CN110698429B - 盐酸普拉克索半水合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种盐酸普拉克索半水合物，所述盐酸普拉克索半水合物分子式为C10H17N3S·2HCl·0.5H2O，结构式如式(I)所示；该半水合物是结晶形式的，晶型X射线粉末衍射图反射角2θ在6.40°、11.80°、12.58°、13.42°、15.32°、16.98°、17.68°、19.24°、21.10°、23.96°、24.54°、25.50°、26.34°和28.22°处有特征峰。此外，还公开了该半水合物的制备方法。本申请提供的盐酸普拉克索半水合物稳定性好，且采用其制备得到的制剂的溶出度和生物利用度高，有较高的药用价值；同时其制备方法成本低、环境污染小、操作简便、重复性好，适合工业化生产。
。
Description
技术领域
本申请涉及医药技术领域，具体地涉及盐酸普拉克索半水合物及其制备方法。
背景技术
盐酸普拉克索为(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑二盐酸水合物，该化合物具有如下结构：
盐酸普拉克索是由勃林格英格翰公司(BOEHRINGER INGELHEIM)研制的一种新型治疗帕金森病(PD)的药物，于1997年在美国和欧洲上市，并于2005年在中国上市。其属于新型非麦角类多巴胺激动剂，在PD早期单用可以缓解运动症状，推迟左旋多巴的应用；在PD中晚期与左旋多巴联用可延缓和减轻运动并发症，同时可改善PD患者的焦虑、抑郁、易激惹、偏执等情绪问题。
WO20070549702A2、WO2007040474A1、CN107540632A三篇专利分别报道了普拉克索游离碱、普拉克索草酸盐和普拉克索单盐酸盐晶型及其制备方法，因分子结构与原研普拉克索二盐酸盐有一定的差别，安全性和有效性无法得到保障，因此这三种晶型实际应用价值较小。
目前报道的普拉克索二盐酸盐有2种水合物形式，即一水合物晶型以及专利WO2006117614A1报道的无水晶型A和B：无水晶型制备方法为向普拉克索游离碱溶液中滴加盐酸而得，该方法得到的为无水晶型A和B的混合晶型，工艺稳定性差，原料药质量无法得到保障，且对做成的制剂质量以及人体生物利用度可能会产生一定的影响；而一水合物晶型稳定性留样过程中杂质有增长趋势，对产品质量有一定的影响。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明人研发了一种盐酸普拉克索半水合物，该化合物稳定性好，且采用其制备得到的制剂的溶出度和生物利用度高，有较高的药用价值；同时还开发了一种盐酸普拉克索半水合物的制备方法，该方法成本低、环境污染小、操作简便、重复性好，适合工业化生产。
本申请的目的是提供一种盐酸普拉克索半水合物。
本申请的第二个目的是提供上述半水合物的制备方法。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种盐酸普拉克索半水合物，其分子式为C10H17N3S·2HCl·0.5H2O，结构式如式(I)所示：
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种盐酸普拉克索半水合物，该盐酸普拉克索半水合物是结晶形式的。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种盐酸普拉克索半水合物，在该盐酸普拉克索半水合物的X射线粉末衍射图中，其反射角2θ在6.40°、11.80°、12.58°、13.42°、15.32°、16.98°、17.68°、19.24°、21.10°、23.96°、24.54°、25.50°、26.34°和28.22°处有衍射峰；典型地在6.40°、11.80°、12.58°、13.04°、13.42°、15.32°、16.98°、17.68°、18.16°、19.24°、20.58°、21.10°、23.96°、24.54°、25.50°、26.34°、27.00°、27.62°、28.22°、29.28°、32.52°、33.56°、34.76°、35.84°、37.22°和38.04°处有衍射峰。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种盐酸普拉克索半水合物，该盐酸普拉克索半水合物典型的X射线粉末衍射图谱如附图1所示，其具有如下特征峰：
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种盐酸普拉克索半水合物，该盐酸普拉克索半水合物的红外光谱图如图4所示，其具有如下特征峰：
另一方面，本申请提供了上述盐酸普拉克索半水合物的制备方法，包括如下工序：
将盐酸普拉克索无水物加入纯化水中，搅拌至体系溶清，分批加入丙酮搅拌析晶，抽滤，将滤饼真空干燥，得盐酸普拉克索半水合物。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的一种盐酸普拉克索半水合物的制备方法，其中，所述盐酸普拉克索无水物与纯化水重量比为0.8:1～1.2:1，任选地为1:1。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的一种盐酸普拉克索半水合物的制备方法，其中，所述搅拌至体系溶清的温度为10℃～50℃，任选地为20℃～30℃。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的一种盐酸普拉克索半水合物的制备方法，其中，加入的丙酮的总重量与盐酸普拉克索无水物的重量之比为5:1～10:1，任选地为7:1～9:1。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的一种盐酸普拉克索半水合物的制备方法，其中，所述分批加入丙酮为每隔5min～20min加入一次，任选地为每隔5min～10min加入一次。