CN100391962C

CN100391962C - 聚戊烯基磷酸酯合成方法

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Publication number: CN100391962C
Application number: CNB2005100407593A
Authority: CN
Inventors: 王成章; 沈兆邦; 刘妤婵
Original assignee: Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF
Current assignee: Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF
Priority date: 2005-06-24
Filing date: 2005-06-24
Publication date: 2008-06-04
Anticipated expiration: 2025-06-24
Also published as: CN1709894A

Abstract

本发明公开了一种聚戊烯基磷酸酯合成方法，将植物聚戊烯醇油状物，加入非极性有机溶剂中形成混合溶液，在含氮有机碱催化下将磷酰化剂滴加入上述混合溶液，搅拌，得到含反应产物的混合液，向上述混合液中加入水解液，搅拌1～20小时，再蒸发，回收有机溶剂，残留物为主含聚戊烯基磷酸酯油状物的乳状液，将上述乳液用溶剂进行萃取分离，乳液与溶剂的体积比是1∶(5-100)，溶剂为非极性有机溶剂和水的混合液，非极性有机溶剂与水的体积比为(1-10)∶1，搅拌1～10小时，再静置1～10小时分层，上清液用饱和的无机钠盐溶液反复洗至中性，回收上清液中的非极性有机溶剂，得到黄色聚戊烯基磷酸酯油状物。

Description

聚戊烯基磷酸酯合成方法

技术领域

本发明涉及一种有机酯的合成，尤其涉及一种聚戊烯基磷酸酯合成方法。

背景技术

植物聚戊烯醇广泛存在于高等植物中，是一类由一系列异戊烯基单元和终端异戊烯醇单元组成的类脂化合物。植物聚戊烯醇根椐聚戊烯基单元数和顺式(cis)和反式(trans)异戊烯基的连接方式分为三种，一类为全反式结构ω-(trans)n-OH(n＝7-18)，包括从烟草叶中分离的茄尼醇(Solanesol)和从欧洲赤松中分离的松叶聚戊烯醇。第二类是在分子中存在二个异戊烯基反式构型(trans)单元，其余为顺式构型(cis)单元的聚戊烯醇，即ω-(trans)2-(cis)n-α(其中n为11-19，α为异戊烯醇)。第三类是在分子中存在三个异戊烯基反式(trans)单元，其余为顺式(cis)单元的聚戊烯醇，即ω-(trans)3-(cis)n-α(其中n为11-19，α为异戊烯醇)。国内王成章的研究表明：我国银杏叶、马尾松、雪松、黑松、湿地松等针叶树种中均含有第二类结构，但在银杏叶中的含量高达2.0％，在马尾松、雪松、黑松等针叶中含有1.0％左右。只有银杏叶和少数针叶中的聚戊烯醇和人体及哺乳动物脏器中所含的多萜醇(Dolichols)结构(Dolichols结构为ω-(trans)2-(cis)n-α，其中n为12-18，α为异戊醇)接近，并可在人体中代谢成多萜醇及其磷酸酯。

内源性聚戊烯醇磷酸酯(polyprenyl phosphate)也存在于动植物体内，具有生物活性的天然类脂化合物，在体内可代谢为多萜醇磷酸酯(dolichylphosphate)，参与生物细胞膜糖蛋白的合成，改善膜的流动性、稳定性和渗透性；其药理作用主要用于抗病毒、免疫调节、诱导肿瘤细胞凋亡。而植物聚戊烯醇是合成多萜醇及其磷酸酯等衍生物的最佳中间体，因为动物体内多萜醇含量仅为其脏器鲜重的万分之二，难以大量制备生产。国际上研究表明：人体中多萜醇及其磷酸酯不足将会对细胞免疫功能及细胞分裂和再生产生影响，引起脂质代谢、糖类代谢和蛋白代谢的混乱，并导致细胞的病变。因此可以通过摄入外源性植物聚戊烯醇及其磷酸酯来补充体内多萜醇磷酸酯的不足。

利用植物聚戊烯醇合成聚戊烯醇磷酸酯国外已有专利报道。俄罗斯有机合成研究所Danilov，L L等人早期研究用双-(三乙胺)磷酸酯为磷酰化剂，对法呢醇(farnesol)、茄尼醇(solanesol)进行磷酰化反应，制备其磷酸酯，但收率仅有20％；随后Dani lov L L等人采用单(四-n-丁铵)基-磷酸替代正磷酸铵盐进行磷酰化反应，再用氨水和4-二甲基胺吡啶或N-甲基咪唑水溶液处理，制备聚戊烯醇单磷酸酯，其收率提高到60％，但反应繁锁，还需要先进行磷酸化剂的合成。日本、美国和欧洲有专利(USP4,886,904A、EP0166436A)报道利用银杏叶聚戊烯醇合成多萜醇及其磷酸酯，但未见利用银杏叶聚戊烯醇合成聚戊烯醇磷酸酯。在国内尚没有任何研究报道植物聚戊烯醇磷酸酯的合成方法及其应用。

