CN103626750A - 一种高纯度盐酸阿罗洛尔及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种高纯度盐酸阿罗洛尔及其制备方法，本发明技术人员通过大量的研究试验得出，将氨解、成盐两步反应合并直接制成盐酸盐，然后经两次无水乙醇搅拌洗涤，得到大于99.95%纯度的盐酸阿罗洛尔。

Description

一种高纯度盐酸阿罗洛尔及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度盐酸阿罗洛尔及其制备方法。

背景技术

盐酸阿罗洛尔，化学名为5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，是一种选择性β1-肾上腺素受体抑制剂，兼有微弱的α1-肾上腺素受体拮抗作用，可在降压的同时抑制α1-肾上腺素受体兴奋，降低交感神经张力，减少β受体阻滞所致不良反应，缓解舒张压，使降压效果更为理想，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛、快速型心率失常和原发性震颤等。

盐酸阿罗洛尔由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市，J.Pharmaceutical Sciences，67（9），1978、EP0245835、JP04139181均涉及了盐酸阿罗洛尔的制备工艺，专利US3932400中描述了盐酸阿罗洛尔及其制备方法。文献及专利报道的盐酸阿罗洛尔精制方法包括甲醇-水对盐酸阿罗洛尔进行重结晶和乙酸乙酯对盐酸阿罗洛尔进行重结晶。本发明研究人员经过大量试验发现盐酸阿罗洛尔在甲醇、水、乙酸乙酯、丙酮中的溶解度不大，如果采用这些溶剂进行重结晶，一方面溶剂体系很大，不适合工业放大，另一方面，重结晶步骤重复操作两次后，不但收率低，而且产品纯度不高，HPLC显示在t=13.8min和t=15.3min处有两个杂质超标。由于阿罗洛尔在溶剂状态下稳定性较差，如果对阿罗洛尔先进行精制处理后成盐，也同样得不到纯度很好的盐酸阿罗洛尔，并且收率更低。结合以上的文献和专利信息，我们改进了盐酸阿罗洛尔的制备工艺，将氨解、成盐两步反应合二为一，氨解反应后得到的阿罗洛尔粗品不做纯化处理，直接成盐酸盐，然后经两遍无水乙醇搅拌洗涤，得到99.95%纯度的盐酸阿罗洛尔，并且杂质的含量符合药物制剂要求。本发明研发的制备工艺不但缩短反应流程，简化操作，而且得到了质量优于日本住友制药株式会社的原研产品，大幅度提高了收率，更适于工业化生产。

发明内容

本试验研发人员经过大量的试验研究，提供一种高纯度盐酸阿罗洛尔的制备方法，将氨解、成盐两步反应合二为一，直接制成盐酸盐，然后经两遍无水乙醇搅拌洗涤，得到99.95%以上纯度的盐酸阿罗洛尔。经过本方法制备的盐酸阿罗洛尔不但收率高，工艺简单，而且能很好控制产品纯度，适用于工业化生产。

本发明通过以下技术方案实现的：

试验用中间体：5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺，CAS NO.：52560-89-1，批号：20130713，千辉药业有限责任公司。

本发明盐酸阿罗洛尔的制备方法：

1)将【5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】、乙腈或者丙酮或者乙酸乙酯置于三口瓶中，搅拌下回流0.5-1h，保温，加入环氧氯丙烷，继续回流反应至HPLC监测反应结束，将反应液降至室温，抽滤，搅拌，有大量固体析出，搅拌过夜，冰水浴中继续搅拌3-5h，抽滤收集固体，乙腈或者丙酮或者乙酸乙酯淋洗，40-60℃鼓风干燥得固体产物；

2)将固体产物、甲醇或乙醇或丙酮、叔丁胺置于三口瓶中，轻微回流反应10-15h，反应液浓缩去除溶剂，残留物用甲基叔丁基醚和甲醇或乙醇或丙酮溶解，通入HCL气体至饱和，析出固体，过滤收集固体，干燥得盐酸阿罗洛尔粗品，取样进行HPLC分析；

