CN113816949A - 一种盐酸阿罗洛尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括：(1)将5‑(2‑巯基‑4‑噻唑基)‑2‑噻吩甲酰胺、环氧氯丙烷在水中在碱催化下反应，得到中间体；(2)将所得中间体与叔丁胺反应，后降温加入盐酸调节PH，得到盐酸阿罗洛尔。本发明各步骤反应条件温和、原料廉价易得、原子利用率高、操作简单可控、收率纯度高、三废排放少，对对环境友好，更适合于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学、医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸阿罗洛尔的制备方法。
背景技术
盐酸阿罗洛尔由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市。盐酸阿罗洛尔被称为第四代β受体阻滞剂，是β受体阻滞剂的一线药物。临床主要用于治疗轻至中度原发性高血压和心绞痛等。本品是一种选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂，兼有微弱的α1-肾上腺受体阻滞作用，可在降压的同时抑制α-肾上腺素受体兴奋，降低交感神经的张力，降压效果更理想，更适用于青少年高血压的治疗。
盐酸阿罗洛尔的化学结构式如下：
目前关于盐酸阿罗洛尔的制备方法的文献较多，其中专利CN104530033B报道的合成路线其首先通过在路易斯酸催化的条件下，起始物料I和环氧氯丙烷反应得到结构式II；再通过结构式II先后与叔丁胺和盐酸反应共3步得到终产品盐酸阿罗洛尔，最终产率为64.7％。该路线采用路易斯酸催化，成本高，收率低，操作繁琐，工业化难度大。具体路线如下所示：
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备盐酸阿罗洛尔的方法。整个过程不用添加路易斯酸，操作简单，成本低，副产物少，收率高，纯度高，减少了环境污染。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，该工艺各步骤反应条件温和、原料廉价易得、原子利用率高、操作简单可控、收率纯度高、三废排放少，对环境友好，更适合于大规模工业化生产。
本发明提供的技术方案为：一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括如下步骤：
a)将起始原料Ⅰ悬浮于水中，加入碱或不加，继续加入环氧氯丙烷，在一定温度下反应，后处理得中间体Ⅰ；
b)所得中间体Ⅰ加入叔丁胺中，降至一定温度，加入醇类溶剂，升温反应；后降温加入盐酸，继续反应，后处理得盐酸阿罗洛尔。
优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备工艺，包括如下步骤：
a)将起始原料Ⅰ悬浮于水中，加入碱或不加，继续加入环氧氯丙烷，在一定温度下反应 2-5h；反应结束后，过滤，水洗，干燥，得中间体Ⅰ；
b)所得中间体Ⅰ加入叔丁胺中，降至一定温度，加入醇类溶剂，升温至55～65℃反应3-5h；冷却至0℃，缓慢滴加1N盐酸，调节pH值为3～4，0℃下，继续反应2-4h；过滤，水洗，干燥，得盐酸阿罗洛尔。
优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备工艺，其中，步骤a)将起始原料Ⅰ悬浮于水中，继续加入环氧氯丙烷，在一定温度下反应，后处理得中间体Ⅰ。
优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备工艺，其中，步骤a)将起始原料Ⅰ悬浮于水中，继续加入环氧氯丙烷，在一定温度下反应2-5h；反应结束后，过滤，水洗，干燥，得中间体Ⅰ。
优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备工艺，其中，步骤a)中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其中，步骤a)中所述水的体积与起始原料Ⅰ质量比为5～40:1mL/g，更优选为20:1mL/g。
优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备工艺，其中，步骤a)中所述环氧氯丙烷与起始原料Ⅰ摩尔比为1～3:1，更优选为1.1:1。
优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备工艺，其中，步骤a)中所述加入碱时，碱与起始原料Ⅰ摩尔比为1～2:1，更优选为1.2:1。
优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备工艺，其中，步骤a)中所述反应温度为20～50℃，更优选为35～45℃。
优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备工艺，其中，步骤b)中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，更优选为甲醇。
优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备工艺，其中，步骤b)中所述升温反应温度为55～65℃
