湿式造粒系统，所得到的细粒、颗粒、胶囊剂、片剂的物性(粒径、形状、密度等)也会发生变化，难以制造品质总是相同的最终制品。
颗粒尺寸为50～60μm以下的原料药微粒极容易带静电，形成二次聚集颗粒而存在。另外，颗粒尺寸为500μm以上的较大且不一致的颗粒虽然看上去是单个颗粒，但是实际上是针状晶体、片状晶体等堆积·层叠而成的颗粒(参照照片1(图1)及照片2(图2：照片1的中央部放大照片))。如果将这些以强冲击力粉碎则形成50～60μm以下的微粒，导致生成二次聚集颗粒。
另外，作为将药物过度粉碎所带来的弊端，例如就布洛芬而言，熔点为74℃～77℃，如果以针磨机、锤磨机等的强冲击力进行粉碎，则会由于发热而固着于粉碎针、内壁，导致难以连续运转，这是众所周知的。另外就市售的对乙酰氨基酚原料药而言，以通过针磨机、锤磨机等的强冲击力粉碎后的颗粒形式供给(市售)，因此存在较多二次聚集颗粒且针状颗粒也多，其结果是流动性下降。因此，在分批式流化床造粒中，即使配合其他添加剂而进行流化床造粒，也会产生流动不良、穿透现象(日语：吹き抜け現象)，无法期待正常的流动状态。而且，无视这样的状况、为了强制其流动而以过大风量来进行操作的情况也较多，流动初期的过大风量会使微粉末状的原料药颗粒首先漂浮·流动，附着于铺设在上部的防飞散用袋式过滤器。带有较多静电的这些原料药颗粒即使进行振落等抖落操作，也极难回流到喷雾区，容易成为损害含量均匀性的因素。另外，即使用分批式搅拌造粒机(垂直造粒机：Powrex制造等)进行搅拌·混合，虽然整体上是均匀的，但是局部会存在二次聚集而成的小块。该二次聚集而成的小块极难分散，因此以二次聚集而成的小块的状态进行造粒，结果有时在色斑、斑点等含量均匀性方面产生问题。
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供一种用于对粉体物性不一致、特别是颗粒尺寸不一致的原料药进行制剂化的预处理方法。特别地，本发明的预处理方法(以下有时称为“本预处理方法”。)的课题在于提供一种药物制剂的制造中的压片工序或造粒工序等的预处理方法，其可以制成相较于利用其他制造方法得到的粉末、更适合于要求粉体的流动性和均质性优异的干式直压法、利用连续式造粒系统等制造方法的粉末。需要说明的是，本预处理方法、即整粒方法不限于在压片工序、造粒工序之前进行。
最近对于药理活性高、难溶性且聚集性强的原料药，会使用气流磨、针磨机、锤磨机等进行微粉碎，以改善其溶解性。但是，对于50～60μm以下的微粒而言，如果使用针磨机、锤磨机等进行粉碎，则有时会被过度粉碎，其结果是，静电电荷、分子间力(范德华力)、表面能等影响会强烈地起作用，引发二次聚集而成为流动性极差的原料药。因此，在制剂化的过程中，为了改善原料药的流动性、提高混合均匀性，有时会在预先进行稀释工序(单纯的混合工序)后再与其他添加剂混合，还存在不是仅进行一阶段、而是进行两阶段、三阶段的稀释工序的情况，但是制造工序增加会导致制造效率下降。另外，还试图在造粒操作等中配合较多添加剂而改善原料药的流动性等，但是二次聚集而成的原料药微粒难以分散，对于这些问题，没有优异的应对方法。另外，发生了二次聚集的原料药颗粒等在结合剂溶液中的分散容易变得不均匀，因此结果是部分性发生二次聚集而使溶出度下降、成为存在小块的造粒物而使含量均匀性上产生难题。另外，微粉碎工序有时会由于向装置壁面的附着等而成为收率下降、成本上涨的原因。另外，根据药物的不同有时还存在下述问题：由于粉碎等的较大的机械力、压缩成型·压片时的压力、冲击、发热等，药物会不稳定化。因此，本发明人等以提供下述的药物制剂的制造中的预处理方法为课题进行了研究，所述药物制剂的制造中的预处理方法在改善药物的流动性的同时、以不会过度粉碎且仅选择性地挤碎大的颗粒这样的作用来进行粒度调整，从而改善溶解性、均质性，提高制造性。
用于解决问题的方案
本发明人们为了解决上述课题反复进行了深入研究，结果发现，通过在药物制剂化时向粉体物性(粒径·形状·颗粒密度等)不一致的原料药中配合分散剂等添加剂并进行一次或多次破碎整粒、从而制成在原料药颗粒的表面分散和附着有分散剂等添加剂且具有特定粒度分布的粉末这一点是重要的，其中，所述粉体物性(粒径·形状·颗粒密度等)不一致是指：粉体物性不仅在不同的原料药厂商之间不同、而且同一原料药厂商的情况下也会根据季节(夏季和冬季)、批次而发生变化。需要说明的是，添加于原料药的分散剂等添加剂只要可以改善流动性、抑制二次聚集即可，未必需要形成连续层。例如，向利用筛分法测定粒度分布时相对于原料药100重量％含有1重量％以上的500μm以上的颗粒且含有10重量％以上的60μm以下的颗粒的原料药中，加入分散剂及根据期望使用的其他添加剂后，进行破碎整粒，由此制备成在原料药颗粒的表面分散和附着有至少包含分散剂的添加剂、并且相对于该粉末100重量％含有25重量％以下的180μm以上的颗粒且含有25重量％以下的60μm以下的颗粒的粉末。另外，向利用激光衍射法测定粒度分布时相对于原料药100体积％含有1体积％以上的500μm以上的颗粒且含有10体积％以上的50μm以下的颗粒的原料药中，加入分散剂及根据期望使用的其他添加剂后，进行破碎整粒，由此制备成在原料药颗粒的表面分散和附着有至少包含分散剂的添加剂、并且相对于该粉末100体积％含有50体积％以下的200μm以上的颗粒且含有70体积％以下的50μm以下的颗粒的粉末。由此发现，即使不使用较多的多种添加剂也能改善流动性、溶解性、均质性，另外可以缩小粉体物性(粒径·粒度分布·颗粒形状·密度等)的变动幅度。
另外，在改善溶解性时，通常会将重点放在增大比表面积上，但是原料药颗粒的表面改性也是重点，发现，通过使增溶剂、高分子结合剂附着在原料药颗粒表面上并成层，从而即使比表面积不变也能够改善溶出度。
根据这些见解，在药物制剂的制造工序中进行本预处理方法，从而以往的颗粒尺寸不一致、流动性差的药物也能够通过以往难以进行的最简单的干式直压法来制片。另外，通过将利用本预处理方法制备的粉末供给到连续式造粒系统。得到优异的均质性的造粒物，而且能够制造品质稳定的药品固体制剂。另外，在分批式流化床造粒法、分批式搅拌造粒法中，也得到了制品品质为含量均匀性优异的造粒物、片剂。
重要的是，使用石磨式磨碎机[商品名：Supermasscolloider(注册商标、增幸产业株式会社)等]、棒状或叶轮型破碎整粒机[商品名：Comil(注册商标、株式会社Powrex)等]能够以挤碎颗粒那样的作用进行冲击力弱、发热少的破碎、整粒、分散的装置将原料药中所含的大晶体(针状晶或柱状晶等)等选择性地破碎，使得成为长径/短径比为3以下、期望为球状的颗粒。发现，通过在向原料药配合分散剂及根据期望使用的增溶剂的阶段、以及配合其他添加剂的阶段使用破碎整粒机将原料药的粒径大的晶体、聚集而成的块选择性地破碎整粒，使分散剂等添加剂分散和附着于原料药颗粒的表面，从而可以制造药物的聚集性和低流动性得到改善、溶出性和成型性优异、掩蔽了苦味的小型化片、缓释片等制剂。
若对粉碎和破碎·整粒·分散进行描述，则：1)粉碎为使用锤磨机、针磨机、气流磨等对大颗粒施加强冲击、从而将颗粒调整为较小的单元操作，2)破碎·整粒·分散为对聚集而成的颗粒以及由晶体(针状、柱状·片状等)堆积·层叠而成的原料药颗粒施加稍弱的冲击而进行破碎·分散·整粒的操作，是当操作与粉碎相同时其作用也部分重复、容易混淆但在粉体工学领域中能够明确地区分开的单元操作。
另一方面，若为了使片剂小型化而减少添加剂的量，有时会成型性差、硬度不足，但是发现，通过在制造过程中添加若干量的水分来调整粉体的水分，则在将其压片时可得到具有优异硬度的片剂。本发明人们基于这些见解完成了本发明。
