CN103787975A - 石杉碱甲d-二苯甲酰酒石酸盐及其制备方法和应用 - Google Patents

石杉碱甲d-二苯甲酰酒石酸盐及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐及其制备方法和应用。将化学合成得到的(±)-石杉碱甲混合物，在适宜条件下与二苯甲酰酒石酸形成石杉碱甲D-二苯酒石酸盐。该盐经有机溶剂重结晶，碱游离，得到光学纯度的(-)-石杉碱甲。采用该方法得到的(-)-石杉碱甲化学纯度和光学纯度均大于99％，操作方法简便，适合工业化生产，满足了制药行业对原料药纯度的要求。

Description

石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体为石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐及其制备方法和采用该手性酸盐在制备高纯度(-)-石杉碱甲中的应用。 
背景技术
石杉碱甲，又称(-)-石杉碱甲或Huperzine A，化学名(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲基环辛四烯并[b]吡啶-2-(1H)-酮，是从石松科植物千层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev.]中分离到的一种高活性生物碱。药理结果表明：石杉碱甲是一高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有提高学习、记忆效果的功能，可用于多种神经精神类疾病的治疗。 
石杉碱甲片于1995年在中国上市，临床用于老年痴呆症(AD)和记忆障碍的治疗；在国外石杉碱甲作为食品添加剂、功能性饮料活性成分得到广泛使用，主要用于改善老年人记忆功能，提高运动员大脑反应速度。 
天然(-)-石杉碱甲在石杉科植物千层塔中含量只有万分之一，由于千层塔系植物生长周期长达8-10年，单纯的提取远远不能满足市场需求，必须借助化学合成来提高市场供应量。 
(-)-石杉碱甲的化学制备主要有不对称合成和外消旋体拆分法两种方法。在专利WO2009120774中，Underiner.Gail等人采用不对称Trost反应进行手性合成，并通过柱层析、重结晶等方法得到单一异构体，采用该中间体再经多步反应制得石杉碱甲。 
在专利CN101333190中，阎家麒等利用金鸡纳碱类生物碱作为手性辅剂，进行不对称迈克尔加成/醛醇缩合反应，所得到的中间体非对映异构体过量百分比为64％，采用该中间体再经多步反应制得石杉碱甲。 
Figure BSA0000101018230000022
利用以上不对称合成的方法进行放大生产时，除了成本高、难以产业化以外， 所得产品的光学纯度往往偏低，在后续步骤仍然借助拆分手段才能得到药用的合格原料。 
在专利CN101130520中，何煦昌等人将化学合成得到的外消旋O-甲基-石杉碱甲与酸性拆分剂(-)-2，3-二苯甲酰-L-酒石酸形成非对映异构体盐，经有机溶剂反复重结晶纯化，再经游离、脱保护得(-)-石杉碱甲。但采用该方法拆分后得到的中间体收率仅为16％，最终导致产物成本增加。 
Figure BSA0000101018230000031
石杉碱甲与手性酸所成的盐、其物化性质及其在合成、拆分中的作用未见任何报道。 
本发明直接以(±)-石杉碱甲的混合物，与D-二苯甲酰酒石酸在合适的溶剂中成盐，得到石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸；再经重结晶、游离等过程得到高纯度的(-)-石杉碱甲，目标构型回收率大于80％，光学纯度大于99.5％，化学纯度大于99.9％，完全符合药用原料的需求。 
发明内容
本发明的一方面涉及一种石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐，其结构式如下： 
Figure BSA0000101018230000041
本发明的另一方面涉及石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐在制备(-)-石杉碱甲中的用途。 
本发明的另一方面涉及石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐的晶型物，其特征在于该晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，以度表示的2θ角在约为7.324，8.051，10.442，11.211，12.121，12.810，13.561，14.568，16.205，16.699，17.252，18.120，20.292，21.715，22.582，23.667，24.850，25.109，26.035，26.924，27.394处有明显的特征吸收峰。 
本发明的另一方面涉及制备石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐的方法，该方法包括：将(±)-石杉碱甲混合物与D-二苯甲酰酒石酸在合适溶剂中形成非对映异构体盐，经重结晶得到de值大于99％的石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐，并通过1H-NMR、TGA等分析手段确定了其结构，测定了熔点、溶解度等相关的物化性质。 
本发明的另一方面涉及一种利用石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐制备高纯度(-)-石杉碱甲的新方法，该方法包括：将石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐游离，重结晶得到光学纯的(-)-石杉碱甲。 
在具体实验过程中发现，(±)-石杉碱甲与D-二苯甲酰酒石酸的比例对成盐产物的光学纯度影响较大，减少D-二苯甲酰酒石酸用量时，产物析出时间长，收率低；当D-二苯甲酰酒石酸用量超过一定量时，所得到的产物光学纯度显著降低。本发明优选(±)-石杉碱甲和D-二苯甲酰酒石酸摩尔比范围为1∶0.5至1∶2。 
在具体实验中还发现，溶剂对(±)-石杉碱甲与D-二苯甲酰酒石酸成盐完全度及成盐效率影响较大。采用多种单一溶剂成盐时，(±)-石杉碱甲溶解度较差，成盐不完全，直接影响产物的光学纯度；采用DMF、DMSO等多种极性非质子溶 剂时，产物析出差，纯化困难，导致收率极低。本发明中所用溶剂可选择水、丙酮、乙酸乙酯及乙醇等单一溶剂，也可选择由以上溶剂形成的混合溶剂，更优选的溶剂为丙酮和水、乙醇和水的混合溶剂。 
本发明具体实验方法为：将(±)-石杉碱甲悬浮在丙酮/水或乙醇/水的混合溶剂中，加入D-二苯甲酰酒石酸使成盐，再经过滤、洗涤、干燥和重结晶得到(-)-石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐，将(-)-石杉碱甲-D-二苯甲酰酒石酸加入到水中，以40％的氢氧化钠调节pH至9.0-9.3，继续搅拌1小时，过滤，固体用水洗涤，95％乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲，产物回收率大于80％，光学纯度大于99.5％，化学纯度大于99.9％。 
本发明主要有以下几方面的优点： 
1、本发明石杉碱甲-D-二苯甲酰酒石酸盐的制备工艺简单，十分易于操作，工业化生产操作方便，质量可控，收率稳定； 
2、成盐方案很容易除去杂质，利用此方案制备药用石杉碱甲，可使有关物质显著降低，化学纯度能够达到99.9％； 
3、本发明制备的石杉碱甲-D-二苯甲酰酒石酸盐稳定性好，适于长期储存； 
4、本发明的方法可选择毒性低的3类溶剂，主要为含水的低级醇，在一定程度上降低了有机残留对人体的毒害的潜在影响作用。 
以上的优点使本发明有益于对产品质量的显著提高并且更适合于工业化生产。 
附图说明
附图均是实施例1所得产物所做的谱图 
附图1(-)-石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐1H-NMR 
附图2(-)-石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐13C-NMR 
附图3(-)-石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐TGA 
附图4(-)-石杉碱甲D-二苯甲酰酒石酸盐XRPD 
附图5(-)-石杉碱甲1H-NMR 
实施例
为了更详细的介绍本发明，给出下述制备实例，但本发明的范围不局限于此。 
实验条件： 
NMR：本专利所有的核磁谱图由Bruker AV400MHz核磁共振仪检测，TMS为内标。 
TGA：本专利所有的TGA图由德国NETZSCH公司TG209F3型热分析仪测得。 
XRPD：本专利所有的X射线粉末衍射图由Bruker Advance X射线粉末衍射仪测得，测定条件：40KV，40mA激发，Cu靶。 
实施例1
(-)-石杉碱甲-D-二苯甲酰酒石酸盐的制备 
将7.3g(±)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混合溶剂中，两者比例为：1∶1(v/v)，20℃下加入8.9g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以无水乙醇重结晶，得(-)-石杉碱甲-D-二苯甲酰酒石酸盐8.5g。 
收率：82％；HPLC纯度：99％(310nm)；光学纯度：99.5％。熔点：175-177℃ 
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.96(d，J＝7.6Hz，2H)，7.79(d，J＝9.6Hz，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.47-7.51(m，2H)，6.15(d，J＝9.6Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.41-5.46(m，2H)，3.56(s，1H)，2.63-2.68(m，1H)，2.51-2.55(m，1H)，2.11-2.31(m，2H)，1.63(d，J＝6.4Hz，3H)，1.49(s，3H). 
实施例2
将7.3g(±)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混合溶剂中，两者比例为：1∶1(v/v)，20℃下加入10.8g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体真空干燥得(-)-石杉碱甲-D二苯甲酰酒石酸盐10g。 
HPLC纯度：99％(310nm)，光学纯度：90％。 
实施例3
将7.3g(±)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮中，20℃下加入8.9g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体真空干燥得(-)-石杉碱甲-D二苯甲酰酒石酸盐。 
产量：13.3g，HPLC纯度：99％(310nm)，光学纯度：77％. 
实施例4
将7g(±)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇中，20℃下加入8.6g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体真空干燥得(-)-石杉碱甲-D二苯甲酰酒石酸盐。 
产量：12.5g，HPLC纯度：99％(310nm)，光学纯度：80％. 
实施例5
将7g(±)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇和水的混合溶剂中，两者比例为：1∶1(v/v)，20℃下加入8.6g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以约无水乙醇重结晶，固体真空干燥得(-)-石杉碱甲-D二苯甲酰酒石酸盐。产量：8.4g，HPLC纯度：99.7％(310nm)，光学纯度：99.6％. 
实施例6
将7g(±)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇和水的混合溶剂中，两者比例为：5∶1(v/v)，20℃下加入10.4g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体真空干燥得(-)-石杉碱甲-D二苯甲酰酒石酸盐。 
产量：11g，HPLC纯度：99.5％(310nm)，光学纯度：90％. 
实施例7
将7g(±)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇和水的混合溶剂中，两者比例为：3∶1(v/v)，20℃下加入10.4g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体真空干燥得(-)-石杉碱甲-D二苯甲酰酒石酸盐。 
产量：10.5g，HPLC纯度：99.5％(310nm)，光学纯度：98％. 
实施例8
将7g(±)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇和水的混合溶剂中，两者比例为：2∶1(v/v)，20℃下加入8.6gD-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤， 固体以约无水乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲-D二苯甲酰酒石酸盐。 
产量：8.8g，HPLC纯度：99.5％(310nm)，光学纯度：99.9％. 
实施例9
(-)-石杉碱甲的制备 
将8.5g(-)-石杉碱甲-D-二苯甲酰酒石酸加入到42.5ml水中，以40％的氢氧化钠调节pH至9.0-9.3，继续搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，95％乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲3.6g。 
收率：74％；HPLC纯度：99.6％(310nm)；光学纯度：99.9％。熔点：217-219℃ 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.16(br，1H)，7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，6.43(d，J＝9.6Hz，1H)，5.47-5.52(m，1H)，5.41-5.43(m，1H)，3.62(s，1H)，2.88-2.93(m，1H)，2.74-2.78(m，1H)，2.12-2.19(m，2H)，1.69(d，J＝6.8Hz，3H)，1.56(s，3H)。

Claims (12)

1.下式(IV)结构的化合物：
Figure FSA0000101018220000011
2.根据权利要求1所述的式(IV)化合物的晶型物，其特征在于该晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，以度表示的2θ角在约为7.324，8.051，10.442，11.211，12.121，12.810，13.561，14.568，16.205，16.699，17.252，18.120，20.292，21.715，22.582，23.667，24.850，25.109，26.035，26.924，27.394处有明显的特征吸收峰。
3.根据权利要求2所述的晶型物，其特征在于：所述晶型具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图。
4.根据权利要求1所述的式(IV)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将(±)-石杉碱甲混合物(I)与D-二苯甲酰酒石酸(II)在溶剂中形成非对映异构体盐(III)；
Figure FSA0000101018220000012
2)将形成的非对映异构体盐(III)重结晶得到式(IV)化合物。
5.根据权利要求4所述的式(IV)化合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中(±)-石杉碱甲混合物与D-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1∶0.5-2。
6.根据权利要求4所述的式(IV)的制备方法，其特征在于：其中非对映异构体盐(III)的de值为0-99％。
7.根据权利要求4所述的式(IV)的制备方法，其特征在于：其中非对映异构体盐(III)经重结晶后，其de值为99％。
8.根据权利要求4所述的式(IV)的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的重结晶在合适的溶剂中进行。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述合适的溶剂可选择水、丙酮、乙酸乙酯及乙醇等单一溶剂，也可选择由以上溶剂形成的混合溶剂；优选丙酮与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂；所用重结晶溶剂优选为无水乙醇。
10.权利要求1所述的式(IV)化合物在合成式(V)中的用途
Figure FSA0000101018220000021
11.一种由权利要求1所述的式(VI)化合物合成式(V)化合物的方法，其特征在于：以式(IV)化合物为原料，经碱游离，重结晶，制备高纯度的式(V)化合物
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述碱游离中所使用的碱为NaOH。
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