优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备工艺，其中，步骤b)中所述的叔丁胺与中间体Ⅰ摩尔比为5～15:1，更优选为10:1。
优选地，本发明所述的盐酸阿罗洛尔的制备工艺，其中，步骤b)中所述的醇类溶剂体积与中间体Ⅰ质量比为3～5:1mL/g，更优选为3:1mL/g。
本发明的制备方法具有以下优点：
1、本发明制备方法中的第一步反应，溶剂为水，可不加催化剂，收率高，产物纯度高，且反应温度低，能耗低，后处理操作简便，因而成本低廉，对环境友好，三废少。
2、本发明制备方法中的第二步反应，溶剂采用醇类三类溶剂，不涉及一、二类剧毒溶剂，反应迅速，收率高，产物纯度高。
3、本发明整条路线的收率可达到85％以上，纯度99.9％以上。
具体实施例：
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出的，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明中所涉及的核磁共振仪(1H NMR)为Bruker AVANCE-400，核磁共振(1H NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱仪器的型号为TSQ Quantum Ultra液质联用仪。
实施例1：盐酸阿罗洛尔的制备
(a)中间体Ⅰ的制备：
室温下，将10.0g(41.27mmol)起始原料Ⅰ悬浮于200ml水中，加入5.2g(61.90mmol)碳酸氢钠，搅拌下滴入3.82g(41.29mmol)环氧氯丙烷。滴毕升温至45～50℃，搅拌2h。过滤，滤饼用10ml水淋洗，50℃减压干燥得13.6g(40.62mmol)淡黄色固体，收率98.43％， HPLC纯度：99.57％。
ESI：[M+H]+＝335.0。
1H-NMR(DMSO-d6，δTMS0)：3.31～3.36ppm(1H，m)，3.51～3.55ppm(1H，m)， 3.66～3.76ppm(2H，m)，4.04～4.07ppm(1H，m)，5.80～5.81ppm(1H，d，J＝4.0)，7.44 ppm(1H，br)，7.55～7.56ppm(1H，d，J＝4.0)，7.72～7.73ppm(1H，d，J＝4.0)，7.99ppm (2H，br)。
(b)盐酸阿罗洛尔的制备：
将13.0g(38.82mmol)中间体Ⅰ加入28.4g(388.30mmol)叔丁胺中，降温至5℃，滴入39.0ml甲醇。滴毕，氮气置换，升温至55～65℃保温搅拌3小时。TLC监控反应完全后，降温至0℃，缓慢滴入1N盐酸，调节pH值为3～4，0℃搅拌4h。过滤，滤饼用260ml纯化水打浆。过滤，依次用纯化水、甲醇淋洗，滤饼50℃减压干燥，得14.21g(34.83mmol)类白色固体，收率89.71％，HPLC纯度：99.97％。
ESI：[M+H]+＝372.1。
1H-NMR(DMSO-d6，δTMS0)：1.29ppm(9H，m)，2.90～2.92ppm(1H，m)，3.13～3.18ppm(1H，m)，3.40～3.45ppm(1H，m)，3.50～3.55ppm(1H，m)，4.24ppm(1H，m)， 6.11～6.12ppm(1H，d，J＝4.0)，7.43ppm(1H，br)，7.57～7.58ppm(1H，d，J＝4.0)， 7.76～7.77ppm(1H，d，J＝4.0)，8.03ppm(1H，s)，8.07ppm(1H，br)，8.68～8.70ppm(1H， br)，9.06～9.08ppm(1H，br)。
实施例2：盐酸阿罗洛尔的制备
(a)中间体Ⅰ的制备：
室温下，将10.0g(41.27mmol)起始原料Ⅰ悬浮于50ml水中，加入4.96g(49.52mmol)碳酸氢钾，搅拌下滴入11.46g(123.87mmol)环氧氯丙烷。滴毕升温至25～30℃，搅拌5h。过滤，滤饼用10ml纯化水淋洗，50℃减压干燥得13.5g(40.32mmol)淡黄色固体，收率97.70％，HPLC纯度：99.36％。
(b)盐酸阿罗洛尔的制备：
将13.0g(38.82mmol)中间体Ⅰ加入42.6g(582.44mmol)叔丁胺中，降温至5℃，滴入65.0ml乙醇。滴毕，氮气置换，升温至55～60℃保温搅拌5小时。TLC监控，反应完全后，降温至0℃，缓慢滴入1N盐酸溶液，调节pH值为3～4，0℃搅拌3h。过滤，滤饼加260ml 纯化水打浆。过滤，滤饼依次用纯化水、甲醇淋洗，50℃减压干燥，得14.18g(34.75mmol) 类白色固体，收率89.52％，HPLC纯度：99.86％。
实施例3：盐酸阿罗洛尔的制备
(a)中间体Ⅰ的制备：
室温下，将10.0g(41.27mmol)起始原料Ⅰ悬浮于400ml水中，加入8.74g(82.50mmol) 碳酸钠，搅拌下滴入5.73g(61.93mmol)环氧氯丙烷。滴毕升温至25～35℃，搅拌3h。过滤，滤饼用10ml水淋洗，50℃减压干燥得13.3g(39.72mmol)淡黄色固体，收率96.24％，HPLC 纯度：99.15％。
(b)盐酸阿罗洛尔的制备：