即，本发明涉及例如下述(1)～(13)，但不限于这些。
(1)一种药物制剂的制造中的预处理方法，其中，向通过筛分法测定粒度分布时相对于原料药100重量％含有1重量％以上的500μm以上的颗粒且含有10重量％以上的60μm以下的颗粒的原料药中加入分散剂及根据期望使用的其他添加剂，进行破碎整粒，由此至少使分散剂及其他添加剂分散和附着于原料药颗粒的表面，制成如下粉末：相对于该粉末100重量％含有25重量％以下的180μm以上的颗粒且含有25重量％以下的60μm以下的颗粒。
(2)一种药物制剂的制造中的预处理方法，其中，向利用激光衍射法测定粒度分布时相对于原料药100体积％含有1体积％以上的500μm以上的颗粒且含有10体积％以上的50μm以下的颗粒的原料药中加入分散剂及根据期望使用的其他添加剂，进行破碎整粒，由此至少使分散剂及其他添加剂分散和附着于原料药颗粒的表面，制成相对于该粉末100体积％含有50体积％以下的200μm以上的颗粒且含有70体积％以下的50μm以下的颗粒的粉末。
(3)根据上述(1)或(2)所述的方法，其中，相对于制剂100重量％，配合选自0～85重量％的结晶纤维素、0～30重量％的崩解剂、0～6重量％的表面活性剂(增溶剂)、0～40重量％的水溶性添加剂及0～15重量％的糖醇类中的至少1种，进行至少1次破碎整粒，由此使添加剂分散和附着于原料药颗粒的表面。
(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的方法，其中，根据需要，相对于制剂100重量％添加0.5～3.0重量％的水。
(5)根据上述(1)～(4)中任一项所述的方法，其为干式直接压片法的预处理方法。
(6)根据上述(1)～(4)中任一项所述的方法，其为造粒工序的预处理方法。
(7)根据上述(6)所述的方法，其中，造粒工序为利用连续式造粒系统的工序。
(8)根据上述(1)～(7)中任一项所述的方法，其中，原料药为难流动性、难溶解性或容易形成凝胶(浮粉)的高溶解性。
(9)根据上述(1)～(8)中任一项所述的方法，其中，原料药为普瑞巴林、塞来昔布、对乙酰氨基酚或布洛芬。
(10)根据上述(1)～(9)中任一项所述的方法，其中，分散剂为含水二氧化硅、轻质无水硅酸或硅酸钙。
(11)根据上述(1)～(10)中任一项所述的方法，其中，分散剂以外的添加剂为选自下述中的至少1种：甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物L、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸季胺基烷基酯共聚物、结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、交联聚维酮、轻质无水硅酸、含水二氧化硅、硅酸钙、羧甲基淀粉钠、氧化钛、铁的氧化物、滑石、淀粉、润滑剂、选自羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、糖类、糖醇类及海藻糖中的水溶性添加剂、以及选自聚乙二醇、月桂基硫酸钠及聚山梨酯中的表面活性剂(增溶剂)。
(12)根据上述(1)～(11)中任一项所述的方法，其中，利用石磨式磨碎机和/或利用棒状或叶轮型破碎整粒机进行破碎整粒。
(13)根据上述(1)～(12)中任一项所述的方法，其中，分别将利用石磨式磨碎机的破碎整粒及利用棒状或叶轮型破碎整粒机的破碎整粒进行至少1次。
发明的效果
根据本预处理方法，可以制备以较宽的配合率(0.5～98重量％)含有药物的粉末，通过使用本粉末，从而药物含量均匀性优异、从试制规模向商用生产规模的规模放大容易、能够简化制造工序，因此可以降低生产成本。另外，根据本预处理方法，不需要为了改善流动性、溶解性而使用较多的多种添加剂，因此，能够制造比以往小型化的片剂。利用本预处理方法制备的粉末由于其原料药颗粒的表面被分散剂、不溶性添加剂、表面活性剂(增溶剂)、水溶性高分子等添加剂颗粒覆盖，因此对于容易由于直接接触压片机的臼、杵的金属表面而出现压片损伤的原料药，还兼具能降低压片损伤的发生等的次要效果。进一步地，在将利用本预处理方法制备的粉末供于干式直压法时，通过调整为适合于压片的水分值(虽然也取决于原料药、添加剂的物性、配合比例，但是相对于粉末总量100重量％添加约0.5～3.0重量％的水)，能够减少二次聚集且能够确保片剂的高硬度。
附图说明
图1为布洛芬原末的批次A的SEM照片(×100倍)(照片1)。
图2为照片1(布洛芬的原末A)的中央部放大SEM照片(×200倍)(照片2)。
图3为布洛芬原末的批次B(与批次A的制造季节不同，同厂商的同批次)的SEM照片(×100倍)(照片3)。
图4为布洛芬的破碎整粒品的SEM照片(×100倍)(照片4)。
具体实施方式
本发明涉及药物制剂的制造中的压片工序或造粒工序等的预处理方法，其中，向具有特定粒度分布的原料药(A)中配合至少包含分散剂的添加剂后，进行一次或多次破碎整粒，从而使添加剂分散和附着于原料药颗粒的表面，制成具有特定粒度分布的粉末(B)。本发明中的原料药(A)及粉末(B)的粒度分布通过利用筛分法(装置：RO-TAP型振动筛等)的重量分布评价、及利用激光衍射法(也称为“激光衍射散射法”)(测定装置：Mastersizer2000或Mastersizer3000[Malvern公司]等，分散压缩气压：2～4Bar)的体积分布评价求出，在各方法中，按照下述[1]或[2]来设定测定粒径范围(上限/下限)。
[1]通过筛分法测定粒度分布时，相对于原料药(A)100重量％含有1重量％以上的500μm以上的颗粒且含有10重量％以上的60μm以下的颗粒、优选含有10重量％以上的500μm以上的颗粒且含有13重量％以上的60μm以下的颗粒的原料药(A)；及相对于粉末(B)100重量％含有25重量％以下的180μm以上的颗粒且含有25重量％以下的60μm以下的颗粒、优选含有20重量％以下的180μm以上的颗粒且含有20重量％以下的60μm以下的颗粒的粉末(B)。
[2]利用激光衍射测定粒度分布时，相对于原料药(A)100体积％含有1体积％以上的500μm以上的颗粒且含有10体积％以上的50μm以下的颗粒、优选含有3体积％以上的500μm以上的颗粒且含有15体积％以上的50μm以下的颗粒的原料药(A)；及相对于粉末(B)100体积％，含有50体积％以下的200μm以上的颗粒且含有70体积％以下的50μm以下的颗粒、优选含有40体积％以下的200μm以上的颗粒且含有50体积％以下的50μm以下的颗粒的粉末(B)。
通过本预处理方法制备的粉末在流动性等得到改善的基础上，粉体物性的变动幅度变小、均匀性提高，因此制造性高。因此，在使用基于本预处理方法的粉末制剂化为片剂等时，也可以应用省略了造粒工序的干式直压法、品质管理难的连续式造粒系统，另外还能够减少添加剂的种类、量而制造小型且高含量的片剂等，能够降低其制造成本。
