CN110746333B - 一种分离卡前列素异构体的方法 - Google Patents

一种分离卡前列素异构体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110746333B
CN110746333B CN201911054580.1A CN201911054580A CN110746333B CN 110746333 B CN110746333 B CN 110746333B CN 201911054580 A CN201911054580 A CN 201911054580A CN 110746333 B CN110746333 B CN 110746333B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
carboprost
reaction
column chromatography
stirring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911054580.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110746333A (zh
Inventor
曾维威
鄢舒意
童勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuhan Jianuokang Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Wuhan Jianuokang Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuhan Jianuokang Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Wuhan Jianuokang Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN201911054580.1A priority Critical patent/CN110746333B/zh
Publication of CN110746333A publication Critical patent/CN110746333A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110746333B publication Critical patent/CN110746333B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00Separation of optically-active compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于已知化合物异构体分离技术领域,具体公开了一种分离卡前列素异构体的方法。本发明在卡前列素中间体化合物C经格氏反应、内酯还原后,将化合物E中的手性羟基使用拆分试剂右旋樟脑‑10‑磺酰氯拆分,提前分离异构体,然后经过水解、维蒂希反应得到卡前列素单一构型。本发明分离卡前列素异构体方法操作条件温和,克服了现有技术中需特定硅胶柱层析带来的操作麻烦,周期长,产量低,且分离监控困难的问题。

