JP6310164B1 - アセトアミノフェン製剤の製造方法 - Google Patents

アセトアミノフェン製剤の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、アセトアミノフェンを高含有率で含有する製剤、特に、優れた溶出性、硬度、薬物の含量均一性を備えた小型化された錠剤（普通錠、徐放錠等）、並びに製造性が高められたアセトアミノフェンのプレミックス原薬の製造方法を提供することを課題とする。本発明は所定の粒子径を有するアセトアミノフェンを用いた製剤の製造方法であって、本方法によれば、アセトアミノフェンの流動性を改善することにより、二次凝集を抑えて製造効率を上げることができるため、小型化等の服用性が改善されたアセトアミノフェン製剤の製造方法として非常に有用である。

Description

本発明は、後述する所定の粒度分布を有するのアセトアミノフェン（以下「本アセトアミノフェン」ということがある）を用いて製造する製剤の製造方法に関する。
医薬品等の製剤は、様々な製剤工程を経て製造されるが、それぞれの製剤の機能が上手く発揮できるように、種々の要素を考慮して最も適した製造方法を選択し、製剤機械と操作の条件等を検討する必要がある。製剤のうち剤形が錠剤の製造方法については、乾式直打法、乾式造粒法（乾式ローラーコンパクター法、ロールグラニュレータ法等）、湿式造粒法（噴霧造粒法、攪拌造粒法、押出造粒法、流動層造粒法等）に大きく分けられる。そして、それら方法には、製造工程数、製造速度、経済性、及び所望する製剤特性への達成度等に関連して、各方法特有の短所と長所を有するため、目的に応じて使い分ける必要がある。
例えば、乾式造粒法の乾式ローラーコンパクター法は、薬物に添加剤を配合してフレーク状に圧縮成形した後、解砕整粒、分級をし、微粉は再圧縮して打錠する方法である。しかし、解砕整粒時には粉末の飛散が多いため歩留まりも悪く、一度圧縮する工程があるため錠剤硬度が低くなる傾向にある（特表２０１０‐５０６５４０号公報）。また、湿式造粒法のうち撹拌造粒法は、造粒容器に薬物と添加剤を仕込み、撹拌羽根の回転により混合し、ここに結合剤溶液を滴下又はスプレーして、適当な湿潤状態として造粒する方法である。しかし、結合剤溶液の分散が不均質になり易いため、部分的に固い造粒物になり、未造粒のままの粉末もやや多く、含量均一性にもやや難点がある。このため、湿式解砕整粒して乾燥する必要あることから工程数が増え、また、錠剤硬度が低くなる傾向がある。
乾式直接打錠法（乾式直打法ともいう）は、薬物と添加剤を粉体のまま混合して打錠する最も簡単な方法である。また、乾式直打法には、添加剤を予め液状にして、スプレードライヤー等で直打用に乾燥処理して、得られた粒子に薬物粉末を配合して打錠する方法もあるが、前処理に湿式法を採用しており、工程数が多い方法である。乾式直打法は顆粒を作らないため、製剤工程数が最も少なく、製造コストが抑えられ、製造速度が速いというメリットがあるが、顆粒を作る乾式造粒法や湿式造粒法に比べて混合した粉末の流動性が低いために、質量のバラツキが大きくなったり、圧縮成型性に問題が生じたりする等のデメリットがある。従って、乾式直打法は１９７０年代以前の薬物や添加剤の粒子径が比較的大きく、二次凝集の問題が少ない頃は欧米で多く採用されていた。しかし、特に、近年の薬物は難溶性のものが多くなったために、ピンミル、ジェットミル等で微粉砕されて二次凝集が生成しやすく、含量均一性にも問題が生じることから、最近はほとんど採用されなくなった。
上記の理由から、現在、一般的には、湿式造粒法の流動層造粒法が最も汎用されている（特開２０１３‐２１６６１０号公報、特表２０１５‐６３５２１号公報）。流動層造粒法では、通常、薬物と添加剤を流動層造粒装置に投入し流動化させて、結合剤溶液又は薬物を溶解若しくは懸濁させた結合剤溶液をスプレー添加する。この方法は、含量均一性に優れ、収率も高く、打錠に適した造粒物が得られるため、最近多く採用されるようになった方法である。しかし、近年の難流動性薬物の粒子は微細化されているため、粒子径や質量において添加剤と差があると、風力分級され含量均一性が損なわれることがあり、操作技術に熟練が求められる。
アセトアミノフェンは古くから繁用されている解熱鎮痛薬で、成人だけではなく小児にも投与される安全性の高い薬物である。アセトアミノフェンの用法・用量は、医療用では、頭痛、腰痛症等の鎮痛の場合、成人にはアセトアミノフェンとして、１日総量として４０００ｍｇを限度とし、１回３００〜１０００ｍｇを投与間隔４〜６時間以上空けて経口投与するとされている。現在、販売されているアセトアミノフェン錠には、有効成分量別に、５００ｍｇ錠、３００ｍｇ錠及び２００ｍｇ錠がある。薬物自体の含有量がこのように高用量のため、錠剤は比較的大きく、また、効果が長時間持続する徐放錠が販売されていないため、１日複数回の服用が必要である。このような現状のため、医療現場の医師等や患者からは、ＱＯＬやコンプライアンスの改善のためにも、錠剤サイズがより小さいもので、さらに好ましくは１日の服用回数が朝・夕の２回ですむ錠剤の開発が要請されている。また、アセトアミノフェンには特有の苦味があるため、苦味を抑えるためのマスキング等の製剤的な工夫も求められる。
一方、例えば日本において、アセトアミノフェンは薬価（５００ｍｇ錠：９．８０円／錠、３００ｍｇ錠：８．５０円／錠、２００ｍｇ錠：７．６０円／錠）が非常に安いため、製造コストを低減する必要があり、原料や製造方法の選択、工夫等が検討課題とされている。特に、配合する添加剤の価格は、アセトアミノフェンと同等から数倍するものが多く、添加剤を減量又は削減することは製造コストの低減という課題にとって重要である。
医薬製剤の製造方法については、上述したとおり、流動層造粒法が最も汎用されているが、この方法では流動性や成形性の改善等のために、比較的多くの添加剤を配合する必要があるので、錠剤を小型化するのが難しい。また、流動層造粒法は、湿式造粒でいったん顆粒を調製し滑沢剤等を加えて打錠する方法であるため、工程数が多くなり、製造原価も割高となる。これに対して、乾式直打法は混合された粉末を直接打錠するので、工程数が少なく、製造コストの低減にもつながるが、顆粒を作る乾式造粒法や湿式造粒法に比べて混合した粉末の流動性が悪いために、質量のバラツキが大きくなることや圧縮成型性に問題がある。
特に、アセトアミノフェンは、分子間力（ファンデルワールス力）や静電気帯電等に起因する二次凝集力が極めて強く、流動性が極めて悪い粉末で、粒子形状も複雑でああるため、アセトアミノフェンの製剤化に乾式直打法を採用することはほとんど行われていなかった。特に、アセトアミノフェンの流動性を改善するためには、添加剤を多く配合する必要が生じるので、錠剤の小型化を目的とする場合には、乾式直打法を採用することはほとんどなかった。
また、原薬メーカーにおいて、原薬製造における晶析工程で生成するアセトアミノフェン結晶は、使用する装置のサイズや季節により変化する外気条件等により、結晶の硬さや粒子径制御が困難であるため、生成された結晶を粉砕処理し均一にする必要がある。しかし、様々な硬さや粒子径のアセトアミノフェンをピンミルやハンマーミル等で一様に粉砕処理すると、小さい粒子径のアセトアミノフェンは過剰に粉砕されることがあり、その結果生じた微粉末は表面積が大きく、帯電性が増強されて流動性がさらに悪くなるため、装置内面への付着も増大し、作業性が悪くなる大きな要因となっていた。さらに、そのような粉砕処理を行うと、粒子形状・粒度分布も変動して、二次凝集の状況も変動するため、最終製品（錠剤）の溶出率も変動することがあった。
そこで、本発明者等はアセトアミノフェンの流動性を改善することにより乾式直打法での製剤化を可能とするために、本アセトアミノフェン原薬を用いることを検討した。特に、本アセトアミノフェン原薬に添加剤を配合して、解砕整粒した粉末を打錠して得られる錠剤や、本アセトアミノフェン原薬に分散剤や可溶化剤を配合した粉末を解砕整粒したプレミックス原薬について鋭意研究を重ねた。なお、本アセトアミノフェンは、通常、後述する粉砕工程を経ないアセトアミノフェンであるため、本発明においては「未粉砕の」アセトアミノフェン、アセトアミノフェン「未粉砕品」又は単に「未粉砕品」ということがあるが、厳密には後述する粒度分布を有するものであればよく、粉砕工程を経ていないものに限定されるものではない。