3)向盐酸阿罗洛尔粗品中加入10-20倍无水乙醇，40-60℃搅拌洗涤4-6h，降至室温，放置3-7h，过滤，收集固体，干燥后取样进行HPLC分析；将所得固体中加入10-20倍无水乙醇，40-60℃搅拌洗涤3-7h，降至室温，放置4-6h，过滤，干燥，收集固体得到高纯度盐酸阿罗洛尔，取样进行HPLC分析，显示盐酸阿罗洛尔纯度大于99.95%。

本发明制备方法1）中优选乙腈清洗。

本发明制备方法2）中优选甲醇清洗。

本发明制备方法2）中使用HCL气体成盐。

本发明制备方法3）中优选15倍无水乙醇进行重结晶。

本发明制备方法3）中经过两次无水乙醇重结晶得到的盐酸阿罗洛尔纯度大于99.95%。

本发明制备的盐酸阿罗洛尔使用HPLC检测有关物质的方法：

液相输送系统：Waters2695

检测器：Waters2487紫外可见检测器

检测波长：266nm

色谱柱：Waters Xbridge C18column，5um,4.6*250mm

柱温：室温

A:乙腈

B：0.1%三氟乙酸水溶液

浓度梯度：0-19min，A:B=15:85；20-21min，A:B=80:20；22-25min，A:B=15:85

在研究中发现，HPLC检测盐酸阿罗洛尔粗品纯度为97%，单个最大杂质为1.5%，盐酸阿罗洛尔粗品用10-20倍的乙醇40-60℃搅拌洗涤2次，所得样品进行HPLC有关物质检测，纯度显示大于99.95%，单个最大杂质为0.03%，能达到显著的精制纯化效果，结果见表1。

表1 用HPLC检查本发明制备盐酸阿罗洛尔的纯度及杂质含量

试验结果显示，采用本发明的制备工艺制得的盐酸阿罗洛尔纯度大于99.95%，经过本方法制备的盐酸阿罗洛尔不但收率高，工艺简单，而且能很好控制产品纯度，适用于工业化生产。

具体实施例

实施例1 本发明盐酸阿罗洛尔糖浆剂

1)将【5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】、乙腈置于三口瓶中，搅拌下回流0.5h，保温，加入环氧氯丙烷，继续回流反应至HPLC监测反应结束，将反应液降至室温，抽滤，搅拌，有大量固体析出，搅拌过夜，冰水浴中继续搅拌3h，抽滤收集固体，乙腈淋洗，40℃鼓风干燥得固体产物；

2)将固体产物、甲醇或乙醇或丙酮、叔丁胺置于三口瓶中，轻微回流反应10h，反应液浓缩去除溶剂，残留物用甲基叔丁基醚和甲醇或乙醇或丙酮溶解，通入HCL气体至饱和，析出固体，过滤收集固体，干燥得盐酸阿罗洛尔粗品，取样进行HPLC分析；

3)向盐酸阿罗洛尔粗品中加入10倍无水乙醇，40℃搅拌洗涤4h，降至室温，放置3h，过滤，收集固体，干燥后取样进行HPLC分析；将所得固体中加入10倍无水乙醇，40℃搅拌洗涤3h，降至室温，放置4h，过滤，干燥，收集固体得到高纯度盐酸阿罗洛尔，取样进行HPLC分析，盐酸阿罗洛尔纯度为99.96%。

将蔗糖30g和三氯蔗糖1g溶解在60ml温水中，冷却后加入盐酸阿罗洛尔1g，并加入橙香精调味剂0.05g，将混合物用水稀释得到盐酸阿罗洛尔糖浆剂100ml。

实施例2 本发明盐酸阿罗洛尔肠溶衣片

1)将【5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】、丙酮置于三口瓶中，搅拌下回流1h，保温，加入环氧氯丙烷，继续回流反应至HPLC监测反应结束，将反应液降至室温，抽滤，搅拌，有大量固体析出，搅拌过夜，冰水浴中继续搅拌5h，抽滤收集固体，丙酮淋洗，60℃鼓风干燥得固体产物；

2)将固体产物、甲醇或乙醇或丙酮、叔丁胺置于三口瓶中，轻微回流反应15h，反应液浓缩去除溶剂，残留物用甲基叔丁基醚和甲醇或乙醇或丙酮溶解，通入HCL气体至饱和，析出固体，过滤收集固体，干燥得盐酸阿罗洛尔粗品，取样进行HPLC分析；