进一步地，本预处理方法中重要的是，将使具有上述特定粒度分布的原料药和添加剂混合而成的粉末用破碎整粒机进行破碎·整粒，使分散剂、增溶剂等添加剂分散和附着于原料药颗粒的表面，制成具有上述特定粒度分布的粉末。作为在本预处理方法中用于破碎整粒的装置，没有特别限定，利用石磨(研磨机)、棒状或叶轮型的旋转体(转速：约800～3000rpm)以选择性地挤碎大颗粒这样的作用来进行粒度调整的破碎整粒机是合适的。例如，可列举具有下述功能的石磨式磨碎机(Supermasscolloider[注册商标]等)：将所投入的原料粉末送入可自由调整间隔的上下2片无气孔研磨机之间，通过其中所产生的压缩、剪切、滚动摩擦等进行磨碎，逐渐变得带圆形、更光滑。本预处理方法中，石磨式磨碎机的间隙(砂轮间隙)通常为30～5000μm，优选为500～3000μm，进一步优选为1000～2000μm。另外，可列举具有下述功能的棒状或叶轮型破碎整粒机(Comil等)：将所投入的原料粉末通过利用旋转的叶轮(旋转叶片)产生的离心力按压到圆筒状的螺杆进行破碎、整粒后，从设置于螺杆的多个开口部排出原料粉末。破碎整粒机的螺杆直径(螺杆的开口部的直径)优选为0.5mm～4mm左右。
另一方面，作为与“破碎”同样地使颗粒变细的处理，存在“粉碎”，对于粉碎机而言，锤子、针棒高速旋转(转速：约5000rpm～15000rpm)，对原料粉末颗粒施加压缩、冲击、摩擦、剪切等强冲击而使颗粒变细，特别是与颗粒的大小无关地进行处理。因此，例如在对乙酰氨基酚的情况下，若使用针磨机、锤磨机、气流磨等粉碎机进行微粉碎则小的颗粒被过度粉碎、比表面积增大，静电电荷、分子间力的影响增强，因此流动性降低而产生二次聚集，因此产生对装置内壁面的附着等，操作性降低。
图1及图2示出破碎整粒前布洛芬原料药颗粒的电子显微镜照片(照片1：×100倍、照片2：中央部放大×200倍)，图4示出破碎整粒后布洛芬原料药颗粒的电子显微镜照片(照片4：×100倍)。照片1中，布洛芬原料药颗粒虽然看起来分别为大的单个颗粒，但是，在将照片1的中央部放大而成的照片2中，可以确认晶体发生层叠·堆积，在照片4中可以确认层叠·堆积而成的颗粒被破碎·分散。另外，通过比较照片1和照片3可确认，同一厂商的情况下，颗粒尺寸、颗粒形状等也会由于各批次的制造季节(夏季和冬季)不同而不同。
布洛芬的熔点为约74～77℃，若用针磨机、锤磨机等进行粉碎，则由于冲击所产生的发热而固着于装置内壁面、粉碎针、锤子等，因此难以长时间地连续粉碎(运转)，这是众所周知的。对于这样的熔点低、处理性(生产率)方面存在难题的原料药而言，通过进行破碎整粒，也可以在抑制发热的情况下增加稍呈圆形的颗粒，从而改善流动性。另外，还存在普瑞巴林、坎地沙坦等会由于粉碎等的强烈机械冲击、发热而发生不稳定化的药物，因此，利用破碎整粒机在抑制冲击、发热、不过度粉碎。对大颗粒选择性地进行粒度调整的本预处理方法在减少不稳定化方面也是有用的。
综上，对于本预处理方法而言，不是常规的粉碎处理、而是将药物的粗大晶体和块选择性地解碎、变细、不会将微粉区域的颗粒过度粉碎且使其均匀分散、使分散剂等添加剂均匀地附着，即通过破碎整粒制成具有特定粒度分布的粉末，这一点是重要的。特别地，对于药物晶体中的形状细长的针状晶体，可以通过进行破碎整粒而按照长径/短径比为3以下的方式调整粒径，从而可以使其更均匀地分散。由此，药物的静电电荷、分子间力得到抑制，流动性、聚集性得到改善，因此制造性进一步提高。特别地，在使用包含制造过程的析晶工序中生成的大晶体、二次聚集而成的块等的粒径不一致的药物的情况下，优选不会使小粒径的药物进一步地过度粉碎而成为二次聚集的原因、将大粒径的药物选择性地变细和调整粒径的破碎整粒处理。另外，本预处理方法中，优选根据原料药、添加剂的配合比例、量等以及操作环境等将破碎整粒工序不是实施1次、而是实施所需的次数。对于向原料药中配合添加剂而成的粉末而言，添加剂(例如：结晶纤维素、崩解剂)的粒径处于支配地位，因此有时表现为大于原料药的粒径。
最近，原料药厂商将原料药合成的析晶工序中生成的晶体微粉砕至平均粒径50～60μm以下的情况较多，因此难溶性的原料药的二次聚集力大，在流动性、均匀性方面产生难题，另外，对粉碎装置内壁面的附着还造成了收率下降。但是，通过将原料药和分散剂(Carplex、Aerosil)、根据需要使用的表面活性剂(增溶剂)等添加剂混合，使用冲击力弱的石磨式磨碎机、叶轮型破碎整粒机将大颗粒选择性地破碎整粒，使其均匀分散，从而可以防止再次聚集，可以改善流动性、溶出性。
本预处理方法为制备可以供给于干式直压法、湿式造粒系统的粉末的方法，其为如下方法：向具有上述粒度分布的原料药中配合分散剂(含水二氧化硅(Carplex)、轻质无水硅酸(Aerosil)等)0.1～6.0重量％，进行破碎整粒，分散，进一步加入其他添加剂，将例如水溶性高分子结合剂、糖醇、海藻糖、羧基乙烯基聚合物等破碎整粒并使其分散和附着于原料药颗粒的表面，从而制备具有特定粒度分布的粉末。通过使用本粉末，即使是在干式直压法中容易产生不良的难流动性且带电性强的原料药，也能够制造含量均匀性优异的片剂。
另外，本预处理方法通过1)对难流动性原料药和分散剂(含水二氧化硅、轻质无水硅酸等)进行一次或多次破碎整粒，使其均匀分散、2)根据需要调整为适合于压片的水分值、进而3)配合不溶性添加剂(结晶纤维素、崩解剂等)、4)对水溶性高分子结合剂(羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素等)进行一次或多次破碎整粒，使其分散和附着(涂覆)于难流动性原料药颗粒的表面，从而能够得到带电性、流动性得到改善、能够防止二次聚集的预混合原料药。进而，在配合多种原料药且原料药会通过接触而变质的情况下，也有时设置中间层来避免接触。
另外，由于各公司的出厂标准较为严苛，因此原料药厂商、添加剂厂商所提供的原料药、添加剂的水分与适合于压片的水分值(0.5～3.0重量％)相比大多过于干燥。因此，原料药的静电电荷、分子间力(范德华力)及表面能变大、容易发生二次聚集，因此有时在制剂化时含量均匀性会产生问题。而且，片剂硬度也容易变低。因此，本预处理方法中根据需要调整为适合于压片的水分值(相对于粉末总量100重量％，添加0.5～3.0重量％的水)，由此抑制原料药的静电电荷、分子间力(范德华力)及表面能，因此能够解决由制剂化时的二次聚集等导致的含量均匀性问题、片剂硬度问题。
在难溶性原料药的情况下，有时表面活性剂(增溶剂)所产生的表面改性会对改善其溶解性发挥效果，可以将粉末状的表面活性剂(增溶剂)、例如粉末状的聚乙二醇、月桂基硫酸钠等直接添加或溶解于用于水分调整的水中而添加，进行一次或多次破碎整粒，使其均匀分散和附着于原料药颗粒的表面。
关于本预处理方法中能够使用的药物的种类，可以配合单独一种或多种，只要是以药品形式供于疾病的预防、治疗的物质就不限于特定的范围，可列举例如普瑞巴林、度洛西汀、塞来昔布、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦酯、氨氯地平斯汀、苯妥英、尼扎替丁、布西拉明、阿泽地平、洛索洛芬钠水合物、对乙酰氨基酚、布洛芬、那可丁、咖啡因、法莫替丁、左氧氟沙星水合物、乙水杨胺、盐酸曲马多等。这些药物是具有静电电荷·分子间力·表面能大、容易发生二次聚集的粉体物性的药物，是适合于发挥本预处理方法的效果的药物。本发明中的药物的配合比例没有特别限制，相对于制剂100重量％，可以以0.5～98重量％的较宽范围的比例含有药物。
在进行本预处理方法而制造片剂时，即使是省略了造粒工序的干式直压法，也能够通过对不溶性添加剂和水溶性高分子添加剂进行破碎整粒而使其均匀分散(涂覆)·附着于原料药颗粒的表面，制备成具有特定粒度分布的粉末，从而产生结合性、缓释性。进一步地，通过在本预处理方法的过程中调整为适合于压片的水分值，从而水也作为结合剂起作用，可以制造硬度为30N以上的片剂。另外，本预处理方法对存在于二次聚集而成的小块中的原料药颗粒的分散优异，因此在接着本预处理方法而利用干式直压法、湿式连续式造粒系统进行制剂化时，可得到含量均匀性优异的片剂、造粒物。另外，作为本预处理方法的整粒方法不限于制造片剂、造粒物，还可以用于散剂等的制造中。