アセトアミノフェン製剤を乾式直打法により製造する方法については、特許文献１に開示されているが、本発明のように未粉砕のアセトアミノフェンを用いることやアセトミノフェンに添加剤を配合した粉末を解砕整粒することについては何ら記載されていない。特に、アセトアミノフェンは結晶又は結晶性の粉末であり、現在3種の結晶多形（I、II、III型）が報告されており、本発明で用いる未粉砕のアセトアミノフェンにはII型の細長い針状結晶も含まれているが、特許文献１で用いられるアセトアミノフェンは顆粒形が好ましいことが記載されており、本願のアセトアミノフェンの形状とは異なっている。また、特許文献１の製造方法は直接圧縮法であると記載されているが、実施例では、前処理として、湿潤ケーク状の微晶質セルロースと水を混合して、固形分が約１５％のスラリーを形成した後に、コロイド二酸化ケイ素を混合してスプレー乾燥し、微晶質セルロースと二酸化ケイ素が互いに密接に会合した凝集体を生成した上で、さらに、アセトアミノフェンやその他添加剤を混合して打錠するという方法である。特許文献１の製造方法は、上記段落［０００４］にも記載したように、前処理として、添加剤を予め液状にして、スプレードライヤー等で直打用に乾燥処理をする直打法であり、湿式法である前処理を行うため、薬物と添加剤を粉体のまま混合して打錠する直打法よりも工程数が多く、製造コストや製造時間がかかることになる。これに対して、本願の製造方法は、そのような前処理を必要としない、薬物と添加剤を粉体のまま混合して打錠する最も簡単な直打法である。
また、特許文献２には、直接打錠法により製剤化する場合の前工程として、薬物と添加剤を混合する場合に、特に、平均粒経が４０μｍ以下の薬物の製剤中における薬物含有率が２０重量％以下と低い場合において、薬物と流動改質剤を混合する方法が記載されている。また、特許文献３には、薬効成分と表面改質基材を混合して表面改質して得られる薬効成分含有表面改質粉体が、流動性に優れており、乾式直打法による錠剤の製造を可能にすることが記載されている。しかし、本発明では、薬物と分散剤と配合するのみではなく、さらに解砕整粒することが好ましく、特許文献２及び３のいずれにも、薬物と分散剤（特許文献２の「流動改質剤」及び特許文献３の「表面改質基材」）の粉体を解砕整粒することについては、何ら記載されていない。
特表平１０−５０６４１２号公報 特開２００３−８１８７６号公報 国際公開ＷＯ００／５４７５２号公報
本発明は、アセトアミノフェンを高含有率で含有する製剤、特に、優れた溶出性、硬度、薬物の含量均一性を備えた乾式直打法により得られる小型化された錠剤（普通錠、徐放錠等）、並びに流動性が改善され、製造性が高められたアセトアミノフェン、分散剤、及び、所望により、可溶化剤からなるプレミックス原薬の製造方法を提供することを課題とする。特に、本発明は、アセトアミノフェンの帯電性や流動性を改善することにより、湿式法での前処理を必要としない、薬物と添加剤を粉体のまま混合して打錠する最も簡単な乾式直打法による錠剤の製造方法を提供することを課題とする。
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、アセトアミノフェンを製剤化するに際して、未粉砕のアセトアミノフェンを原薬として用いることで、好ましくは、アセトアミノフェンに分散剤等の添加剤を配合して解砕整粒することで、多種類の添加剤を多量に使用せずとも、アセトアミノフェンの流動性や帯電性を改善できることを見出した。それにより、従来、アセトアミノフェン製剤を製造するのには難しいとされていた最も簡単な乾式直打法により、アセトアミノフェンを製剤化することを可能とした。特に、未粉砕のアセトアミノフェンに分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合した段階や、さらにその他の添加剤を配合した段階において、解砕整粒機を用いて、アセトアミノフェンの粒子径が大きな結晶や凝集した塊を選択的に解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤等添加剤を均一に分散・付着させることで、アセトアミノフェン特有の凝集性や低流動性が改善されて、溶出性や成形性に優れ、苦味マスキングが施された小型化錠や徐放錠等の製剤を製造できることを見出した。
また、乾式直打法において、錠剤の小型化のために添加剤の量を少なくすると、成形性が悪く、硬度が不足する場合があるが、未粉砕のアセトアミノフェンと添加剤を配合していく過程において、特に水溶性添加剤を配合する前に、若干量の水分を霧吹き等で添加して、粉体の水分を調整することで、優れた硬度を有する錠剤が得られることを見出した。
また、未粉砕のアセトアミノフェンに分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合して、解砕整粒機を用いて解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤や可溶化剤を分散・付着させることで、アセトアミノフェンの帯電性や流動性が改善され、製造性に優れたプレミックス原薬として製造できることを見出した。本発明者等は、これらの知見に基づいて、さらなる研究を進めて、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記（１）〜（２０）に関するものである。
（１）ｄ１０が５〜３００μｍ、かつ、ｄ９０が２００〜９００μｍである粒度分布を有するアセトアミノフェンを用いた製剤の製造方法。
（２）アセトアミノフェンの粒度分布が、ｄ１０が１０〜２００μｍ、かつ、ｄ９０が２５０〜８００μｍである上記（１）に記載の製造方法。
（３）ａ）アセトアミノフェンに分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合する工程、ｂ）分散剤、可溶化剤及び滑沢剤以外の添加剤を配合する工程、及び、ｃ）滑沢剤を配合する工程を含む工程からなり、製剤が乾式直接打錠法により得られる錠剤である上記（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）上記ａ）〜ｃ）の少なくともいずれかの工程の後に１回、解砕整粒してアセトアミノフェン粒子の表面に添加剤を分散・付着させる工程を有する上記（３）に記載の製造方法。
（５）アセトアミノフェンの配合割合が、製剤１００重量％に対して、７５〜９５重量％である上記（３）又は（４）に記載の製造方法。
（６）分散剤が含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸である上記（３）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）分散剤の配合割合が、製剤１００重量％に対して、０．１〜３重量％である上記（３）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）可溶化剤がマクロゴール又はラウリル硫酸ナトリウムである上記（３）〜（７）のいずれかに記載の製造方法。
（９）可溶化剤の配合割合が、製剤１００重量％に対して、０〜０．８重量％である上記（３）〜（８）のいずれかに記載の製造方法。
（１０）上記ｂ）工程の添加剤に結晶セルロースが含まれる（３）〜（９）のいずれかに記載の製造方法。
（１１）結晶セルロースの配合割合が、製剤１００重量％に対して、１〜１０重量％である上記（１０）に記載の製造方法。
（１２）上記ｂ）工程が、ｂ‐１）不溶性添加剤を配合した後、水を添加する工程、及び、必要に応じて、ｂ‐２）水溶性添加剤を配合する工程を含む上記（３）〜（１１）のいずれかに記載の製造方法。
（１３）水の添加割合が、製剤１００重量％に対して、０．３〜２．５重量％である上記（１２）に記載の製造方法。
（１４）不溶性添加剤として、少なくとも結晶セルロースが含まれる（１２）又は（１３）に記載の製造方法。
（１５）不溶性添加剤として、さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はクロスポピドンが含まれる上記（１４）に記載の製造方法。
（１６）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はクロスポピドンの添加割合が、製剤１００重量％に対して、１〜１０重量％である上記（１５）に記載の製造方法。
（１７）少なくとも１回上記ａ）工程の後に解砕整粒をする上記（１２）〜（１６）のいずれかに記載の製造方法。
（１８）上記ｂ）工程の添加剤に徐放性基剤が含まれる上記（３）〜（１７）のいずれかに記載の製造方法。
（１９）徐放性基剤がヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１又は２種以上である上記（１８）に記載の製造方法。
（２０）徐放性基剤がヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる２種以上である上記（１８）に記載の製造方法。
（２１）徐放性基剤の配合割合が、製剤１００重量％に対して、１〜１５重量％である上記（１８）〜（２０）のいずれかに記載の製造方法。
（２２）少なくとも１回、上記ｂ）工程の後に解砕整粒をする上記（１８）〜（２１）のいずれかに記載の製造方法。
（２３）製剤がプレミックス原薬である上記（１）又は（２）に記載の製造方法。