3)向盐酸阿罗洛尔粗品中加入20倍无水乙醇，60℃搅拌洗涤6h，降至室温，放置7h，过滤，收集固体，干燥后取样进行HPLC分析；将所得固体中加入20倍无水乙醇，60℃搅拌洗涤7h，降至室温，放置6h，过滤，干燥，收集固体得到高纯度盐酸阿罗洛尔，取样进行HPLC分析，盐酸阿罗洛尔纯度为99.97%。

取盐酸阿罗洛尔100g与乳糖一水合物500g、微晶纤维素200g、羟丙基纤维素50g混合，加入适量的水溶液制粒，用摇摆式颗粒机过18目筛网，在烘箱中干燥，干燥后用20目筛整粒并与硬脂酸镁8g混合，在压片机中用5mm直径的冲头将干混合物压成片芯，在包衣装置中将乙酸纤维素邻苯二甲酸酯200g和鲸蜡醇15g在异丙醇2000g与二氯甲烷2000g混合溶液中喷雾于片芯上，制得盐酸阿罗洛尔肠溶衣片。

实施例3 本发明盐酸阿罗洛尔注射剂

1)将【5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】、乙酸乙酯置于三口瓶中，搅拌下回流0.8h，保温，加入环氧氯丙烷，继续回流反应至HPLC监测反应结束，将反应液降至室温，抽滤，搅拌，有大量固体析出，搅拌过夜，冰水浴中继续搅拌3-5h，抽滤收集固体，乙酸乙酯淋洗，50℃鼓风干燥得固体产物；

2)将固体产物、甲醇或乙醇或丙酮、叔丁胺置于三口瓶中，轻微回流反应12h，反应液浓缩去除溶剂，残留物用甲基叔丁基醚和甲醇或乙醇或丙酮溶解，通入HCL气体至饱和，析出固体，过滤收集固体，干燥得盐酸阿罗洛尔粗品，取样进行HPLC分析；

3)向盐酸阿罗洛尔粗品中加入15倍无水乙醇，50℃搅拌洗涤5h，降至室温，放置5h，过滤，收集固体，干燥后取样进行HPLC分析；将所得固体中加入15倍无水乙醇，50℃搅拌洗涤5h，降至室温，放置5h，过滤，干燥，收集固体得到高纯度盐酸阿罗洛尔，取样进行HPLC分析，显示盐酸阿罗洛尔纯度99.97%。

将盐酸阿罗洛尔2g溶解在水中，加水至最终体积为1000ml，调节pH值；将溶液经0.22μm滤膜过滤并立即分装在10ml无菌安瓿中，熔封。121℃湿热灭菌12min，即得盐酸阿罗洛尔注射剂。

实施例4 本发明盐酸阿罗洛尔胶囊剂

1)将【5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】、乙腈置于三口瓶中，搅拌下回流0.5h，保温，加入环氧氯丙烷，继续回流反应至HPLC监测反应结束，将反应液降至室温，抽滤，搅拌，有大量固体析出，搅拌过夜，冰水浴中继续搅拌4h，抽滤收集固体，乙腈淋洗，50℃鼓风干燥得固体产物；

2)将固体产物、甲醇或乙醇或丙酮、叔丁胺置于三口瓶中，轻微回流反应14h，反应液浓缩去除溶剂，残留物用甲基叔丁基醚和甲醇或乙醇或丙酮溶解，通入HCL气体至饱和，析出固体，过滤收集固体，干燥得盐酸阿罗洛尔粗品，取样进行HPLC分析；

3)向盐酸阿罗洛尔粗品中加入15倍无水乙醇，50℃搅拌洗涤5h，降至室温，放置5h，过滤，收集固体，干燥后取样进行HPLC分析；将所得固体中加入15倍无水乙醇，50℃搅拌洗涤5h，降至室温，放置5h，过滤，干燥，收集固体得到高纯度盐酸阿罗洛尔，取样进行HPLC分析，盐酸阿罗洛尔纯度99.99%。

