CN116514716A - 一种(s)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(S)‑1,3‑二氢螺[茚‑2,4'‑哌啶]‑1‑胺‑二盐酸盐的制备方法，该(S)‑1,3‑二氢螺[茚‑2,4'‑哌啶]‑1‑胺‑二盐酸盐的制备是以N‑Boc‑4‑哌啶甲酸甲酯为起始原料，经过取代反应、环合反应、不对称还原反应、脱保护基成盐反应，共四步反应得到成品。本发明提供的(S)‑1,3‑二氢螺[茚‑2,4'‑哌啶]‑1‑胺‑二盐酸盐的制备方法是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法。
背景技术
现有(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的结构式如下：
经检索，现有(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法如下所示：
上述文献主要采用1-茚酮为起始原料，经过环合反应制备得到中间体1，反应收率较低(18％)；步骤二至步骤三通过引入手性亚磺酰胺和还原氢化制备得到中间体3，操作较为繁琐，采用遇水剧烈反应的四氯化钛作为缩合剂，后处理危险性较大，后续脱除双保护基时间较长(19h)。合成路线整体转化率较低，工序较为繁琐，不利于大批量制备。
因此，有必要提供一种全新且安全、环保、易于放大生产的(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
一种(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法，该(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备是以N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯为起始原料，经过取代反应、环合反应、不对称还原反应、脱保护基成盐反应，共四步反应得到成品。
进一步地，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
。
进一步地，第一步的反应具体步骤为：将干燥的四氢呋喃、N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯依次加入反应釜中搅拌溶解，降温至-10℃，取NaH的60％矿油混合物分批加入反应体系中，加毕后0℃搅拌反应一段时间，另取苄溴向反应体系中滴加，加毕后升温至40℃反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，粗品快速柱层析纯化，得中间体A。
进一步地，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
。
进一步地，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入甲醇，将NaOH加入反应釜中，室温下搅拌溶解后，加入中间体A，保温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入1N盐酸水溶液调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取多次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂，得中间体I；
将硝基苯、中间体I和三氯化铝依次加入反应釜中搅拌溶解，加热130℃搅拌反应一段时间；TLC检测反应完毕，冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，分出硝基苯有机相，向其中加入环己烷快速搅拌，析出固体，过滤，滤饼用环己烷洗涤，抽干，60℃真空干燥一段时间，得中间体B。
进一步地，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
。
进一步地，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入反应釜中，加入乙酸乙酯、30％氨水、浓盐酸搅拌均匀，加热回流反应一段时间；TLC监控原料反应完全，降温冷却，析出固体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，抽干，60℃真空干燥一段时间，得中间体II；
将中间体II、干燥的四氢呋喃、甲醇、(R)-1,1'-联-2,2'-萘酚加入反应釜中搅拌溶解，冷却至-20℃备用，将硼氢化钠分批加入反应体系中，加毕后升温至0℃，保温搅拌反应一段时间；TLC监测反应完毕，加入饱和硫酸钠水溶液，淬灭反应，乙酸乙酯萃取多次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，快速柱层析纯化，得中间体C。
进一步地，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
。
进一步地，第四步的反应具体步骤为：将中间体C加入反应釜中，加入二氯甲烷搅拌溶解，降温冷却至0℃，通入干燥的氯化氢气体搅拌反应，室温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，过滤析出的晶体，滤饼用二氯甲烷洗涤，抽干，40℃真空干燥一段时间，得(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐成品。
本发明的有益效果是：
本发明中(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备是以N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯为起始原料，经过取代反应、环合反应、不对称还原反应、脱保护基成盐反应，共四步反应得到成品；这是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明成品的NMR检测结果示意图；
图2为本发明成品的LCMS检测结果示意图；
图3为本发明成品的HPLC检测结果示意图；
图4为本发明成品的HPLC-ee检测结果示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例各简称的具体指代如下：
SM：N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯
THF：四氢呋喃
Me：甲基
MeOH：甲醇
EA：乙酸乙酯
(R)-BINOL：(R)-1,1'-联-2,2'-萘酚
DCM:二氯甲烷
本发明的具体实施例为：
实施例1
一种(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法，该(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备是以N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯为起始原料，经过取代反应、环合反应、不对称还原反应、脱保护基成盐反应，共四步反应得到成品。
第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
。
第一步的反应具体步骤为：将干燥的THF(5.0L)、SM(500.0g，1.0eq)依次加入反应釜中搅拌溶解，降温至-10℃备用，取NaH的60％矿油混合物(86.3g，1.05eq)分批加入反应体系中，加毕后0℃搅拌反应1h，另取苄溴(387g，1.1eq)向反应体系中滴加，加毕后升温至40℃反应8h。TLC监控原料反应完全，加入饱和氯化铵水溶液(5L)淬灭反应，用乙酸乙酯(3L)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥2h，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，粗品快速柱层析纯化，得中间体A产品603.8g，收率88.1％。