因此，如本预处理方法那样，向原料药合成的析晶工序中产出的大粒径的晶体、发生了二次聚集的原料药中，相对于制剂100重量％配合分散剂(Carplex、Aerosil等)0.1～3.0重量％左右，用破碎整粒机使分散剂分散和附着于原料药颗粒的表面，从而能够调整混合粉末的粒径，改善流动性、分散性。也可以向该混合粉末中配合0.0～25.0重量％的羧基乙烯基聚合物或水溶性高分子等，再配合1.0～35.0重量％的结晶纤维素、糖醇类、崩解剂等，在使其分散和附着后供给于湿式连续造粒系统。另一方面，通过向该混合粉末中配合结晶纤维素、崩解剂等0.5～45重量％、表面活性剂(增溶剂)粉末，根据需要进行水分调整，再配合水溶性添加剂(例如糖醇、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物等)0.0～35.0重量％，在使其均匀分散和附着后利用直接压片法进行压片，由此可以不仅改善片剂的含量均匀性、还改善溶解性。
作为本预处理方法中使用的添加剂，可根据目的适宜地配合通常用于一般制剂的制造的各种添加剂，可列举崩解剂、结合剂、矫味剂、着色剂、等渗剂、表面活性剂(增溶剂)、抗氧化剂、保存剂、增塑剂、pH调节剂、甜味剂、香料等。
作为本预处理方法中使用的分散剂，可列举含水二氧化硅、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、重质无水硅酸、氧化铝氢氧化镁(alumina magnesium hydroxide)、偏硅酸铝酸镁、磷酸氢钙造粒物等，优选为含水二氧化硅或轻质无水硅酸、更优选含水二氧化硅。这些分散剂可以单独使用一种或将两种以上任意组合来使用。
本发明中的分散剂的配合比例没有特别限制，相对于制剂100重量％为0.1～6.0重量％，优选为0.3～2.0重量％，无需完全覆盖原料药颗粒的表面。另外，分散剂的粒径相对于原料药颗粒优选为1/10以下，更优选为1/100以下。
本预处理方法中配合表面活性剂(增溶剂)的情况下，基本上可以与分散剂一起配合粉末状的增溶剂，但是调整水分时，也可以将增溶剂(液态的聚山梨酯80等)溶解于水、调整水分的同时添加。作为本发明制造方法中使用的表面活性剂(增溶剂)，对于粉末状而言，可列举例如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇20000等聚乙二醇粉末、月桂基硫酸钠等。另外，对于液态而言，可列举例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80、聚乙二醇200、聚乙二醇400等。这些中，优选用于改善溶出等的聚山梨酯、聚乙二醇(聚乙二醇)、月桂基硫酸钠等。这些表面活性剂(增溶剂)可以单独使用一种或将两种以上任意组合来使用。
本发明中的表面活性剂(增溶剂)的配合比例没有特别限制，相对于制剂100重量％为0～6.0重量％，优选为0.5～3.0重量％。
作为本预处理方法中使用的赋形剂，可列举例如糖类(乳糖、葡萄糖、果糖、白糖等)、糖醇(D-甘露醇)、结晶纤维素、粉末纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分α化淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、β-环糊精、羧甲基纤维素钠、轻质无水硅酸、含水二氧化硅、二氧化硅、沉降性碳酸钙、无水磷酸氢钙、氧化镁、氧化钛、乳酸钙、偏硅酸铝酸镁、合成水滑石、滑石、高岭土等，优选结晶纤维素。这些赋形剂可以单独使用一种或将两种以上任意组合来使用。
本发明中的賦形剂的配合比例没有特别限制，相对于制剂100重量％为0.0～85.0重量％，优选为2.0～60.0重量％。
作为本预处理方法中使用的崩解剂，可列举例如羧甲基纤维素类(例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠等)、羧甲基淀粉类(例如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)等)、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、低取代度羟甲基淀粉钠、淀粉类(部分α化淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉等)、海藻酸、或膨润土等。优选交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、部分α化淀粉，另外更优选交联聚维酮或低取代度羟丙基纤维素、特别优选低取代度羟丙基纤维素。这些崩解剂可以单独使用一种或将两种以上任意组合来使用。
本发明中的崩解剂的配合比例没有特别限制，相对于制剂100重量％为0.0～30.0重量％，优选为1.5～20.0重量％。
作为本预处理方法中使用的缓释性基质，例如优选与水接触而形成水凝胶、能够控制药物的释放的缓释性基质，可列举羟丙基纤维素(高粘度等级)、甲基纤维素、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素等纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物、海藻酸钠等，优选为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或羧基乙烯基聚合物、更优选羟丙甲纤维素或羧基乙烯基聚合物。这些缓释性基质可以单独使用一种或将两种以上组合、进行调整以使制剂示出所希望的缓释性来使用。
本发明中的缓释性基剂的配合量没有特别限制，相对于制剂100重量％为0.0～20.0重量％，优选为1.0～15.0重量％。
作为本预处理方法中使用的润滑剂，可列举例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、氢化油、聚乙二醇、二甲基聚硅氧烷、巴西棕榈蜡、月桂基硫酸钠、蜂蜡、白蜂蜡等，优选为硬脂酸镁。这些润滑剂可以单独使用一种或将两种以上任意组合来使用
本发明中的润滑剂的配合比例没有特别限制，相对于制剂100重量％为0.05～3.0重量％，优选为0.1～2.5重量％。
作为本预处理方法中使用的结合剂，可列举例如聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名：POVACOAT)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、共聚维酮(商品名:Kollidon)等溶液状或粉末状的结合剂。这些中，水溶性高分子结合剂中的分子量小的类型还具有附着于原料药颗粒的表面、降低表面张力的效果，能够改善难溶性原料药的溶解性。另外，水溶性高分子结合剂中的分子量大的类型通过附着水分而形成凝胶，延迟溶出，具有缓释性作用。
本发明中的结合剂的配合比例没有特别限制，相对于制剂100重量％为0.1～5.0重量％，优选为0.5～3.0重量％。另外，作为本发明中的结合剂，从进一步提高成型性的角度出发，优选使用共聚维酮。
实施例
以下列举实施例来具体说明本发明，但是本发明不受以下例子任何限定。