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的一种盐酸普拉克索半水合物的制备方法，其中，每批加入的丙酮的重量为丙酮加入总重量的10％～20％，任选地为丙酮加入总重量的10％～15％。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的一种盐酸普拉克索半水合物的制备方法，其中，所述搅拌析晶的温度为-5℃～10℃，任选地为0℃～5℃。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的一种盐酸普拉克索半水合物的制备方法，其中，所述搅拌析晶的时间为1h～8h，任选地为2h～3h。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的一种盐酸普拉克索半水合物的制备方法，其中，所述真空干燥的温度为80℃～95℃，任选地为80℃～90℃。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的一种盐酸普拉克索半水合物的制备方法，其中，所述真空干燥的时间为7h～15h，任选地为8h～10h。
本申请有益效果包括但不限于：
(1)本申请提供的盐酸普拉克索半水合物稳定性好，加速6个月有关物质无明显变化；
(2)采用本申请提供的盐酸普拉克索半水合物制备得到的制剂的溶出度和生物利用度高，有较高的药用价值；
(3)本申请的制备方法成本低、环境污染小、操作简便、重复性好，适合工业化生产。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1为实施例1制得的盐酸普拉克索半水合物粉末X-射线衍射图谱。
图2为实施例1制得的盐酸普拉克索半水合物热重图谱。
图3为实施例1制得的盐酸普拉克索半水合物差示扫描量热法图谱。
图4为实施例1制得的盐酸普拉克索半水合物红外光谱图。
图5为对比例1制得的盐酸普拉克索一水合物热重图谱。
图6为对比例1制得的盐酸普拉克索一水合物红外光谱图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本申请的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
下面再结合具体实施例对本申请的上述内容作进一步的详细描述。但不应理解为本申请的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本申请所述内容实现的技术均属于本申请的内容。
测定仪器及检测条件：
XD-6型X射线粉末衍射仪(电压：36KV，电流：20mA，测量范围：3°～40°，扫描速度：4°/min)；
TGA4000型热重分析仪(30℃保持1min，然后以20℃/min速率升温)；
DSC8000型差示扫描量热仪(30℃保持1min，然后以20℃/min速率升温)；
Thermo Nicolet is5(红外，KBr压片法)。
实施例1
向2L三口烧瓶中加入100g盐酸普拉克索无水物和100g纯化水，开启搅拌，控制温度20℃～30℃，待体系溶清后，分批加入800g丙酮(分10次加入，每次80g，每隔8min加入一次)，冷却降温至0℃～5℃，保温搅拌2h～2.5h，抽滤，收集滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中，控制温度80℃～85℃，真空干燥9h，得白色固体92.3g，收率89.5％。
实施例2
向30L双层玻璃反应釜中加入2.0kg盐酸普拉克索无水物和2.0kg纯化水，开启搅拌，控制温度20℃～30℃，待体系溶清后，分批加入16.5kg丙酮(分10次加入，每次1.65kg，每隔10min加入一次)，冷却降温至0℃～5℃，保温搅拌2.5h～3h，抽滤，收集滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中，控制温度80℃～90℃，真空干燥10h，得白色固体1.88kg，收率91.1％。
实施例3
向100L双层玻璃反应釜中加入8.0kg盐酸普拉克索无水物和8.0kg纯化水，开启搅拌，控制温度25℃～30℃，待体系溶清后，分批加入64kg丙酮(分10次加入，每次6.4kg，每隔10min加入一次)，冷却降温至0℃～5℃，保温搅拌2h～3h，抽滤，收集滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中，控制温度80℃～90℃，真空干燥9h，得白色固体7.31kg，收率88.6％。
实施例4
对采用本申请实施例1制备的盐酸普拉克索半水合物、采用WO2006117614A1制备的盐酸普拉克索无水物以及对比例1制备的盐酸普拉克索一水合物进行加速6个月有关物质考察。
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Inertsil ODS-2 C18 4.6×15mm,5.0μm)，以磷酸盐缓冲液(取辛烷磺酸钠5.0g和磷酸二氢钾9.1g加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.0)为流动相A；以乙腈-流动相A(50:50)为流动相B；按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.5ml；柱温：40℃，检测波长为264nm。
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 60 | 40 |
| 15 | 20 | 80 |
| 15.1 | 60 | 40 |
| 20 | 60 | 40 |