质谱：MS-ESI：334.4[M+H]+
第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
。
第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入甲醇(4L)，将NaOH(100g)加入反应釜中，室温下搅拌溶解后，加入中间体A(603.8g，1.0eq)，保温反应2h。TLC监控原料反应完全，加入1N盐酸水溶液调节pH至3-4，乙酸乙酯(3L)萃取3次，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得中间体。将硝基苯(5L)、中间体和三氯化铝(313.9g，1.3eq)依次加入反应釜中搅拌溶解，加热130℃搅拌反应2h。TLC检测反应完毕，冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，分出硝基苯有机相，向其中加入环己烷(5L)快速搅拌，析出固体，过滤，滤饼用环己烷洗涤，抽干，60℃真空干燥12h，得中间体B产品462.2g，收率84.7％。
质谱：MS-ESI：302.4[M+H]+
第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
。
第三步的反应具体步骤为：将中间体B(462.2g,1.0eq.)加入反应釜中，加入EA(5L)、30％氨水、浓盐酸(10ml)搅拌均匀，加热回流反应4h。TLC监控原料反应完全，降温冷却，析出固体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，抽干，60℃真空干燥6h得中间体。将中间体、干燥的四氢呋喃(5L)、甲醇(1L)、(R)-BINOL(87.8g，0.2eq)加入反应釜中搅拌溶解，冷却至-20℃备用，将硼氢化钠(69.6g，1.2eq)分批加入反应体系中，加毕后升温至0℃保温搅拌反应8h。TLC监测反应完毕，加入饱和硫酸钠水溶液(3L)，淬灭反应，乙酸乙酯(5L)萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，快速柱层析纯化，得中间体C产物396.9g，收率：85.6％。
质谱：MS-ESI：303.4[M+H]+。
第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
。
第四步的反应具体步骤为：将中间体C(396.9g,1.0eq.)加入反应釜中，加入DCM(4L)搅拌溶解，降温冷却至0℃，通入干燥的氯化氢气体搅拌反应，室温反应4h。TLC监控原料反应完全，过滤析出的晶体，滤饼用DCM洗涤，抽干，40℃真空干燥12h，得目标物纯品255.0g，收率：96.3％，纯度97.7％，ee值99.5％。
质谱：MS-ESI：203.2[M+H]+。
成品相关测试及结果如图1至图4所示。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (9)
1.一种(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法，其特征在于：该(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备是以N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯为起始原料，经过取代反应、环合反应、不对称还原反应、脱保护基成盐反应，共四步反应得到成品。
2.根据权利要求1所述的(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
。
3.根据权利要求2所述的(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将干燥的四氢呋喃、N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯依次加入反应釜中搅拌溶解，降温至-10℃，取NaH的60％矿油混合物分批加入反应体系中，加毕后0℃搅拌反应一段时间，另取苄溴向反应体系中滴加，加毕后升温至40℃反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，粗品快速柱层析纯化，得中间体A。
4.根据权利要求3所述的(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
。
5.根据权利要求4所述的(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入甲醇，将NaOH加入反应釜中，室温下搅拌溶解后，加入中间体A，保温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入1N盐酸水溶液调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取多次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂，得中间体I；
将硝基苯、中间体I和三氯化铝依次加入反应釜中搅拌溶解，加热130℃搅拌反应一段时间；TLC检测反应完毕，冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，分出硝基苯有机相，向其中加入环己烷快速搅拌，析出固体，过滤，滤饼用环己烷洗涤，抽干，60℃真空干燥一段时间，得中间体B。
6.根据权利要求5所述的(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法，其特征在于，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
。
7.根据权利要求6所述的(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法，其特征在于，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入反应釜中，加入乙酸乙酯、30％氨水、浓盐酸搅拌均匀，加热回流反应一段时间；TLC监控原料反应完全，降温冷却，析出固体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，抽干，60℃真空干燥一段时间，得中间体II；
将中间体II、干燥的四氢呋喃、甲醇、(R)-1,1'-联-2,2'-萘酚加入反应釜中搅拌溶解，冷却至-20℃备用，将硼氢化钠分批加入反应体系中，加毕后升温至0℃，保温搅拌反应一段时间；TLC监测反应完毕，加入饱和硫酸钠水溶液，淬灭反应，乙酸乙酯萃取多次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，快速柱层析纯化，得中间体C。
8.根据权利要求7所述的(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法，其特征在于，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
。
9.根据权利要求8所述的(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐的制备方法，其特征在于，第四步的反应具体步骤为：将中间体C加入反应釜中，加入二氯甲烷搅拌溶解，降温冷却至0℃，通入干燥的氯化氢气体搅拌反应，室温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，过滤析出的晶体，滤饼用二氯甲烷洗涤，抽干，40℃真空干燥一段时间，得(S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺-二盐酸盐成品。
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