CN107831249B - 一种硫曲唑啉吗啉盐的制备及其hplc质量分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种硫曲唑啉吗啉盐的制备及其HPLC质量分析方法，本发明以乙酰氨基硫脲、甲醇钠、氯乙酸和吗啉为原料，通过四步反应合成硫曲唑啉吗啉盐，操作简单，条件温和，总收率达28.0％～34.2％；本发明的硫曲唑啉吗啉盐的质量分析方法：1)色谱柱的填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶；2)检测波长为210nm；3)流动相为甲醇：0.1％三氟乙酸纯水溶液＝15:85或甲醇：0.2％乙酸纯水溶液＝15:85中的任一种；4)流速为1.0～1.2mL/min，该分析方法操作简单、无干扰、专属性强，可以在10分钟内将合成反应液中的三种物质(3‑甲基‑4氢‑(1,2,4)‑三氮唑‑5‑硫酚、硫曲唑啉和吗啡啉)分离开，从而监测硫曲唑啉吗啉盐的纯度和含量，为建立其质量标准和质量体系提供有利的反馈信息。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，特别是涉及一种硫曲唑啉吗啉盐的制备及其HPLC质量分析方法。
背景技术
慢性肝炎是近年来我国临床上常见的慢性肝病。它治疗包括多个方面，保肝、抗纤维化、抗病毒去除病因、预防肝癌等等，其中针对不同的病因并去除病因，是慢性肝炎治疗中最重要的原则。
心绞痛、心肌梗塞或心率失调均为冠状动脉供血不足引起，该病在欧美最常见，美国每年约有150万人发生心肌梗死。中国近年来呈明显上升趋势，每年新发至少50万，现患至少200万。
硫曲唑啉(式1)产品既适用于为慢性肝炎、肝硬化等肝病的辅助治疗，也可用于如心绞痛、心肌梗塞、心率失调等症状的缺血性心脏病辅助治疗，具有神经保护、益智，促内皮功能、抗心肌缺血、抗氧化、抗炎、抗缺氧活性等作用。由于硫曲唑啉水溶性较差，成盐后水溶性好且方便人体吸收，硫曲唑啉一般以硫曲唑啉吗啉盐(式2)的形式作为药物活性成份。
然而，硫曲唑啉目前主要由乌克兰Arterium Corporation生产，且合成该化合物工艺复杂，收率低，因此，寻找一条工艺简单、收率高且易于分析监测、分离的合成方法是急需解决的技术问题。本发明正是基于这样的目的进行了研究并提出的。
发明内容
本发明为了克服现有技术的上述不足，提供了一种硫曲唑啉吗啉盐的制备方法及其HPLC质量分析方法，通过四步反应得到硫曲唑啉吗啉盐，总收率达28.0％～34.2％。并通过高效液相色谱法检测合成产物硫曲唑啉的纯度，控制硫曲唑啉的质量，满足日常生产和内控需求。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
一种硫曲唑啉吗啉盐的合成方法，以乙酰氨基硫脲、甲醇钠、氯乙酸和吗啉为原料，包括如下合成步骤：
1)乙酰氨基硫脲的制备：
将氨基硫脲溶于醋酸，搅拌均匀；升温回流反应3.5～5小时后降温到68～70℃，减压浓缩除去醋酸，然后趁热加入无水乙醇至固体完全溶解，搅拌结晶并过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥后得到白色固体；所述氨基硫脲与醋酸的摩尔比为1:3～1:7；
2)3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚的制备
将步骤1)中的乙酰氨基硫脲溶于无水甲醇溶剂，向反应物中加入甲醇钠后升温至64.5～65℃回流反应；2～3小时后停止反应，冷却至室温后减压浓缩除去无水甲醇，加水至固体完全溶解，用浓盐酸调节pH至酸性，有大量晶体析出，降温至9～11℃，过滤干燥得3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚白色固体；所述乙酰氨基硫脲与甲醇钠的摩尔比为1.1:1～1.5:1；
3)硫曲唑啉的制备
在反应装置中依次加入步骤2)的产物3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚、氯乙酸和氢氧化钠溶液，升温回流反应；反应6～7h后停止反应降温到室温，用浓盐酸调节pH至酸性，有大量晶体析出；降温到9～10℃，过滤干燥得白色固体；所述3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚与氯乙酸的摩尔比为1:2～1:3；
4)硫曲唑啉吗啉盐的制备
将步骤3)中的硫曲唑啉完全溶于有机溶剂中，加入吗啉，搅拌均匀混合8～15分钟后，有大量白色粉末析出，过滤、干燥、无水乙醇重结晶得硫曲唑啉吗啉盐；所述硫曲唑啉与吗啉的摩尔比为1:1.1～1:1.2。
作为本发明的进一步方案，步骤3)中所述氧化钠溶液的浓度为10％～15％。
作为本发明的进一步方案，所述步骤4)中的有机溶剂选自二甲苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种物质。
本发明的另一目的在于提供按上述方法合成硫曲唑啉吗啉盐时，产物硫曲唑啉吗啉盐的HPLC分析方法，包括如下步骤：
1)制备溶液：将硫曲唑啉吗啉盐对照品和硫曲唑啉吗啉盐样品分别制成浓度为1.0mg/ml的对照品溶液和供试品溶液，备用；本发明的对照品经核磁和质谱分析为硫曲唑啉，且纯度>98％；
2)硫曲唑啉吗啉盐、3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚和吗啉的含量测定：用高效液相色谱法对步骤1)所述供试品溶液进行硫曲唑啉吗啉盐、3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚和吗啉含量的测定；
所述高效液相色谱法的检测条件为：
色谱柱的填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶；
检测波长为210nm；
流动相为甲醇：0.1％三氟乙酸纯水溶液＝15:85和甲醇：0.2％乙酸纯水溶液＝15:85中的任一种；
流速为1.0～1.2mL/min；
3)评价供试品是否满足质量要求。
作为本发明的进一步方案，步骤1)中对照品溶液和供试品溶液的溶剂为甲醇和0.1％三氟乙酸水溶液的混合液，所述甲醇与0.1％三氟乙酸水溶液的体积比为15:85。
作为本发明的进一步方案，步骤1)中对照品溶液和供试品溶液的溶剂为甲醇和0.2％乙酸水溶液的混合液，所述甲醇与0.2％乙酸水溶液的体积比为15:85。
作为本发明的进一步方案，步骤2)中高效液相色谱法的色谱柱温为常温。
本发明的有益效果在于：
与现有技术相比，本发明提供了一种硫曲唑啉吗啉盐的制备方法，该制备方法操作简单，条件温和，总收率达28.0％～34.2％；同时，本发明还提供了在硫曲唑啉吗啉盐的HPLC质量分析方法，该方法操作简单、无干扰、专属性强。使用该方法，可以在10分钟内将该合成反应液中的三种物质(3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚、硫曲唑啉和吗啡啉)分离开，从而监测硫曲唑啉吗啉盐的纯度和含量，为建立其质量标准和质量体系提供有利的反馈信息。
附图说明
图1为实施例1的硫曲唑啉吗啉盐合成步骤图；
图2为实施例2的用Waters 2996全波长扫描时得到的三维图谱；
图3为实施例2的用Waters 2996全波长扫描时得到的二维图谱；
图4为实施例2流动相为甲醇：水＝60:40时供试品对应的图谱；
图5为实施例2的0.1％三氟乙酸水溶液：水＝15:85时供试品对应的图谱；
图6为实施例2的0.2％乙酸水溶液：水＝15:85时供试品对应的图谱。
具体实施方式
展示一下实例来具体说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料、方法和反应条件进行改进，所有这些改进，均应落入本发明的的精神和范围之内。
实施例1：
本实施例提供了一种硫曲唑啉吗啉盐的合成方法，以乙酰氨基硫脲、甲醇钠、氯乙酸和吗啉为原料，按如图1所示的步骤完成。
1.乙酰氨基硫脲的制备
在干燥的500mL三口瓶，加入氨基硫脲60g，再加入醋酸250mL，搅拌均匀。升温回流反应4小时后降温到70℃，减压浓缩除去醋酸，趁热加入无水乙醇100mL，搅拌结晶并过滤，滤饼用无水乙醇洗涤。干燥后得到乙酰氨基硫脲白色固体58g，收率79.3％。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ1.811(s，3H)，δ7.628(d，2H)，δ9.128(s，1H)，δ9.682(s，1H)。
2.3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚的制备
在干燥的500mL三口瓶中，依次加入步骤1的反应产物3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚40g，甲醇钠17.8g，无水甲醇400mL，升温回流反应2小时；停止反应后减压浓缩除去溶剂无水甲醇，加水300mL使固体物质完全溶解，用浓盐酸调节pH至酸性，有大量晶体析出，降温至10℃，过滤干燥得3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚白色固体34g，收率100％。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ2.157(s，3H)。
3.硫曲唑啉的制备
在干燥的1000mL三口瓶中，依次加入步骤2的产物3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚34g，氯乙酸50g和10％氢氧化钠溶液900mL，升温回流反应；反应6～7h后停止反应降温到室温，用浓盐酸调节pH至酸性，有大量晶体析出；过滤干燥得白色固体23.8g，收率为46％。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ2.221(s，3H)，δ3.670(s，2H)，δ13.565(s，1H)。
4.硫曲唑啉吗啉盐的制备
在干燥的500mL三口瓶中，加入硫曲唑啉34.6g充分溶解在200mL二氯甲烷中，混合均匀。加入吗啉15.7g，搅拌均匀混合8～15分钟后，有大量白色粉末析出，过滤干燥得白色粉末再经重结晶得硫曲唑啉吗啉盐(40.56g)，收率77.9％。
实施例2：
本发明的另一目的在于提供按上述方法合成硫曲唑啉吗啉盐时，产物硫曲唑啉吗啉盐的HPLC分析方法，包括如下步骤：
1.制备溶液：
(1)精密称取硫曲唑啉吗啉盐对照品10mg，加溶剂(甲醇和0.1％三氟乙酸水溶液的混合液，甲醇：0.1％三氟乙酸水溶液＝15:85)适量使溶解，定容至10mL，摇匀，制成1.0mg/ml的对照品溶液备用；本发明的对照品经核磁和质谱分析为硫曲唑啉，且纯度>98％。
(2)精密称取实施1中反应产物供试品10mg，加溶剂(甲醇和0.1％三氟乙酸水溶液的混合液，甲醇：0.1％三氟乙酸水溶液＝15:85)适量使溶解，定容至10mL，摇匀，制成1.0mg/ml的供试品溶液备用；
2.硫曲唑啉吗啉盐、3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚和吗啉的含量测定：用高效液相色谱法对步骤1)所述供试品溶液进行硫曲唑啉吗啉盐、3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚和吗啉含量的测定；
本发明的分析方法的目的是将合成过程中所涉及到的两种杂质从产物中分离开，从而监测硫曲唑啉吗啉盐的纯度和含量，并为建立其质量标准和质量体系提供反馈信息。供试样品中包括的物质如表1所示，
表1供试样品中包括的物质
(1)分析方法的建立
分析仪器：Waters 2695-2996
分析柱：Waters Symmetry C18 5μl 4.6*250mm
流速为1.0～1.2mL/min；
a.最大吸收波长的确定
用Waters 2996全波长扫描，得到三维图图2和二维图谱图3，根据三维和二维图谱上的最大吸收判断化合物最大吸收。图3的全波段扫描二维图谱显示，硫曲唑啉在210nm末端有吸收，在235nm有不明显突起，结合三维图谱和二维图谱我们初步判定硫曲唑啉在210nm有最大吸收，HPLC分析过程中，检测波长设定为210nm。
b.流动相的确定
在检测波长为210nm的情况下，经过通用条件摸索后，确定了三个条件用来分析硫曲唑啉的纯度和杂质分布，分别为甲醇-水体系、甲醇-0.1％三氟乙酸纯水溶液体系和甲醇-0.2％乙酸纯水溶液体系。
①流动相为甲醇：水＝60:40时供试品对应的谱图如图4所示，图谱显示有一定的分离度，峰型的对称性好，没有裂缝和拖尾现象，但是硫曲唑啉在2.5min时出峰，出峰较早。因此，调整流动相比例至甲醇：水＝50:50时，硫曲唑啉的保留时间为2.6min，出峰早，分离度很差，峰型的对称性差，有明显裂峰，前拖尾和后拖尾现象严重。
总结：调整流动相比例，无法推迟出峰时间，水比例提高会使得峰型拖尾严重，并且出现裂峰，甲醇-水体系不适合作为HPLC分析的流动相体系。
②流动相为甲醇：0.1％三氟乙酸纯水溶液＝15:85时供试品对应的谱图如图5所示，谱图显示硫曲唑啉的保留时间为6.1min，3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚的保留时间为9.9min，硫曲唑啉峰型较好，对称性非常好，分离度也非常好，可以很好的分离硫曲唑啉，3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚和吗啉(吗啉在液相体系里面不出峰，后面的拖尾凸起就是吗啉峰)。
总结：在流动相中添加三氟乙酸，可以明显改变溶液的电离情况，可以显著消除后拖尾现象，并得到较好的峰型，因此甲醇：0.1％三氟乙酸纯水溶液＝15:85流动相体系可以作为本发明的HPLC分析方法的流动相。
③考虑到长期使用三氟乙酸作为流动相，对反相色谱柱伤害很大，一般不是特殊条件，尽量减少使用三氟乙酸作为流动相；同时三氟乙酸的浓度也不能超过0.1％。因此为了在生产过程中严格控制质量，减少分析柱的消耗，将常用的三氟乙酸换成乙酸，同时为了提高电离效果，增加乙酸的浓度为0.2％，甲醇：0.2％乙酸纯水溶液＝15:85时液相谱图如图6所示，谱图显示，谱图显示硫曲唑啉的保留时间为7.2min，3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚的保留时间为10.4min，产品出峰时间和分离度都比较好，唯一的缺点就峰宽较宽，有些拖尾，但是可以满足内部分析检测，监控产品的质量，而且大大提高了分析柱的使用寿命。因此甲醇：0.2％乙酸纯水溶液＝15:85流动相体系可以作为本发明的HPLC分析方法的流动相。
(2)硫曲唑啉吗啉盐含量测定
用高效液相色谱分别检测对照品溶液和供试品溶液中硫曲唑啉的含量，分别记录对照品和供试品中硫曲唑啉的峰面积，以对照品为基准，计算出供试品中硫曲唑啉的含量，从而判定是否满足质量要求。
本发明提供了一种硫曲唑啉吗啉盐的制备方法，该制备方法通过四步反应得到硫曲唑啉吗啉盐，操作简单，条件温和，总收率达28.0％～34.2％；同时，本发明还提供了在硫曲唑啉吗啉盐的HPLC质量分析方法，确定最终的分析方法为：1)色谱柱的填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶；2)检测波长为210nm；3)流动相为甲醇：0.1％三氟乙酸纯水溶液＝15:85和甲醇：0.2％乙酸纯水溶液＝15:85中的任一种；4)流速为1.0～1.2mL/min；该方法操作简单、无干扰、专属性强，使用该方法，可以在10分钟内将该合成反应液中的三种物质(3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚、硫曲唑啉和吗啡啉)分离开，从而监测硫曲唑啉吗啉盐的纯度和含量，为建立其质量标准和质量体系提供有利的反馈信息。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种硫曲唑啉吗啉盐的HPLC分析方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)制备溶液：将硫曲唑啉吗啉盐对照品和硫曲唑啉吗啉盐样品分别制成浓度为1.0mg/ml的对照品溶液和供试品溶液，备用；
2)硫曲唑啉吗啉盐、3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚和吗啉的含量测定：用高效液相色谱法对步骤1)所述供试品溶液进行硫曲唑啉吗啉盐、3-甲基-4氢-(1,2,4)-三氮唑-5-硫酚和吗啉含量的测定；
所述高效液相色谱法的检测条件为：
色谱柱的填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶；
检测波长为210nm；
流动相为甲醇：0.1％三氟乙酸纯水溶液＝15:85和甲醇：0.2％乙酸纯水溶液＝15:85中的任一种；
流速为1.0～1.2mL/min；
3)评价供试品是否满足质量要求。
2.根据权利要求1所述的硫曲唑啉吗啉盐的HPLC分析方法，其特征在于：步骤1)中对照品溶液和供试品溶液的溶剂为甲醇和0.1％三氟乙酸水溶液的混合液，所述甲醇与0.1％三氟乙酸水溶液的体积比为15:85。
3.根据权利要求1所述的硫曲唑啉吗啉盐的HPLC分析方法，其特征在于：步骤1)中对照品溶液和供试品溶液的溶剂为甲醇和0.2％乙酸水溶液的混合液，所述甲醇与0.2％乙酸水溶液的体积比为15:85。
4.根据权利要求1所述的硫曲唑啉吗啉盐的HPLC分析方法，其特征在于：步骤2)中高效液相色谱法的色谱柱温为常温。
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| CN107831249A (zh) | 2018-03-23 |
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| GR01 | Patent grant | ||
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