需要说明的是，粒度分布测定仪使用了RO-TAP式振动筛(饭田制作所·日本药典)[实施例1～10及比较例1及2]或Mastersizer2000(Malvern公司、分散压缩气压：2～4Bar)[实施例11～14]，破碎整粒机使用了石磨式磨碎机Supermasscolloider MKCA6-5JR或石磨式磨碎机Supermasscolloider MKZA10-15J(增幸产业公司制造)或Comil QC-197S或ComilQC-U20(Powrex公司制)，压片机使用了旋转压片机VEL5型(菊水制作所制造)或HT-CVX-MS型压片机(畑铁工所)。本实施例中，“％(百分率)”除了有特别声明以外均表示“重量％(重量百分率)”。
另外，配合添加剂(结晶纤维素、崩解剂等)时，这些添加剂粒径处于支配地位，因此有时所显示的粒径会表现为较大。
实施例1
向用破碎整粒机(石磨式磨碎机·商品名：Supermasscolloider：增幸产业)将含有500μm以上的颗粒31％、60μm以下的颗粒14.5％的粒径不一致的普瑞巴林粉末200.0g和Carplex 1.5g进行破碎整粒·均匀分散而成的粉末中，加入结晶纤维素(KG-1000)35.0g、表面活性剂(增溶剂)粉末2.5g以及D-甘露醇(商品名：Mannit P Mitsubishi ShojiFoodtech Co.Ltd.)25.0g，进行破碎整粒·均匀分散，得到直接压片用粉末264.0g。将该粉末用菊水制作所制压片机(VEL5型·压片压力14kN)进行压片，得到片剂硬度为119N的片剂。另外，该片剂的15分钟溶出度为89％。
[成分(配合量)]                                 [配合率(重量％)]
普瑞巴林                (200.0g)               74.75％
(相对于普瑞巴林100％，500μm以上的颗粒为31％，60μm以下的颗粒为14.5％)
Carplex                 (1.5g)                 0.56％
破碎整粒1(Supermasscolloider)
(相对于破碎整粒1后的粉末100％，180μm以上的颗粒为12.5％，60μm以下的微粒1.5％)
Figure BDA0002855705670000191
(相对于破碎整粒2后的粉末100％，180μm以上的颗粒为16.1％，60μm以下的微粒为9.5％)
实施例2
用破碎整粒机(Supermasscolloider)将含有500μm以上的颗粒31％、60μm以下的颗粒14.5％的粒径不一致的普瑞巴林粉末300.0g和Carplex1.6g破碎整粒·均匀分散，加入崩解剂(L-HPC)5.0g、乳糖水合物22.0g及聚乙二醇粉末5.5g，进行破碎整粒·均匀分散，得到334.1g的粉末。将该粉末用菊水制作所制压片机(VEL5型·压片压力14kN)进行压片，得到片剂硬度为117N的片剂。另外，该片剂的15分钟溶出度为89％。
[成分(配合量)]                                     [配合率(重量％)]
普瑞巴林                (300.0g)                   89.8％
(相对于普瑞巴林100％，500μm以上的颗粒为31％，60μm以下的颗粒为14.5％)
Carplex                 (1.6g)                     0.5％
破碎整粒1(Supermasscolloider)
(相对于破碎整粒1后的粉末100％，180μm以上的颗粒为9.8％，60μm以下的微粒为3.5％)
Figure BDA0002855705670000192
Figure BDA0002855705670000201
(相对于破碎整粒2后的粉末100％，180μm以上的颗粒为7.2％，60μm以下的微粒为12.4％)
实施例3
向含有500μm以上的颗粒32.1％、60μm以下的颗粒18.5％的粒径不一致的塞来昔布粉末200.0g中加入Carplex1.5g及崩解剂(L-HPC)15.0g，用破碎整粒机(Supermasscolloider)进行破碎整粒·均匀分散，向所得的粉末中加入乳糖水合物48.0g、聚乙二醇4000粉末5.5g、HPC-SSL 9.0g及润滑剂2.0g，进行破碎整粒·均匀分散，得到直接压片用粉末281.0g。将该粉末用菊水制作所制压片机(VEL5型·压片压力14kN)进行压片，得到片剂硬度为121N的片剂。另外，该片剂的15分钟溶出度为91％。
[成分(配合量)]                                 [配合率(重量％)]
塞来昔布                (200.0g)               71.2％
(相对于塞来昔布100％，500μm以上的颗粒为32.1％，60μm以下的颗粒为18.5％)
崩解剂(L-HPC)           (15.0g)                5.3％
Carplex                 (1.5g)                 0.5％
破碎整粒1(Supermasscolloider)
(相对于破碎整粒1后的粉末100％，180μm以上的颗粒为4.9％，60μm以下的微粒为13.9％)
Figure BDA0002855705670000202
(相对于破碎整粒2后的粉末100％，180μm以上的颗粒为5.5％，60μm以下的微粒为15.5％)
实施例4
向含有500μm以上的颗粒14％、60μm以下的颗粒32.9％的对乙酰氨基酚60.0g中加入Carplex 0.3g，用破碎整粒机(Supermasscolloider)进行破碎整粒·均匀分散，再加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)400.0g及崩解剂(低取代度羟丙基纤维素：L-HPC)130.0g，相对于片剂100％添加1.8％的水而调整水分至适合于压片的水分值后，用Comil进行破碎整粒·均匀分散，再加入PVACOAT 13.0g及Parteck M 120.0g，用破碎整粒机(Comil：Powrex株式会社)进行破碎整粒·均匀分散，得到供于压片机的粉末723.30g。将该粉末用菊水制作所制压片机(VEL5型·压片压力14kN)进行压片，得到片剂硬度为64.5N的片剂。另外，该片剂的15分钟溶出度为88％。
[成分(配合量)]                                 [配合率(重量％)]
对乙酰氨基酚               (60.0g)             8.30％
(相对于对乙酰氨基酚100％，500μm以上的颗粒为14％，60μm以下的颗粒为32.9％)
Carplex                    (0.3g)              0.04％
破碎整粒1(Supermasscolloider)
(相对于破碎整粒1后的粉末100％，180μm以上的颗粒为4.9％，60μm以下的微粒为9.5％)
Figure BDA0002855705670000211
(相对于破碎整粒2后的粉末100％，180μm以上的颗粒为4.5％，60μm以下的微粒为175％)
实施例5
