CN105949184B - 一种盐酸阿罗洛尔的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸阿罗洛尔的精制方法，属于属于化学药领域。其特征在于：将盐酸阿罗洛尔粗品加入到乙酸乙酯，甲醇，纯化水三者的体系中，弱碱条件下，进行回碱操作，然后经打浆纯化，得到纯度较高的游离碱阿罗洛尔；阿罗洛尔在醇溶液中成盐，得盐酸阿罗洛尔精制品。该法操作简易，收率较高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于本发明属于化学药领域，涉及选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂盐酸阿罗洛尔的精制方法。。
背景技术
盐酸阿罗洛尔（Arotinolol hydrochloride），是一种选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂，1985年首次在日本上市，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛、快速型心率失常和原发性震颤等。在选择性抑制β1-肾上腺素受体的同时，对α1-肾上腺受体有轻微阻滞作用，进而降低交感神经的张力，使得降压效果更理想。
目前在已公开的技术中，关于盐酸阿罗洛尔的精制的文献较多。专利“一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法（CN104530033A）”中提供的盐酸阿罗洛尔的制备方法。精制过程用乙醇-水体系溶清-浓缩至干-甲醇打浆连续两遍，操作繁琐，试验中得到产品炽灼残渣偏高。
专利“一种盐酸阿罗洛尔的制备方法（CN104370900A）”涉及了盐酸阿罗洛尔的精制方法，粗品用二甲基亚砜溶解，加入丙酮后析晶得精制品。此方法中，不得不用溶解性好但沸点较高的二甲基亚砜，后者容易在成品残留，影响产品的质量。
“盐酸阿罗洛尔合成工艺改进”（药学进展.2013年第37卷.第3期.137-140）中报道了盐酸阿罗洛尔的制备，用乙酸乙酯对盐酸阿罗洛尔重结晶。试验发现，盐酸阿罗洛尔在乙酸乙酯中的溶解度随温度变化并不大，重结晶需要溶剂量大，收率较低，不适合工业化生产。
但由于盐酸阿罗洛尔本身溶解性差的特性，使得研究者对其纯化时缺少合适的方案。目前已报道的制备方法存在操作繁琐，精制步骤使用高沸点溶剂，收率较低，无成本优势。
发明内容
本发明的目的是提供了一种制备盐酸阿罗洛尔的精制方法。该方法易于操作，收率较高，质量满足制剂用药要求，适合工业化生产。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案为：一种盐酸阿罗洛尔的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将盐酸阿罗洛尔粗品加入到乙酸乙酯，甲醇，纯化水三者的体系中，搅拌下加入弱碱调pH值，升温至体系溶清，静置分液；水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并后的有机相经水洗，干燥，过滤，浓缩，得浓缩物；向浓缩物中加入打浆溶剂，经打浆，抽滤，干燥得类白色固体，即为游离碱阿罗洛尔；
（2）将阿罗洛尔加入到醇溶液中，升温溶清，活性炭脱色，过滤，向滤液中加入盐酸反应，过滤，干燥，得白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品；
具体反应式为：
其中，所述的步骤（1）中乙酸乙酯体积与粗品重量的体积重量比为20～30ml：1g。
所述的步骤（1）中甲醇体积与粗品重量的体积重量比为4～6ml：1g。
所述的步骤（1）中纯化水体积与粗品重量的体积重量比为10～15ml：1g。
所述的步骤（1）中弱碱为碳酸钠、碳酸钾中的一种。
所述的步骤（1）中调pH值至10～11。
所述的步骤（1）中升温至25～35℃。
所述的步骤（1）中打浆溶剂为甲醇，乙醇，乙腈中的一种。
所述的步骤（2）中醇溶液为甲醇，乙醇中的一种。
本发明的有益效果：
（1) 精制过程有萃取水洗操作，可有效解决炽灼残渣偏高的问题；
（2）改变以往直接对盐酸阿罗洛尔粗品精制的方法，回避了可溶性溶剂选取的难题，本专利选用了挥发性较好的醇类，避免了精制步骤使用高沸点溶剂，可有效控制溶剂残留；
（3) 精制过程温和，操作简便，精制总收率在85%左右，适合工艺生产。
附图说明
图1是本发明实施例1中盐酸阿罗洛尔高效液相色谱图；
图2是本发明实施例2中盐酸阿罗洛尔高效液相色谱图；
图3是本发明实施例3中盐酸阿罗洛尔高效液相色谱图；
图4是本发明实施例4中盐酸阿罗洛尔高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1
在3 L的反应瓶中，加入乙酸乙酯1100 ml，甲醇220 ml，纯化水550 ml，搅拌下加入盐酸阿罗洛尔粗品55.0 g，加入弱碱碳酸钠粉末调pH值为10，升温至32℃左右，搅拌至溶清。静置分液，水相再用乙酸乙酯275 ml萃取一次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液500 ml洗涤。加入硫酸钠20.0 g干燥0.5 h，过滤，浓缩得油状物。向其中加入乙腈，打浆0.5 h，抽滤，干燥，得45.7 g类白色固体，即为阿罗洛尔，其收率为91%。
500 ml反应瓶中加入240 ml甲醇，40.0 g阿罗洛尔，升温溶清后，加入活性炭0.8g，继续搅拌0.5 h，抽滤。搅拌下，向滤液中加入6 M的盐酸溶液20ml，继续搅拌2 h，过滤，干燥，得38.1 g白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品，其收率为95%，HPLC纯度为99.95%，最大单杂为0.03%，总杂为0.05%（如图1）。
实施例2
在3 L的反应瓶中，加入乙酸乙酯1500 ml，甲醇300 ml，纯化水750 ml，搅拌下加入盐酸阿罗洛尔粗品50.0 g，加入弱碱碳酸钠粉末调pH值为11，升温至28℃左右，搅拌至溶清。静置分液，水相再用乙酸乙酯250 ml萃取一次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液500 ml洗涤。加入硫酸钠20.0 g干燥0.5 h，过滤，浓缩得油状物。向其中加入甲醇，打浆0.5 h，抽滤，干燥，得40.1 g类白色固体，即为阿罗洛尔，其收率为88%。