发明内容

本发明提出一种高效率、高转化率、成本低的聚戊烯基磷酸酯合成和分离方法。

本发明采用如下技术方案：

一种聚戊烯基磷酸酯合成方法，包括以下几步：

第一步，将植物聚戊烯醇含量高于85％的油状物，加入非极性有机溶剂中形成混合溶液，在含氮有机碱催化下将磷酰化剂滴加入上述混合溶液，边滴加边以50～800rpm的转速搅拌，同时控制反应物温度处于0～80℃下，并使得反应物处于50-200mmHg的真空下，滴加完毕后继续反应1～4小时，得到含反应产物的混合液，

其中，植物聚戊烯醇是桦木聚戊烯醇，分子式为(H₃C)₂C＝CHCH₂-(CH₂-CH₃C＝CHCH₂)_nCH₂CH₃C＝CHCH₂-0H，其中n＝9-24整数，上述植物聚戊烯醇含量高于85％的油状物、磷酰化剂、含氮有机碱以及非极性有机溶剂的质量比例为：植物聚戊烯醇含量高于85％的油状物∶磷酰化剂∶含氮有机碱∶非极性有机溶剂＝1∶(0.1～2)∶(0.1～2)∶(5～25)，

第二步，向上述含反应产物的混合液中加入水解液，水解液是溶质为含氮有机碱的0.01％～50％的溶液，含反应产物的混合液与水解液的质量比例为：反应产物∶水解液＝1∶(10～100)，并以50～800rpm的速度搅拌1～20小时，再在真空度为100～760mmHg下蒸发，回收有机溶剂，残留物为主含聚戊烯基磷酸酯油状物的乳状液。

将上述乳液用溶剂进行萃取分离，乳液与溶剂的体积比是1∶(5-100)，溶剂为非极性有机溶剂和水的混合液，非极性有机溶剂与水的体积比为(1-10)∶1，搅拌1～10小时，再静置1～10小时分层，上清液用饱和的无机钠盐溶液反复洗至中性，回收上清液中的非极性有机溶剂，得到黄色聚戊烯基磷酸酯油状物。

本发明在国内外首次提出采用植物聚戊烯醇和焦磷酸在非极性有机溶剂(四氯化碳等)中反应，制备聚戊烯基聚磷酸酯，再经过水解生成聚戊烯基磷酸单酯；用植物聚戊烯醇和三氯氧磷反应合成聚戊烯基二氯磷酸酯；用植物聚戊烯醇与氯磷酸二乙酯在非极性有机溶剂中磷酰化生成聚戊烯基磷酸二乙酯。

本发明在上述第一步反应中，反应原料是85％聚戊烯醇油状物、磷酰化剂，含氮有机碱作为催化剂中和反应产生的酸，加快反应的进行；非极性有机溶剂起到稀释作用。反应产物主要是聚戊烯基磷酸酯的衍生物(如焦磷酸聚戊烯基酯、聚戊烯基二氯磷酸酯、聚戊烯基磷酸二乙酯等)、无机酸(如盐酸、磷酸等)，有少量未反应物(原料中非聚戊烯醇杂质)，在非极性溶剂中形成混合液。聚戊烯醇与磷酰化剂的反应机理如下。

聚戊烯基磷酸酯反应原理是：

1)以焦磷酸为磷酰化剂合成聚戊烯基磷酸单酯

其中n为9-24整数。

2)以三氯氧磷为磷酰化剂合成聚戊烯基二氯磷酸酯

R-OH+POCl₃→R-O-POCl₂+HCl (I)

3)以聚戊烯基二氯磷酸酯制备聚戊烯基磷酸单酯

R-O-POCl₂+2H₂O→R-O-PO₃H₂+2HCl (II)

其中R为(H₃C)₂C＝CHCH₂-(CH₂-CH₃C＝CHCH₂)_nCH₂CH₃C＝CHCH₂-OH，n为9-24整数。

4)以氯磷酸二乙酯合成聚戊烯基磷酸二乙酯：

PCl₃+CH₃CH₂OH+SO₂Cl₂→(CH₃CH₂O)₂POCl+SO₂+CH₂CH₃Cl

(CH₃CH₂O)₂POCl+(H₃C)₂C＝CHCH₂-(CH₂-CH₃C＝CHCH₂)nCH₂CH₃C＝CHCH₂-OH→

(H3C)₂C＝CHCH₂-(CH₂-CH₃C＝CHCH₂)nCH₂CH₃C＝CHCH₂-OPO(OCH₂CH₃)₂+HCl

其中n为9-24整数。

本发明获得如下技术效果：

(1)本发明采用的植物聚戊烯醇具有桦木聚戊烯醇结构，与人体多萜醇结构

相似。即ω-(trans)2-(cis)m-α(其中m＝7-22，α为异戊烯醇)。分子式结构为：(H₃C)₂C＝CHCH₂-(CH₂-CH₃C＝CHCH₂)_nCH₂CH₃C＝CHCH₂-OH。植物聚戊烯醇主要来源于我国银杏叶、马尾松、雪松、黑松、湿地松等针叶树种，而国外采用的是欧洲赤松和云刺，其聚戊烯醇为ω-(trans)n-OH(n＝7-18)和ω-(trans)3-(cis)n-α(n为11-19，α为异戊烯醇)构型。

