CN103181905A - 一种制备盐酸普拉克索片剂的工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备盐酸普拉克索片剂的工艺，所述工艺是一种干法制备工艺，即，对配制的主药盐酸普拉克索与药学上可接受的片剂辅料的混合物料，进行干法直接压片。本发明提供的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，有效解决了盐酸普拉克索在溶液状态易光降解导致的一系列问题和缺陷：工艺复杂、工艺条件要求苛刻、需要特殊设备、终成品的质量不稳定、储存期短等，实现了以简单易行、低成本工艺制得了质量稳定、质量优、储存稳定性好的盐酸普拉克索片剂，能满足工业化批量生产盐酸普拉克索片剂的质量上和经济上的要求，具有工业化应用价值。

Description

一种制备盐酸普拉克索片剂的工艺

技术领域

本发明涉及盐酸普拉克索片剂的一种制备工艺，具体说，是涉及一种采用干法制备盐酸普拉克索片剂的工艺，属于药物制剂制备技术领域。

背景技术

普拉克索为一种多巴胺受体激动剂。与多巴胺受体D₂亚家族结合有高度选择性和特异性，并具有完全的内在活性，对其中的D₃受体有优先亲和力。

通常药学上使用的溶剂和药物形式为普拉克索二盐酸盐单水合物(分子式为C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O)。普拉克索二盐酸盐单水合物是一种高度可溶的化合物，水溶解度大于20mg/ml，并在pH为2～7.4之间的缓冲介质中的溶解度一般在10mg/ml以上。普拉克索二盐酸盐单水合物吸湿性极低，并具有高结晶性，在研磨状态下，其结晶变体不发生改变。普拉克索二盐酸盐单水合物处于固态是非常稳定的，但处于溶液状态时具有光敏性。

普拉克索速释(IR)片剂首先在1997年于USA得到批准，在随后几年时间内接着在欧盟(EU)、瑞士、加拿大及南美洲以及在东欧、近东及亚洲的国家得到上市批准。

2005年在USA上市的普拉克索二盐酸盐单水合物片剂存在存放不稳定的问题，在储存18个月后片剂中大约只有95％的平均标示量的活性成份，以致影响了该药的疗效和增加了制造及病人用药的成本及安全性。

为解决上述问题，中国专利文献CN101505734A中公开了一种制备具有高储存稳定性的普拉克索二盐酸盐片剂的方法，该制备方法是：(a)将粒内制片成份的颗粒装载到流化床制粒机中，其中粒内制片成份的颗粒可任选地在装载前按大小分选以形成基本上大小均一的颗粒，并且将这些成份混合；(b)将普拉克索二盐酸盐单水合物及聚维酮溶解于水中以形成普拉克索二盐酸盐的水溶液，并且将该普拉克索二盐酸盐溶液喷洒于该流化床制粒机中的所述的粒内制片成份颗粒上；(c)制备粘合剂糊状物及/或糊状悬浮液及/或悬浮液，并通过喷洒将该粘合剂糊状物及/或糊状悬浮液及/或悬浮液添加至流化床制粒机中以形成颗粒；(d)将该粒状混合物干燥至约1.0％至约2.5％的终点水分含量；(e)任选地将干燥颗粒通过筛分研磨机以形成原料颗粒；(f)将步骤(e)的该粒状预混物与粒外制片试剂混合，并掺混以形成最终掺混物；(g)使用压片机将该最终掺混物压制成片剂。可见，上述方法必须通过控制粒内制片成份的粒径以使其具有相对基本均一性、使用流化床制粒机实现混匀及避光操作、在封闭系统中实施该方法以及在制片前需严格控制产物的水分含量，才能实现制备具有非常理想的储存稳定性(在25℃及60％相对湿度的储存条件下保持18个月时存在于片剂中的普拉克索二盐酸盐的平均标示量约97％)的普拉克索二盐酸盐片剂。本领域的技术人员都知道，上述专利技术存在工艺复杂、工艺条件要求苛刻(例如：避光操作、需要严格控制产物的水分含量)、需要特殊设备(流化床制粒机)、终成品的稳定性仍然不理想等缺陷，根本不符合工业化批量生产要求和需求。

