CN113845488B - 一种帕瑞昔布及其中间体的制备精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种帕瑞昔布及其中间体的制备精制方法，其通过磺化、胺化以及酰化步骤可以高效、高收率、高纯度的制备帕瑞昔布，更适合于工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种帕瑞昔布及其中间体的制备方法以及精制方法。
背景技术
帕瑞昔布钠是特异性的COX-2抑制剂，主要用于术后疼痛的治疗。其化学结构如下：
帕瑞昔布钠(商品名：Dynastat)主要用于手术后疼痛的短期治疗，临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。
WO2003029230A公开了合成帕瑞昔布钠的方法，该方法以1,2-二苯乙酮为原料，5-甲基-3，4-二苯基-异恶唑在三氟乙酸存在下与氯磺酸反应，反应混合物用甲苯和水反复处理，再加入浓氢氧化氨得到伐地昔布，用异丙醇和水反复处理得到固态伐地昔布，而后在硫酸存下与丙酸酐反应，得到帕瑞昔布，加入氢氧化钠乙醇溶液成盐后得到帕瑞昔布钠。该方法在磺酸化反应中采用了腐蚀性强的三氟乙酸，且在合成伐地昔布时，其后处理过程较为繁琐，采用异丙醇连续的处理得到的有机相后，再用甲醇/水进行重结晶，不仅费时费力。此后，WO2005123701A对此步骤后处理过程进行了优化，采用柱层析进行纯化替代原来繁琐的操作。但是柱层析仍然成本高、收率低，后面三步反应总收率25.5％，而且难以工业化生产。
CN104592141A、CN106008385A中均公开了帕瑞昔布钠的合成方法，其经过磺化、胺化、酰化、成盐最终制备了帕瑞昔布钠。并且其在酰化反应后均用无水乙醇进行重结晶，但是经过该步骤制备的成品，有关物质的纯度不达标，需在成盐后再进行进一步的精制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便、条件温和、生产效率高的帕瑞昔布钠的合成方法。
本发明提供一种帕瑞昔布的合成方法，包括以下酰化步骤：
酰化步骤：将伐地昔布溶解于四氢呋喃中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，再滴加丙酸酐的四氢呋喃溶液，升温反应，反应结束后，粗品用含水的乙醇进行精制，得帕瑞昔布。
其中所述含水的乙醇的含水量为2％～20％，优选含水量为5～10％，更优选为10％。
其中所述含水乙醇与粗品的质量比为6:1～1:1，优选2:1～3:1，进一步优选2:1。
进一步地，酰化步骤如下：将伐地昔布溶解于四氢呋喃中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，再滴加丙酸酐的四氢呋喃溶液，升温反应，浓缩，用稀盐酸打浆，纯化水洗涤粗品，在40-45℃将粗品用含水乙醇打浆，降温至0-10℃搅拌析晶，过滤，洗涤，烘干得帕瑞昔布。
其中所述含水的乙醇的含水量为2％～20％，优选含水量为5～10％，更优选为10％。
其中所述含水乙醇与粗品的质量比为6:1～1:1，优选2:1～3:1，进一步优选2:1。
进一步地，酰化步骤如下：将伐地昔布溶解于四氢呋喃中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，搅拌溶清，控温25-30℃缓慢滴加丙酸酐的四氢呋喃溶液，升温至30-35℃反应，浓缩，加入2M盐酸溶液，25-30℃搅拌，过滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干，得粗品，在40-45℃将粗品用含水乙醇打浆，降温至0-10℃搅拌析晶，过滤，洗涤，烘干得帕瑞昔布。
其中所述伐地昔布、四氢呋喃、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、丙酸酐的投料质量比为1:4～5:0.4～0.5:0.02:1，优选1:4.86:0.41:0.02:1。