向用破碎整粒机(Supermasscolloider)将含有500μm以上的颗粒14％、60μm以下的颗粒32.9％的对乙酰氨基酚粉末96.0g和Aerosil 0.4g破碎整粒·均匀分散而成的粉末中，加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000；旭化成化学)300.0g及羧基乙烯基聚合物160.0g，进行破碎整粒·均匀分散，得到供给于湿式连续造粒系统的粉末556.4g。将该粉末用菊水制作所制压片机(VEL5型·压片压力14kN)进行压片，得到片剂硬度为52N的片剂。另外，该片剂的15分钟溶出度为92％。
[成分(配合量)]                                 [配合率(重量％)]
对乙酰氨基酚               (96.0g)             17.27％
(相对于对乙酰氨基酚100％，500μm以上的颗粒为14％，60μm以下的颗粒为32.9％)
Aerosil                    (0.4g)              0.07％
破碎整粒1(Supermasscolloider)
(相对于破碎整粒1后的粉末100％，180μm以上的颗粒为5.8％，60μm以下的微粒为9.3％)
结晶纤维素(KG-1000)        (300.0g)            53.92％
羧基乙烯基聚合物           (160.0g)            28.76％
破碎制粒2(Comil)
(相对于破碎整粒2后的粉末100％，180μm以上的颗粒为5.9％，60μm以下的微粒为13.5％)
实施例6
向含有500μm以上的颗粒14％、60μm以下的颗粒32.9％的对乙酰氨基酚粉末700.0g和Carplex 3.2g中加入水而调整水分，加入结晶纤维素(KG-1000)18.0g及崩解剂(NBD-21)20.0g，用破碎整粒机(Supermasscolloider)进行破碎整粒·均匀分散，向所得的粉末中配合润滑剂，进行破碎整粒·均匀分散，得到直接压片用粉末743.2g。将该粉末用菊水制作所制压片机(VEL5型·压片压力14kN)进行压片，得到片剂硬度为49N的片剂。另外，该片剂的15分钟溶出度为89.5％。
[成分(配合量)]                              [配合率(重量％)]
对乙酰氨基酚               (700.0g)         94.19％
(相对于对乙酰氨基酚100％，500μm以上的颗粒为14％，60μm以下的颗粒为32.9％)
Figure BDA0002855705670000231
(相对于破碎整粒1后的粉末100％，180μm以上的颗粒为5.8％，60μm以下的微粒为9.3％)
润滑剂                       (2.0g)          0.27％
破碎整粒2(Comil)
(相对于破碎整粒2后的粉末100％，180μm以上的颗粒为5.8％，60μm以下的微粒为14.3％)
实施例7
对于用破碎整粒机(Supermasscolloider)将含有500μm以上的颗粒14％、60μm以下的颗粒32.9％的对乙酰氨基酚粉末300.0g和Carplex 1.5g破碎整粒·均匀分散而成的粉末，调整为适合于压片的水分值，加入羧基乙烯基聚合物55.0g，进行破碎整粒·均匀分散，再加入羟丙基纤维素(HPC)7.0g及海藻糖3.0g，进行破碎整粒·均匀分散，再配合润滑剂(硬脂酸镁)8.5g，得到直接压片用粉末375.0g。将该粉末用菊水制作所制压片机(VEL5型·压片压力14kN)进行压片，得到片剂硬度为49N的片剂。另外，该片剂的15分钟溶出度为91.2％。
[成分(配合量)]                                [配合率(重量％)]
对乙酰氨基酚           (300.0g)               80.0％
(相对于对乙酰氨基酚100％，500μm以上的颗粒为14％，60μm以下的颗粒为32.9％)
Carplex                (1.5g)                 0.4％
破碎整粒1(Supermasscolloider)
(相对于破碎整粒1后的粉末100％，180μm以上的颗粒为5.8％，60μm以下的微粒为9.3％)
水分调整
Figure BDA0002855705670000241
(相对于破碎整粒2后的粉末100％，180μm以上的颗粒为6.1％，60μm以下的微粒为16.3％)
润滑剂                   (8.5g)              2.3％
实施例8
向含有500μm以上的颗粒14％、60μm以下的颗粒32.9％的对乙酰氨基酚粉末200.0g中加入Aerosil 3.0g，用破碎整粒机(Supermasscolloider)进行破碎整粒·均匀分散，向所得的粉末中加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)350.0g和海藻糖130.0g，进行破碎整粒·均匀分散，得到直接压片用粉末683.0g。将该粉末用菊水制作所制压片机(VEL5型·压片压力14kN)进行压片，得到片剂硬度为51N的片剂。另外，该片剂的15分钟溶出度为91％。
[成分(配合量)]                                [配合率(重量％)]
对乙酰氨基酚               (200.0g)           29.29％
(相对于对乙酰氨基酚100％，500μm以上的颗粒为14％，60μm以下的颗粒为32.9％)
Aerosil                    (3.0g)             0.44％
破碎整粒1(Supermasscolloider)
(相对于破碎整粒1后的粉末100％，180μm以上的颗粒为6.8％，60μm以下的微粒为9.9％)
结晶纤维素(KG-1000)        (350.0g)           51.24％
海藻糖                     (130.0g)           19.03％
破碎制粒2(Comil)
(相对于破碎整粒2后的粉末100％，180μm以上的颗粒为5.8％，60μm以下的微粒为19.3％)
实施例9
向含有500μm以上的颗粒11％、60μm以下的颗粒27.2％的布洛芬粉末300.0g中加入Carplex 3.0g，用破碎整粒机(Comil)进行破碎整粒·均匀分散，加入聚乙二醇4000粉末11.0g及结晶纤维素(KG-1000)350.0g、以及HPC-SSL26.0g，用破碎整粒机(Comil)进行破碎整粒·均匀分散，得到690.0g的粉末。将该粉末用菊水制作所制压片机(VEL5型·压片压力14kN)进行压片，得到片剂硬度为51N的片剂。另外，该片剂的15分钟溶出度为87.5％。
[成分(配合量)]                                   [配合率(重量％)]
布洛芬                    (300.0g)               43.48％
(相对于布洛芬100％，500μm以上的颗粒为11％，60μm以下的颗粒为27.2％)
Carplex                   (3.0g)                 0.43％
破碎整粒1(Comil)
(相对于破碎整粒1后的粉末100％，180μm以上的颗粒为5.1％以下、60μm以下的微粒为13.3％)
Figure BDA0002855705670000251
Figure BDA0002855705670000261