（２４）アセトアミノフェンの配合割合が、製剤１００重量％に対して、９０〜９９．９重量％である上記（２３）に記載の製造方法。
（２５）分散剤として、含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸が含まれる上記（２１）又は（２２）に記載の製造方法。
（２６）分散剤の配合割合が、製剤１００重量％に対して、０．１〜３重量％である上記（２５）に記載の製造方法。
（２７）さらに、可溶化剤として、マクロゴール又はラウリル硫酸ナトリウムが含まれる上記（２５）又は（２６）に記載の製造方法。
（２８）可溶化剤の配合割合が、製剤１００重量％に対して、０〜０．８重量％である上記（２７）に記載の製造方法。
（２９）上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の製造方法により製造された製剤。
（３０）医薬である上記（２９）に記載の製剤。
本発明の製造方法によれば、小型化されて服用性が向上したアセトアミノフェンの錠剤や、従来の製剤よりも１日の服用回数が減じられたアセトアミノフェン徐放錠等のＱＯＬやコンプライアンスが改善された製剤が、最も簡便な乾式直打法により製造できるため、製造時間を短縮して製造効率が上がり、また製造コストも削減できることから、非常に有用で実用的である。
図１は、実施例１に示される本発明製造方法のよる製剤（アセトアミノフェン含量３００ｍｇ／錠）の溶出試験（溶出開始後３０分迄）の結果を示すグラフである。
本発明は、未粉砕の、すなわち、後述する所定の粒度分布を有するアセトアミノフェンを用いた製剤の製造方法に関する。
本発明の製造方法により製造される製剤は、特に限定されないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、注射剤、座剤、吸入剤、プレミックス原薬等が包含される。本発明の製剤として、好ましくは錠剤及びプレミックス原薬であり、より好ましくは錠剤である。
なお、本発明において「錠剤」とは、特に言及しない限り、経口投与に供される一定形状の固形製剤を意味し、これらには普通錠のほか、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、トローチ錠、舌下錠、発砲錠、分散錠、溶解錠、及び徐放錠が含まれ、好ましくは普通錠及び徐放錠であり、より好ましくは普通錠である。 また、本発明が対象とする錠剤には、単層構造を有する単層錠、及び二層以上の複数の層構造を有する多層錠が含まれ、好ましくは単層錠である。さらに、本発明の錠剤には、未コーティングの素錠（裸錠）のほか、糖衣錠、ゼラチン被包錠、及びフィルムコーティング錠（腸溶錠及び胃溶錠が含まれる）（素錠に対して、これらを「コーティング錠」とも総称する）が含まれる。
また、本発明において「プレミックス原薬」とは、原薬と添加剤を混合して医薬製造用の混合原料製品として販売されるもの等に限定されず、原薬と添加剤の混合物であれば何れも包含する。本発明製造方法により製造されるプレミックス原薬は、アセトアミノフェンを高含有率で含有し、流動性等が改善されて製造性が高いため、これを用いて、錠剤等に製剤化する場合、添加剤の種類や量を低減でき、造粒工程も省略できるので、小型で高含量の錠剤等の製造や製造コストの低減を可能とする。なお、本プレミックス原薬を用いて、本発明製造方法により錠剤等の製剤を製造することも可能である。
次に、本発明製造方法の好ましい態様の一例を示す。
（Ａ）錠剤
〔１〕アセトアミノフェン未粉砕品に分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合する。
〔２〕上記〔１〕の粉末に、さらに、不溶性添加剤を配合する。
〔３〕必要に応じて、上記〔２〕の粉末に、さらに、水溶性添加剤を配合する。
〔４〕上記〔３〕の粉末に、滑沢剤を配合する。
〔５〕上記〔４〕の粉末を打錠する。
ここで、少なくとも１回、上記〔１〕〜〔４〕の工程後に、解砕整粒機を用いて解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤等の添加剤を均一に分散・付着させる。また、必要に応じて、上記〔１〕又は〔２〕の工程後に、錠剤１００重量％に対して、０．３〜２．５重量％、好ましくは、０．８〜２．０重量％、さらに好ましくは１．０〜１．８重量％の水を霧吹き等を用いて添加して、粉体の水分を調整する。また、状況に応じて、水に液状のポリソルベート等の可溶化剤を溶解させた液を使用して、水分調整してもよい。この様に水分調整することにより、錠剤硬度を上げることができる。なお、水分調整をしない場合は、上記〔１〕〜〔３〕の工程をまとめて、滑沢剤以外の添加剤をアセトアミノフェン未粉砕品に混合して、解砕整粒するという方法も可能である。
本発明製造方法における不溶性添加剤としては、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等が挙げられ、水溶性添加剤としては、トレハロース、ヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
（Ｂ）プレミックス原薬
〔１〕アセトアミノフェン未粉砕品に分散剤（含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等）、及び、所望により、可溶化剤（マクロゴール粉末等）を配合する。
〔２〕上記〔１〕の粉末を解砕整粒機を用いて解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤等の添加剤を均一に分散・付着させる。
なお、本プレミックス原薬を上記の錠剤の製造工程の〔１〕として利用することも可能である。
また、本発明の製造方法のより好ましい態様の一例を示す。
（Ａ−１）普通錠
〔１〕アセトアミノフェン未粉砕品に分散剤（含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等）、及び、所望により、可溶化剤（マクロゴール粉末等）を配合する。
〔２〕上記〔１〕の粉末を解砕整粒機を用いて解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤等の添加剤を均一に分散・付着させる。
〔３〕上記〔２〕の粉末に、さらに、不溶性添加剤（結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等）を配合する。
〔４〕上記〔３〕の粉末に、若干量の水を霧吹きを用いて添加して、混合する。
〔５〕上記〔４〕の粉末に、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）を配合して、打錠する。
（Ａ−２）徐放錠
〔１〕アセトアミノフェン未粉砕品に分散剤（含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等）、徐放性基剤（ヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等から選ばれる少なくとも２種類）及びその他の添加剤（結晶セルロース等）を配合する。
〔２〕上記〔１〕の粉末を解砕整粒機を用いて解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤、徐放性基剤及びその他添加剤を均一に分散・付着させる。
〔３〕上記〔２〕の粉末に、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）を配合する。
〔４〕上記〔３〕の粉末に、解砕整粒機を用いて解砕整粒して、アセトアミノフェン粒子の表面に全ての添加剤を均一に分散・付着させた後、打錠する。
本発明製造方法においては、使用するアセトアミノフェンが未粉砕品であることが重要なポイントの一つである。通常、原薬メーカーでは、アセトアミノフェンは、製造工程において産出される大きな結晶や二次凝集による粗粒子をピンミルやハンマーミル等を用いて粉砕し、ある程度小さい粒子径に調整されたもの（本発明においては、「アセトアミノフェン粉砕品」又は単に「粉砕品」という）を販売している。一方、上記の粉砕工程を省いて製造されたアセトアミノフェン（本発明においては、「未粉砕のアセトアミノフェン」、「アセトアミノフェン未粉砕品」又は単に「未粉砕品」という）を入手することもでき、本発明ではこの未粉砕品を使用して製剤化する。未粉砕品は粉砕工程が省かれているため、粉砕品よりも安価で購入することができ、これを用いて製造することで製造コストの削減に繋げることができる。
また、アセトアミノフェン未粉砕品の方がアセトアミノフェン粉砕品と比較して粒子径が大きいため（未粉砕品のｄ５０：約１２０〜約５００μｍ、粉砕品のｄ５０：約２０〜６０μｍ）、静電気の発生が抑えられ流動性が比較的良好であり、操作性が高い。従って、粉砕品では困難であることが多い乾式直打法においてでも製剤化できるという利点を有する。ただし、アセトアミノフェン未粉砕品のように、薬物の粒子径が大きいと、薬物全体の合計表面積が小さくなることから、溶出率が低下することがあるため、所望により、可溶化剤を添加することにより溶出率を改善することができる。