发明内容

针对现有技术所存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种制备盐酸普拉克索片剂的工艺，以实现通过简单易行、低成本工艺制备质量稳定、存放稳定性好的盐酸普拉克索片剂，满足工业化批量生产盐酸普拉克索片剂的质量上和经济上的要求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备盐酸普拉克索片剂的工艺，是一种干法制备工艺，即，对配制的主药盐酸普拉克索与药学上可接受的片剂辅料的混合物料，进行干法直接压片。

作为进一步优选方案，所述的药学上可接受的片剂辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

作为更进一步优选方案，所述的药学上可接受的片剂辅料还包括助流剂。

作为更进一步优选方案，进行干法直接压片的混合物料的配方如下：

上述配方是以1000剂量单位计，且每一剂量单位含有0.1mg～2.0mg的普拉克索二盐酸盐单水合物。

作为更进一步优选方案，所述的填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、磷酸氢钙、蔗糖中的任意一种或二种以上的混合物。

作为更进一步优选方案，所述的粘合剂选自微晶纤维素、聚维酮、羟丙基甲基纤维素或它们的混合物。

作为更进一步优选方案，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的任意一种或二种以上的混合物。

作为更进一步优选方案，所述的助流剂为微粉硅胶。

作为更进一步优选方案，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

作为更进一步优选方案，所述的普拉克索二盐酸盐单水合物在混合前先粉碎至粒径不大于50μm。

作为更进一步优选方案，配制混合物料时，先将粉碎后的普拉克索二盐酸盐单水合物与粘合剂和助流剂进行混合，再与填充剂和崩解剂进行混合，最后与润滑剂进行混合。

作为更进一步优选方案，配制混合物料时，需控制RSD≤5％。

作为更进一步优选方案，配制混合物料的具体操作步骤如下：

①将粉碎后的普拉克索二盐酸盐单水合物、粘合剂和助流剂加入混合机中，混合5～10分钟，取样检测其混合均匀性，控制RSD≤5％，若RSD＞5％，则再混合5～10分钟，直至取样检测其RSD≤5％，放出物料，得物料A；

②将物料A、填充剂和崩解剂加入混合机中，混合5～10分钟，放出物料，得物料B；

③将物料B和润滑剂加入混合机中混合5～15分钟，即得总混合物料。

与现有技术相比，本发明提供的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，有效解决了盐酸普拉克索在溶液状态易光降解导致的一系列问题和缺陷：工艺复杂、工艺条件要求苛刻(例如：避光操作、需要严格控制产物的水分含量)、需要特殊设备(流化床制粒机)、终成品的质量不稳定、储存期短等，实现了以简单易行、低成本工艺制得了质量稳定、质量优、储存稳定性好的盐酸普拉克索片剂，能满足工业化批量生产盐酸普拉克索片剂的质量上和经济上的要求，具有工业化应用价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。

实施例1

a)配料

以1000剂量单位计，且每一剂量单位含有0.125mg的普拉克索二盐酸盐单水合物，称取：

b)制备总混合物料

①将普拉克索二盐酸盐单水合物加入微粉机中粉碎至粒径不大于50μm；

②将粉碎好的普拉克索二盐酸盐单水合物、粘合剂(微晶纤维素)、助流剂(微粉硅胶)加入混合机中，混合5分钟，取样检测其RSD≈8.5％；再混合5分钟，取样检测其RSD≈4％，放出物料，得物料A；