其中所述含水的乙醇的含水量为2％～20％，优选含水量为5～10％,更优选为10％。
其中所述含水乙醇与粗品的质量比为6:1～1:1，优选2:1～3:1，进一步优选2:1。
进一步本发明提供的一种帕瑞昔布的合成方法，还包括以下胺化步骤：
胺化步骤：将含有式Ⅰ化合物的二氯甲烷溶液中滴入氨水中反应，加入纯化水搅拌，离心，烘干，得粗品，再用含水乙醇对粗品进行重结晶，得到伐地昔布。
其中所述的含水乙醇的含水量为2％～20％，优选2％～10％，进一步的优选5％。
其中所述的含水乙醇与粗品的质量比为10:1～3:1，优选7:1～4:1，进一步的优选5:1。
进一步的胺化步骤如下：将含有式Ⅰ化合物的二氯甲烷溶液中滴入氨水中，控制滴加温度，滴加完毕后升温搅拌，加入纯化水搅拌，离心，烘干，得粗品，粗品中加入含水乙醇，升温溶解，降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，烘干，得伐地昔布。
其中所述的含水乙醇的含水量为2％～20％，优选2％～10％，进一步的优选5％。
其中所述的含水乙醇与粗品的质量比为10:1～3:1，优选7:1～4:1，进一步的优选5:1。
进一步的胺化步骤如下：将含有式Ⅰ化合物的二氯甲烷溶液中滴入氨水中，控制滴加温度0～15℃，滴加完毕后升温至25～30℃搅拌，加入纯化水搅拌，离心，烘干，得粗品，粗品中加入含水乙醇，升温溶解，降温至25-30℃析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，烘干，得伐地昔布。
其中式I化合物、氨水的投料比为1:2～4；优选1:3～4；进一步的优选1:3.33。
其中所述的含水乙醇的含水量为2％～20％，优选2％～10％，进一步的优选5％。
其中所述的含水乙醇与粗品的质量比为10:1～3:1，优选7:1～4:1，进一步的优选5:1。
更进一步的本发明提供的一种帕瑞昔布的合成方法，还包括以下磺化步骤：
磺化步骤：加入SM1以及二氯甲烷，控制反应温度滴加氯磺酸，升温反应，加入纯化水淬灭，静置分液为水相和二氯甲烷有机相，水相用乙酸乙酯萃取，再将二氯甲烷有机相与乙酸乙酯有机相依次浓缩合并，用正己烷进行重结晶，得到高纯度的中间体Ⅰ。
其中所述乙酸乙酯和SM1的质量比为1:1～6:1，优选1:1～3:1，进一步优选3:1。
进一步的磺化步骤如下：加入SM1以及二氯甲烷，控制反应温度在0-15℃，滴加氯磺酸，升温至40-45℃反应，控温0-30℃将反应液滴入纯化水中淬灭，静置分液为水相和二氯甲烷有机相，水相用乙酸乙酯萃取，再将二氯甲烷有机相与乙酸乙酯有机相依次浓缩合并，用正己烷进行重结晶，得到高纯度的中间体Ⅰ。
其中所述乙酸乙酯和SM1的质量比为1:1～6:1，优选1:1～3:1，进一步优选3:1。
进一步的磺化步骤如下：加入SM1以及二氯甲烷，控制反应温度在0-15℃，滴加氯磺酸，升温至40-45℃反应，控温0-30℃将反应液滴入纯化水中淬灭，静置分液为水相和二氯甲烷有机相，水相用乙酸乙酯萃取，再将二氯甲烷有机相与乙酸乙酯有机相依次浓缩合并，控温30-40℃滴加正己烷，缓慢降温至10-20℃，搅拌析晶过滤，滤饼用正己烷洗涤，得中间体I。
其中所述乙酸乙酯和SM1的质量比为1:1～6:1，优选1:1～3:1，进一步优选3:1。
更进一步本发明提供一种帕瑞昔布的合成方法，具体步骤如下：
磺化步骤：加入SM1以及二氯甲烷，控制反应温度滴加氯磺酸，升温反应，加入纯化水淬灭，静置分液为水相和二氯甲烷有机相，水相用乙酸乙酯萃取，再将二氯甲烷有机相与乙酸乙酯有机相依次浓缩合并，用正己烷进行重结晶，得到高纯度的中间体Ⅰ；
胺化步骤：将式Ⅰ化合物的二氯甲烷溶液中滴入氨水中反应，加入纯化水搅拌，离心，，烘干，得粗品，再用含水乙醇对粗品进行重结晶，得到伐地昔布；
