CN104530033A - 一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法 - Google Patents

一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种简易、高效的制备选择性β1肾上腺受体拮抗剂5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的方法。本发明所述方法，包括以下步骤：步骤1，将5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺、环氧氯丙烷在有机溶剂中在路易斯酸催化下反应，TLC监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干得到中间体；步骤2，所得中间体与叔丁胺在有机溶剂中于反应，冷却至室温，加入盐酸调节pH，再回流反应，自然降温析晶，得盐酸阿罗洛尔。

Description

一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种简易、高效的制备选择性β1肾上腺受体拮抗剂5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(盐酸阿罗洛尔，Arotinolol hydrochloride)的方法。
盐酸阿罗洛尔结构式为：
技术背景
盐酸阿罗洛尔，化学名为5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(结构式如上I所示)，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛、快速型心律失常和原发性震颤等，且用于治疗肥胖性高血压时，不会引起患者体质量增加。该药是一种选择性β1肾上腺受体抑制剂，兼有微弱的α1-肾上腺素受体拮抗作用，可在降压的同事，抑制α-肾上腺素受体兴奋，降低交感神经张力，减少β受体阻滞所致不良反应，缓解舒张压，使降压效果更为理想。
盐酸阿罗洛尔是由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市。J.Phmarmaceutical Sciences，67(9),1978、EPO245835、JP0413918、Progress in Pharmaceutical Science，1382013，Vol.37,No.3、Chinese Journal of Pharmaceticals 2011,42(9)均涉及了盐酸阿罗洛尔的合成方法及制备工艺，专利US3932400、US4316907中描述了盐酸阿罗洛尔及其制备方法。文献及专利报道的盐酸阿罗洛尔的制备方法存在着周期较长，操作较麻烦，所得样品颜色较差，纯度较低，杂质较多、较大，且精制所用溶媒体系较大导致工业化放大成本较高等缺点。为改进上述缺点，综合以上文献及专利信息，我们根据该化合物合成过程中化学动力学及热力学特点，对合成过程中的各个环节的条件及影响因素进行了详尽的研究，得到一种新的盐酸阿罗洛尔的制备方法，完成了本发明。
发明内容
本发明提供了一种制备高纯度盐酸阿罗洛尔的工艺新方法。通过本方法制备盐酸阿罗洛尔，不但总收率高，样品纯度高，杂质小，而且操作过程简单，易于控制，劳动强度小，能耗低，易于实现产业化生产。
本发明所涉及的制备方法是通过以下过程实现的。
一种盐酸阿罗洛尔的制备方法：包括以下步骤：
步骤1，将5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺、环氧氯丙烷在有机溶剂中在路易斯酸催化下，55～80℃反应3～5小时,TLC监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干得到中间体；
步骤2，所得中间体与叔丁胺在有机溶剂中于50～70℃反应10～16小时，冷却至室温，加入盐酸调节pH，再回流反应1～3小时，自然降温析晶，得盐酸阿罗洛尔。
反应路线如下：
所述的中间体化合物III的制备方法中，其特征在所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈中一种或任意比例的混合，优选为甲醇。
所述的中间体化合物III制备过程中，其特征在所述的路易斯酸包括不限于氯化铝、氯化铁、三氟化硼、氯化亚锡、氯化锌，优选为氯化锌。
所述的中间体化合物III制备过程中，其特征所述的路易斯酸催化剂的用量为反应物5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺的重量百分比的5～30％，优选为10～25％，更优选为15～20％。
所述的中间体化合物III制备方法中，其特征在于所述的5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺与环氧氯丙烷的投料量摩尔比0.9:1.5～1.5:0.9，取1:1.1。
所述中间体化合物III的制备方法中，其特征在于所述的中间体化合物制备过程中所用的有机溶剂的量为5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺的(ml/g)10～30倍，优选为15～25倍，更优选为20倍。
所述的中间体化合物III的制备方法中，其特征在于制备中间体化合物的反应温度为50～80℃，优选为55～75℃，更优选为60～70℃，定为65±3℃。
所述的化合物I盐酸阿罗洛尔的制备方法中，其特征在于所述的中间体与叔丁胺的投料量摩尔比15:1～1:15，优选为1:10。
所述的制备方法中，其特征在于所述的化合物I盐酸阿罗洛尔制备过程中所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙腈、丙酮中的任一种，优选为乙腈。
所述的制备方法中，其特征在于所述的化合物I盐酸阿罗洛尔制备过程中所用的有机溶剂的量为中间体化合物的(ml/g)5～25倍，优选为10～20倍，更优选为15倍。