(2)本发明选用焦磷酸为磷酰化剂，较国外专利报道采用双-(三乙胺)磷酸酯和单(四-n-丁铵)基-磷酸等磷酰化剂来源简单，而且国外报道的磷酰化剂制备复杂。

(3)本发明采用的植物聚戊烯醇和焦磷酸反应合成的聚戊烯基磷酸单酯转化率高于80％，没有磷酸双酯、磷酸叁酯和亚磷酸酯等副产物。

(4)本发明选择三氯氧磷为磷酰化剂和三乙胺为碱性水解剂，经过磷酰化和水解二步反应，聚戊烯基氯磷酸酯在三乙胺碱性溶液中转化成聚戊烯基磷酸酯，产品收率大于65％。

(5)本发明选用氯磷酸二乙酯作磷酰化剂，制备聚戊烯醇磷酸二乙酯，其优点是用一步法合成，尤其是氯磷酸二乙酯的的制备也用一步法合成，代替亚磷酸二乙酸氯制备方法.

三氯氧磷、三氯化磷、磷酸、焦磷酸、五氧化磷等为常用的磷酰化剂，与有机醇反应生成磷酸酯。对于分子量小的有机醇，五氧化二磷，易与低碳醇(＜C30)反应生成磷酸单、双及三酯混合物，而与高碳醇(＞C50)反应，由于高碳醇疏水基团大，五氧化二磷易聚合生成高碳醇基聚酸酯，并且在少量水存在是易生成偏磷酸酯和焦磷酸酯。三氯化磷与长链醇反应首先生成长链醇亚磷酸酯，然后与氯气反应生成长链醇的氯磷酸酯，再水解为长链醇磷酸酯，反应步骤多，而且有亚磷酸酯的反应产物。磷酸的酸性比硫酸、硝酸弱，不易直接与有机醇进行酯化反应。

在选用焦磷酸、三氯氧磷为磷酰化剂，由于聚戊烯醇空间位阻大，其反应产物为单聚戊烯基二氯磷酸酯，很难形成二聚戊烯基氯磷酸酯和三聚戊烯基氯磷酸酯，再水解为单聚戊烯基磷酸酯。另一方面，在产物中存在聚戊烯醇亚磷酸酯副产物，主要是由于三氯氧磷在与聚戊烯醇磷酰化时，部分分解为三氯化磷。焦磷酸与聚戊烯醇反应的副产物主要来源于焦磷酸中的杂质成分，如亚磷酸等。

在磷酸酯化反应中，需要催化剂。聚戊烯醇及其衍生物为脂溶性类脂化合物，在正己烷、氯仿、乙醚、苯、丙酮中有较好的溶解性，而不溶于乙醇、水等极性溶剂。在聚戊烯醇磷酰化和水解的反应中，均有氯化氢气体产生，因此在反应体系中加入小量的的碱，中和HCl，可以促进反应进行。选择无机碱溶液中和HCl，一方面无机碱溶液与焦磷酸、三氯氧磷反应，产生更多的盐酸，同时减小了三氯氧磷的摩尔数，不利于反应物的生成；另一方面无机碱溶液较难进入有机相。甲胺、三乙胺、吡啶等是含氮有机碱，能溶于四氯化碳、正己烷等有机溶剂，因此磷酰化反应物选择三乙胺、吡啶作碱催化剂，四氯化碳等非极性有机溶剂为反应稀释溶剂，三乙胺、吡啶与HCl反应形成有机碱盐酸盐，能溶于丙酮、水等溶剂。

在制备目标产物时，反应温度、时间和分离条件的影响。在聚戊烯醇磷酰化中，因为三氯氧磷极易分解，产生HCl和三氯化磷，三氯化磷与聚戊烯醇反应生成聚戊烯醇亚磷酸酯付产物，因此反应温度选择冰浴；在水解反应中，聚戊烯基二氯磷酸酯转化成聚戊烯基单磷酸酯是一个极慢的过程，经TLC检测，反应时间至少18小时，反应才完全。薄层色谱(TLC)条件：展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1(V/V)，I₂显色；聚戊烯醇R_f＝0.35，聚戊烯基氯磷酸酯R_f＝0.90，聚戊烯基磷酸酯R_f＝0.75；因此极性大小为：聚戊烯醇＞聚戊烯基磷酸酯＞聚戊烯基氯磷酸酯。

