CN104558035B - 一种替诺福韦前药的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替诺福韦前药的纯化方法。具体而言，本发明利用D‑(+)‑二苯甲酰酒石酸成盐析晶以及随后的碱中和的方法对如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的混合物进行分离纯化，从而制得具有95%以上纯度的如式I所示的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型替诺福韦前药的纯化方法。
背景技术
替诺福韦(tenofovir)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗诸如乙型肝炎病毒等病毒感染性疾病。由于替诺福韦在生理pH条件下为双负离子的膦酸基团，故替诺福韦不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用于临床。例如，富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate)是吉里德科学公司(Gilead Science)研发的第一代口服有效的替诺福韦前药，用于治疗艾滋病感染和乙型肝炎。
由于富马酸替诺福韦酯对于血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度，同时在代谢过程释放两当量的具有潜在毒性的甲醛，在临床治疗过程中发现乳酸性酸中毒，严重的肝肿大，以及脂肪代谢障碍等副作用。为了提高替诺福韦前药在血浆中的稳定性，降低其代谢产物-替诺福韦在血浆中的浓度从而降低药物毒性，吉里德公司研发了如式V所示的替诺福韦磷酰胺酯前药(GS-7340)，并公开了GS-7340的制备方法(WO2002008241)。
在研究GS-7340的基础上，中国专利申请2012100041647.4报道了一种如式I所示的新型替诺福韦前药，与GS-7340相比，该新型前药在血液中更加稳定，并且在外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的浓度更高，从而有可能是一种疗效更好、毒副作用更小的新型替诺福韦前药。
在制备如式I所示的化合物时，由于反应过程中产生一个磷手性中心，从而得到如式I和II所示的两个化合物的混合物。如式I所示的化合物和如式II所示的化合物为非对映异构体，用一般重结晶方法很难实现如式I所示化合物的分离纯化，用制备液相可以实现这两个化合物的分离而得到如式I所示的化合物，但是该方法操作繁琐，且费用很高，不适用于大规模制备，中国专利申请2012100041647.4报道了该分离纯化方法。
发明内容
发明人经过反复研究，成功地利用成盐析晶的方法实现对如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的混合物进行分离纯化，从而制得95％以上纯度的如式I所示的化合物。
本发明提供了一种如式I所示的化合物的纯化方法，
该方法在如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的混合物中加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸成盐，经过一次或多次结晶后分离，再经过碱中和后得到如式I所示的化合物。
在本发明的一个具体实施方案中，提供的纯化方法包括以下步骤：
1)在如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的混合物中加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸成盐，
2)经过一次或多次结晶后分离得到如式I所示的化合物的D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐，
3)所得到的如式I所示的化合物的D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐经过碱中和后得到如式I所示的化合物。
本发明还提供了一种如式III所示的盐及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：
1)在乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂中，化合物I和D-(+)-二苯甲酰酒石酸以1:1的摩尔比混合成盐，
2)在20℃下析晶，过滤，干燥后制得，
本发明还提供了一种如式IV所示的盐及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：
1)在乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂中，化合物I和D-(+)-二苯甲酰酒石酸以2:1的摩尔比混合成盐，
2)在20℃下析晶，过滤，干燥后制得，
如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的混合物通过中国专利申请2012100041647.4中描述的制备方法得到。
具体实施方式
以下将结合具体实施例详细地解释本发明，使得本领域技术人员更全面地理解本专利，具体实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1(如式I、II所示的化合物的混合物的制备，引自中国专利申请2012100041647.4)
步骤1：
0℃下，向苯酚(5g)和三乙胺(10.1mL)的二氯甲烷(150mL)溶液中，滴加三甲基氯硅烷(6.0g)，滴加结束后，升温至20℃搅拌反应18小时。滤去白色固体，用二氯甲烷洗涤固体。合并滤液，蒸除溶剂后得到无色油状苯氧基三甲基硅烷4.2g。
步骤2：
70℃下，向替诺福韦(1g，从苏州汉德森医药科技有限公司购买)的环丁砜(2.5mL)混浊液中，滴加DMF(0.1mL)和二氯亚砜(0.73g),升温至100℃,混合物在100℃下继续反应1.5小时至混合物全部澄清，快速加入苯氧基三甲基硅烷(0.70g)，混合物在100℃下反应1.5小时后，减压蒸除溶剂，得到粘稠状黄色油状液体，甲醇溶解后，用45％的氢氧化钾水溶液调节pH至3，过滤，干燥得到白色粉末状固体IIa 0.7g。MS(m/z):363.96(MH+).
步骤3：
60℃下，向IIa(600mg)的环丁砜(1mL)混合物中加入DMF(0.1mL)和二氯亚砜(343mg)，混合物在60℃下搅拌反应30分钟至溶解澄清。在0℃下将上述溶液加到氨基酸酯IIIa(750mg，从上海达瑞精细化学品有限公司购买)和二异丙胺(452mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中。升温至20℃反应2小时，依次用5％磷酸二氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂得黄色油状粗产物，经柱层析纯化后，得到油状液体产物Ia 150mg(即化合物I和化合物II的混合物，其中化合物I的纯度50.5％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(m,1H),8.05(m,1H),7.36～6.95(m,5H),6.49(b,2H),6.22～5.84(m,1H),5.01(m,1H),4.42(m,1H),4.40～3.60(m,3H),1.52～1.18(m,15H).MS(m/z):491.13(MH+).
实施例2
将按实施例1方法得到的化合物I和化合物II的混合物(1.0g，化合物I的纯度50.5％)溶于乙酸乙酯(10mL)和正庚烷(2mL)中,在20度下，加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(0.35g)，在20度下搅拌24小时析晶，过滤得到D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(0.8g),将所得到的盐加到二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中，加入2mL氢氧化钠水溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物(0.42g)，化合物I的纯度为79.5％。
实施例3
将按实施例2方法得到的化合物I和化合物II的混合物(1.0g，化合物I的纯度79.5％)溶于乙酸乙酯(10mL)和正庚烷(2mL)中，在20度下，加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(0.55g)，在20度下搅拌24小时析晶，过滤得到D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(0.92g)，将所得到的盐加到二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中，加入2mL氢氧化钠水溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物(0.42g)，化合物I的纯度为89.8％。
实施例4
将化合物I和化合物II的混合物(1.0g，化合物I的纯度79.5％)溶于乙酸乙酯(10mL)和正庚烷(2mL)中,在20度下，加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(0.29g)，在20度下搅拌24小时析晶，过滤得到D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(0.9g),将所得到的盐加到二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中，加入2mL氢氧化钠水溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物(0.52g)，化合物I的纯度为91.6％。
实施例5
将化合物I和化合物II的混合物(1.0g，化合物I的纯度79.5％)溶于不同溶剂中,在20度下，加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(0.29g)，在20度下搅拌24小时析晶，过滤得到D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐,将所得到的盐加到二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中，加入2mL氢氧化钠水溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物，不同溶剂中析出的盐中所含的化合物I的纯度如表一所示。
表1各种溶剂对化合物I的纯化效果
实施例6
将化合物I和化合物II的混合物(10.0g，化合物I的纯度79.5％)溶于乙酸乙酯(100mL)和正庚烷(20mL)中,在20度下，加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(2.9g)，在20度下搅拌24小时析晶，过滤得到D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(9.8g，化合物I的纯度为91.4％)；在50度下，将所得到的盐溶于乙酸乙酯(60mL)中，降温至20度并搅拌18小时析晶，得到D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(6.9g，化合物I的纯度为97.1％)；在50度下，将所得到的盐溶于乙酸乙酯(40mL)中，降温至20度并搅拌18小时析晶，得到D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(5.2g)，将所得到盐加到二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中，加入10mL氢氧化钠水溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物(3.6g)，化合物I的纯度为99.1％。
实施例7
将化合物I(1.0g)溶于乙酸乙酯(10mL)和正庚烷(2mL)，加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(0.36g)，在20度下搅拌18小时析晶，得到如式III所示的D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(1.21g)。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)8.18-8.15(m，6H)，7.98(s，2H)，7.52(t，2H)，7.39(t，4H)，7.26-7.20(m，4H)，7.09-7.05(m，2H)，6.98(d，4H)，,6.09(s，2H)，5.02(m，2H)，4.34-4.30(dd，2H)，4.16-4.10(q,2H),4.01(d,2H)，3.94-3.97(m，4H)，3.69-3.64(m，2H)，1.52(s，6H)，1.44(s，6H)，1.26-1.20(m，18H)
实施例8
将化合物I(1.0g)溶于乙酸乙酯(10mL)和正庚烷(2mL)，加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸(0.73g)，在20度下搅拌18小时析晶，得到如式IV所示的D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(0.92g)。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)9.52(brs，2H),8.12-8.09(m，6H),7.99(s，1H)，7.51-7.47(t，2H)，7.38-7.34(m，4H),7.18(t，2H)，7.04(t，1H)，6.97(d，2H)，6.04(s，2H)，4.98-4.95(m，1H)，4.29-4.25(m，1H)，4.12-4.07(m，1H)，4.03(d，1H)，3.92-3.87(m，2H)，1.44(s，3H)，1.38(s，3H)，1.22-1.18(m，6H)，1.16-1.14(m，3H)
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通本领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (7)
1.一种如式I所示的化合物的纯化方法，
其特征在于，在如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的混合物中加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸成盐，经过一次或多次结晶后分离，再经过碱中和后得到如式I所示的化合物，
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，其包括以下步骤：
1）在如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的混合物中加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸成盐，
2）经过一次或多次结晶后分离得到如式I所示的化合物的D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐，
3）所得到的如式I所示的化合物的D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐经过碱中和后得到如式I所示的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，所述成盐步骤在溶剂中进行，所述溶剂选自乙酸乙酯/正庚烷混合溶剂、乙腈、2-甲基四氢呋喃、丙酮/水混合溶剂。
4.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠。
5.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，使用碱中和的步骤在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷/水混合溶剂。
6.一种如式III所示的盐：
7.一种如式IV所示的盐：
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