本発明製造方法で用いられるアセトアミノフェン（本アセトアミノフェン）の粒度分布は、ｄ１０が、通常、５〜３００μｍで、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１５〜１００μｍであり、かつ、ｄ９０が、通常、２００〜９００μｍで、好ましくは２５０〜８００μｍ、より好ましくは３００〜７００μｍである。ロット間により多少の差はあるものの、未粉砕のアセトアミノフェンが、通常、上記で規定する粒度分布を有するものである。これに対し、アセトアミノフェン粉砕品の粒度分布は、原薬メーカーや製造ロットにより差はあるものの、通常、ｄ１０が３〜１０μｍ、かつ、ｄ９０が１００〜２５０μｍと、本アセトアミノフェンと比較して粒子径が小さい。なお、本発明における粒度分布はレーザー回折散乱法（マスターサイザー２０００：マルバーン社）を用いた体積分布評価により求められ、ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０とは、粒度分布の小径側から各々体積の累積１０％、５０％、９０％の粒子径をいう。
本発明におけるアセトアミノフェンの配合割合は、特に制限されるものではないが、本発明のプレミックス原薬１００重量％に対して、９０〜９９．９重量％であり、好ましくは９５〜９９.７重量％であり、さらに好ましくは９８〜９９．５重量％で、錠剤等の最終製剤１００重量％に対して、７５〜９５重量％であり、好ましくは８５〜９５重量％であり、さらに好ましくは８７〜９３重量％である。錠剤を小型化して服用性を向上させるため、薬物の配合量を多くすることが好ましいが、多すぎるために添加剤の配合が制限されて、製剤設計上の不都合が生じないようにすることが重要である。また、本発明製造方法において、アセトアミノフェン一種単独で使用してもよいが、対象とする疾患に応じてその他の医薬活性成分を任意に組み合わせて使用することもできる。
本発明製造方法では、アセトアミノフェン未粉砕品を使用することが重要であるが、さらには、アセトアミノフェン未粉砕品と添加剤を混合した粉末を、解砕整粒機を使用して解砕・整粒し、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤や可溶化剤等の添加剤を均一に分散・付着させることが好ましい。製造方法において、解砕整粒するために使用する装置としては、特に限定されるものではないが、棒状の回転体（回転数：約８００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍ）により押しつぶすような作用で粒子を細かくする解砕整粒機が適している。例えば、投入した原料粉末を回転するインペラ（回転羽根）による遠心力で円筒状のスクリーンに押し付けで解砕し、インペラ上で整粒した後、スクリーンに設けられた多数の開口部から原料粉末を排出するという機能を有する解砕整粒機が挙げられる。本発明製造方法においては、解砕整粒機のスクリーン径（スクリーンの開口部の直径）は１ｍｍ〜４ｍｍ程度が好ましい。
一方、「解砕」と同様に粒子を細かくする処理として「粉砕」があるが、粉砕機はハンマーやピンが高速回転（回転数：約５０００ｒｐｍ〜１５０００ｒｐｍ）して、原料粉末粒子を圧縮、衝撃、摩擦、せん断等の作用で細かくするもので、特に粒子の大きさに関係なく処理する。通常、アセトアミノフェンの場合、ピンミル、ハンマーミル、ジェットミル等の粉砕機を用いて微粉砕すると、小さい粒子が過粉砕され、表面積が大きくなり、静電気帯電や分子間力の影響が強くなることから、流動性が低下して二次凝集が生じるため、装置内壁面への付着等が起こり、作業性が低下する。
従って、本発明製造方法においては、一般的な粉砕処理ではなく、アセトアミノフェンの粗大結晶や塊を選択的にほぐして細かくし、微粉領域の粒子については過粉砕せずに均一に分散させ、粒子表面に分散剤等添加剤を均一に付着させる、すなわち、解砕整粒を行うことが重要である。特に、アセトアミノフェン結晶の中でも細長い形状の針状結晶については、長径／短径比が３以下になるように解砕整粒して粒子径を調整することで、より均一に分散させることができる。これにより、アセトアミノフェンの静電気帯電や分子間力は抑えられて流動性や凝集性が改善するため、より製造性が向上する。特に、本発明で用いるアセトアミノフェン未粉砕品は、製造過程における晶析工程において生成された大きな結晶や、二次凝集による塊等が含まれており、粉砕品よりも粒子径が不揃いであるため、小さな粒子径のアセトアミノフェンをさらに過粉砕して二次凝集の原因とならないように、大きい粒子径のアセトアミノフェンを選択的に細かくして粒子径を調整できる解砕整粒処理は好ましい。
本発明製造方法で使用する分散剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物等が挙げられ、好ましくは、含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸で、より好ましくは、含水二酸化ケイ素である。これらの分散剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
本発明における分散剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して０．１〜３重量％であり、好ましくは０．３〜１．５重量％である。
本発明製造方法において可溶化剤を配合する場合は、基本的には、分散剤と一緒に粉末状の可溶化剤を配合することができるが、水分調整をする場合には、可溶化剤（液状であるホリソルベート８０等）を水に溶解させて、水分調整と同時に添加することもできる。本発明製造方法で使用する可溶化剤としては、粉末状の可溶化剤では、例えば、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００又はマクロゴール２００００等のマクロゴール粉末、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、マクロゴール６０００である。また、液状の可溶化剤では、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、マクロゴール２００、マクロゴール４００等が挙げられ、好ましくは、ポリソルベート８０である。これらの可溶化剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
本発明における可溶化剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して０〜０．８重量％であり、好ましくは０〜０．６重量％である。
本発明製造方法で使用する賦形剤としては、例えば、糖類（乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖など）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール）、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、βーシクロデキストリン、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降性炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリン等が挙げられるが、好ましくは、結晶セルロースである。これらの賦形剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
本発明における賦形剤、特に結晶セルロースの配合割合は、特に制限されるものではないが、プレミックス原薬以外の製剤１００重量％に対して１〜１０重量％であり、好ましくは２〜８重量％、より好ましくは２．５〜６重量％である。
本発明製造方法で使用する崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース類（例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等）、カルボキシメチルスターチ類（例えば、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）等）、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシメチルスターチナトリウム、デンプン類（部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等）、アルギン酸、又はベントナイト等が挙げられる。好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプンであり、また、より好ましくは、クロスポビド又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースで、特に好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。これらの崩壊剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