在聚戊烯基磷酸酯的反应中，反应物的质量比例为聚戊烯醇∶磷酰化剂∶含氮有机碱∶非极性有机溶剂＝1∶(0.1-2)∶(0.1-2)∶(5-25)。反应温度为0℃-80℃，反应时间1-5小时，反应真空度为0-200mmHg，搅拌转速为50-800r/min。优选聚戊烯醇与磷酰化剂的质量比例为聚戊烯醇∶三氯氧磷＝1∶(1-20)，聚戊烯醇∶氯磷酸二乙酯＝1∶(1-20)，反应温度为0℃-40℃；聚戊烯醇∶焦磷酸＝1∶(1-20)，反应温度为30℃-80℃。

在聚戊烯基磷酸单酯的合成中，聚戊烯醇焦磷酸酯和聚戊烯基二氯磷酸酯需要进行水解反应，反应产物与水解液的质量比例为：反应产物∶水解液＝1∶(10-100)。水解液的组成为含氮有机碱与甲醇、水、丙酮中任一种以上试剂组成。水解液体积比例为含氮有机碱∶水∶甲醇∶丙酮＝1-5∶5-10∶40-90∶60-80，体积的单位为毫升。并以50～800rpm的速度搅拌1～20小时，再将反应液真空(100-760mmHg)浓缩，回收有机溶剂，残留物为乳状液，主要是聚戊烯基磷酸酯油状物和铵盐(如氯化铵、磷酸铵等)在少量水中形成的乳液。

将上述乳液用溶剂进行萃取分离，乳液与溶剂的体积比是1∶5-100。溶剂为非极性有机溶剂和水的混合液，混合液体积比例为非极性有机溶剂∶水＝1-10∶1，搅拌1～10小时，再静置1～10小时分层，上清液用饱和的无机钠盐溶液(如Na2CO3、NaCl、Na2SO4)反复洗至中性，回收有机溶剂，得到黄色聚戊烯基磷酸酯油状物。

采用含氮有机碱作催化剂，水解液是由含氮有机碱与甲醇、水、丙酮等溶剂中任一种以上试剂组成。可优选其中二种或三种溶剂，如水∶含氮有机碱＝1-25∶1-10(V/V)，或丙酮∶水∶三乙胺＝70-85∶5-15∶1-5，或丙酮∶甲醇∶水∶三乙胺＝70-85∶5-15∶5-15∶1-5。反应温度为0℃-80℃，时间0-20小时，反应真空度为0-200mmHg，搅拌转速为50-800r/min。

在聚戊烯基磷酸二乙酯的合成中，选择磷酰化剂为氯磷酸二乙酯，反应物的质量比例为聚戊烯醇∶磷酰化剂∶含氮有机碱＝1∶(1-20)∶((1-15)，反应温度为0-20℃，时间1-5小时，搅拌转速为50-800r/min。

在氯磷酸二乙酯原料制备时，采用一步合成法，在无氧的条件下，将无水乙醇的苯溶液滴加到三氯化磷的苯溶液，反应前期温度低于5℃，反应后期温度控制在20℃-40℃。

在聚戊烯基磷酸酯的合成中，含氮有机碱为胺类化合物，如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶等。优选三乙胺和吡啶。

聚戊烯基磷酸酯的分离方法，采用柱层析分离方法纯化水解后的聚戊烯基磷酸酯。将反应产物用非极性有机溶剂(如苯、氯仿、正己烷、石油醚、乙醚、乙酸乙酯、四氯化碳等)萃取，减压回收溶剂，进行柱层析分离。柱层析的填料为硅胶、微晶纤维素、二乙氨乙基交联葡萄糖凝胶(DEAE-52)、葡聚糖凝胶(LH-20)等介质，洗脱剂选用氯仿、甲醇、乙酸乙酯、正己烷等溶剂。先用酸性DEAE-52柱层析，用氯仿和甲醇不同的比例洗脱，优选氯仿/甲醇＝1-10∶1(V/V)，再用硅胶柱层析，不同比例的乙酸乙酯/正己烷洗脱，优选乙酸乙酯/正己烷＝1∶1-10(V/V)，回收溶剂后得到浅黄色油状物，即聚戊烯基磷酸酯混合物其纯度大于90％。

对于聚戊烯基磷酸酯单体的分离制备，采用一般柱层析难以分离，而采用反相高压液相色谱(HPLC)可以很好地分开。在HPLC检测和制备中，流动相：甲醇∶异丙醇＝1∶2(V/V)，UV＝210nm，流速＝1ml/min.。制备了7个不同链长聚戊烯基单磷酸酯样品(P1-P7)，七个不同链长聚戊烯基二氯磷酸酯单体PCL1-PCL7，同样制备7个不同链长聚戊烯基磷酸二乙酯单体(DEP1-DEP7)，经HPLC分析，各个单体的纯度大于90％。通过分析聚戊烯基磷酸酯的IR、¹HNMR、¹³CNMR、MS，并与已知结构的银杏叶聚戊烯醇G3(PP17)的光学特征对比，从而确定反应产物聚戊烯基磷酸酯的化学结构。