Description

一种分离卡前列素异构体的方法
技术领域
本发明涉及已知化合物的异构体分离技术领域,具体涉及一种分离卡前列素异构体的方法。
背景技术
前列腺素(Prostaglandins,缩写为PG)是一类具有广泛生理作用的生物活性物质,对内分泌、生殖、消化、血液呼吸、心血管、泌尿及神经系统均有作用。前列腺素(PG)在体内由花生四烯酸氧化代谢产生,结构为一个五环和两条侧链构成的20碳不饱和脂肪酸。前列腺素天然来源少,提取困难,体内代谢迅速,稳定性差,科学家相继全合成了一系列前列腺素物质或类似物,以满足临床需求。其中卡前列素氨丁三醇,是含有天然前列腺素F2α的(15S)-15甲基衍生物的氨丁三醇盐溶液,适用于肌肉注射。
卡前列素是卡前列素氨丁三醇关键中间体,其中卡前列素与氨丁三醇的比例为1:1。
Figure BDA0002256221360000011
卡前列素氨丁三醇适用于妊娠期为13周至20周的流产,对妊娠期子宫平滑肌有强烈的收缩作用,其能明显增加细胞生物活性水平,作用机制是通过增加细胞内钙离子浓度,抑制腺苷酸环化酶,直接刺激缝隙链接形成等机制增加子宫平滑肌张力,进而引发肌原纤维的收缩,增强宫缩,以实现止血的目的。
Figure BDA0002256221360000021
卡前列素的合成策略是利用关键中间体科里内酯A,在α和ω位分别接入两个侧链,如上述所示,这也是目前卡前列素氨丁三醇工业生产的主要方法。1974年,Upjohn公司(J.Am.Chem.Soc.,1974,96,5865)首次合成前列腺素F2α的(15S)-15甲基衍生物,专利WO2008081191报道了类似的合成方法:卡前列素甲酯H的异构体分离中,他们均采用柱层析分离,柱层析工艺操作繁琐,产能低,生产成本高。
WO2017093770A1中用粒径40-70um的Chromatorex MB型硅胶成功柱层析分离卡前列素甲酯H,收率达到57%,杂质不超过0.5%,但此方法的手性填料价格较为昂贵,且使用了高毒性的硫酸甲酯或者碘甲烷进行甲酯化,不适合工业化生产。专利CN1136938C公开了采用模拟移动床色谱(简称SMBC)分离系统分离卡前列素甲酯H,但该方法对设备的投入较高,不适合工业化生产,且分离纯度仅达到90%。
目前,高纯度的卡前列素一般是通过卡前列素甲酯的柱层析分离获得,但是卡前列素甲酯其在200nm-280nm无紫外吸收,常规的紫外灯无法看见产品点,不能使用快速液相色谱仪自动分离,而且柱层析分离异构体杂质周期长,产量低,且溶剂使用量大,导致其应用前景受到局限,本发明提供了一种新的分离异构体的方法。
发明内容
申请人研究发现,对现有卡前列素氨丁三醇工业生产的主要方法进行改进,在卡前列素中间体化合物C(R1为对苯基苯甲酰基)经格氏反应、内酯还原后,将化合物E(R1为对苯基苯甲酰基)中的手性羟基(手性羟基对应卡前列素酸中15号位的手性羟基)使用拆分试剂拆分,提前分离异构体,然后经过水解、维蒂希反应得到卡前列素单一构型。
卡前列素酸结构式如下:
Figure BDA0002256221360000031
所述拆分试剂为右旋樟脑-10-磺酰氯。
化合物E使用拆分试剂成酯后,所得酯为(3aR,4R,5R,6aS)-4-((S,E)-3-((((((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚基-1-基)甲基)磺酰基)氧基)-3-甲基辛-1-烯-1-基)-2-羟基六氢-2H-环戊[b]呋喃-5-[1,1'-联苯]-4-羧酸基酯,其结构式如下。该酯紫外吸收强,有利于柱层析分离,进而分离卡前列素异构体。
Figure BDA0002256221360000032
该方法条件温和,克服了现有技术中需特定硅胶柱层析带来的操作麻烦,周期长,产量低,且监测困难的问题。
本发明卡前列素的纯化方法反应路径如下:
Figure BDA0002256221360000041
所述化合物1与所述化合物E是等同的。
所述化合物1为差向异构体。
具体纯化方法如下:
(1)化合物1与拆分试剂反应得到化合物2:
在反应容器中加入按专利CN108602769A第0166-0178段的记载合成出的化合物1,再依次加入二氯甲烷与三乙胺,搅拌0-1小时,将反应液降温至-20-20℃,然后加入拆分试剂,升温到20-60℃,搅拌反应2-6小时,直至反应完全(TLC检测化合物1消失),待反应液至室温后,加水,分液,有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤2-5次,有机相经减压浓缩,得到浓缩物,使用过柱机柱层析分离,得到化合物2;所述化合物1与拆分试剂的摩尔比为1:(1.95-2.15)。
(2)化合物2在碱性条件下水解得到化合物3:
在反应容器中加入步骤(1)得到的化合物2、甲醇和碳酸钾,在20℃~50℃下搅拌反应2-4h,直至化合物2反应完全(TLC检测化合物2消失),抽滤,滤液浓缩后加入二氯甲烷,过滤掉不溶物,母液浓缩后使用过柱机柱层析分离,得到化合物3;所述化合物2与碳酸钾的摩尔比为1:(1.0-1.2)。
(3)化合物3通过维蒂希反应得到化合物4:
在惰性气氛下,向反应容器中加入有机磷试剂(4-羧丁基三苯基溴化膦),加入四氢呋喃,降温到-20-20℃,加入叔丁醇钾,控温-20-20℃,加入化合物3,保温反应6-18小时,直至化合物3反应完全(TLC检测化合物3消失),加入乙酸乙酯,使用纯化水萃取,留水相,使用硫酸氢钠溶液调节溶液pH为酸性,使用乙酸乙酯萃取,留有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,向蒸馏剩余物中加入甲基叔丁基醚,活性炭,回流搅拌2小时,降至室温,过滤,滤液减压蒸馏,得到浅黄色液体,即为化合物4[(15S)-卡前列素]。所述化合物3与有机膦试剂的摩尔比为1:(1.6-1.8)。
与现有技术相比,本发明方法的优点和有益效果在于:
1、提前分离异构体,避免后期操作麻烦,周期长,产量低,且分离监控困难的问题。
2、本实验使用的拆分剂简单易得,操作简单等特点。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物1的HPLC图。
图2为实施例1制备的化合物4的HPLC图。
图3为实施例1制备化合物1的原料化合物C(R1为对苯基苯甲酰基)的HPLC图。
具体实施方式:
下面申请人将结合具体的实施例对本发明的合成方法做进一步的详细说明,但应理解,以下实施例仅用于阐述本发明,而不是用于限制本发明权利要求书请求保护的范围。
实施例1:
一种分离卡前列素异构体的方法,其步骤如下:
步骤一:
以化合物C(R1为对苯基苯甲酰基)为原料,化合物C的名称为:[1,1’-联苯]-4-甲酸(3aR,4R,5R,6aS)-六氢-2-氧代-4-[(1E)-3-氧代-1-辛烯-1-基]-2H-环戊并[b]呋喃-5-基酯),按专利CN108602769A第0166-0178段记载的方法合成化合物1。化合物1的HPLC如图1;原料化合物C的HPLC如图3。在500mL的三口瓶中加入化合物1 23.0g(49.50mmol),加入二氯甲烷115mL,溶清后加入10.1g三乙胺,搅拌5min,降温至0~5℃,将右旋樟脑-10-磺酰氯(网化商城购买)25.3g(100.9mmol)使用75mL二氯甲烷溶清后缓慢滴加到三口瓶中,加毕,升温至室温(25℃)后反应3小时(TLC显示原料化合物1反应完毕),加入115mL水搅拌15min,分液,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次后,经减压浓缩,得到浓缩物,再使用普通硅胶柱层层析分离(洗脱剂使用石油醚和乙酸乙酯,体积比例从20:1至1:1洗脱分离),得到化合物2,为黄色油状物,18.1g。
步骤二:
将15g(22.10mmol)化合物2使用75mL甲醇溶清,加入3.36g(24.3mmol)碳酸钾,升温至45℃,反应3小时(TLC显示原料化合物2反应完),抽滤,滤液浓缩后加入二氯甲烷50mL后,过滤掉不溶物,母液浓缩后使用过柱机柱层层析分离,(洗脱剂先使用石油醚和乙酸乙酯,体积比例为1:1洗脱杂质,后使用二氯甲烷:甲醇体积比=10:1洗脱分离),得到化合物3,为黄色油状物,5.2g。
步骤三:
向500mL三口瓶中加入21.7g(48.95mmol)4-羧丁基三苯基溴化膦,氮气置换,加入75mL四氢呋喃,降温至-10℃。加入16.2g叔丁醇钾,控制温度-5℃。搅拌10分钟。向反应液中滴加配置好的化合物3(8.2g,28.83mmol)的四氢呋喃(75mL)溶液,控制温度-5℃。保温反应12小时(TLC显示原料化合物3反应完),停止反应。向反应液中滴加150mL水,控制温度5-10℃。加入150mL乙酸乙酯,搅拌10分钟。分层。有机相用100mL水萃取两次,合并水相。水相用2M硫酸氢钠调节pH至4-5,水相用150mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相,用0.5g无水硫酸钠干燥。减压蒸馏,向蒸馏剩余物中加入270mL甲基叔丁基醚,加入0.2g活性炭,回流搅拌2小时,降至室温。过滤,滤液减压蒸馏,得10.8g浅黄色液体(HPLC如图2),即化合物4。
本实施例三个步骤的总收率为17.08%,HPLC检测步骤三产物液体卡前列素的纯度达到98.05%。