将盐酸阿罗洛尔50g与乳糖940g、微晶纤维素40g和羟丙纤维素60g混合，用水溶液搅拌制粒，过18目筛，干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁10g混合均匀，装入3号胶囊中，得1万粒含有盐酸阿罗洛尔的胶囊剂。

实施例5 本发明盐酸阿罗洛尔肠溶衣片

1)将【5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】、丙酮置于三口瓶中，搅拌下回流0.8h，保温，加入环氧氯丙烷，继续回流反应至HPLC监测反应结束，将反应液降至室温，抽滤，搅拌，有大量固体析出，搅拌过夜，冰水浴中继续搅拌5h，抽滤收集固体，乙腈淋洗，60℃鼓风干燥得固体产物；

2)将固体产物、甲醇或乙醇或丙酮、叔丁胺置于三口瓶中，轻微回流反应12h，反应液浓缩去除溶剂，残留物用甲基叔丁基醚和甲醇或乙醇或丙酮溶解，通入HCL气体至饱和，析出固体，过滤收集固体，干燥得盐酸阿罗洛尔粗品，取样进行HPLC分析；

3)向盐酸阿罗洛尔粗品中加入18倍无水乙醇，40℃搅拌洗涤4h，降至室温，放置7h，过滤，收集固体，干燥后取样进行HPLC分析；将所得固体中加入14倍无水乙醇，60℃搅拌洗涤7h，降至室温，放置4h，过滤，干燥，收集固体得到高纯度盐酸阿罗洛尔，取样进行HPLC分析，盐酸阿罗洛尔纯度99.96%。

取盐酸阿罗洛尔100g与乳糖一水合物500g、微晶纤维素200g、羟丙基纤维素50g混合，加入适量的水溶液制粒，用摇摆式颗粒机过18目筛网，在烘箱中干燥。干燥后用20目筛整粒并与硬脂酸镁8g混合。在压片机中用5mm直径的冲头将干混合物压成片芯，在包衣装置中将乙酸纤维素邻苯二甲酸酯200g和鲸蜡醇15g在异丙醇2000g与二氯甲烷2000g混合溶液中喷雾于片芯上，制得盐酸阿罗洛尔肠溶衣片。

Claims (6)

1.一种高纯度盐酸阿罗洛尔，其特征在于盐酸阿罗洛尔纯度大于99.95%。

2.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)将【5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】、乙腈或者丙酮或者乙酸乙酯置于三口瓶中，搅拌下回流0.5-1h，保温，加入环氧氯丙烷，继续回流反应至HPLC监测反应结束，将反应液降至室温，抽滤，搅拌，有大量固体析出，搅拌过夜，冰水浴中继续搅拌3-5h，抽滤收集固体，乙腈或者丙酮或者乙酸乙酯淋洗，40-60℃鼓风干燥得固体产物；

2)将固体产物、甲醇或乙醇或丙酮、叔丁胺置于三口瓶中，轻微回流反应10-15h，反应液浓缩去除溶剂，残留物用甲基叔丁基醚和甲醇或乙醇或丙酮溶解，通入HCL气体至饱和，析出固体，过滤收集固体，干燥得盐酸阿罗洛尔粗品，取样进行HPLC分析；

3)向盐酸阿罗洛尔粗品中加入10-20倍无水乙醇，40-60℃搅拌洗涤4-6h，降至室温，放置3-7h，过滤，收集固体，干燥后取样进行HPLC分析；将所得固体中加入10-20倍无水乙醇，40-60℃搅拌洗涤3-7h，降至室温，放置4-6h，过滤，干燥，收集固体得到高纯度盐酸阿罗洛尔，取样进行HPLC分析，显示盐酸阿罗洛尔纯度大于99.95%。

3.如权利要求2所述的一种高纯度盐酸阿罗洛尔的制备方法，其中步骤1）中选择乙腈清洗。

4.如权利要求2所述的一种高纯度盐酸阿罗洛尔的制备方法，其中步骤2）中选择甲醇清洗。

5.如权利要求2所述的一种高纯度盐酸阿罗洛尔的制备方法，其中步骤2）中HCL为气体。

6.如权利要求2所述的一种高纯度盐酸阿罗洛尔的制备方法，其中步骤3）中选择15倍无水乙醇重结晶。