CN101525322B

CN101525322B - 一锅煮方法合成Corey内酯的新工艺

Info

Publication number: CN101525322B
Application number: CN200910028164.4A
Authority: CN
Inventors: 孙宏斌; 龚彦春; 侯英伟; 何广卫
Original assignee: HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd; China Pharmaceutical University
Current assignee: HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd; China Pharmaceutical University
Priority date: 2009-01-20
Filing date: 2009-01-20
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2029-01-20
Also published as: CN101525322A; WO2010083722A1

Abstract

本专利涉及一种一锅煮法制备式II所示的Corey内酯酸的合成方法，Corey内酯酸拆分方便，是合成前列腺素类化合物的关键中间体。本方法操作简便，原料便宜易得，对环境污染小，可大幅度降低Corey内酯酸的生产成本。

Description

一锅煮方法合成Corey内酯的新工艺

技术领域

本专利涉及前列腺素类化合物全合成中关键中间体Corey内酯的合成方法。

背景技术

前列腺素(Prostaglandins，PGs)是一类重要的内源性生理活性天然产物，在生物组织中含量极低，其于1930年由尤勒(von Enler)发现，其骨架是为含一个五元环的20个碳原子的羧酸，根据五元环的结构差异，天然的前列腺可为PGA、PGB、PGC、PGE和PGF等类型、前列腺素对生殖系统，神经系统，呼吸系统，内分泌等系统都有作用。

通过对天然前列腺素的研究，以及对其结构改造出现了一大批前列腺素类药物，用途十分广泛，如用于引产的药物地诺前列酮(PGE₂)，用于心血管疾病治疗的前列地尔(PGE₁)，用于青光眼治疗的药物曲伏前列腺素(Travoprost)与拉坦前列腺素(Latanoprost)等等。

图1

自从E.J.Corey完成天然的前列腺素全合成至现在，已30余年了。在此期间有机合成化学家和生物化学家们做了大量工作，发展了多条全合成路线，所用的起始原料多种多样，有环戊二烯、桥式双环戊二烯、降冰片二烯、茚满醇、D-葡萄糖以及L-赤癣糖等。这些路线中的关键中间体有Corey醇、γ-内酯物、双环己烷等。其中E.J.Corey在US 3992438公开的的路线以降冰片二烯为原料合成重要中间体Corey内酯化合物，该路线反应条件温和、步骤少，因此具有一定的优势，已成为制备天然前列腺素及其衍生物的常用路线之一，式III化合物(图2)所示的6-氯-3-氧代-2-氧杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸及其酯类衍生物与式II所示的化合物Corey内酯酸皆是本条路线中的关键中间体。

式II所示的Corey内酯酸化学名：5-羟基-六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-4-羧酸，分子式为：C₈H₁₀O₅，分子量为186.05。Corey内酯酸的消旋体以S-(a)-苯乙胺拆分(刘志煜等，有机化学，1985，371-372)，容易形成非对映异构盐，易析晶，并且可以非等量成盐，大量拆分时比较经济，游离出的光学纯(-)-Corey内酯酸可用于合成各种前列腺素类化合物(PGs)。

目前式II所示的Corey内酯酸主要由式I所示的2-卤代-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸及其酯类衍生物通过氧化反应得到式III所示的6-氯-3-氧代-2-氧杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸及其酯类衍生物，然后再水解开环，环合制得。

图2

现有Corey内酯酸制备方法主要区别在于第一步氧化反应所采用氧化剂不同，大致可分为如下两类：

1.以间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)作为氧化剂，氧化反应单步收率70％；(Tetrahedron，37，1981，411～420)

2.以40％或1M过氧乙酸(CH₃COOOH)作为氧化剂，氧化反应单步收率60-70％。(US 3992438 & Synthesis，1985，5，491～492)