聚戊烯基磷酸单酯的光谱特征：

P3：IR(液膜，cm^-1)：

3500，3389，3036，2923，2858，2732，1664，1459，1387，1320，1087，836，752，P4、P5与P3红外光谱一致，说明P1-P7为结构相同的同系物。

P3：¹H NMR(δ，ppm)：0.87，1.25，1.60(trans-CH₃)，1.68(cis-CH ₃ )，1.87(α-CH ₃ -cis)，2.04(-CH ₂ -)，4.75(-CH ₂ OP＝0(OH₂)，5.12(C＝CH)，5.38(C＝CH-CH₂OP＝O(OH)₂)，7.45(-CH₂OP＝O(OH) ₂ )。P4、P5与P3¹H NMR一致，说明P1-P7为结构相同的同系物。

P3：¹³CNMR(δ，ppm)：

15.97，17.65，23.41，23.84，25.67，26.37，26.56，26.69，31.95，32.18，39.70，107.07，120.73，124.15，124.32，124.96，131.1，134.9，135.13，135.6，154.1。

P4、P5与P3¹³C NMR一致，说明P1-P7为结构相同的同系物。

P1-P7高分辨质谱MS(m/e+Na)：

1141，1209，1277，1345，1413，1481；1125，1193，1261，1329，1397，1465

在P1-P7高分辨质谱MS中，M-23的分子量依次为1118，1186，1254，1322，1390，1458。它们分子量依次相差68，正好为每一个异戊烯基分子量，因此，P1-P7对应于15个异戊烯基磷酸酯到21个异戊烯基磷酸酯同系物。另外一组同系物分子量(M-23)依次为1102，1170，1238，1306，1374，1442。它们分子量依次相差68，正好为每一个异戊烯基分子量，因此对应于15个异戊烯基亚磷酸酯到21个异戊烯基亚磷酸酯同系物。因此在合成聚戊烯磷酸酯的产物中含有少量的亚磷酸酯付产物。

聚戊烯基磷酸二乙酯的化学特征：对聚戊烯基磷酸二乙酯反应产物进行硅胶柱和二乙氨乙基交联葡萄糖凝胶(DEAE-52)纯化后，同样用HPLC制备条件，制备了7个同系物样品(DEP1-DEP7)，其中对DEP4的结构光谱鉴定。

IR(液膜，cm^-1)：3036，2923，2858，2732，1664，1459，1387，1320，1087，836¹H NMR(δ，ppm)：1.26(CH ₃ -CH₂O-)，1.60(trans-CH ₃ )，1.68(cis-CH ₃ )，1.87(α-CH ₃ -cis)，2.04(-CH ₂ -)，2.75(CH₃-CH ₂ O-)，4.75(-CH ₂ OP＝O(OH₂)，5.12(C＝CH)，5.38(C＝CH-CH₂OP＝O(OH)₂)，7.45(-CH₂OP＝O(OH) ₂ )。

¹³CNMR(δ，ppm)：15.92，17.60，19.62，22.63，23.36，25.62，26.37，26.59，26.72，28.29，30.72，31.93，32.18，39.68，107.13，120.76，121.88，124.15，124.19，124.37，124.00，131.05，133.51，134.79，135.10，135.22，154.02.MS(m/e)1378

具体实施方式

实施例1

一种聚戊烯基磷酸酯合成方法，包括以下几步：

第一步，将植物聚戊烯醇含量高于85％的油状物，例如植物聚戊烯醇含量为90％，加入非极性有机溶剂中形成混合溶液，在含氮有机碱催化下将磷酰化剂滴加入上述混合溶液，边滴加边以50～800rpm的转速搅拌，搅拌转速可以选取为100rpm，350rpm，740rpm，同时控制反应物温度处于0～80℃下，例如温度可以选取为15℃，25℃，36℃，48℃，55℃，62℃，74℃，79℃，并使得反应物处于50-200mmHg的真空下，例如真空度可以选取为100毫米汞柱，160毫米汞柱，滴加完毕后继续反应1～4小时，例如反应时间可以选取为1.2小时，2.5小时，3.4小时，得到含反应产物的混合液，

