CN112724084B - 一种(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法 - Google Patents

一种(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成(S)‑5‑溴‑1,2,3,4‑四氢‑N‑Boc‑异喹啉‑1‑羧酸的制备方法，属于医药中间体技术领域。以邻溴苯乙胺为原料在碱性环境下与氯甲酸苄基酯反应得到邻溴苯乙胺甲酸苄基酯，随后在酸催化下与乙醛酸环合反应，接着钯碳催化加氢脱除保护得到5‑溴‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑羧酸，最后通过诱导拆分和Boc保护得到(S)‑5‑溴‑1,2,3,4‑四氢‑N‑Boc‑异喹啉‑1‑羧酸。本发明工艺操作简便稳定，产率较高，环境友好，原料价廉易得，有利于工业化生产。

Description

一种(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备 方法
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法。
背景技术
四氢异喹啉衍生物的有机化合物近年来在化学和医学研究中引起了广泛的关注，这可能是由于其药理作用的多样性。其生物碱是生物药类中一类重要的生物活性成分，具有生物活性的的天然产物人工合成忆经成为人们关注的焦点，四氢异喹啉衍生物类生物碱为小聚属植物中的主要生物碱，有相似的母核结构，具有多方面的活性，如抗菌、抗肿瘤、镇痛、抗血小板聚集、抗心律失常等。在心血管用药中四氢异喹啉衍生物类生物碱一直备受关注，发现对心律失常，心肌缺血、高血压和心力衰竭有显著的治疗作用。
(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸具有特殊的分子结构和特定的生物活性，是合成多种酶抑制剂的肽类和拟肽类药物的关键手性原料。目前文献中并没有有效的合成方法，因而有必要对其进行研究，提供一种合适的制备方法，弥补现有技术中的空白。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供一种操作简便稳定、收率较高、环境友好、原料成本低，适合较大规模制备(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的方法。
本发明所述一种(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法，其反应方程式如下：
Figure BDA0002925812730000021
包括如下步骤：
第一步：将邻溴苯乙胺与氯甲酸苄酯，在有机碱存在下反应得到邻溴苯乙胺甲酸苄酯；
第二步：将邻溴苯乙胺甲酸苄酯与乙醛酸在酸催化下关环得到5-溴-2-(乙氧羰基/苄氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸；
第三步：将5-溴-2-苄氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸在Pd/C存在下，加氢反应得到5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸；
第四步：将5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸、L-酒石酸、催化量醛和有机溶剂混合均匀，升温反应；随后碱解离，再与二碳酸二叔丁酯反应得到(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机碱选自三乙胺或二异丙基乙胺，在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷进行反应。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述邻溴苯乙胺、有机碱与氯甲酸苄酯摩尔比为1:2.2-2.5:0.99-1.05。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述酸选自B(C6F5)3或HOAc/H2SO4；在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯中进行反应。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述邻溴苯乙胺甲酸苄酯与乙醛酸摩尔比为1:1.2-3.0。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，氢化反应在甲醇、乙醇或乙酸乙酯中反应，氢气压力0.1-0.3Mpa，反应温度20-35℃。
进一步地，在上述技术方案中，第四步中，所述醛选自正丁醛或异丁醛，醛与3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸摩尔比为0.05-0.1：1。
进一步地，在上述技术方案中，L-酒石酸与3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸摩尔比1.1-1.5：1，溶剂选自异丁酸、丙酸或乙酸。
进一步地，在上述技术方案中，解离时所用碱选自氨水、氢氧化钠或氢氧化钾。(采用氨水时游离时，在甲醇溶剂中，加入2-2.5当量氨水会与酒石酸成盐，直接过滤后，将甲醇溶剂蒸干，得到产品)
发明有益效果：
1、本发明采用易得原料乙醛酸在特定路易斯酸存在下进行关环反应，在消旋体进行拆分时，尝试在Cbz保护时直接用不同的手性胺进行拆分，未能达到合适的拆分效果，一次拆分后，样品游离检测对映选择性均低于50％ee，而去掉保护后，采用酒石酸达到了良好的拆分，且通过加入醛后，与胺在酸性条件下形成亚胺结构，与羧基相连的碳手性中心两种构型相互转化，从而将消旋体全部拆分转化。
2、该合成路线相对合理有效，原料易得，反应条件温和，适合较大规模的制备。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。
这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
第一步：邻溴苯乙胺甲酸苄酯的合成。
Figure BDA0002925812730000041
3L夹套反应瓶内加入邻溴苯乙胺(360g,1.8mol)、二异丙基乙胺(581.6g,4.5mol)和二氯甲烷1800g，降温并控制在-2-2℃，滴加氯甲酸苄酯(307g,1.8mol)，滴毕，缓慢升温至20℃，反应2小时，GC检测原料0.5％，加入0.2M盐酸调节pH＝4，分层，有机相水洗，饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩至不流液，加入正庚烷打浆得到邻溴苯乙胺甲酸苄酯547.2g，收率91％，GC：97.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55-7.01(m,9H),4.75(s,1H),4.11(m,2H),3.48-3.40(m,2H),2.96(m,2H),1.23(m,3H).