本発明における崩壊剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、プレミックス原薬以外の製剤１００重量％に対して、０〜１０重量％であり、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは２〜８重量％、さらに好ましくは３〜６重量％である。
本発明製造方法で使用する徐放性基剤としては、例えば、水と接触してヒドロゲルを形成して薬物の放出を制御し得るものが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース（高粘度グレード）、メチルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシビニルポリマーで、より好ましくは、ヒプロメロース又はカルボキシビニルポリマーである。これらの徐放性基剤は、一種単独で使用してもよいが、二種以上を組み合わせて、製剤が所望の徐放性を示すように調整して使用するのが好ましい。
徐放性基剤の配合量は、特に制限されるものではないが、プレミックス原薬以外の製剤１００重量％に対して、０〜１５重量％であり、好ましくは１〜１５重量％、より好ましくは２〜１０重量％、さらに好ましくは３〜８重量％、特にさらに好ましくは４〜６重量％である。
本発明製造方法で使用する滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール、ジメチルポリシロキサン、カルナウバロウ、ラウリル硫酸ナトリウム、ミツロウ、サラシミツロウ等が挙げられ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。これらの滑沢剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
本発明における滑沢剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、製剤１００重量％に対して０．０５〜１重量％であり、好ましくは０．１〜０．５重量％である。
さらに、本発明製造方法においては、上記の添加剤以外に、本発明の効果の目的を損なわない限り、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を目的に応じて適宜配合することができ、結合剤、抗酸化剤、保存剤、界面活性剤、可塑剤、ｐＨ調整剤（炭酸水素ナトリウム等）、着色剤、矯味剤、甘味剤、発泡剤、香料等が挙げられる。
例えば、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（例：ＰＯＶＡＣＯＡＴ〔登録商標：以下同様〕）、ヒドロキシプロピルセルロース（低粘度グレード）、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、コーンスターチ等が挙げらる。これらの結合剤のうち、高分子のものについては、可溶化剤としても使用することができる。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。なお、解砕整粒機はコーミルＱＣ‐１９７Ｓ（パウレック社製）、打錠機はロータリー打錠機ＶＥＬ５型（菊水製作所製）を使用した。
（Ａ）錠剤の製造例
〔Ａ‐１：普通錠〕
実施例１
アセトアミノフェン未粉砕品４５５．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス〔登録商標：以下同様〕）２．５ｇを混合し、解砕整粒機（スクリーン径：１ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラス〔登録商標：以下同様〕ＫＧ−１０００）１６．０ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ‐０２１）２５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１重量％の水（約５ｇ）を加えて混合した。これに、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度６０Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含量率(重量％)]
アセトアミノフェン （４５５．０ｇ） ９１．０％
含水二酸化ケイ素 （２．５ｇ） ０．５％
結晶セルロース （１６．０ｇ） ３．２％
Ｌ−ＨＰＣ （２５．０ｇ） ５．０％
水分調整
ステアリン酸マグネシウム （１．５ｇ） ０．３％
合計 ５００．０ｇ、水分 １．０％
実施例２
アセトアミノフェン未粉砕品４５５．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス〔登録商標：以下同様〕）２．５ｇを混合し、解砕整粒機（スクリーン径：１ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラス〔登録商標：以下同様〕ＫＧ−１０００）１６．０ｇとクロスポピドン（Ｕｌｔｒａ‐１０）２５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１重量％の水（約５ｇ）を加えて混合した。これに、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度５０Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含量率(重量％)]
アセトアミノフェン （４５５．０ｇ） ９１．０％
含水二酸化ケイ素 （２．５ｇ） ０．５％
結晶セルロース （１６．０ｇ） ３．２％
クロスポピドン （２５．０ｇ） ５．０％
水分調整
ステアリン酸マグネシウム （１．５ｇ） ０．３％
合計 ５００．０ｇ、水分 １．０％
実施例３
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇとマクロゴール６０００粉末１．５gを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）２５．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．５重量％の水を加え水分調整した後に、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ）６．５ｇとＤ−マンニトール（パーテック〔登録商標：以下同様〕Ｍ）１５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度６５Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含量率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８２．２％
含水二酸化ケイ素 （１．５ｇ） ０．４％
マクロゴール６０００粉末 （１．５ｇ） ０．４％
結晶セルロース （２３．５ｇ） ６．４％
Ｌ−ＨＰＣ （１５．０ｇ） ４．１％
水分調整
ＰＯＶＡＣＯＡＴ （６．５ｇ） １．８％
Ｄ−マンニトール （１５．０ｇ） ４．１％
ステアリン酸マグネシウム （２．０ｇ） ０．５％
合計 ３６５．０ｇ、水分 １．５％
実施例４
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル〔登録商標：以下同様〕）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）２５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．５重量％の水を加え水分調整した後に、Ｄ−マンニトール（パーテックＭ）１５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度６２Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含量率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８７．３％