③将物料A、填充剂(乳糖)和崩解剂(羧甲基淀粉钠)加入混合机中，混合5分钟，放出物料，得物料B；

④将物料B和润滑剂(硬脂酸镁)加入混合机中混合10分钟，即得总混合物料；

c)对得到的总混合物料进行干法直接压片。

实施例2

a)配料

以1000剂量单位计，且每一剂量单位含有0.25mg的普拉克索二盐酸盐单水合物，称取：

其余内容参照实施例1中所述。

实施例3

a)配料

以1000剂量单位计，且每一剂量单位含有0.5mg的普拉克索二盐酸盐单水合物，称取：

其余内容参照实施例1中所述。

实施例4

a)配料

以1000剂量单位计，且每一剂量单位含有0.75mg的普拉克索二盐酸盐单水合物，称取：

其余内容参照实施例1中所述。

实施例5

a)配料

以1000剂量单位计，且每一剂量单位含有1.0mg的普拉克索二盐酸盐单水合物，称取：

其余内容参照实施例1中所述。

实施例6

a)配料

以1000剂量单位计，且每一剂量单位含有1.5mg的普拉克索二盐酸盐单水合物，称取：

其余内容参照实施例1中所述。

参照片剂通则有关规定及欧洲药典(EP)中关于盐酸普拉克索含量及有关物质的测定分析方法对实施例1～6制备的盐酸普拉克索片剂进行硬度、崩解时限、溶出度、含量及有关物质的检测，具体检测结果见表1所示。

表1盐酸普拉克索片剂的质量检测数据

实施例7：稳定性试验

将实施例2制得的盐酸普拉克索片(规格：0.25mg)及实施例5制得的盐酸普拉克索片(规格：1mg)与市售对照品1(规格：0.25mg)(勃林格殷格翰公司生产)及市售对照品2(规格：1mg)(勃林格殷格翰公司生产)，在40℃、相对湿度为75％的条件下进行6个月的加速试验，加速试验结束，抽样检测样品的溶出度、含量及有关物质，具体检测结果见表2所示。

表2加速试验检测结果

综上所述可见：本发明提供的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，有效解决了盐酸普拉克索在溶液状态易光降解导致的一系列问题和缺陷：工艺复杂、工艺条件要求苛刻(例如：避光操作、需要严格控制产物的水分含量)、需要特殊设备(流化床制粒机)、终成品的质量不稳定、储存期短等，实现了以简单易行、低成本工艺制得了质量稳定、质量优、储存稳定性好的盐酸普拉克索片剂，能满足工业化批量生产盐酸普拉克索片剂的质量上和经济上的要求，具有工业化应用价值。

最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明作进一步详细说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种制备盐酸普拉克索片剂的工艺，其特征在于：是一种干法制备工艺，即，对配制的主药盐酸普拉克索与药学上可接受的片剂辅料的混合物料，进行干法直接压片。

2.根据权利要求1所述的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，其特征在于：所述的药学上可接受的片剂辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

3.根据权利要求2所述的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，其特征在于：所述的药学上可接受的片剂辅料还包括助流剂。

4.根据权利要求3所述的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，其特征在于，进行干法直接压片的混合物料的配方如下：

上述配方是以1000剂量单位计，且每一剂量单位含有0.1mg～2.0mg的普拉克索二盐酸盐单水合物。

5.根据权利要求4所述的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，其特征在于：所述的填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、磷酸氢钙、蔗糖中的任意一种或二种以上的混合物。

6.根据权利要求4所述的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，其特征在于：所述的粘合剂选自微晶纤维素、聚维酮、羟丙基甲基纤维素或它们的混合物。

7.根据权利要求4所述的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，其特征在于：所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的任意一种或二种以上的混合物。

8.根据权利要求4所述的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，其特征在于：所述的助流剂为微粉硅胶；所述的润滑剂为硬脂酸镁。

9.根据权利要求4所述的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，其特征在于：所述的普拉克索二盐酸盐单水合物在混合前先粉碎至粒径不大于50μm。

10.根据权利要求9所述的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，其特征在于：配制混合物料时，先将粉碎后的普拉克索二盐酸盐单水合物与粘合剂和助流剂进行混合，再与填充剂和崩解剂进行混合，最后与润滑剂进行混合。

11.根据权利要求10所述的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，其特征在于：配制混合物料时，需控制RSD≤5％。

12.根据权利要求11所述的制备盐酸普拉克索片剂的工艺，其特征在于，配制混合物料的具体操作步骤如下：

①将粉碎后的普拉克索二盐酸盐单水合物、粘合剂和助流剂加入混合机中，混合5～10分钟，取样检测其混合均匀性，控制RSD≤5％，若RSD＞5％，则再混合5～10分钟，直至取样检测其RSD≤5％，放出物料，得物料A；

②将物料A、填充剂和崩解剂加入混合机中，混合5～10分钟，放出物料，得物料B；

③将物料B和润滑剂加入混合机中混合5～15分钟，即得总混合物料。