酰化步骤：将伐地昔布溶解于四氢呋喃中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，再滴加丙酸酐的四氢呋喃溶液，升温反应，反应结束后，粗品用含水的乙醇进行精制，得帕瑞昔布。
其中对磺化步骤、胺化步骤、酰化步骤的进一步限定同上。
本发明还提供一种帕瑞昔布钠的合成方法，具体步骤如下：
磺化步骤：加入SM1以及二氯甲烷，控制反应温度滴加氯磺酸，升温反应，加入纯化水淬灭，静置分液为水相和二氯甲烷有机相，水相用乙酸乙酯萃取，再将二氯甲烷有机相与乙酸乙酯有机相依次浓缩合并，用正己烷进行重结晶，得到高纯度的中间体Ⅰ；
胺化步骤：将式Ⅰ化合物的二氯甲烷溶液中滴入氨水中反应，加入纯化水搅拌，离心，烘干，得粗品，再用含水乙醇对粗品进行重结晶，得到伐地昔布；
酰化步骤：将伐地昔布溶解于四氢呋喃中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，再滴加丙酸酐的四氢呋喃溶液，升温反应，反应结束后，粗品用含水的乙醇进行精制，得帕瑞昔布；
成盐步骤：将帕瑞昔布加入无水乙醇中，缓慢滴加氢氧化钠无水乙醇溶液，升温反应后，降温搅拌析晶，用无水乙醇洗涤，干燥得粗品，粗品用无水乙醇进行重结晶，得帕瑞昔布钠。
本发明通过上述制备工艺获得了如下的有益效果：
(1)磺化步骤：采用分液后，再用乙酸乙酯萃取的工艺，防止了乳化现象的产生，大大的缩短了工时，节约了溶剂的用量，并且可以有效的除去异构体杂质R。
(2)胺化步骤：用含水的乙醇进行重结晶，可以有效的除去杂质F，得到高纯度的伐地昔布。
(3)酰化步骤：同样用极少量的含水乙醇重结晶，可有效除去各种杂质，高收率的获得帕瑞昔布。
通过上述步骤，本发明可以高效、高收率、高纯度的制备帕瑞昔布，其更适合于工业化放大生产。
具体定义
本发明所述的依次浓缩合并是指：将第一溶液浓缩后加入第二个溶液再进行二次浓缩，例如：本发明所述的二氯甲烷有机相与乙酸乙酯有机相依次合并浓缩是指将二氯甲烷有机相浓缩后并入乙酸乙酯的有机相再进行二次浓缩。
M:mol/L。
附图说明
图1：实施例2的HPLC图谱；
图2：实施例4的HPLC图谱；
图3：实施例6的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合优选实施例对本发明作进一步说明，下述实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。
HPLC分析方法：
供试品溶液配置：取供试品，用乙腈溶解，配置成0.5mg/ml的溶液，作为供试品。
色谱柱：Agilent Extend-C18(4.6mm*250mm，5um)；
流动相：以0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(pH＝5.0)-乙腈(60:40)作为流动相A，0.01mol/L磷酸氢二钠(pH＝5.0)—乙腈(50:50)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；
流速：1.0mL/min，
柱温：40℃，检测波长为215nm。梯度洗脱，具体洗脱条件如下：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 20 | 0 | 100 |
| 50 | 0 | 100 |
| 50.1 | 100 | 0 |
| 60 | 100 | 0 |
实施例中提及的相关的杂质的具体结构如下：
以上杂质均为市售产品。
实施例1磺化步骤
向反应釜中加入15.6kg二氯甲烷和6.0kg SM1，搅拌降温至0-15℃。缓慢滴加26.64kg氯磺酸，控制内温0-15℃。滴毕，升至40-45℃回流反应4小时。降温至0-15℃，将反应液缓慢滴加至72kg纯化水中，控制内温0-30℃。静置分层，分出有机相，水相用18kg乙酸乙酯萃取(无乳化现象，无需静置)，分出有机相，用5.0kg纯化水萃洗。浓缩二氯甲烷有机相后加入乙酸乙酯有机相再次浓缩，至体系剩余质量为15kg±1kg。控温30-40℃滴加33kg正己烷，缓慢降温至10-20℃，搅拌析晶1小时，离心，用6kg正己烷淋洗，60-65℃真空干燥，得7.12kg白色固体。纯度99.36％(详见附图1)。