軽質無水ケイ酸 （１．５ｇ） ０．４％
結晶セルロース （２５．０ｇ） ７．３％
水分調整
Ｄ−マンニトール （１５．０ｇ） ４．４％
ステアリン酸マグネシウム （２．０ｇ） ０．６％
合計 ３４３．５ｇ、水分 １．５％
実施例５
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）２５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．５重量％の水を加え水分調整した後に、Ｄ−マンニトール（パーテックＭ）１３．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度６９Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含量率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８７．８％
含水二酸化ケイ素 （１．５ｇ） ０．４％
結晶セルロース （２５．０ｇ） ７．３％
水分調整
Ｄ−マンニトール （１３．０ｇ） ３．８％
ステアリン酸マグネシウム （２．０ｇ） ０．６％
合計 ３４１．５ｇ、水分１．５％
実施例６
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇとマクロゴール６０００粉末１．５gを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）３５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．５重量％の水を加え水分調整した後に、トレハロース３０．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度７５Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含量率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８１．４％
含水二酸化ケイ素 （１．５ｇ） ０．４％
マクロゴール６０００粉末 （１．５ｇ） ０．４％
結晶セルロース （３５．０ｇ） ９．５％
水分調整
トレハロース （２８．５ｇ） ７．９％
ステアリン酸マグネシウム （２．０ｇ） ０．５％
合計 ３６８．５ｇ、水分 １．５％
実施例７
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）３５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約２．０重量％の水を加え水分調整した後に、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ）２５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度８７Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含量率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８２．５％
含水二酸化ケイ素 （１．５ｇ） ０．４％
結晶セルロース （３５．０ｇ） ９．６％
水分調整
Ｄ−マンニトール （２５．０ｇ） ６．９％
ステアリン酸マグネシウム （２．０ｇ） ０．６％
合計 ３６３．５ｇ 水分＝２．０％
実施例８
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．６ｇを解砕整粒機で砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）２２．０ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．５重量％の水を加えて混合した。これに、ステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度５５Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含量率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ９０．７％
含水二酸化ケイ素 （１．６ｇ） ０．５％
結晶セルロース （２２．０ｇ） ６．７％
Ｌ−ＨＰＣ （５．０ｇ） １．５％
水分調整
ステアリン酸マグネシウム （２．０ｇ） ０．６％
合計 ３３０．６ｇ、水分＝１．５％
実施例９
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．６ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）２２．０ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約２．０重量％の水を加え水分調整した後に、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ）２５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度５０Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含量率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８４．１％
カープレックス （１．６ｇ） ０．４％
結晶セルロース （２２．０ｇ） ６．２％
Ｌ−ＨＰＣ （６．０ｇ） １．７％
水分調整
マンニットＰ （２５．０ｇ） ７．０％
ステアリン酸マグネシウム （２．０ｇ） ０．６％
合計 ３５６．６ｇ、水分＝２．０％
〔Ａ‐２：徐放錠〕
実施例１０
アセトアミノフェン未粉砕品４５０．０ｇに含水二酸化ケイ素（カープレックス）５．０ｇ、ヒプロメロース（メトローズ ９０ＳＨ１００００００ ＳＲ）１５．０ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール ９７１ ＰＮＦ）１０．０ｇ及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）２５．０ｇを加えて混合し、解砕整粒機（スクリーン径：２ｍｍ）で解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加え、解砕整粒・均一分散した後、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度４５の錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含量率(重量％)]
アセトアミノフェン （４５０．０ｇ） ８８．７％
含水二酸化ケイ素 （５．０ｇ） １．０％
ヒプロメロース （１５．０ｇ） ３．０％
カルボキシビニルポリマー （１０．０ｇ） ２．０％
結晶セルロース （２５．０ｇ） ４．９％
ステアリン酸マグネシウム （２．５ｇ） ０．５％
合計 ５０７．５ｇ
実施例１１
アセトアミノフェン未粉砕品３９８．０ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル）２．０ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）５０．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．８重量％の水を加え水分調整した後に、カルボキシビニルポリマー８０．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度７１Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含量率(重量％)]
アセトアミノフェン （３９８．０ｇ） ７４．７％
アエロジル （２．０ｇ） ０．４％
結晶セルロース （５０．０ｇ） ９．４％
水分調整
カルボキシビニルポリマー （８０．０ｇ） １５．０％
ステアリン酸マグネシウム （２．５ｇ） ０．５％
合計 ５３２．５ｇ、水分＝１．８％
実施例１２
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）３２．０ｇを加えて混合した。これに、霧吹きを用いて、粉末全量に対して約１．８重量％の水を加え水分調整した後に、カルボキシビニルポリマー２５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＳＳＬ）７．０ｇ及びトレハロース１５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、打錠機（打錠圧１４ｋＮ）で打錠し、硬度８９Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含量率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ７８．４％