稀释剂：乙腈-磷酸盐缓冲液(20:80)
测定法：取本品15mg，精密称定，置10ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液。精密量取适量，用稀释剂定量稀释制成每1ml中含1.5μg的溶液，作为对照溶液。照上述色谱条件，取对照溶液5μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高约为满量程的10％～20％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各5μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图。下表为盐酸普拉克索不同水合物加速6月有关物质统计表：
| 0月 | 加速1月 | 加速2月 | 加速3月 | 加速6月 | |
| 半水合物 | 0.08％ | 0.09％ | 0.09％ | 0.10％ | 0.12％ |
| 一水合物 | 0.09％ | 0.11％ | 0.13％ | 0.14％ | 0.21％ |
| 无水物 | 0.11％ | 0.14％ | 0.18％ | 0.20％ | 0.39％ |
对比例1(析晶工艺同实施例1，干燥温度有差异)
向1L三口烧瓶中加入50g盐酸普拉克索无水物和50g纯化水，开启搅拌，控制温度20℃～30℃，待体系溶清后，分批加入400g丙酮，1h加入完毕，冷却降温至0℃～5℃，保温搅拌2h～2.5h，抽滤，收集滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中，控制温度50℃～60℃，真空干燥12h，得白色固体47.3g。经检测确定该样品为盐酸普拉克索一水合物，其热重图谱、红外光谱图分别见图5、图6。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
Claims (24)
1.盐酸普拉克索半水合物，其分子式为C10H17N3S·2HCl·0.5H2O，其结构式如式(I)所示：
2.如权利要求1所述盐酸普拉克索半水合物，其为结晶形式的。
3.如权利要求2所述的盐酸普拉克索半水合物，在其X射线粉末衍射图中，反射角2θ在6.40°、11.80°、12.58°、13.42°、15.32°、16.98°、17.68°、19.24°、21.10°、23.96°、24.54°、25.50°、26.34°和28.22°处有衍射峰。
4.如权利要求3所述的盐酸普拉克索半水合物，在其X射线粉末衍射图中，反射角2θ在6.40°、11.80°、12.58°、13.04°、13.42°、15.32°、16.98°、17.68°、18.16°、19.24°、20.58°、21.10°、23.96°、24.54°、25.50°、26.34°、27.00°、27.62°、28.22°、29.28°、32.52°、33.56°、34.76°、35.84°、37.22°和38.04°处有衍射峰。
5.如权利要求4所述的盐酸普拉克索半水合物，其X射线粉末衍射图如图1所示。
6.如权利要求1-5中任一项所述的盐酸普拉克索半水合物，其红外光谱图如图4所示。
7.如权利要求1至6中任一项所述盐酸普拉克索半水合物的制备方法，包括如下工序：
将盐酸普拉克索无水物加入纯化水中，搅拌至体系溶清，分批加入丙酮搅拌析晶，抽滤，将滤饼真空干燥，所述真空干燥的温度为80℃～95℃，得盐酸普拉克索半水合物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述盐酸普拉克索无水物与纯化水的重量比为0.8:1～1.2:1。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中，所述盐酸普拉克索无水物与纯化水的重量比为1:1。
10.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述搅拌至体系溶清的温度为10℃～50℃。
11.如权利要求10所述的制备方法，其中，所述搅拌至体系溶清的温度为20℃～30℃。
12.如权利要求7所述的制备方法，其中，加入的丙酮的总重量与盐酸普拉克索无水物的重量之比为5:1～10:1。
13.如权利要求12所述的制备方法，其中，加入的丙酮的总重量与盐酸普拉克索无水物的重量之比为7:1～9:1。
14.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述分批加入丙酮为每隔5min～20min加入一次。
15.如权利要求14所述的制备方法，其中，所述分批加入丙酮为每隔5min～10min加入一次。
16.如权利要求7所述的制备方法，其中，每批加入的丙酮的重量为丙酮总加入重量的10％～20％。
17.如权利要求16所述的制备方法，其中，每批加入的丙酮的重量为丙酮总加入重量的10％～15％。
18.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述搅拌析晶的温度为-5℃～10℃。
19.如权利要求18所述的制备方法，其中，所述搅拌析晶的温度为0℃～5℃。
20.如权利要求18或19所述的制备方法，其中，所述搅拌析晶的时间为1h～8h。
21.如权利要求20所述的制备方法，其中，所述搅拌析晶的时间为2h～3h。
22.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述真空干燥的温度为80℃～90℃。
23.如权利要求22所述的制备方法，其中，所述真空干燥的时间为7h～15h。
24.如权利要求23所述的制备方法，其中，所述真空干燥的时间为8h～10h。
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