其中，植物聚戊烯醇的结构为(H₃C)₂C＝CHCH₂-(CH₂-CH₃C＝CHCH₂)_nCH₂CH₃C＝CHCH₂-OH，其中n＝9-24整数，植物聚戊烯醇(polyprenols)可来源于银杏叶、马尾松、雪松、黑松、湿地松等针叶树种或从烟叶中提取分离的的茄尼醇(Solansol)，上述植物聚戊烯醇含量高于85％的油状物、磷酰化剂、含氮有机碱以及非极性有机溶剂的质量比例为：植物聚戊烯醇含量高于85％的油状物∶磷酰化剂∶含氮有机碱∶非极性有机溶剂＝1∶(0.1-2)∶(0.1-2)∶(5-25)，比例可以选取为，1∶0.5∶0.5∶6，1∶0.7∶0.5∶6，1∶1∶0.5∶6，1∶1.5∶0.5∶6，1∶1.8∶0.5∶6，1∶0.5∶1.5∶6，1∶0.5∶1.5∶15，1∶1.8∶0.5∶23，磷酰化剂可以为三氯氧磷或氯磷酸二乙酯，对应的反应温度为0-40℃，例如可以选取为15℃，25℃，36℃，磷酰化剂也可以为焦磷酸，对应的反应温度为30-80℃，例如可以选取为48℃，55℃，62℃，74℃，79℃，加入反应液中的含氮有机碱可以为胺类化合物，如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺等，也可以为吡啶等含氮杂环有机碱，非极性有机溶剂可以为：正己烷、石油醚、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、苯等，

第二步，向含反应产物的混合液中加入水解液，反应产物与水解液的质量比例为：含反应产物的混合液∶水解液＝1∶(10～100)，质量比例可以选取为1∶13，1∶16，1∶23，1∶35，1∶47，1∶55，1∶65，1∶72，1∶88，1∶96，所述水解液是溶质为含氮有机碱的0.01％～50％的溶液，含氮有机碱可以为胺类化合物，如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺等，也可以为吡啶等含氮杂环有机碱，浓度可以选取为，0.1％，1％，5％，12％，24％，35％，43％，溶剂可以是甲醇、水、丙酮中任一种以上试剂组成，本实施例中可以选取水解液体积配比为含氮有机碱∶水∶甲醇∶丙酮＝(1～5)∶(5～10)∶(40～90)∶(60～80)，例如可以为，2.5∶7.6∶60∶75，也可以为2.5∶8∶80∶65，并以50～800rpm的速度搅拌1～20小时，搅拌速度可以选取为：700rpm，550rpm，300rpm，搅拌时间可以为3小时，10小时，15小时，再将反应液在真空度为100-760mmHg下旋转蒸发，真空度可以为300mmHg，520mmHg，640mmHg，回收有机溶剂，残留物为主含聚戊烯基磷酸酯油状物的乳状液，乳状液主要是聚戊烯基磷酸酯油状物和铵盐(如氯化铵、磷酸铵等)在少量水中形成的乳状液，聚戊烯基磷酸酯油状物的含量在75％以上，

本实施例中，可将上述乳状液用溶剂进行萃取分离：乳液与溶剂的体积比是1∶(5-100)，可以选取为1∶25，1∶40，1∶60，1∶85，溶剂为非极性有机溶剂和水的混合液，非极性有机溶剂与水的体积比为(1～10)∶1，例如可以为3∶1，5.5∶1，8.4∶1，9∶1，搅拌1～10小时，搅拌速度可以为50～800rpm，搅拌时间可以为，3小时，5小时，8.4小时，再静置1～10小时分层，静置时间可以为3小时，7.5小时，上清液用饱和的无机钠盐溶液反复洗至中性，回收上清液中的非极性有机溶剂，得到黄色聚戊烯基磷酸酯油状物；

本实施例中，可用柱层析法提纯水解后得到的黄色聚戊烯基磷酸酯油状物，其中，介质用硅胶、微晶纤维素、二乙氨乙基交联葡萄糖凝胶(DEAE-52)、葡聚糖凝胶(LH-20)等介质进行柱层析，洗脱剂选用氯仿、甲醇、乙酸乙酯、正己烷溶剂中的一种或其混合物，若为混合物，配比可以为任意配比不同溶剂的体积比可以为：氯仿/甲醇＝(1-10)∶1，例如可以选取为3∶1，5∶1，7.5∶1，8.3∶1，或乙酸乙酯/正己烷＝1∶(1-10)，比例可以选取为1∶3.5，1∶4.2，1∶7.6，1∶9

实施例2

以焦磷酸为磷酰化剂合成聚戊烯基磷酸单酯

取精制的聚戊烯醇样品5g，溶于70ml四氯化碳溶液中，转移到250ml三口烧瓶。取3.5g焦磷酸溶液，加入70ml的四氯化碳溶液中，再慢慢滴入反应器反应，滴加速度1-5ml/min.，反应温度50℃-60℃，搅拌转速为100-800r/min，真空度为50-200mmHg，反应2小时后，再加入三乙胺3克，继续反应1-2小时后，再加入80ml丙酮、20ml水和0.5ml三乙胺，进行催化、水解反应。反应温度65℃-75℃，搅拌转速为100-800r/min，真空度为50-200mmHg，反应时间1-2小时。停止反应，冷却后加入100ml水和0.5ml三乙胺，萃取，除去水中的酸。反复多次，直到水层中性(PH＝7)，回收有机层溶剂，浓缩物再溶于150ml乙醚中，用饱和的NaCl水溶液等体积洗两次，回收乙醚。产物溶于氯仿中，进行酸性DEAE-52柱层析(3.0cm id×25cm)，先后用氯仿、氯仿/甲醇＝3∶1(V/V)洗脱，TLC检测，收集聚戊烯基磷酸酯部分，回收溶剂后再进行硅胶柱层析(3.0cm