现有方法制备式II所示的Corey内酯酸存在以下不足：

1.采用分步合成法，3步反应需使用2个甚至3个反应容器才能完成Corey内酯酸的合成，每一步的分离纯化比较麻烦；

2.氧化反应中所采用的间氯过氧苯甲酸国产质量一般，而进口价格较贵，高浓度过氧乙酸难以购得；

3.间氯过氧苯甲酸与过氧乙酸易释放氧，储存、运输皆不安全，纯度越高，危险性越大，特别是高浓度的过氧乙酸，极易爆炸；

4.间氯过氧苯甲酸反应后生成间氯苯甲酸与目标产物分离困难，硅胶柱层析分离效果好，但需要大量洗脱溶剂剂，成本高，使工业化大生产受到限制；

5.以间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸作为氧化剂，收率皆不是很高。

发明内容

本发明的目的在于克服上述技术存在的不足，提供一种一锅煮方法合成Corey内酯酸的新工艺。

本发明以过硫酸氢钾制剂(OXONE)作为氧化剂，制备式II所示Corey内酯酸的一锅煮工艺包括如下步骤：

1.将式I所示的2-卤代-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸及其酯类衍生物溶于反应溶剂中，在0℃～100℃条件下分批加入过硫酸氢钾制剂(OXONE)粉末；

2.TLC板检测原料消失后，加入亚硫酸氢钠淬灭，继续搅拌反应；

3.滴入碱性水溶液，至PH值：8～12，继续搅拌反应10分钟～12小时；

4.滴入酸性水溶液，调PH值：1～6，继续搅拌反应10分钟～12小时；

5.待反应结束后采用常规方法处理、提纯后即可得到所需的式II所示的Corey内酯酸。

本发明以过硫酸氢钾制剂(OXONE)作为氧化剂制备式III所示化合物的方法包括如下步骤：

1.将式I所示的2-卤代-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸及其酯类衍生物溶于反应溶剂中，加入或不加入4-丁基溴化铵，搅拌，分批加入过硫酸氢钾制剂(OXONE)，0～100℃搅拌1～3天；

2.待反应结束后采用常规方法处理、提纯后即可得到式III所示化合物。

本发明与现有技术相比，其优点如下：

1.使得Corey内酯酸的合成可置于同一反应容器中完成，避免了中间体后处理及转移带来的产品损失，简化了操作，减少了使用溶剂的种类和数量，减少了工业化时的设备投资，降低了工厂生产时的生产成本；

2.本发明中所述的新工艺中所使用的氧化剂过硫酸氢钾制剂(OXONE)的价格为间氯过氧苯甲酸的十分之一，因此可大副度降低生产成本；

3.OXONE氧化剂的化学性质比较稳定，不易变质，室温存放或运输安全，不易爆炸，有利于工业化大生产；

4.一锅煮反应及后处理过程中，主要生成一些无机钠盐，钾盐，对环境污染小；

5.本反应的收率比使用间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸作为氧化剂有显著提高。

附图说明：

图1表示地诺前列酮(PGE₂)、前列地尔(PGE₁)、曲伏前列腺素(Travoprost)与拉坦前列腺素(Latanoprost)的结构；

图2表示由式I所示的2-卤代-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸及其酯类衍生物通过氧化反应得到式III所示的6-氯-3-氧代-2-氧杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸及其酯类衍生物，然后再水解开环，环合制得Corey内酯酸的过程。

本发明所采用方法制备的化合物，其结构已经氢谱、碳谱、质谱证实，结构是正确的。

本发明可由下列实施例得到进一步阐述，但并不是限制本发明。

具体实施方式：

实施例1

6-氯-3-氧代-2-氧杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸甲酯的制备

于反应瓶依次加入2-卤代-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸甲酯5g，4-丁基溴化铵20mg，CH₂Cl₂ 50ml，水50ml，再分批加入oxone 22.5g，搅拌反应48小时，TLC板检测至无明显原料残余，抽滤，滤饼以CH₂Cl₂ 10ml×2洗涤，滤液以NaHSO₃饱和溶液30ml×2洗涤，分出有机相，以无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，以水重结晶得白色晶体。

实施例2

6-氯-3-氧代-2-氧杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸的制备

于反应瓶依次加入2-卤代-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸5g，丙酮-水混合溶液50ml，再分批加入oxone 22.5g，搅拌反应过夜，TLC板检测至无明显原料残余，抽滤，滤饼以丙酮10ml×2洗涤，滤液减压蒸除甲醇，以乙酸乙酯100ml×3萃取，合并有机层以饱和食盐水100ml×2洗涤，分出有机层以无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，蒸干，丙酮-乙醚重结晶得白色晶体。

实施例3

5-羟基-六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-4-羧酸的制备

于反应瓶依次加入2-氯-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸80g，甲醇500ml后，再逐渐加入OXONE 270g，室温搅拌反应，TLC检测至无明显原料残余，加入亚硫酸氢钠淬灭反应，滴加10％NaOH碱化，继续反应，加入浓盐酸调PH值酸性，反应液减压浓缩，以THF提取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干得白色固体，乙醚洗涤得目标产品。