含水二酸化ケイ素 （１．５ｇ） ０．４％
結晶セルロース （３２．０ｇ） ８．４％
水分調整
カルボキシビニルポリマー （２５．０ｇ） ６．５％
ＨＰＣ （７．０ｇ） １．８％
トレハロース （１５．０ｇ） ３．９％
ステアリン酸マグネシウム （２．０ｇ） ０．５％
合計 ３８２．５ｇ、 水分＝１．８％
実施例１３
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、カルボキシビニルポリマー５５．０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）５．０ｇ及びトレハロース５．０ｇを加えて、解砕整粒・均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム８．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度４３Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含有率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８０．０％
軽質無水ケイ酸 （１．５ｇ） ０．４％
カルボキシビニルポリマー （５５．０ｇ） １４．７％
結晶セルロース （５．０ｇ） １．３％
トレハロース （５．０ｇ） １．３％
ステアリン酸マグネシウム （８．５ｇ） ２．３％
合計 ３７５．０ｇ
実施例１４
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、カルボキシビニルポリマー５０．０ｇを加え解砕整粒・均一分散し、さらに結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）７．０ｇ及びトレハロース８．０ｇを加えて均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム８．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度４６Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含有率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８０．０％
軽質無水ケイ酸 （１．５ｇ） ０．４％
カルボキシビニルポリマー （５０．０ｇ） １３．３％
結晶セルロース （７．０ｇ） １．９％
トレハロース （８．０ｇ） ２．１％
ステアリン酸マグネシウム （８．５ｇ） ２．３％
合計 ３７５．０ｇ
実施例１５
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、カルボキシビニルポリマー４５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散し、さらに結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）１７．０ｇを加えて均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム８．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度４７Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含有率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８０．６％
含水二酸化ケイ素 （１．５ｇ） ０．４％
カルボキシビニルポリマー （４５．０ｇ） １２．１％
結晶セルロース （１７．０ｇ） ４．６％
ステアリン酸マグネシウム （８．５ｇ） ２．３％
合計 ３７２．０ｇ
実施例１６
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、カルボキシビニルポリマー４０．０ｇを加え解砕整粒・均一分散し、さらにヒドロキシプロピルセルロース（ＳＳＬ）１５．０ｇ及びトレハロース１０．０ｇを加えて均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム８．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度４９Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含有率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８０．０％
含水二酸化ケイ素 （１．５ｇ） ０．４％
カルボキシビニルポリマー （４０．０ｇ） １０．７％
ＨＰＣ（ＳＳＬ） （１５．０ｇ） ４．０％
トレハロース （１０．０ｇ） ２．７％
ステアリン酸マグネシウム （８．５ｇ） ２．３％
合計 ３７５．０ｇ
実施例１７
アセトアミノフェン未粉砕品３００．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）１．５ｇを解砕整粒機で解砕整粒・均一分散した粉末に、カルボキシビニルポリマー３５．０ｇを加え解砕整粒・均一分散し、さらに結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）１５．０ｇとＤ−マンニトール１５．０ｇを加えて均一分散した。これにステアリン酸マグネシウム８．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮ）で打錠し、硬度４６Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分（配合量）] [含有率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８０．０％
含水二酸化ケイ素 （１．５ｇ） ０．４％
カルボキシビニルポリマー （３５．０ｇ） ９．３％
結晶セルロース （１５．０ｇ） ４．０％
Ｄ−マンニトール （１５．０ｇ） ４．０％
ステアリン酸マグネシウム （８．５ｇ） ２．３％
合計 ３７５．０ｇ
（Ｂ）プレミックス原薬の製造例
実施例１８
アセトアミノフェン未粉砕品３９８．０ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル）２．０ｇを加えた後、解砕整粒機（スクリーン径：３．９ｍｍ）で解砕整粒・均一分散させた粉末をプレミックス原薬として得た。粉末の流動性の評価指数として、得られたプレミックス原薬を漏斗等から落下させ、堆積した円錐の斜面と水平面のなす角度を安息角として測定した結果、得られたプレミックス原薬の安息角は３８度であった。この安息角は流動性が良いほど小さく、逆に、流動性が悪いほど大きくなる。粉末の装置内面への付着も大幅に低減でき、回収率は９７％であった。
[プレミックス原薬中成分（配合量）] [含有率（重量％）]
アセトアミノフェン （３９８．０ｇ） ９９．５％
軽質無水ケイ酸 （２．０ｇ） ０．５％
実施例１９
アセトアミノフェン未粉砕品３９８．０ｇと含水二酸化ケイ素（カープレックス）２．０ｇとマクロゴール６０００粉末２．０gを加えた後、解砕整粒機（スクリーン径：１．９９ｍｍ）で解砕整粒・均一分散させた粉末をプレミックス原薬として得た。実施例１８と同様に得られたプレミックス原薬の安息角を測定した結果、３６度であった。また、粉末の装置内面への付着も大幅に低減でき、回収率は９８％であった。
[プレミックス原薬中成分（配合量）] [含有率（重量％）]
アセトアミノフェン （３９８．０ｇ） ９９．０％
含水二酸化ケイ素 （２．０ｇ） ０．５％
マクロゴール６０００粉末 （２．０g） ０．５％
〔比較例〕
比較例１
アセトアミノフェン粉砕品３００．０ｇのみをロータップ式粒度分布測定器に投入し測定しようとしたが、振動に起因する静電気帯電のためにスクリーンが直ぐに目詰まりを生じて、測定できなかった。
比較例２
アセトアミノフェン粉砕品３００．０ｇに、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）１５．０ｇを加え、回転ドラム式混合器で均一分散させた混合粉末を得た。実施例１８と同様に得られたプレミックス原薬の安息角を測定した結果、４５度であった。また、粉末の装置内面への付着も多く、この付着を回収する作業中の微粉末の飛散も多く、回収率は９５％で、毎回の回収作業は困難であった。
[混合粉末中成分（配合量）] [含有率（重量％）]