实施例2磺化步骤
向反应釜中加入15.6kg二氯甲烷和6.0kg SM1，搅拌降温至0-15℃。缓慢滴加26.64kg氯磺酸，控制内温0-15℃。滴毕，升至40-45℃回流反应4小时。降温至0-15℃，将反应液缓慢滴加至72kg纯化水中，控制内温0-30℃。静置分层，分出有机相，用10kg*2二氯甲烷萃取，静置不少于2小时(重复萃取操作1次)。合并有机相，用2.0kg*2纯化水萃洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩。加入7.2kg乙酸乙酯，升温至30-30℃搅拌溶解，缓慢滴加32.4kg正己烷，缓慢降温至10-20℃，搅拌析晶1小时，离心，用6kg正己烷淋洗，60-65℃真空干燥，得6.85kg白色固体。纯度98.4％。
将实施例1与实施例2制备的中间体I,用上述HPLC检测条件进行检测，具体纯度相关数据如下：
表1实施例1与实施例2纯度与工时数据
| 杂质A | 杂质R | 最大单杂 | 主峰纯度 | 工时 | |
| 实施例2 | 0.15％ | 0.09％ | 0.25％ | 99.36％ | 35-40小时 |
| 实施例3 | 0.18％ | 0.66％ | 0.47％ | 98.40％ | 45-50小时 |
从上表数据可知，实施例1相对于实施例2，杂质含量(尤其是杂质R)较低，产品纯度明显较高，且实施例2相对于实施例3避免了生产过程中的乳化现象，且操作简单、节约溶剂(主要是减少了乙酸乙酯溶剂的用量，实施例2与实施例3相比，减少了10kg乙酸乙酯的用量)、毒性较小。
实施例3胺化步骤
将20kg氨水加入反应釜中，控温0-15℃滴加6.0kg中间体I(由实施例2制备)的二氯甲烷溶液(将6.0kg中间体I溶于9.1kg二氯甲烷中)。滴毕，升温至25-30℃反应1小时。加入28kg纯化水，25-30℃继续搅拌1小时。离心，用纯化水洗涤，烘干得粗品6kg。加入30kg含水量5％的乙醇，升温至70-80℃溶清，降温至20-25℃析晶1小时，离心，用1.2kg无水乙醇淋洗，烘干，得5.73kg白色固体，即为伐地昔布。纯度99.6％(详见附图2)。
实施例4胺化步骤中不同的精制溶剂对纯度影响的比较研究。
采用与实施例3相同的精制方法，仅对精制的溶剂进行了调整，测定的具体数据详见下表：
表2不同的精制溶剂对产品纯度的影响
| 溶剂 | 杂质F含量 | 纯度 |
| 精制前 | 1.7％ | 97.40％ |
| 无水乙醇 | 1.47％ | 98.11％ |
| 含水量2％的乙醇 | 0.76％ | 98.99％ |
| 含水量5％的乙醇 | 0.07％ | 99.89％ |
| 含水量10％的乙醇 | 0.15％ | 99.65％ |
| 含水量20％的乙醇 | 0.48％ | 99.22％ |
| 含水量25％的乙醇 | 0.89％ | 98.21％ |
| 含水量50％的乙醇 | 1.15％ | 97.99％ |
实施例5酰化步骤
将24.3kg四氢呋喃加入反应釜中，搅拌下依次加入伐地昔布6.0kg(由实施例3制备)、三乙胺2.46kg及DMAP 0.12kg，缓慢滴加丙酸酐的四氢呋喃溶液(6.0kg丙酸酐溶于4.86kg四氢呋喃中)，控制内温25-30℃。滴毕，升温至30-35℃反应5小时。40-45℃减压浓缩至无液滴。加入2M的盐酸18.5kg，25-30℃搅拌1小时，离心，滤饼用纯化水打浆3次(12.0kg*3)。60-65℃真空干燥2小时，得6.85kg粗品。向反应釜中加入含水量为10％乙醇13.7kg，加入上述烘干粗品，升温至40-45℃搅拌1小时。缓慢降温至0-5℃搅拌析晶1小时，离心，滤饼用1.37kg无水乙醇淋洗。60-65℃真空干燥2小时，得6.54kg帕瑞昔布。纯度99.60％(详见说明书附图3)。