将13.0g(38.82mmol)中间体Ⅰ加入14.2g(194.10mmol)叔丁胺中，降温至5℃，滴入39.0ml异丙醇。滴毕，氮气置换，升温至60～65℃保温搅拌4小时。TLC监控，反应完全后，降温至0℃，缓慢滴入1N盐酸，调节pH值为3～4，0℃搅拌2h。过滤，滤饼加入260ml纯化水打浆。过滤，依次用纯化水、甲醇淋洗，滤饼50℃减压干燥，得13.90g(34.07mmol) 类白色固体，收率87.76％，HPLC纯度：99.81％。
实施例4：盐酸阿罗洛尔的制备
(a)中间体Ⅰ的制备：
室温下，将10.0g(41.27mmol)起始原料Ⅰ悬浮于300ml水中，加入5.7g(41.27mmol)碳酸钾，搅拌下滴入11.46g(123.87mmol)环氧氯丙烷。滴毕升温至20～25℃，搅拌4h。过滤，滤饼用10ml水淋洗，50℃减压干燥得13.4g(40.02mmol)淡黄色固体，收率96.97％， HPLC纯度：99.58％。
(b)盐酸阿罗洛尔的制备：
将13.0g(38.82mmol)中间体Ⅰ加入28.4g(388.30mmol)叔丁胺中，降温至5℃，滴入52.0ml甲醇。滴毕，氮气置换，升温至55～65℃保温搅拌3.5h小时。TLC监控，反应完全后，降温至0℃，缓慢滴入1N盐酸，调节pH值为3～4，0℃搅拌2h。过滤，滤饼加260ml纯化水打浆。过滤，依次用纯化水、甲醇淋洗，滤饼50℃减压干燥，得14.10g(34.56mmol)类白色固体，收率89.03％，HPLC纯度：99.85％。
实施例5：盐酸阿罗洛尔的制备
(a)中间体Ⅰ的制备：
将1500g(6.19mol)起始原料Ⅰ加入30kg纯化水中，缓慢加入630g(6.81mol)环氧氯丙烷；加毕加热至40℃，保内温35～45℃搅拌2h；TLC监控，原料点消失后过滤，用纯化水淋洗滤饼；50℃减压干燥得2054.5g(6.14mol)中间体Ⅰ，收率99.19％，HPLC纯度99.60％。
(b)盐酸阿罗洛尔的制备：
将2000g(5.97mol)中间体Ⅰ加入4368.5g(59.73mol)叔丁胺中，降温至2.5℃，缓慢加入6.0L甲醇；加毕，氮气置换，升温至55～65℃反应3h；TLC监控，反应完全后，降温至 -5～5℃，缓慢加入1N盐酸溶液，调节pH值为3～4。保内温-5～5℃搅拌2h，过滤，滤饼用20.0L纯化水打浆；过滤，依次用纯化水、甲醇淋洗，滤饼50℃减压干燥得2190g(5.37mol)盐酸阿罗洛尔，收率89.95％，HPLC纯度99.93％。
Claims (10)
1.一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将起始原料Ⅰ悬浮于水中，加入碱或不加，继续加入环氧氯丙烷，在一定温度下反应，后处理得中间体Ⅰ；
b)所得中间体Ⅰ加入叔丁胺中，降至一定温度，加入醇类溶剂，升温反应；后降温加入盐酸，继续反应，后处理得盐酸阿罗洛尔。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)将起始原料Ⅰ悬浮于水中，加入环氧氯丙烷，在一定温度下反应，后处理得中间体Ⅰ。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或多种；其中，碱与起始原料Ⅰ摩尔比为1～2:1；优选1.2:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述水的体积与起始原料Ⅰ质量比为5～40:1mL/g；优选20:1mL/g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述环氧氯丙烷与起始原料Ⅰ摩尔比为1～3:1；优选1.1:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述反应温度为20～50℃；优选为35～45℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇；步骤b)中所述升温反应温度为55～65℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的叔丁胺与中间体Ⅰ摩尔比为5～15:1；优选10:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的醇类溶剂体积与中间体Ⅰ的质量比为3～5:1mL/g；优选3:1mL/g。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)中间体Ⅰ的制备：
将1500g(6.19mol)起始原料Ⅰ加入30kg纯化水中，缓慢加入630g(6.81mol)环氧氯丙烷；加毕加热至40℃，保内温35～45℃搅拌2h；TLC监控，原料点消失后过滤，用纯化水淋洗滤饼；50℃减压干燥得2054.5g(6.14mol)中间体Ⅰ，收率99.19％，HPLC纯度99.60％；
(b)盐酸阿罗洛尔的制备：
将2000g(5.97mol)中间体Ⅰ加入4368.5g(59.73mol)叔丁胺中，降温至2.5℃，缓慢加入6.0L甲醇；加毕，氮气置换，升温至55～65℃反应3h；TLC监控，反应完全后，降温至-5～5℃，缓慢加入1N盐酸溶液，调节pH值为3～4；保内温-5～5℃搅拌2h，过滤，滤饼用20.0L纯化水打浆；过滤，依次用纯化水、甲醇淋洗，滤饼50℃减压干燥得2190g(5.37mol)盐酸阿罗洛尔，收率89.95％，HPLC纯度99.93％。
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