アセトアミノフェン粉砕品 （３００．０ｇ） ９５．２％
結晶セルロース （１５．０ｇ） ４．８％
比較例３
アセトアミノフェン粉砕品３００．０ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル）１．５ｇを均一分散した粉末に、結晶セルロース（ＵＦ７０２：旭化成ケミカルズ）６５．０ｇとステアリン酸マグネシウム８．５ｇを加え、打錠機（打錠圧１０ｋＮと１２ｋＮ）で打錠したが、錠剤硬度は低く（１２Ｎ）、キャッピングも生じたため、評価困難で包装も不可能であった。
[錠剤中成分（配合量）] [含有率(重量％)]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８０．０％
軽質無水ケイ酸 （１．５ｇ） ０．４％
結晶セルロース （６５．０ｇ） １７．３％
ステリン酸マグネシウム （８．５ｇ） ２．３％
合計 ３７５．０ｇ
試験例１：アセトアミノフェンの粒度分布の測定
アセトアミノフェンの未粉砕品（ロットＡ〜Ｄ）及び粉砕品（ロットＰ）について、レーザー回折法による粒子測定法（乾式測定）を用いて、粒度分布の測定を行った。なお、装置は乾式自動分散ユニットマイクロトレイ（マスターサイザー２０００、マルバーン社製）を用い、分散圧縮空気圧は２Ｂａｒ、粒度分布解析は体積換算法で行った。結果の一例を表１に示した。なお、ロットＥ、Ｆ、Ｑ及びＲの結果は、本試験とは異なる測定条件で異なる測定装置を用いて実施した他社データである。表1の結果に示される通り、粒度分布の測定においては、測定条件や測定装置に依存して、差が生じることがある。
Figure 0006310164
試験例２：溶出試験
上記実施例１にて製造されたアセトアミノフェン錠（アセトアミノフェン含量３００ｍｇ／錠）について、日本薬局方（以下「日局」と略す）・一般試験法・溶出試験法の第２法（パドル法）に準ずる方法で溶出試験を行った。尚、試験液には日局一般試験法・崩壊試験法の水を用いた。
液温３７±０．５℃に保った試験液９００ｍＬに試験用錠剤１個を取り、毎分５０回転で溶出試験を開始した後、規定時間毎に溶出液１０ｍＬを採取し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過して試料溶液とした。試料溶液１０μＬにつき、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にてアセトアミノフェンの溶出量を測定した。ＨＰＬＣは、フォトダイオードアレイ検出器（測定波長：２８７ｎｍ）、カラム〔ＯＤＳ（長さ約１５ｃｍ×内径約４．６ｍｍ）〕、カラム温度〔約３５℃〕、移動相〔ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液／アセトニトリル（７：３）〕、流量〔１．０ ｍＬ/分〕、という条件にて実施した。本溶出試験の溶出後３０分迄の結果の一例を図１のグラフに示した。
図１のグラフに示されるとおり、本発明製造方法による製剤は、優れた溶出挙動を示し、日本薬局方外医薬品規格第３部記載の公的溶出試験規格である１５分で８０％以上の溶出率という規格に合致する８７．６％を示した。
本発明の製造方法によれば、アセトアミノフェンの流動性を改善して、製剤化のための添加剤を最小限に抑えることができる。これにより、小型化されて服用性が向上したアセトアミノフェンの錠剤や、従来の製剤よりも１日の服用回数が減じられたアセトアミノフェン徐放錠等のＱＯＬやコンプライアンスが改善された製剤を最も簡単である乾式直打法により製造できるため、製造時間の短縮により製造効率が上がり、また製造コストも削減できることから、非常に有用で実用的である。

Claims (22)

  1. ａ）ｄ１０が５〜３００μｍ、かつ、ｄ９０が２００〜９００μｍである粒度分布を有するアセトアミノフェンに分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合する工程、ｂ）分散剤及び滑沢剤以外の添加剤を配合する工程、ｃ）滑沢剤を配合する工程、並びに、ａ）〜ｃ）の少なくともいずれかの工程の後に１回、解砕整粒してアセトアミノフェン粒子の表面に添加剤を分散・付着させる工程を含む、乾式直接打錠法による錠剤の製造方法。
  2. アセトアミノフェンの粒度分布が、ｄ１０が１０〜２００μｍ、かつ、ｄ９０が２５０〜８００μｍである請求項１に記載の製造方法。
  3. 分散剤が含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸である請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 可溶化剤がマクロゴール又はラウリル硫酸ナトリウムである請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. 上記ｂ）工程の添加剤に結晶セルロースが含まれる請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
  6. 上記ｂ）工程が、ｂ‐１）不溶性添加剤を配合した後、水を添加する工程、及び、必要に応じて、ｂ‐２）水溶性添加剤を配合する工程を含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
  7. 水の添加割合が、錠剤１００重量％に対して０．３〜２．５重量％である請求項６に記載の製造方法。
  8. 不溶性添加剤として、少なくとも結晶セルロースが含まれる請求項６又は７に記載の製造方法。
  9. 不溶性添加剤として、さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はクロスポピドンが含まれる請求項８に記載の製造方法。
  10. 少なくとも１回、上記ａ）工程の後に解砕整粒をする請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
  11. 上記ｂ）工程の添加剤に徐放性基剤が含まれる請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
  12. 徐放性基剤がヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる１又は２種以上である請求項１１に記載の製造方法。
  13. 少なくとも１回、上記ｂ）工程の後に解砕整粒をする請求項１１又は１２に記載の製造方法。
  14. ｄ１０が５〜３００μｍ、かつ、ｄ９０が２００〜９００μｍである粒度分布を有するアセトアミノフェンに分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合した後、解砕整粒してアセトアミノフェン粒子の表面に分散剤又は分散剤及び可溶化剤を分散・付着させる工程からなるプレミックス原薬の製造方法。
  15. アセトアミノフェンの粒度分布が、ｄ１０が１０〜２００μｍ、かつ、ｄ９０が２５０〜８００μｍである請求項１４に記載の製造方法。
  16. 分散剤が含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸である請求項１４又は１５に記載の製造方法。
  17. 可溶化剤がマクロゴール又はラウリル硫酸ナトリウムである請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
  18. ａ‐１）錠剤１００重量％に対して、７５〜９５重量％のアセトアミノフェンに０．１〜３重量％の分散剤を配合し、解砕整粒してアセトアミノフェン粒子の表面に分散剤を分散・付着させる工程、ａ‐２）錠剤１００重量％に対して０〜０．８重量％の可溶化剤を配合し、解砕整粒して分散・付着させる工程、ｂ‐１）不溶性添加剤を加えた後、水を添加し、解砕整粒して分散・付着させる工程、ｂ‐２）水溶性添加剤を配合する工程、及び、ｃ）滑沢剤を配合する工程より得られた粉末を乾式直接打錠する錠剤の製造方法。
  19. 水の添加割合が、錠剤１００重量％に対して０．３〜２．５重量％である請求項１８に記載の製造方法。
  20. 可溶化剤が、マクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム又はポリソルベートである請求項１８又は１９に記載の製造方法。
  21. アセトアミノフェンに、プレミックス原薬１００重量％に対して０．１〜３重量％の分散剤を配合し、解砕整粒してアセトアミノフェン粒子の表面に分散剤を分散・付着させる、プレミックス原薬の製造方法。
  22. 分散剤が、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸又はタルクである請求項２１に記載の製造方法。
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