Figure BDA0002925812730000042
3L夹套反应瓶内加入邻溴苯乙胺(360g,1.8mol)、三乙胺(400.7g,3.96mol)和二氯乙烷1800g，降温并控制在-2-2℃，滴加氯甲酸苄酯(307g,1.8mol)，滴毕，缓慢升温至20℃，反应5小时，GC检测原料0.4％，加入0.2M盐酸调节pH＝4，分层，有机相水洗涤一次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩至不流液，加入正庚烷得到邻溴苯乙胺甲酸苄酯529.4g，收率88％，GC纯度96.7％。
实施例2
第二步：5-溴-2-(苄氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸的合成。
Figure BDA0002925812730000051
5L夹套反应瓶内加入浓硫酸/醋酸＝1:3(700mL)、50％乙醛酸(666.4g,4.5mol)和甲苯2.5L，升温至30-35℃，缓慢加入邻溴苯乙胺甲酸苄酯(501.3g,1.5mol)，滴毕，在30-35℃反应8小时，HPLC检测原料0.5％，分层，酸水层用甲苯萃取一次，合并有机相，用碳酸氢钠水溶液调节pH＝2-3，分层，有机相浓缩至不流液，得到5-溴-2-(苄氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸541.4g，收率92.5％，GC:94.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.4(s,1H),7.55-7.01(m,8H),5.61(d,1H),4.26-3.86(m,3H),3.68-3.61(m,1H),2.95(m,2H),1.33-1.20(m,3H).
Figure BDA0002925812730000052
5L夹套反应瓶内加入乙醛酸(144.4g,1.95mol)、二氯乙烷2.5L和三(五氟苯基)硼烷(76.8g,0.15mol)，升温至50-55℃，缓慢加入邻溴苯乙胺甲酸苄酯(501.3g,1.5mol)，滴毕，在50-55℃反应8小时，HPLC检测原料1.0％，加入碳酸氢钾水溶液调节pH＝2-3，二氯乙烷萃取一次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩至不流液，加入正庚烷打浆得到5-溴-2-(苄氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸487.6g，收率83.3％，GC纯度97.9％。
Figure BDA0002925812730000061
5L夹套反应瓶内加入乙醛酸(144.4g,1.95mol)、二氯甲烷2.5L和三(五氟苯基)硼烷(76.8g,0.15mol)，升温至50-55℃，缓慢加入邻溴苯乙胺甲酸苄酯(501.3g,1.5mol)，滴毕，在50-55℃反应8小时，HPLC检测原料1.0％，加入碳酸氢钠水溶液调节pH＝2-3，二氯甲烷萃取一次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩至不流液，加入正庚烷打浆得到5-溴-2-(苄氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸473.5g，收率80.9％，GC纯度98.3％。
第三步：5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸的合成。
Figure BDA0002925812730000062
向5L白钢釜内加入5-溴-2-(苄氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸(511g,1.3095mol)、乙醇(2500mL)和10％钯碳50g，氮气置换三次，并用氢气置换三次，加压到0.1Mpa，温度控制在25-35℃，保压反应10小时，取样HPLC检测原料0.1％，硅藻土过滤掉钯碳，滤液浓缩至不流液，加入正庚烷并缓慢降温至0℃打浆，过滤，滤饼用冷的正庚烷：乙醇＝3：1进行淋洗，烘干得到5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸301.8g，HPLC：99.3％，收率90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.9(s,1H),7.55-7.37(m,3H),5.78(s,1H),4.78(m,1H),2.68-2.88(m,4H).
Figure BDA0002925812730000071
向5L白钢釜内加入5-溴-2-(苄氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸(511g,1.3095mol)、乙酸乙酯(2500mL)和10％钯碳50g，氮气置换三次，并用氢气置换三次，加压到0.2Mpa，温度控制在30-35℃，保压反应7小时，取样HPLC检测原料0.1％，硅藻土过滤掉钯碳，滤液浓缩至不流液，加入正庚烷并缓慢降温至0℃打浆，过滤，滤饼用冷的正庚烷：异丙醇＝3：1进行淋洗，烘干得到5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸299.8g，HPLC：99.7％，收率89.4％。
第四步：(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的合成。
Figure BDA0002925812730000072
向5L反应釜内加入5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸(256.1g,1.0mol)和乙酸(1500mL)，升温至30-35℃，加入L-酒石酸(225g,1.5mol)，随后加入甲苯100mL，再快速加入正丁醛(7.2g,0.1mol)30-35℃反应24小时，取样过滤，母液中原料含量1％。过滤，滤饼用正庚烷淋洗。将滤饼重新投入釜内，加入二氯甲烷2000mL，滴加20％氢氧化钠水溶液调节pH＝12-13，加入DMAP 2.2g，滴加Boc2O(218.3g,1.0mol)的二氯甲烷溶液，滴加结束后，25-35℃反应6小时，取样原料剩余0.5％，滴加2M盐酸调pH＝4-5，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，浓缩后加入正庚烷打浆，过滤，滤饼用正庚烷淋洗，烘干，得到(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸281.4g，收率79％，HPLC：99.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.9(s,1H),7.55-7.37(m,3H),5.78(s,1H),4.78(m,1H),2.68-2.88(m,4H),1.40(s,9H).