实施例6酰化步骤中不同的精制溶剂对纯度影响的比较研究
采用与实施例5相同的酰化工艺，仅对精制的溶剂进行了调整，测定的具体数据详见下表：
表3：不同的溶剂对精制效果的影响
实施例7酰化步骤中不同的精制温度对纯度影响的比较研究
采用与实施例5相同的酰化工艺，仅对精制步骤的温度和时长进行调整，产品纯度数据详见下表：
表4：不同温度以及时间对精制效果的影响
综上，从上表数据中显示，当精制温度高于45℃时会导致杂质I的增多，不利于产品的纯度控制。
实施例8酰化步骤中不同的析晶的温度对产品的收率和纯度的影响的比较研究
采用与实施例5相同的酰化工艺，仅对精制步骤的降温析晶的温度进行了调整，最终产品的纯度与收率数据详见下表：
表5：不同的析晶温度对产品收率和纯度的影响
| 析晶温度 | 收率 | 纯度 |
| 25-30℃ | 65.7％ | 99.81％ |
| 10-15℃ | 85.1％ | 99.72％ |
| 0-5℃ | 90.6％ | 99.76％ |
综上，降低析晶的温度在保证产品纯度的同时，大大提高了该步反应的收率。
实施例9帕瑞昔布钠的制备方法
向反应釜中加入24.68kg无水乙醇及4.0kg帕瑞昔布(由实施例5制备)，搅拌，升温至55-60℃溶清，趁热过滤，控温55-60℃滴加NaOH的乙醇溶液(0.43kg NaOH溶解在6.6kg乙醇中)。滴毕，保温反应1小时。缓慢降温至15-20℃，搅拌析晶1小时。离心，用1.0kg无水乙醇淋洗，真空干燥，得3.87kg白色固体。收率91.3％，纯度99.98％。
Claims (18)
1.一种帕瑞昔布的合成方法，包括如下步骤：
磺化步骤：加入SM1以及二氯甲烷，控制反应温度滴加氯磺酸，升温反应，加入纯化水淬灭，静置分液为水相和二氯甲烷有机相，水相用乙酸乙酯萃取，再将二氯甲烷有机相与乙酸乙酯有机相依次浓缩合并，用正己烷进行重结晶，得到高纯度的中间体I；
胺化步骤：将式I化合物的二氯甲烷溶液中滴入氨水中反应，加入纯化水搅拌，离心，烘干，得粗品，再用含水乙醇对粗品进行重结晶，得到伐地昔布；其中含水乙醇的含水量为2％～20％，含水乙醇与粗品的质量比为10:1～3:1；
酰化步骤：将伐地昔布溶解于四氢呋喃中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，搅拌溶清，控温25-30℃缓慢滴加丙酸酐的四氢呋喃溶液，升温至30-35℃反应，浓缩，加入2M盐酸溶液，25-30℃搅拌，过滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干，得粗品，在40-45℃将粗品用含水乙醇打浆，降温至0-10℃搅拌析晶，过滤，洗涤，烘干得帕瑞昔布；其中所述伐地昔布、四氢呋喃、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、丙酸酐的投料质量比为1:4～5:0.4～0.5:0.02:1，所述含水乙醇的水含量为5～10％，含水乙醇与粗品的质量比为6:1～1:1。
2.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，酰化步骤中所述伐地昔布、四氢呋喃、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、丙酸酐的投料质量比为1:4.86:0.41:0.02:1。
3.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，所述酰化步骤中含水乙醇的水含量为10％。
4.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，所述酰化步骤中含水乙醇与粗品的质量比为2:1～3:1。
5.根据权利要求4所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，所述酰化步骤中含水乙醇与粗品的质量比为2:1。