实施例4

5-羟基-六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-4-羧酸的制备

于反应瓶依次加入2-氯-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸甲酯57g，丙酮-水混合液2500ml后，再逐渐加入OXONE 180g，室温搅拌反应，TLC检测至无明显原料残余，加入亚硫酸氢钠淬灭反应，继续搅拌反应，滴加10％NaOH碱化，继续反应，加入浓盐酸调至酸性，继续搅拌反应，反应液减压浓缩，以THF∶AcOEt(1∶1，V/V)提取，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干得白色固体，丙酮-石油醚重结晶得白色晶体。

实施例5

5-羟基-六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-4-羧酸的制备

于反应瓶依次加入2-氯-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸53g，丙酮-水混合溶剂2000ml后，再逐渐加入OXONE 150g，室温搅拌反应，TLC检测至无明显原料残余，加入NaHSO₃淬灭反应，反应液升温，蒸除部分溶剂后继续搅拌，降温，滴加10％NaOH调至碱性，继续反应，加入浓盐酸调至酸性，继续搅拌，减压浓缩反应液，以EtOAc提取，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干得白色固体，乙醚洗涤得目标产品。

实施例6

5-羟基-六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-4-羧酸的制备

于反应瓶依次加入2-氯-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸35g，水1000ml后，再逐渐加入OXONE 135g，升温至40～50℃，反应过夜，TLC检测至无明显原料残余，加入亚硫酸氢钠淬灭反应，继续搅拌反应，滴加10％KOH，调至碱性，搅拌反应，加入浓盐酸调PH值至酸性，搅拌反应，减压浓缩反应液，以THF∶AcOEt(1∶1，V/V)提取，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干得白色固体，丙酮-石油醚醚重结晶得白色晶体。

实施例7

5-羟基-六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-4-羧酸的制备

于反应瓶依次加入2-氯-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸40g，甲醇-水混合溶剂1500ml后，再逐渐加入OXONE160g，室温搅拌反应，TLC检测至无明显原料残余，加入亚硫酸氢钠淬灭反应，反应液升温蒸除部分溶剂，继续搅拌，降温，滴加10％NaOH碱化，继续反应，加入浓盐酸调PH值至酸性，反应液减压浓缩，以THF提取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干得白色固体，丙酮-石油醚重结晶得白色物体。

Claims

1.一种一锅煮方法合成Corey内酯酸的工艺：其特征在于，以式I所示的2-卤代-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸及其酯类衍生物为原料，以过硫酸氢钾制剂OXONE为氧化剂，再通过碱化，酸化，在同一反应容器中，连续不断的完成原料的氧化、开环、环合反应，最后处理纯化得到结构II所示的产品5-羟基-六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-4-羧酸，也即Corey内酯酸，

其结构中X为F，Cl，Br或I；

其结构中R为氢、1～10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基。

2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于氧化反应以式I所示的2-卤代-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸及其酯类衍生物为原料，包括其消旋体，及光学纯异构体，与氧化剂过硫酸氢钾制剂OXONE反应，生成式III所示的6-卤代-3-氧代-2-氧杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸及其酯类衍生物，

其结构中X为F，Cl，Br或I；

其结构中R为氢、1～10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；

式III结构中的X、R所代表的与式I相同。

3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于氧化剂过硫酸氢钾制剂OXONE与式I所示2-卤代-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸及其酯类衍生物的摩尔比为：0.5～10∶1。

4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于反应溶剂为：水、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙腈、四氢呋喃，二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯或以上溶剂的混合溶剂。

5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于反应温度为0～100℃。

6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于碱化时所用碱为无机碱，选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾。

7.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于酸化时所用酸为无机酸或有机酸，选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、对甲苯磺酸。

8.根据权利要求1所述的工艺，其制备工艺如下：

a.在反应瓶中依次加入式I所示的2-卤代-5-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸或其酯类衍生物，加入溶剂，分批加入过硫酸氢钾制剂OXONE，搅拌反应；

b.原料消失后，加入亚硫酸氢钠粉末淬灭反应，继续反应，反应温度为0～100℃；

c.碱化反应液，调pH至8～12，搅拌反应10分钟～12小时；

d.酸化反应液，调pH至1～6，搅拌反应10分钟～12小时；

e.待反应结束后采用常规方法处理、提纯后即可得到所需的Corey内酯。