Figure BDA0002925812730000081
向5L反应釜内加入5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸(256.1g,1.0mol)和异丁酸(1500mL)，升温至30-35℃，加入L-酒石酸(225g,1.5mol)，再快速加入异丁醛(7.2g,0.1mol)，30-35℃反应19小时，取样过滤，母液中原料含量＜1.5％。过滤，滤饼用正庚烷淋洗。将滤饼重新投入釜内，加入二氯甲烷2000mL，滴加20％氢氧化钾水溶液调节pH＝9-10，加入DMAP 2.1g，接着滴加Boc2O(218.3g,1.0mol)的二氯甲烷溶液；滴加结束后，25-35℃反应10小时，取样原料剩余0.5％，滴加2M盐酸调节pH＝4-5，分层，水相用用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，浓缩至剩余1体积，加入正庚烷打浆，过滤，滤饼用正庚烷淋洗，烘干，得到(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸264.7g，收率74.3％，HPLC：99.6％，99.3％ee。
Figure BDA0002925812730000082
向5L反应釜内加入5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸(256.1g,1.0mol)和甲酸(1500mL)，升温至30-35℃，加入L-酒石酸(225g,1.5mol)，再快速加入丁醛(7.2g,0.1mol)，30-35℃反应19小时，取样过滤，母液中原料含量0.6％。过滤，滤饼用正庚烷淋洗。将滤饼重新投入釜内，加入甲醇2000mL，加入28％氨水(3.2mol)调节pH＝9-10，过滤(除掉形成酒石酸二胺盐固体)，滤饼用甲醇淋洗，滤液浓缩干，加入二氯甲烷，然后滴加Boc2O(218.3g,1.0mol)的二氯甲烷溶液；滴加结束后，25-35℃反应10小时，取样原料剩余0.5％，滴加2M盐酸调节pH＝4-5，分层，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，浓缩至不流液，加入正庚烷打浆，过滤，滤饼用正庚烷淋洗，烘干，得到(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸247.6g，收率69.5％，HPLC：99.9％，99.6％ee。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：将邻溴苯乙胺与氯甲酸苄酯，在有机碱存在下反应得到邻溴苯乙胺甲酸苄酯；
第二步：将邻溴苯乙胺甲酸苄酯与乙醛酸在酸催化下关环得到5-溴-2-苄氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸；
第三步：将5-溴-2-苄氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸在Pd/C存在下，加氢反应得到5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸；
第四步：将5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸、L-酒石酸、催化量醛和有机溶剂混合均匀，升温反应；随后碱解离，再与二碳酸二叔丁酯反应得到(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸。
2.根据权利要求1所述(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，有机碱选自三乙胺或二异丙基乙胺，在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中进行反应。
3.根据权利要求1所述(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述邻溴苯乙胺、有机碱与氯甲酸苄酯摩尔比为1:2.2-2.5:0.99-1.05。
4.根据权利要求1所述(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述酸选自B(C6F5)3或HOAc/H2SO4；在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯中进行反应。
5.根据权利要求1所述(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述邻溴苯乙胺甲酸苄酯与乙醛酸摩尔比为1:1.2-3.0。
6.根据权利要求1所述(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法，其特征在于：第三步中，氢化反应在甲醇、乙醇或乙酸乙酯中反应，氢气压力0.1-0.3Mpa，反应温度20-35℃。
7.根据权利要求1所述(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法，其特征在于：第四步中，所述醛选自正丁醛或异丁醛，醛与3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸摩尔比为0.05-0.1：1。
8.根据权利要求1所述(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法，其特征在于：L-酒石酸与3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸摩尔比1.1-1.5：1，溶剂选自异丁酸、丙酸或乙酸。
9.根据权利要求1所述(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法，其特征在于：解离时所用碱选自氨水、氢氧化钠或氢氧化钾。
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动态动力学拆分高效制备(R)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-1-羧酸;汤灵娇 等;《化学反应工程与工艺》;20190228;第55-63页 *

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