所述的制备方法中，其特征在于制备化合物I盐酸阿罗洛尔粗品的反应温度为50～70℃，优选为55～65℃，定位60±3℃。
所述的制备方法中，其特征在于，合成化合物I盐酸阿罗洛尔所用盐酸的浓度(wt)为1～36％，优选为10～25％，更优选为15％。pH值应在0～7之间，优选为pH＝1～2。
所述的制备方法中，其特征在于，盐酸阿罗洛尔的精制中所用乙醇/水的比例为1:10～10:1，优选为1:5～5:1，更优选为1:3～3:1。
所述的制备方法中，其特征在于，盐酸阿罗洛尔的精制中所用乙醇/水的量为(ml/g)5～25倍，优选为10～20倍，更优选为15倍。
所述的制备方法中，其特征在于，化合物I盐酸阿罗洛尔的精制中所用甲醇的量为(ml/g)10～30倍，优选为15～25倍，更优选为20倍。
本发明制备得到的盐酸阿罗洛尔纯度高，收率高，成本低的有益效果，且操作过程简单，劳动强度小，能耗低，时长短，效率高，易于实现产业化生产。
和现有技术中的盐酸阿罗洛尔的制备方法相比，本发明得到的盐酸阿罗洛尔周期短、纯度高，收率高，杂质小，有关数据如下：
技术 收率 纯度 最大单杂
中国医药工业杂志2011,42(9) 29.7％ 99.15％ 0.26％
药学进展2013年第37卷第3期(138) 46.9％ 99.32 0.23％
日本住友制药株式会社原研产品 ---- 99.85％ 0.07％
本发明实施例 64.7％ 99.95 0.03％
具体实施例
下列的实施例包含了对于制备盐酸阿罗洛尔的详细描述，这些详述包括在形成部分本发明的上述合成方法中，并用来作为实例。这些详述仅供示例说明，并不限制本发明的范围，除非另有说明。
实施例1：5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的制备
于250ml三口反应瓶中，加入5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺(化合物II)10g(41.26mmol)，环氧氯丙烷4.1g(44.32mmol)，无水氯化锌1.5g，无水甲醇200ml，搅拌条件下，加热升温至65±3℃，控温反应3小时左右，TLC点板监控，至反应完全为止，自然降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，得中间体化合物5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺11.23g，收率81.27％，HPLC检验纯度为99.07％。
实施例2：5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的制备
于250ml三口反应瓶中，加入5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺(化合物II)10g(41.26mmol)，环氧氯丙烷3.8g(41.26mmol)，无水氯化锌2.0g，无水甲醇180ml，搅拌条件下，加热升温至65±3℃，控温反应3小时左右，TLC点板监控，至反应完全为止，自然降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，得中间体化合物5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺10.82g，收率78.23％，HPLC检验纯度为99.15％。
实施例3：5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(盐酸阿罗洛尔)是制备
于250ml三口反应瓶中，加入中间体化合物5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺10g(29.86mmol)，乙腈150ml，中速搅拌，室温滴加叔丁胺22.92g(298.60mmol)，约30分钟左右滴加完毕，再加热升温至60℃，控温60±3℃反应10小时，用TLC点板监控至反应完全，自然降温至室温，用15％HCl调节体系pH＝1～2，然后用冰水浴控温T＝0～5℃搅拌析晶3小时，抽滤，滤饼用20ml甲醇洗涤，抽干，50℃真空干燥，得干燥样品盐酸阿罗洛尔粗品10.2g，收率83.74％，HPLC检测纯度为99.68％。
实施例4：5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(盐酸阿罗洛尔)是制备
于250ml三口反应瓶中，加入中间体化合物5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺10g(29.86mmol)，乙腈150ml，中速搅拌，室温滴加叔丁胺24.01g(328.46mmol)，约30分钟左右滴加完毕，再加热升温至60℃，控温60±3℃反应10小时，用TLC点板监控至反应完全，自然降温至室温，用15％HCl调节体系pH＝1～2，然后用冰水浴控温T＝0～5℃搅拌析晶3小时，抽滤，滤饼用20ml甲醇洗涤，抽干，50℃真空干燥2小时，得干燥样品盐酸阿罗洛尔粗品10.15g，收率83.3％，HPLC检测纯度为99.72％。
实施例5：盐酸阿罗洛尔的精制
于250ml三口反应瓶中加入盐酸阿罗洛尔粗品10g，纯化水100ml，无水乙醇50ml，搅拌条件下，加热回流1小时，再减压浓缩至干，然后再加入甲醇200ml，搅拌回流2小时，自然降温至室温，再用冰水浴控温T＝0～5℃搅拌一小时，抽滤，滤饼用甲醇20ml淋洗，抽至近干，50℃真空干燥2小时，得盐酸阿罗洛尔样品9.38g，收率93.8％，经HPLC检测，纯度为99.92％。
实施例6：盐酸阿罗洛尔的精制
于250ml三口反应瓶中加入盐酸阿罗洛尔粗品10g，纯化水75ml，无水乙醇75ml，搅拌条件下，加热回流1小时，再减压浓缩至干，然后再加入甲醇200ml，搅拌回流2小时，自然降温至室温，再用冰水浴控温T＝0～5℃搅拌一小时，抽滤，滤饼用甲醇20ml淋洗，抽至近干，50℃真空干燥2小时，得盐酸阿罗洛尔样品9.52g，收率95.2％，经HPLC检测，纯度为99.95％。

