CN109796461B - 一种他达拉非杂质i的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种他达拉非杂质I的制备工艺，包括如下步骤：(1)将他达拉非、N‑卤代丁二酰亚胺和溶剂在反应容器中混合，于20‑50℃搅拌反应，TLC跟踪反应，所述溶剂选自四氢呋喃、水、冰醋酸中的一种或几种组合；所述N‑卤代丁二酰亚胺选自N‑氯代丁二酰亚胺、N‑溴代丁二酰亚胺、N‑碘代丁二酰亚胺中的一种或几种的组合；(2)停止反应后往反应液中缓慢加入碱液至溶液pH≥7，搅拌20～60min，减压蒸出有机溶剂，二氯甲烷萃取剩余水溶液，萃取液浓缩得到粗产品；(3)粗产品经硅胶柱层析分离或重结晶，得到杂质I。本发明所述制备工艺原材料易得、反应条件温和、操作简单，所得他达拉非杂质I纯度较好并符合药典要求。

Description

一种他达拉非杂质I的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种他达拉非杂质I的制备工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP 水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。他达拉非原研公司为美国礼来公司，商品名为希爱力(Cialis)，2002年11月获欧盟批准用于ED治疗并随后在欧洲多个国家上市，2003年11月美国FDA批准用于治疗ED，2007年7月日本PMDA批注上市。据统计，2016年他达拉非全球销售额突破30亿美元，具有广阔的市场前景。其化学结构式如下：
Figure RE-GDA0002028079730000011
当前，他达拉非已被USP、EP、BP等药典收录，其中EP9.0他达拉非质量标准中要求控制杂质A、B、C、D、E、F、G、H、I，基于药物研究以及产品质量控制的需要，获得以上杂质对照品显得尤其重要。结合EP9.0以及其它文献检索，我们可知杂质A、B、C为他达拉非的异构体，其制备方法可参照他达拉非合成方法；杂质E、G、H制备方法已有专利 CN105801585报道；杂质F制备方法已有专利CN107698606报道；杂质D、I制备方法未见实质性文献报道；所以，需要发明上述杂质的制备方法，获得相关杂质，从而满足药品研究与质量控制的需要。其中，杂质I的结构式如下：
Figure RE-GDA0002028079730000012
发明内容
本发明的目的在于提供一种原材料易得、反应条件温和、操作简单的采用化学法制备他达拉非杂质I的工艺，所得他达拉非杂质I纯度较好并符合药典要求。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种他达拉非杂质I的制备工艺，包括如下步骤：
(1)将他达拉非、N-卤代丁二酰亚胺(NXS)和溶剂在反应容器中混合，于20-50℃搅拌反应，TLC跟踪反应，所述溶剂选自四氢呋喃、水、冰醋酸中的一种或几种组合；所述NXS选自NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、NIS(N-碘代丁二酰亚胺)中的一种或几种的组合；
(2)停止反应后往反应液中缓慢加入碱液至溶液pH≥7，搅拌20～60min，减压蒸出有机溶剂，二氯甲烷萃取剩余水溶液，萃取液浓缩得到粗产品；
(3)粗产品经硅胶柱层析分离或用重结晶，硅胶柱层析分离采用的洗脱剂和重结晶溶剂均为乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂，得到杂质I；
Figure RE-GDA0002028079730000021
作为优选，所述溶剂为冰醋酸。相比于使用其他单一或者混合溶剂，单独的冰醋酸溶剂可以显著加快反应速度，提高反应收率。
作为优选，所述溶剂的体积用量以他达拉非的质量计为5-15mL/g。
作为优选，所述NXS与他达拉非的摩尔比为0.5～1。
作为优选，所述NXS选自NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、NIS(N- 碘代丁二酰亚胺)中的一种。
作为优选，所述乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中，乙酸乙酯和正己烷的体积比为1-8：1，更优选重结晶溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为4:1，洗脱剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为8:1。
本发明反应可能的机理为：他达拉非在N-卤代丁二酰亚胺作用下，形成卤鎓离子(过渡态a)，随后发生SN1亲核取代反应得到过渡态b，水解得到过渡态c，c经过电子转移，脱去氢卤酸得到杂质I。如下所示：
Figure RE-GDA0002028079730000031
本发明的有益效果在于：本发明开发了一种原材料易得、反应条件温和、操作简单的采用化学法制备他达拉非杂质I的方法，所得他达拉非杂质I纯度较好并符合药典要求。
附图说明
图1为实施例1所制备的杂质I的氢谱图；
图2为实施例1所制备的杂质I的液质谱图。
具体实施方式
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，应理解下述实施例意在说明，不对本发明构成限制，故本发明不仅仅局限于此。
实施例1