id×25cm)，用乙酸乙酯/正己烷＝1∶9(V/V)洗脱，得到4.05g浅黄色油状物，收率约80％，经HPLC、IR、NMR和MS鉴定为聚戊烯基单磷酸酯。

实施例3

以三氯氧磷为磷酰化剂合成聚戊烯基二氯磷酸酯

取精制的聚戊烯醇样品5g，溶于100ml正己烷溶液中。取POCl₃溶剂2.8ml溶于100ml正己烷溶液中，转入500ml三口烧瓶，冰浴下搅拌，搅拌转速为100-800r/min，三乙胺4.2ml溶于30ml正己烷溶液中，慢慢滴加三乙胺正己烷溶液到反应器中，滴加速度1-5ml/min，滴加过程中，有大量白雾产生时，真空搅拌，搅拌转速为100-800r/min，真空度大于600mmHg，反应30min.。

再将聚戊烯醇正己烷溶液100ml慢慢滴入反应器，滴加速度1-5ml/min.，搅拌转速为50-800r/min，冰浴反应1小时，反应产物为聚戊烯基氯磷酸酯混合物。TLC检测，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1(V/V)，I₂显色；聚戊烯醇二氯磷酸酯R_f＝0.90，聚戊烯醇点消失。

聚戊烯基二氯磷酸酯的光谱特征：

IR(液膜，cm^-1)：3036，2923，2858，2732，1658，1446，1373，1320，1087，833，¹H NMR(δ，ppm)：0.87，1.25，1.60(trans-CH₃)，1.68(cis-CH ₃ )，1.87(-CH ₃ -cis)，2.04(-CH ₂ -)，4.75(-CH ₂ OP＝0Cl₂，5.12(C＝CH)，5.38(C＝CH-CH₂OP＝0Cl₂)。

由聚戊烯基二氯磷酸酯制备聚戊烯基磷酸单酯

将上述反应产物加入到400ml水解液中进行水解反应，水解液的比例为丙酮∶水∶三乙胺＝88∶10∶2(V/V/V)，室温下搅拌10-20小时，拌转速为50-800r/min，聚戊烯醇氯磷酸酯转化成聚戊烯基磷酸酯。将反应液真空浓缩(600mmHg)，回收有机溶剂，残留物为乳状液，再加入80ml苯和20ml水混合溶液中，搅拌1小时，转入到分液漏斗，静置10小时分层。上清液用饱和NaCL水溶液反洗至中性，有机层用无水MgS0₄干燥，回收溶剂苯，得到黄色聚戊烯基磷酸酯油状物3.75g。将此油状物溶于小量乙醚，再进行硅胶柱(Φ2.0×30cm)层析，用1％-10％不同浓度的乙醚/石油醚洗脱，TLC检测，收集聚戊烯基磷酸酯集分(R_F＝0.75)，真空浓缩，得到浅黄色的油状物3.2g，收率为64％，为纯化聚戊烯基磷酸酯样品。经HPLC、IR、NMR和MS鉴定为聚戊烯基单磷酸酯。

实施例4

由氯磷酸二乙酯合成聚戊烯基磷酸二乙酯

取精制的聚戊烯醇样品(85％以上)5.0g，溶于30ml四氯化碳溶液中，加入1.2ml吡啶，转入250ml三口烧瓶反应器中，在0℃搅拌，拌转速为50-800r/min，充分互溶。取氯磷酸二乙酯6ml，溶于30ml四氯化碳中，转移至恒压滴液漏斗，在0℃搅拌，慢慢滴入反应器，滴加速度3-4ml/min.，加料完后继续反应3小时。加入100ml水萃取，重复数次，直到水层中性。有机层再分别用饱和Na₂CO₃和NaCl水溶液等体积洗两次，无水Mg₂SO₄干燥，回收溶剂，为浅黄色油状物约5.8g。残留物溶于小量石油醚，用硅胶柱(2.5cm id×30cm)层析纯化，分别用1-10∶80-99(V/V)的石油醚和乙酸乙酯不同浓度洗脱，TLC检测，收集极性小的部分，回收溶剂，得4g样品，收率为80％.经HPLC、RI、NMR分析，样品为聚戊烯基磷酸二乙酯。