Claims (4)

1.一种(15S)-卡前列素的纯化方法,其特征在于,所述纯化步骤如下:
(1)化合物1与拆分试剂反应得到化合物2:
Figure FDA0002905790120000011
所述化合物1为差向异构体;
所述拆分试剂为右旋樟脑-10-磺酰氯;
所述化合物1与拆分试剂的摩尔比为1:(1.95-2.15);
(2)化合物2在碱性条件下水解得到化合物3:
Figure FDA0002905790120000012
所述碱为碳酸钾;所述反应溶剂为甲醇;
所述化合物2与碳酸钾的摩尔比为1:(1.0-1.2);
(3)化合物3通过维蒂希反应得到化合物4:
Figure FDA0002905790120000013
所述化合物4为(15S)-卡前列素;
所述有机磷试剂为4-羧丁基三苯基溴化膦;
所述碱为叔丁醇钾;
所述化合物3与有机膦试剂的摩尔比为1:(1.6-1.8)。
2.根据权利要求1所述的卡前列素的纯化方法,其特征在于,
所述步骤(1)的具体步骤如下:
在反应容器中加入化合物1、二氯甲烷与三乙胺,搅拌0-1小时,将反应液降温至-20-20℃,然后加入拆分试剂,升温到20-60℃,搅拌反应2-6小时,直至反应完全,待反应液至室温后,加水,分液,有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤2-5次,再经减压浓缩,得到浓缩物,使用过柱机进行柱层析分离,得到化合物2。
3.根据权利要求1所述的卡前列素的纯化方法,其特征在于,
所述步骤(2)的具体步骤如下:
在反应容器中加入步骤(1)得到的化合物2、甲醇和碳酸钾,在20℃~50℃下搅拌反应2-4h,直至化合物2反应完全,抽滤,滤液浓缩后加入二氯甲烷,过滤掉不溶物,母液浓缩后使用过柱机进行柱层析分离,得到化合物3。
4.根据权利要求1所述的卡前列素的纯化方法,其特征在于,
所述步骤(3)的具体步骤如下:
在惰性气氛下,向反应容器中加入有机磷试剂,加入四氢呋喃,降温到-20-20℃,加入叔丁醇钾,控温-20-20℃,加入化合物3,保温反应6-18小时,直至化合物3反应完全,加入乙酸乙酯,使用纯化水萃取,留水相,使用硫酸氢钠溶液调节溶液pH为4-5,使用乙酸乙酯萃取,留有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,向蒸馏剩余物中加入甲基叔丁基醚,活性炭,回流搅拌2小时,降至室温,过滤,滤液减压蒸馏,得到浅黄色液体,即为化合物4。
CN201911054580.1A 2019-10-31 2019-10-31 一种分离卡前列素异构体的方法 Active CN110746333B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911054580.1A CN110746333B (zh) 2019-10-31 2019-10-31 一种分离卡前列素异构体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911054580.1A CN110746333B (zh) 2019-10-31 2019-10-31 一种分离卡前列素异构体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110746333A CN110746333A (zh) 2020-02-04
CN110746333B true CN110746333B (zh) 2021-06-04