在250mL反应瓶中依次加入他达拉非10.0g，NBS 3g，四氢呋喃50mL，水50mL，冰醋酸50mL，室温下快速搅拌。TLC反应跟踪，16h后停止反应。加入NaCO3水溶液，至溶液 pH≥7，搅拌30min，减压蒸出有机溶剂，DCM萃取剩余水溶液(100mL×3)，浓缩得到粗产品，将粗产品经硅胶柱快速层析分离[V(乙酸乙酯)：V(正己烷)＝8:1]，收集组分，浓缩干燥，得到3.1g白色固体I，纯度约98.7％，收率约29.8％。
所制备的化合物经液质谱、氢谱进行结构确证，确认为杂质I，解析如下：1HNMR(600MHz,d-DMSO)δ:2.50-2.53(m,3H),2.98(d,J＝17.4Hz,1H),3.34-3.38(m,1H),3.44-3.48(m, 2H),4.01(d,J＝3.6,1H),6.18(s,2H),7.07-7.10(m,2H),7.26-7.28(m,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝7. 8,1H),7.61(d,J＝12,1H),7.96(d,J＝3.0Hz,1H),11.54(s,1H)；LC-MS m/z(％):405(M+)。
实施例2
在250mL反应瓶中依次加入他达拉非10.0g，NCS 3g，四氢呋喃50mL，水50mL，50℃下快速搅拌。TLC反应跟踪，16h后停止反应。按实施例1后处理得到1.8g白色固体I，纯度约99.1％，收率约17％。
实施例3
在250mL反应瓶中依次加入他达拉非10.0g，NCS 3g，四氢呋喃50mL，冰醋酸50mL，50℃下快速搅拌。TLC反应跟踪，16h后停止反应。按实施例1后处理得到5.1g白色固体I，纯度约98.3％，收率约49％。
实施例4
在250mL反应瓶中依次加入他达拉非10.0g，NCS 3g，水50mL，冰醋酸50mL，50℃下快速搅拌。TLC反应跟踪，16h后停止反应。按实施例1后处理得到3.8g白色固体I，纯度约99.0％，收率约37％。
实施例5
在250mL反应瓶中依次加入他达拉非10.0g，NIS 3.7g，四氢呋喃50mL，水50mL，冰醋酸50mL，50℃下快速搅拌。TLC反应跟踪，16h后停止反应。按实施例1后处理得到6.1g 白色固体I，纯度约98.9％，收率约59％。
实施例6
在250mL反应瓶中依次加入他达拉非10.0g，NBS 3g，四氢呋喃50mL，水50mL，冰醋酸50mL，50℃下快速搅拌。TLC反应跟踪，16h后停止反应。按实施例1后处理得到6.0g 白色固体I，纯度约99.1％，收率约58％。
实施例7
在250mL反应瓶中依次加入他达拉非10.0g，NBS 3g，冰醋酸50mL，50℃下快速搅拌。 TLC反应跟踪，5h后停止反应。加入NaCO3水溶液，至溶液pH≥7，搅拌30min，产物析出，过滤，粗品用混合溶剂(乙酸乙酯/正己烷＝4/1)重结晶，干燥后得到7.9g白色固体I，纯度约98.3％，收率约76％。
实施例8
在250mL反应瓶中依次加入他达拉非10.0g，NCS 2.2g，冰醋酸50mL，50℃下快速搅拌。 TLC反应跟踪，5h后停止反应。按实施例7后处理得到8.1g白色固体I，纯度约98.5％，收率约78％。
实施例9
在250mL反应瓶中依次加入他达拉非10.0g，NIS 3.8g，冰醋酸50mL，50℃下快速搅拌。 TLC反应跟踪，5h后停止反应。按实施例7后处理得到6.8g白色固体I，纯度约99.2％，收率约65％。
实施例10
在250mL反应瓶中依次加入他达拉非10.0g，NBS 3g，冰醋酸150mL，50℃下快速搅拌。TLC反应跟踪，5h后停止反应。按实施例7后处理得到8.1g白色固体I，纯度约99.3％，收率约78％。

Claims (4)

1.一种他达拉非杂质I的制备工艺，包括如下步骤：(1)将他达拉非、N-卤代丁二酰亚胺和溶剂在反应容器中混合，于20-50℃搅拌反应，TLC跟踪反应，所述溶剂为冰醋酸；所述溶剂的体积用量以他达拉非的质量计为5-15mL/g；所述N-卤代丁二酰亚胺选自N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种或几种的组合；所述N-卤代丁二酰亚胺与他达拉非的摩尔比为0.5～1；(2)停止反应后往反应液中缓慢加入碱液至溶液pH≥7，搅拌20～60min，减压蒸出有机溶剂，二氯甲烷萃取剩余水溶液，萃取液浓缩得到粗产品；(3)粗产品经硅胶柱层析分离或重结晶，硅胶柱层析分离采用的洗脱剂和重结晶溶剂均为乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂，得到杂质I；
Figure FDA0002446624240000011
2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述N-卤代丁二酰亚胺优选自N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种。
3.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中，乙酸乙酯和正己烷的体积比为1-8：1。
4.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述重结晶溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为4:1，所述洗脱剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为8:1。
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