500 ml反应瓶中加入320 ml乙醇，40.0 g阿罗洛尔，升温溶清后，加入活性炭0.8g，继续搅拌0.5 h，抽滤。搅拌下，向滤液中加入6 M的盐酸溶液20 ml，继续搅拌2 h，过滤，干燥，得37.4 g白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品，其收率为93%，HPLC纯度为99.94%，最大单杂为0.03%，总杂为0.06%（如图2）。
实施例3
在3 L的反应瓶中，加入乙酸乙酯1350 ml，甲醇210 ml，纯化水780 ml，搅拌下加入盐酸阿罗洛尔粗品52.0 g，加入弱碱碳酸钾粉末调pH值为11，升温至30℃左右，搅拌至溶清。静置分液，水相再用乙酸乙酯260 ml萃取一次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液500 ml洗涤。加入硫酸钠20.0 g干燥0.5 h，过滤，浓缩得油状物。向其中加入乙醇，打浆0.5 h，抽滤，干燥，得42.5 g类白色固体，即为阿罗洛尔，其收率为90%。
500 ml反应瓶中加入304 ml甲醇，38.0 g阿罗洛尔，升温溶清后，加入活性炭1.0g，继续搅拌0.5 h，抽滤。搅拌下，向滤液中加入6 M的盐酸溶液19 ml，继续搅拌2 h，过滤，干燥，得35.3 g白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品，其收率为93%，HPLC纯度为99.96%，最大单杂为0.02%，总杂为0.04%（如图3）。
实施例4
在3 L的反应瓶中，加入乙酸乙酯1100 ml，甲醇250 ml，纯化水660 ml，搅拌下加入盐酸阿罗洛尔粗品50.0 g，加入弱碱碳酸钾粉末调pH值为10，升温至32℃左右，搅拌至溶清。静置分液，水相再用乙酸乙酯240 ml萃取一次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液500 ml洗涤。加入硫酸钠20.0 g干燥0.5 h，过滤，浓缩得油状物。向其中加入乙醇，打浆0.5 h，抽滤，干燥，得41.5 g类白色固体，即为阿罗洛尔，其收率为91%。
500 ml反应瓶中加入400 ml乙醇，40.0 g阿罗洛尔，升温溶清后，加入活性炭1.2g，继续搅拌0.5 h，抽滤。搅拌下，向滤液中加入6 M的盐酸溶液20 ml，继续搅拌2 h，过滤，干燥，得37.3 g白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品，其收率为93%，HPLC纯度为99.97%，最大单杂为0.01%，总杂为0.03%（如图4）。
Claims (1)
1.一种盐酸阿罗洛尔的精制方法，其特征在于：包括以下步骤：
在3L的反应瓶中，加入乙酸乙酯1350mL，甲醇210mL，纯化水780mL，搅拌下加入盐酸阿罗洛尔粗品52.0g，加入弱碱碳酸钾粉末调pH值为11，升温至30℃，搅拌至溶清；静置分液，水相再用乙酸乙酯260mL萃取一次；合并有机相，用饱和氯化钠溶液500mL洗涤；加入硫酸钠20.0g干燥0.5h，过滤，浓缩得油状物；向其中加入乙醇，打浆0.5h，抽滤，干燥，得42.5g类白色固体，即为阿罗洛尔，其收率为90％；
500mL反应瓶中加入304mL甲醇，38.0g阿罗洛尔，升温溶清后，加入活性炭1.0g，继续搅拌0.5h，抽滤；搅拌下，向滤液中加入6M的盐酸溶液19mL，继续搅拌2h，过滤，干燥，得35.3g白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品，其收率为84.65％，HPLC纯度为99.96％，最大单杂为0.02％，总杂为0.04％；
或者，
在3L的反应瓶中，加入乙酸乙酯1100mL，甲醇250mL，纯化水660mL，搅拌下加入盐酸阿罗洛尔粗品50.0g，加入弱碱碳酸钾粉末调pH值为10，升温至32℃，搅拌至溶清；静置分液，水相再用乙酸乙酯240mL萃取一次；合并有机相，用饱和氯化钠溶液500mL洗涤；加入硫酸钠20.0g干燥0.5h，过滤，浓缩得油状物；向其中加入乙醇，打浆0.5h，抽滤，干燥，得41.5g类白色固体，即为阿罗洛尔，其收率为91％；
500mL反应瓶中加入400mL乙醇，40.0g阿罗洛尔，升温溶清后，加入活性炭1.2g，继续搅拌0.5h，抽滤；搅拌下，向滤液中加入6M的盐酸溶液20mL，继续搅拌2h，过滤，干燥，得37.3g白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品，其收率为84.96％，HPLC纯度为99.97％，最大单杂为0.01％，总杂为0.03％。
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Legal Events
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Denomination of invention: A refining method of arolol hydrochloride Effective date of registration: 20211217 Granted publication date: 20200811 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980015391 |
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Date of cancellation: 20230516 Granted publication date: 20200811 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980015391 |
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Denomination of invention: A Refinement Method for Arolol Hydrochloride Effective date of registration: 20231206 Granted publication date: 20200811 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069709 |
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Granted publication date: 20200811 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069709 |