Claims (10)

1.一种盐酸阿罗洛尔的制备方法：其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺、环氧氯丙烷在有机溶剂中在路易斯酸催化下，55～80℃反应3～5小时,TLC监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干得到中间体；
步骤2，所得中间体与叔丁胺在有机溶剂中于50～70℃反应10～16小时，冷却至室温，加入盐酸调节pH，再回流反应1～3小时，自然降温析晶，得盐酸阿罗洛尔。
2.根据权利要求1述的制备方法，其特征在于，步骤1中的有机溶剂选自：甲醇或者乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈，路易斯酸选自：氯化铝、氯化铁、三氟化硼、氯化亚锡、氯化锌有机溶剂的量为5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺的(ml/g)10～30倍，优选为15～25倍，更优选为20倍。步骤1中路易斯酸催化剂的用量为反应物5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺的重量百分比的5～30％，优选为10～25％，更优选为15～20％。
3.根据权利要求1述的制备方法，其特征在于，步骤2中的有机溶剂选自：甲醇或者乙醇、乙腈，有机溶剂的量为中间体化合物的(ml/g)5～25倍，优选为10～20倍，更优选为15倍。
4.根据权利要求1述的制备方法，其特征在于，步骤1中，5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺与环氧氯丙烷的投料量摩尔比0.9:1.5～1.5:0.9，优选0.95:1.2～1.2:0.95。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，中间体与叔丁胺的投料量摩尔比15:1～1:15。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中的反应温度为50～80℃，优选为55～75℃，更优选为60～70℃。步骤2中的反应温度为50～70℃，优选为55～65℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所用盐酸的浓度(wt)为1～36％，优选为10～25％，更优选为15％。pH值应在0～7之间，优选为pH＝1～2。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进一步包括盐酸阿罗洛尔的精制，方法为盐酸阿罗洛尔粗品用乙醇水混合溶剂和甲醇重结晶，得高纯度盐酸阿罗洛尔，其中乙醇/水的比例为1:10～10:1，优选为1:5～5:1，更优选为1:3～3:1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，盐酸阿罗洛尔的精制中所用乙醇/水的量为(ml/g)5～25倍，优选为10～20倍，更优选为15倍；所用甲醇的量为(ml/g)10～30倍，优选为15～25倍，更优选为20倍。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的制备于250ml三口反应瓶中，加入5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺(化合物II)10g(41.26mmol)，环氧氯丙烷4.1g(44.32mmol)，无水氯化锌1.5g，无水甲醇200ml，搅拌条件下，加热升温至65±3℃，控温反应3小时左右，TLC点板监控，至反应完全为止，自然降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，得中间体化合物5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺11.23g，收率81.27％，HPLC检验纯度为99.07％；
5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的制备
于250ml三口反应瓶中，加入中间体化合物5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺10g(29.86mmol)，乙腈150ml，中速搅拌，室温滴加叔丁胺22.92g(298.60mmol)，约30分钟左右滴加完毕，再加热升温至60℃，控温60±3℃反应10小时，用TLC点板监控至反应完全，自然降温至室温，用15％HCl调节体系pH＝1～2，然后用冰水浴控温T＝0～5℃搅拌析晶3小时，抽滤，滤饼用20ml甲醇洗涤，抽干，50℃真空干燥，得干燥样品盐酸阿罗洛尔粗品10.2g，收率83.74％，HPLC检测纯度为99.68％；
盐酸阿罗洛尔的精制
于250ml三口反应瓶中加入盐酸阿罗洛尔粗品10g，纯化水75ml，无水乙醇75ml，搅拌条件下，加热回流1小时，再减压浓缩至干，然后再加入甲醇200ml，搅拌回流2小时，自然降温至室温，再用冰水浴控温T＝0～5℃搅拌一小时，抽滤，滤饼用甲醇20ml淋洗，抽至近干，50℃真空干燥2小时，得盐酸阿罗洛尔样品9.52g，收率95.2％，经HPLC检测，纯度为99.95％。
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