6.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，胺化步骤如下：将含有式Ⅰ化合物的二氯甲烷溶液中滴入氨水中，控制滴加温度，滴加完毕后升温搅拌，加入纯化水搅拌，离心，烘干，得粗品，粗品中加入含水乙醇，升温溶解，降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，烘干，得伐地昔布。
7.根据权利要求6所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，胺化步骤如下：将含有式Ⅰ化合物的二氯甲烷溶液中滴入氨水中，控制滴加温度0～15℃，滴加完毕后升温至25～30℃搅拌，加入纯化水搅拌，离心，烘干，得粗品，粗品中加入含水乙醇，升温溶解，降温至25-30℃析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，烘干，得伐地昔布，其中式I化合物、氨水的投料比为1:2～4。
8.根据权利要求7所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，所述胺化步骤中式I化合物、氨水的投料比为1:3～4。
9.根据权利要求8所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，所述胺化步骤中式I化合物、氨水的投料比为1:3.33。
10.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，胺化步骤中含水乙醇的含水量为2％～10％。
11.根据权利要求10所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，胺化步骤中含水乙醇的含水量为5％。
12.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，胺化步骤中含水乙醇与粗品的质量比为7:1～4:1。
13.根据权利要求12所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，胺化步骤中含水乙醇与粗品的质量比为5:1。
14.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，磺化步骤如下：加入SM1以及二氯甲烷，控制反应温度在0-15℃，滴加氯磺酸，升温至40-45℃反应，控温0-30℃将反应液滴入纯化水中淬灭，静置分液为水相和二氯甲烷有机相，水相用乙酸乙酯萃取，再将二氯甲烷有机相与乙酸乙酯有机相依次浓缩合并，用正己烷进行重结晶，得到高纯度的中间体I。
15.根据权利要求14所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，磺化步骤如下：加入SM1以及二氯甲烷，控制反应温度在0-15℃，滴加氯磺酸，升温至40-45℃反应，控温0-30℃将反应液滴入纯化水中淬灭，静置分液为水相和二氯甲烷有机相，水相用乙酸乙酯萃取，再将二氯甲烷有机相与乙酸乙酯有机相依次浓缩合并，控温30-40℃滴加正己烷，缓慢降温至10-20℃，搅拌析晶过滤，滤饼用正己烷洗涤，得中间体I。
16.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，磺化步骤中乙酸乙酯和SM1的质量比为1:1～6:1。
17.根据权利要求16所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，磺化步骤中乙酸乙酯和SM1的质量比为1:1～3:1。
18.根据权利要求17所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，磺化步骤中乙酸乙酯和SM1的质量比为3:1。
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