(相对于破碎整粒2后的粉末100％，180μm以上的颗粒为5.8％，60μm以下的微粒为15.9％)
实施例10
向含有500μm以上的颗粒11％、60μm以下的颗粒27.2％的布洛芬粉末300.0g中加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)6.20g及崩解剂(低取代度羟丙基纤维素：L-HPC)16.40g，混合，调制为适合于压片的水分值，再加入Carplex2.25g并混合后，用破碎整粒机(Comil)进行破碎整粒·均匀分散，得到直接压片用粉末。向该粉末中配合润滑剂(硬脂酸镁)1.0g，进行破碎整粒·均匀分散后，用菊水制作所制压片机(VEL5型·压片压力14kN)进行压片，得到片剂硬度为54N的片剂。另外，该片剂的15分钟溶出度为86％。
[成分(配合量)]                               [配合率(重量％)]
布洛芬                  (300.0g)             92.1％
(相对于布洛芬100％，500μm以上的颗粒为11％，60μm以下的颗粒为27.2％)
Figure BDA0002855705670000262
(相对于破碎整粒1后的粉末100％，180μm以上的颗粒为4.8％，60μm以下的微粒为7.5％)
润滑剂                   (1.00g)             0.3％
破碎整粒2(Comil)
(相对于破碎整粒2后的粉末100％，180μm以上的颗粒为7.8％，60μm以下的微粒为9.7％；由于经过了分散润滑剂、调整水分等的时间，粒径变大。)
实施例11
向对乙酰氨基酚25000g中，相对于粉末总量加入约2重量％的水(543g)，混合。向其中加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)867g、低取代度羟丙基纤维素(L-HPC NBD-021)675g及共聚维酮(Kollidon VA64 Fine)275g，混合。向其中加入含水二氧化硅(Carplex)242g，混合，然后用破碎整粒机(Comil：螺杆直径0.8mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁83g，混合，然后用破碎整粒机(Comil：螺杆直径1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。将得到的混合粉末用HT-CVX-MS型压片机(压片压力15N)直接压片，得到300mg片(硬度46N、磨损度0.66％，15分钟溶出度81％)。
[成分(配合量)]                                  [配合率(重量％)]
对乙酰氨基酚              (25000g)              92.1％
(对于对乙酰氨基酚100体积％，500μm以上的颗粒为4.53体积％，50μm以下的颗粒为21.20体积％)
水分调整
Figure BDA0002855705670000271
(相对于破碎整粒2后的粉末100体积％，200μm以上的颗粒为31.50体积％，50μm以下的颗粒为30.39体积％)
实施例12
向对乙酰氨基酚25000g中加入含水二氧化硅(Carplex)250g，混合，然后用破碎整粒机(Supermasscolloider：间隙1500μm)进行破碎整粒·均匀分散，相对于粉末总量加入约2重量％的水(537g)，混合，然后用破碎整粒机(Comil：螺杆直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)858g、低取代度羟丙基纤维素(L-HPCNBD-021)668g及共聚维酮(Kollidon VA64 Fine)272g，混合，用破碎整粒机(Comil：螺杆直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁83g，混合，然后用破碎整粒机(Comil：螺杆直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。将得到的混合粉末用HT-CVX-MS型压片机(压片压力15N)直接压片，得到300mg片(硬度71N、磨损度0.31％，15分钟溶出度93％)。
[成分(配合量)]                                   [配合率(重量％)]
对乙酰氨基酚                   (25000g)          92.1％
(对于对乙酰氨基酚100体积％，500μm以上的颗粒为4.53体积％，50μm以下的颗粒为21.20体积％)
含水二氧化硅                   (250g)             0.9％
破碎整粒1(Supermasscolloider)
水分调整
Figure BDA0002855705670000281
(相对于破碎整粒4后的粉末100体积％，200μm以上的颗粒为15.99体积％，50μm以下的颗粒为45.05体积％)
实施例13
向对乙酰氨基酚300.0g中加入含水二氧化硅(Carplex)2.9g，混合，然后用破碎整粒机(Comil：螺杆直径：0.8mm)进行破碎整粒·均匀分散，相对于粉末总量加入约2重量％的水(6.5g)，混合，然后用破碎整粒机(Comil：螺杆直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)10.4g、低取代度羟丙基纤维素(L-HPC NBD-021)8.1g及共聚维酮(Kollidon VA64 Fine)3.3g，混合，用破碎整粒机(Comil：螺杆直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁1.0g，混合，然后用破碎整粒机(Comil：螺杆直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。将得到的混合粉末用压片机(压片压力10N)直接压片，得到300mg片(15分钟溶出度77％)。
[成分(配合量)]                                 [配合率(重量％)]
对乙酰氨基酚               (300.0g)           92.1％
(对于对乙酰氨基酚100体积％，500μm以上的颗粒为4.53体积％，50μm以下的颗粒为21.20体积％)
含水二氧化硅               (2.9g)             0.9％
破碎整粒1(Comil)
水分调整
Figure BDA0002855705670000291
(相对于破碎整粒4后的粉末100体积％，200μm以上的颗粒为36.53体积％，50μm以下的颗粒为23.10体积％)
实施例14
向对乙酰氨基酚300.0g中加入含水二氧化硅(Carplex)2.9g，混合，然后用破碎整粒机(Supermasscolloider：间隙1500μm)进行破碎整粒·均匀分散，相对于粉末总量加入约2重量％的水(6.5g)，混合，然后用破碎整粒机(Comil：螺杆直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)10.4g、低取代度羟丙基纤维素(L-HPCNBD-021)8.1g及共聚维酮(Kollidon VA64 Fine)3.3g，混合，用破碎整粒机(Comil：螺杆直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁1.0g，混合，然后用破碎整粒机(Comil：螺杆直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。将得到的混合粉末用压片机(压片压力10N)直接压片，得到300mg片(15分钟溶出度92％)。