聚戊烯基磷酸酯高效液相色谱(HPLC)制备

取实施例1-4中的纯化样品小许，溶于正己烷溶液，用HPLC制备色谱分别制备聚戊烯基磷酸酯单峰。高效液相色谱(HPLC)条件：制备柱为Spherilsorb C18柱(5u，200mm×ID10mm)，流动相：甲醇∶异丙醇＝1∶2(体积比)，UV＝210nm，流速＝2ml/min.。由实例1-4纯化样品各自制备了7个聚戊烯基磷酸酯单体。通过分析聚戊烯基磷酸酯的IR、¹HNMR、¹³CNMR、MS，并与已知结构的银杏叶聚戊烯醇G3(PP17)的光学特征对比，从而确定聚戊烯基磷酸酯的化学结构。

植物聚戊烯醇含量高于85％的油状物的制备

本发明植物聚戊烯醇原料来源于银杏叶、马尾松、雪松、黑松、湿地松等针叶树种或从烟叶中提取分离的的茄尼醇(Solansol)，取银杏叶聚戊烯醇样品10g，溶于少量石油醚，加入硅胶柱(Φ3.4×50cm)层析。用不同浓度乙醚/石油醚洗脱柱子，薄层色谱(TLC)检测，收集聚戊烯醇集分，回收溶剂，精制聚戊烯醇样品纯度为87.3％。TLC条件：展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1(V/V)，I₂显色；聚戊烯醇R_f＝0.35。HPLC条件：流动相：甲醇∶异丙醇＝1∶2(体积比)，UV＝210nm，流速＝1ml/min.银杏叶聚戊烯醇精制样品，由15-22个异戊烯基单元组成(C75-C110)，即PP15至PP-22组成的混合物，其中PP17和PP18含量最高。

氯磷酸二乙酯的制备

取23mlPCl₃溶液，加入到60ml无水苯中，在冰浴下搅拌下，充分互溶，转入到500ml带搅拌的三口烧瓶反应器中。取44ml无水乙醇加入到30ml的无水苯中，充分搅拌，转入恒压滴液漏斗中。在N₂保护下，将无水乙醇的苯溶液在冰浴温度下慢慢滴入三氯化磷与无水苯的混合溶解中反应，滴加完毕后，继续反应1小时。然后升温到20℃，将31ml硫酰氯和30ml苯混合溶液滴入到反应器中反应，搅拌30min.，将反应液迅速转移至250ml烧瓶中，减压旋转蒸发，除去大量的溶剂和气态产物，残余物继续用真空泵减压蒸馏，在2.0-3.0kpa下截获90℃左右馏分30g，产品为氯磷酸二乙酯，收率70％。其光谱特征为：IR(液膜，cm^-1)，1297(P＝O)，1156，1015(P-O-C)，553(P-Cl)。

Claims

1.一种聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于包括以下几步：

第一步，将植物聚戊烯醇含量高于85％的油状物，加入非极性有机溶剂中形成混合溶液，在含氮有机碱催化下将焦磷酸作为磷酰化剂滴加入上述混合溶液，边滴加边以50～800rpm的转速搅拌，同时控制反应物温度处于30～80℃下，并使得反应物处于50-200mmHg的真空下，滴加完毕后继续反应1～4小时，得到含反应产物的混合液，

其中，植物聚戊烯醇是桦木聚戊烯醇，分子式为(H₃C)₂C＝CHCH₂-(CH₂-CH₃C＝CHCH₂)_nCH₂CH₃C＝CHCH₂-OH，其中n＝9-24整数，

上述植物聚戊烯醇含量高于85％的油状物、磷酰化剂、含氮有机碱以及非极性有机溶剂的质量比例为：植物聚戊烯醇含量高于85％的油状物∶磷酰化剂∶含氮有机碱∶非极性有机溶剂＝1∶(0.1～2)∶(0.1～2)∶(5～25)，

第二步，向上述含反应产物的混合液中加入水解液，水解液是溶质为含氮有机碱的0.01％～50％的溶液，含反应产物的混合液与水解液的质量比例为：反应产物∶水解液＝1∶(10～100)，并以50～800rpm的速度搅拌1～20小时，再在真空度为100～760mmHg下蒸发，回收有机溶剂，残留物为主要含聚戊烯基磷酸酯油状物的乳状液。

2.根据权利要求1所述的聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于：将上述乳状液用溶剂进行萃取分离，乳液与溶剂的体积比是1∶(5～100)，溶剂为非极性有机溶剂和水的混合液，非极性有机溶剂与水的体积比为(1～10)∶1，搅拌1～10小时，再静置1～10小时分层，上清液用饱和的无机钠盐溶液反复洗至中性，回收上清液中的非极性有机溶剂，得到黄色聚戊烯基磷酸酯油状物。

3.根据权利要求1所述的聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于含氮有机碱为胺类化合物。

4.根据权利要求1所述的聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于含氮有机碱为甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶中的一种。

5.根据权利要求1所述的聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于用柱层析法提纯水解后得到的黄色聚戊烯基磷酸酯油状物，柱层析介质用硅胶、微晶纤维素、二乙氨乙基交联葡萄糖凝胶、葡聚糖凝胶中的一种，洗脱剂选用溶剂氯仿、甲醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种，或者其混合物。