Family

ID=69281583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911054580.1A Active CN110746333B (zh) 2019-10-31 2019-10-31 一种分离卡前列素异构体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110746333B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645861A (zh) * 2020-12-21 2021-04-13 上海彩迩文生化科技有限公司 一种分离卡前列素15位异构体的方法
CN115160202B (zh) * 2022-07-30 2023-10-31 广州楷石医药有限公司 一种卡前列素氨丁三醇及其中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1554629A (zh) * 2003-12-26 2004-12-15 �Ϻ���ͨ��ѧ 手性2,5-二甲基(或二异丙基)-1,4-环己二醇的制备方法
CN101848891A (zh) * 2007-08-07 2010-09-29 爱莫里大学 通过π-烯丙基过渡金属络合体形成制备合成核苷
CN108602769A (zh) * 2015-12-01 2018-09-28 奇诺因药物和化学工厂私人有限公司 制备卡前列素及其氨丁三醇盐的方法
CN109400513A (zh) * 2018-11-26 2019-03-01 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种卡前列素的纯化方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1554629A (zh) * 2003-12-26 2004-12-15 �Ϻ���ͨ��ѧ 手性2,5-二甲基(或二异丙基)-1,4-环己二醇的制备方法
CN101848891A (zh) * 2007-08-07 2010-09-29 爱莫里大学 通过π-烯丙基过渡金属络合体形成制备合成核苷
CN108602769A (zh) * 2015-12-01 2018-09-28 奇诺因药物和化学工厂私人有限公司 制备卡前列素及其氨丁三醇盐的方法
CN109400513A (zh) * 2018-11-26 2019-03-01 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种卡前列素的纯化方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110746333A (zh) 2020-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110746333B (zh) 一种分离卡前列素异构体的方法
RU2729626C2 (ru) Способ получения карбопроста и его трометаминовой соли
CN1035764C (zh) 制备13,14-二氢-15(R)-17-苯基-18,19,20-三降-PGF2α酯的方法
KR101986966B1 (ko) 베라프로스트의 제조 방법
EP2321260A2 (en) Improved process for the production of bimatoprost
CN112645861A (zh) 一种分离卡前列素15位异构体的方法
WO2021139739A1 (zh) 大麻二酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN1633425A (zh) 制备抗坏血酸的方法
CN101525322B (zh) 一锅煮方法合成Corey内酯的新工艺
CN109400513B (zh) 一种卡前列素的纯化方法
CN111116530A (zh) 一种贝前列素的合成方法
CN107674016B (zh) 特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体
CN110128385A (zh) 一种通过十二酰氯化学修饰的槲皮素衍生物及其合成方法
CN105985309B (zh) 一种高纯度鲁比前列酮化合物的制备方法
CN111320664B (zh) 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法
CN113999164A (zh) 常山酮中间体反式-n-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法
CN111592484B (zh) 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法
CN100391962C (zh) 聚戊烯基磷酸酯合成方法
CN115819307B (zh) 一种前列腺素e1的制备方法
CN111320663B (zh) 一种24-胆烯烯酸乙酯中间体的制备方法
KR20070076548A (ko) 프로스타글란딘 제조를 위한 방법 및 중간체
CN116903468B (zh) 一种米洛巴林中间体的制备方法
CN102190570A (zh) 异构化稠合双环结构以及制备包含其的维生素d类似物的新方法
US20230271908A1 (en) Methods, processes, and compositions for improved preparation of hu308 and hu433
CN113754623A (zh) 一种曲前列尼尔中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant