CN104356126A - 盐酸阿罗洛尔的制备方法 - Google Patents

盐酸阿罗洛尔的制备方法 Download PDF

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CN104356126A CN201410684379.2A CN201410684379A CN104356126A CN 104356126 A CN104356126 A CN 104356126A CN 201410684379 A CN201410684379 A CN 201410684379A CN 104356126 A CN104356126 A CN 104356126A
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姚军
安丹
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明涉及一种新的盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括：（1）制备2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑；（2）将上述2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑溶解到无水乙醇中，加入叔丁胺，回流反应得到阿罗洛尔；（3）将上述阿罗洛尔溶解到二甲基亚砜中加浓盐酸成盐生成盐酸阿罗洛尔。本发明的生产周期短，工艺简单，收率高，安全可靠，本发明得到的盐酸阿罗洛尔的纯度高。

Description

盐酸阿罗洛尔的制备方法
技术领域
本发明属于治疗高血压及心绞痛药物的制备领域，特别涉及盐酸阿罗洛尔的制备方法。
背景技术
盐酸阿罗洛尔由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市。盐酸阿罗洛尔被称为第4代β受体阻滞剂，是β受体阻滞剂的一线药物。临床主要用于治疗轻至中度原发性高血压和心绞痛等。本品是一种选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂，兼有微弱的α1-肾上腺受体阻滞作用，可在降压的同时抑制α-肾上腺素受体兴奋，降低交感神经的张力，降压效果更理想，更适用于青少年高血压的治疗。
专利EP0021840、US4130566均涉及了盐酸阿罗洛尔的制备，但以5-( 2-巯基-4-噻唑基) -2-噻吩甲酰胺为原料获得盐酸阿罗洛尔的具体工艺并没有公布。2014年公开的CN103626750专利报道以5-( 2-巯基-4-噻唑基) -2-噻吩甲酰胺为原料，环氧化缩合一步中后处理使工艺周期较长，且阿罗洛尔粗品直接成盐一步，由于氨解后残留的叔丁胺的助溶作用会导致收率很低；该专利成盐采用通入氯化氢气体，对设备要求较高。国内文献报道用5-( 2-巯基-4-噻唑基) -2-噻吩甲酰胺为原料，经过环氧化缩合、胺化、成盐三步，在第一步中乙酸乙酯萃取、回收溶剂，工艺繁琐，且收率较低；第三步使用乙酸乙酯重结晶，所需溶剂量大，不适合工业放大，另一方面收率低，且产品纯度不够（见文献：刘洪彬，唐珲，吉庆刚，等.盐酸阿罗洛尔的合成[J].中国医药工业杂志，2011,42（9）：641-644.）。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，该方法生产周期短，工艺简单，收率高，得到的产品纯度高，可达99.95%，适用于工业化生产。
本发明的提供的技术方案为：
一种如式Ⅰ所示的盐酸阿罗洛尔的制备方法，
其包括如下步骤：
（1）将碳酸氢钠溶解于水中，向其中缓慢加入如式Ⅱ所示的5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺，搅拌，加入环氧氯丙烷反应3~6h，抽滤，所得粗品用甲基叔丁基醚打浆过滤，得淡黄色固体，干燥，得到如式Ⅲ所示的2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑，其中，所述5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺和碳酸氢钠的摩尔比为1:1~2， 5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1~3；
（2）将步骤（1）所得的2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑和叔丁胺溶解于无水乙醇中，回流，反应液浓缩去除无水乙醇，残余物加丙酮回流20~40 min，再加入甲苯打浆1~3 h，减压去除丙酮，抽滤，干燥得到如式Ⅳ所示的阿罗洛尔，其中，所述2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑和叔丁胺摩尔比为1:3~5；
（3）将步骤（2）所得的阿罗洛尔溶解到二甲基亚砜中，加入浓盐酸，搅拌5~20 min，缓慢加入丙酮，搅拌2~5h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔粗品，所得的盐酸阿罗洛尔粗品用二甲基亚砜溶解，加入丙酮重结晶，得到盐酸阿罗洛尔纯品，其中，所述阿罗洛尔与盐酸的摩尔比为1：1~1.5，所述阿罗洛尔与二甲基亚砜的质量体积比为1: 2~4，单位g/ml，所述阿罗洛尔与丙酮的质量体积比为1:8~12，单位g/ml。
    优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其中，步骤（1）所述反应温度为20~40℃。
    优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其中，步骤（1）中加入5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺后的搅拌时间为20~60min，优选20~40min。
    优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其中，步骤（2）中减压去除丙酮的操作温度为45~55℃。
    优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其中，步骤（2）中无水乙醇回流和浓缩去除无水乙醇的温度为70~80℃。
    优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其中，步骤（2）中无水乙醇回流的时间为14~20 h。
    优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其中，步骤（3）中加入丙酮后搅拌时控制温度为-10~10℃。
优选地，所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其中，步骤（3）中重结晶的温度为-10~10℃。
进一步优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法中，步骤（2）中丙酮的加入量为2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑的3~5倍，单位g/mL。
进一步优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法中，步骤（2）中甲苯加入量为2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑的6~10倍，单位g/mL。
一般地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法中，步骤（1）中加水量可取较大范围，对收率影响较小，从收率和成本综合考虑一般为5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺的25~40倍，单位mL/g。
一般地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法中，步骤（1）中甲基叔丁基醚的加入量对收率影响较小，从收率和成本综合考虑一般为5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺的5~10倍，单位mL/g。
一般地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法中，步骤（2）中无水乙醇的加入量对收率影响较小，可选范围较大，从收率和成本综合考虑一般为2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑的8~15倍，单位mL/g。
本发明的合成路线如附图1所示。
下面通过核磁共振氢谱，质谱，高效液相色谱，熔点测定等方法对本发明合成的化合物盐酸阿罗洛尔进行表征。
1、  核磁共振氢谱数据如下：
H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ1.277（s,9H,3CH3），2.863~3.172（m,2H,CH2），3.391~3.517（m,2H,CH2），4.174（m,1H,CH），7.408（d,J=3.9Hz,1H,Ar-H）, 7.719（d,J=3.9Hz,1H,Ar-H）,8.002（s,1H,Ar-H）。
核磁共振氢谱测定结果确定为盐酸阿罗洛尔。
2、质谱仪测定数据如下：
ESI-MS(m/z)372。
该化合物的分子量为371.08，谱图中出现372[M+H]+的信号。质谱测定结果确定为盐酸阿罗洛尔。
3、高效液相色谱：
纯度为99.7~99.95%。
4、熔点分析：
熔点为234~235.5℃
综合分析上述核磁共振氢谱，质谱，高效液相色谱，熔点测定，表明本发明合成的最终产品为盐酸阿罗洛尔，并且纯度合格。
其中，本发明方法反应总收率为46~50%。
本发明以5-( 2-巯基-4-噻唑基) -2-噻吩甲酰胺，环氧氯丙烷，叔丁胺为原料，以水，无水乙醇，二甲基亚砜，丙酮为溶剂，通过三步反应，得到目标产品盐酸阿罗洛尔，并经液相色谱、核磁图谱、质谱进行数据表征。本发明生产周期短，合成成本低；避免了以往专利文献中后处理繁琐，使得工艺更加温和，可靠，安全；本发明的收率高（为46~50%），产品纯度高（为99.7~99.95%），本发明所说的收率为摩尔收录，纯度为HPLC纯度。
    本发明提供方法的有益效果在于：
1、本发明生成中间体一步，使用水做溶剂，经济安全，且后处理简单易操作，与现有技术相比，可大幅降低生产成本和周期，节约了成本；
2、在本发明的生产过程中，对多个步骤的加料顺序、溶剂种类、溶剂量、反应温度等条件进行了优化，中间体和最终产品纯度都能达到99%以上，均能满足市场需求，且收率高，为46~50%；得到的产品盐酸阿罗洛尔纯度高达99.7~99.95%，与以往文献方法相比，大幅提高了产品纯度和收率，降低成本、提高质量，为药品生产提供优质原料。
附图说明
图1  本发明的合成路线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步阐述，以下实施例仅作为本发明的解释说明，不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
按以下操作制备盐酸阿罗洛尔：
（1）2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑的合成
将碳酸氢钠（1.68g，0.02mol）溶解到145mL蒸馏水中，分批加入5-( 2-巯基-4-噻唑基) -2-噻吩甲酰胺（4.85g，0.02mol），搅拌30 min，加入环氧氯丙烷（1.85g，0.02mol），20℃反应4h，TCL监测反应结束，抽滤，粗品用35mL甲基叔丁基醚打浆过滤，得淡黄色固体，干燥，得2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑（4.77g，收率80%）。
（2）阿罗洛尔的合成
将2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑（5.97g，0.02mol）和叔丁胺（4.39g，0.06mol）溶解到无水乙醇中，70~75℃回流14h后，反应液浓缩去除无水乙醇，残余物加23mL丙酮回流30 min，加入甲苯45mL打浆2 h，45~50℃下减压去除丙酮，抽滤，干燥得到阿罗洛尔（5.35g，收率72%）。
（3）盐酸阿罗洛尔的合成
将上述阿罗洛尔（5.20g，0.014mol）溶解到15.6mL二甲基亚砜中，加入1.4mL浓盐酸，搅拌10 min，热抽滤，滴加57mL丙酮，-10~0℃下搅拌2h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔粗品，向盐酸阿罗洛尔粗品中加入17mL二甲基亚砜，缓慢滴加57mL丙酮，-10~0℃下搅拌2 h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔 (3.71g，收率为65%，纯度为99.8%)。
实施例2
按以下操作制备盐酸阿罗洛尔：
（1）2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑的合成
将碳酸氢钠（3.36g，0.04mol）溶解到145mL蒸馏水中，分批加入5-( 2-巯基-4-噻唑基) -2-噻吩甲酰胺（4.85g，0.02mol），搅拌30 min，加入环氧氯丙烷（1.85g，0.02mol），20℃反应4h，TCL监测反应结束，抽滤，粗品用35mL甲基叔丁基醚打浆过滤，得淡黄色固体，干燥，得2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑（4.89g，收率82%）。
（2）阿罗洛尔的合成
将2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑（5.97g，0.02mol）和叔丁胺（7.31g，0.10mol）溶解到无水乙醇中，70~75℃回流14h后，反应液浓缩去除无水乙醇，残余物加23mL丙酮回流30 min，加入甲苯45mL打浆2 h，48~52℃下减压去除丙酮，抽滤，干燥得到阿罗洛尔（5.72g，收率77%）。
（3）盐酸阿罗洛尔的合成
将上述阿罗洛尔（5.57g，0.015mol）溶解到17mL二甲基亚砜中，加入1.5mL浓盐酸，搅拌10 min，热抽滤，滴加62mL丙酮，常温搅拌4h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔粗品，向盐酸阿罗洛尔粗品中加入18mL二甲基亚砜，缓慢滴加62mL丙酮，常温搅拌4h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔 (3.79g，收率为62%，纯度为99.8%)。
实施例3
按以下操作制备盐酸阿罗洛尔：
（1）2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑的合成
将碳酸氢钠（3.36g，0.04mol）溶解到145mL蒸馏水中，分批加入5-( 2-巯基-4-噻唑基) -2-噻吩甲酰胺（4.85g，0.02mol），搅拌30 min，加入环氧氯丙烷（1.85g，0.02mol），40℃反应4h，TCL监测反应结束，抽滤，粗品用35mL甲基叔丁基醚打浆过滤，得淡黄色固体，干燥，得2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑（5.25g，收率88%）。
（2）阿罗洛尔的合成
将2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑（5.97g，0.02mol）和叔丁胺（7.31g，0.10mol）溶解到无水乙醇中,75~80℃回流20h后，反应液浓缩去除无水乙醇，残余物加23mL丙酮回流30 min，加入甲苯45mL打浆2 h，50~55℃下减压去除丙酮，抽滤，干燥得到阿罗洛尔（5.94g，收率80%）。
（3）盐酸阿罗洛尔的合成
将上述阿罗洛尔（5.57g，0.015mol）溶解到17mL二甲基亚砜中，加入1.5mL浓盐酸，搅拌10 min，热抽滤，滴加62mL丙酮，-5~5℃下搅拌4h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔粗品，向盐酸阿罗洛尔粗品中加入18mL二甲基亚砜，缓慢滴加62mL丙酮，-5~5℃搅拌4h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔 (4.10g，收率为67%，纯度为99.85%)。
实施例4
按以下操作制备盐酸阿罗洛尔：
（1）2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑的合成
将碳酸氢钠（420g，5.0mol）溶解到18L蒸馏水中，分批加入5-( 2-巯基-4-噻唑基) -2-噻吩甲酰胺（605.9g，2.5mol），搅拌60 min，加入环氧氯丙烷（231.3g，2.5mol），40℃反应4h，TCL监测反应结束，抽滤，粗品用4.5L甲基叔丁基醚打浆过滤，得淡黄色固体，干燥，得2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑（671.4g，收率90%）。
（2）阿罗洛尔的合成
将2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑（746.0g， 2.5mol）和叔丁胺（914.3g，12.5mol）溶解到无水乙醇中，70~75℃回流20h。反应液浓缩去除无水乙醇，残余物加2.8L丙酮回流30 min，加入甲苯5.6L打浆2 h，45~50℃下减压去除丙酮，抽滤，干燥得到阿罗洛尔（743.1g，收率80%）。
（3）盐酸阿罗洛尔的合成
将上述阿罗洛尔（743g，2.0mol）溶解到2.23L二甲基亚砜中，加入200mL浓盐酸，搅拌10 min，热过滤，滴加7.5L丙酮，-5~5℃搅拌4h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔粗品，向盐酸阿罗洛尔粗品中加入2.45L二甲基亚砜，缓慢滴加7.5L丙酮，-5~5℃搅拌4h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔 (546.8g，收率为67%，纯度为99.9%)。
实施例5
按以下操作制备盐酸阿罗洛尔：
（1）2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑的合成
将碳酸氢钠（4.16 g，0.0495mol）溶解到300mL蒸馏水中，分批加入5-( 2-巯基-4-噻唑基) -2-噻吩甲酰胺（10g，0.0413mol），搅拌30 min，加入环氧氯丙烷（7.64g，0.0825mol），40℃反应4h，TCL监测反应结束，抽滤，粗品用74mL甲基叔丁基醚打浆过滤，得淡黄色固体，干燥，得2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑（10.85g，收率88%）。
（2）阿罗洛尔的合成
将2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑（11.5g，0.0385mol）和叔丁胺（11.26g，0.154mol）溶解到无水乙醇中，75℃回流20h，反应液浓缩去除无水乙醇，残余物加43mL丙酮回流30 min，加入甲苯86mL打浆2 h，50℃减压去除丙酮，抽滤，干燥得到阿罗洛尔（11.16g，收率78%）。
（3）盐酸阿罗洛尔的合成
将上述阿罗洛尔（12g，0.0323mol）溶解到36mL二甲基亚砜中，加入2.8mL浓盐酸，搅拌5 min，热过滤，滴加132mL丙酮，常温搅拌2h，10℃搅拌2h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔粗品，向盐酸阿罗洛尔粗品中加入39mL二甲基亚砜，缓慢滴加132mL丙酮，常温搅拌2h，10℃搅拌2h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔 (9.49g，收率为72%，纯度为99.95%)。

Claims (10)

1.一种如式Ⅰ所示的盐酸阿罗洛尔的制备方法，
其特征在于包括如下步骤：
（1）将碳酸氢钠溶解于水中，向其中缓慢加入如式Ⅱ所示的5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺，搅拌，加入环氧氯丙烷反应3~6h，抽滤，所得粗品用甲基叔丁基醚打浆过滤，得淡黄色固体，干燥，得到如式Ⅲ所示的2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑，其中，所述5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺和碳酸氢钠的摩尔比为1:1~2， 5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1~3；
（2）将步骤（1）所得的2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑和叔丁胺溶解于无水乙醇中，回流，反应液浓缩去除无水乙醇，残余物加丙酮回流20~40 min，再加入甲苯打浆1~3 h，减压去除丙酮，抽滤，干燥得到如式Ⅳ所示的阿罗洛尔，其中，所述2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑和叔丁胺摩尔比为1:3~5；
（3）将步骤（2）所得的阿罗洛尔溶解到二甲基亚砜中，加入浓盐酸，搅拌5~20 min，缓慢加入丙酮，搅拌2~5h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔粗品，所得的盐酸阿罗洛尔粗品用二甲基亚砜溶解，加入丙酮重结晶，得到盐酸阿罗洛尔纯品，其中，所述阿罗洛尔与盐酸的摩尔比为1：1~1.5，所述阿罗洛尔与二甲基亚砜的质量体积比为1: 2~4，单位g/ml，所述阿罗洛尔与丙酮的质量体积比为1:8~12，单位g/ml。
2.根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述反应温度为20~40℃。
3.根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（1）中加入5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺后的搅拌时间为20~60min，优选20~40min。
4.根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述减压去除丙酮的操作温度为45~55℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述无水乙醇回流和浓缩去除无水乙醇的温度为70~80℃。
6.根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2）中无水乙醇回流的时间为14~20 h。
7.根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（3）中加入丙酮后搅拌时控制温度为-10~10℃。
8.根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（3）中重结晶的温度为-10~10℃。
9.根据权利要求1~7中任一项所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2）中丙酮的加入量为2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑的3~5倍，单位g/mL。
10.根据权利要求1~7中任一项所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2）中甲苯加入量为2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑的6~10倍，单位g/mL。
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