[成分(配合量)]                                [配合率(重量％)]
对乙酰氨基酚               (300.0g)           92.1％
(对于对乙酰氨基酚100体积％，500μm以上的颗粒为4.53体积％，50μm以下的颗粒为21.20体积％)
含水二氧化硅               (2.9g)             0.9％
破碎整粒1(Supermasscolloider)
水分调整
Figure BDA0002855705670000301
(相对于破碎整粒4后的粉末100体积％，200μm以上的颗粒为18.03体积％，50μm以下的颗粒为44.70体积％)
需要说明的是，对于上述实施例11～14中使用的、对乙酰氨基酚原料药批次不同的2个批次，同样地利用衍射法测定粒度分布的结果，得到了相对于对乙酰氨基酚100体积％，500μm以上的颗粒为3.57体积％且50μm以下的颗粒为25.11体积％、以及500μm以上的颗粒为5.82体积％且50μm以下的颗粒为21.08体积％的结果。
比较例1(与实施例1的比较)
向大小不一的含有500μm以上的颗粒31％以上的普瑞巴林粉末200.0g中加入Carplex 1.5g、结晶纤维素(KG-1000)35.0g、表面活性剂(增溶剂)粉末2.5g、以及D-甘露醇(商品名：Mannit P Mitsubishi Shoji Foodtech Co.Ltd.)22.0g及硬脂酸镁，用容器旋转型混合器混合，得到264.0g的粉末。将该粉末用菊水制作所制压片机(VEL5型·压片压力14kN)进行压片，得到片剂硬度为35N的片剂。另外，该片剂的15分钟溶出度为54％。
Figure BDA0002855705670000311
容器旋转型混合器
比较例2(与实施例6的比较)
向含有500μm以上的颗粒14％的对乙酰氨基酚粉末700.0g和Carplex3.2g中加入水而进行水分调整，配合结晶纤维素(KG-1000)18.0g、崩解剂(NBD-21)20.0g及润滑剂2.0g，用容器旋转型混合器混合，得到直接压片用预混合原料药743.20g。将该预混合原料药用菊水制作所制压片机(VEL5型·压片压力14kN)进行压片，得到片剂硬度为27N的片剂。该片剂的15分钟溶出度为65％。
Figure BDA0002855705670000312
Figure BDA0002855705670000321
为单纯的混合工序，无破碎整粒·分散工序。因此粒径变大，未测定。
产业上的可利用性
最近的原料药中难溶性、难流动性者多，在制剂化中的操作性、制剂的含量均匀性、片剂硬度等方面存在课题，但是，根据本发明的预处理方法，可得到流动性、溶解性、均质性优异的含有原料药及添加剂的混合粉末，因此能够利用直接压片法、连续式造粒系统等简化·高效的制造工序来制剂化，可减少制造时间、降低制造成本，非常有用，是实用的。

Claims (12)

1.一种药物制剂的制造中的预处理方法，其中，向通过筛分法测定粒度分布时相对于原料药100重量％含有1重量％以上的500μm以上的颗粒且含有10重量％以上的60μm以下的颗粒的原料药中加入分散剂及根据期望使用的其他添加剂，进行破碎整粒，由此至少使分散剂及其他添加剂分散和附着于原料药颗粒的表面，制成如下粉末：相对于该粉末100重量％含有25重量％以下的180μm以上的颗粒且含有25重量％以下的60μm以下的颗粒，
其中，分别将利用石磨式磨碎机的破碎整粒及利用棒状或叶轮型破碎整粒机的破碎整粒进行至少1次。
2.一种药物制剂的制造中的预处理方法，其中，向利用激光衍射法测定粒度分布时相对于原料药100体积％含有1体积％以上的500μm以上的颗粒且含有10体积％以上的50μm以下的颗粒的原料药中加入分散剂及根据期望使用的其他添加剂，进行破碎整粒，由此至少使分散剂及其他添加剂分散和附着于原料药颗粒的表面，制成如下粉末：相对于该粉末100体积％含有50体积％以下的200μm以上的颗粒且含有70体积％以下的50μm以下的颗粒，
其中，分别将利用石磨式磨碎机的破碎整粒及利用棒状或叶轮型破碎整粒机的破碎整粒进行至少1次。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，作为所述其他添加剂，相对于制剂100重量％，配合选自0～85重量％的结晶纤维素、0～30重量％的崩解剂、0～6重量％的作为增溶剂的表面活性剂、0～40重量％的水溶性添加剂及0～15重量％的糖醇类中的至少1种，进行至少1次破碎整粒，由此使添加剂分散和附着于原料药颗粒的表面。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，根据需要包括添加水分的工序。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，水分的添加量相对于制剂100重量％为0.5～3.0重量％。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其为干式直接压片法的预处理方法。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其为造粒工序的预处理方法。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述造粒工序为利用连续式造粒系统的工序。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述原料药为难流动性、难溶解性、或者容易形成凝胶或浮粉的高溶解性。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述原料药为普瑞巴林、塞来昔布、对乙酰氨基酚或布洛芬。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述分散剂为含水二氧化硅、轻质无水硅酸或硅酸钙。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述其他添加剂为选自下述中的至少1种：甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物L、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸季胺基烷基酯共聚物、结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、交联聚维酮、轻质无水硅酸、含水二氧化硅、硅酸钙、羧甲基淀粉钠、氧化钛、铁的氧化物、润滑剂、选自羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、糖类及糖醇类中的水溶性添加剂、以及选自聚乙二醇、月桂基硫酸钠及聚山梨酯中的表面活性剂。
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