JPS58154525A - インタ−フエニレンプロスタグランジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルバサイクリン類似体である新規化合物類
、該カルバサイクリン類似体の製造方法及び薬剤として
または薬剤として有用な化合物−の製造用中間生成物と
しての該類似体の用途に関するものである。本発明はま
た本明細書に記載された新規なカルバサイクリン化合物
を製造する丸めの中間化学物質に４係るものである。

プロスタサイクリンは鴫乳類種の体内生成化合物であり
、構造的及び生合成的にプロスタグランジンａ（ＰＧ類
）と関連している。％に、プロスタサイクリンは、Ｃ−
５，６位置が不飽和であるときには式■の構造及び炭素
原子の番号の付は方を示す、簡便にするために、プロス
タサイクリンはしばしば単に′″ＰＧＩ、’と称されて
いる。カルバサイクリン、６ａ−カルバ−ＰＧ　Ｉ、、
ｄ　Ｃ−５，６位置が不飽和であるときには、式■中に
示されている構造及び炭素原子の番号の付は方を示す。

同様に１簡便にするためＫ、カルバサイクリンは単に”
　ＣＩＩＡ、”と称されている。

）’ＧＩ、の安定な部分的に飽和１−７だ鋳導体はＣ−
５，６位置が飽和であるときにＦ′１ＰＧＩ＞またはジ
ビドローＰＧＩ、であり、Ｃ−５，６位置が飽和し７て
いるときには式■中の炭素原子の番号の付は方により配
されるｃ、対応する５、６−シヒドローＣＢＡ、はＣＢ
Ａｌであり、Ｃ−５，６位置が飽和しているときには式
■中で６［ｉさｔｌる。

式Ｉ及び■の検討から明らかな如く、プロスタ命できる
。従って、プロスタサイクリンの通称名は９−デオキシ
−６，９α−エポキシ−（５Ｚ）−５，６−シブヒドロ
−ＰＧＦ、であり、そしてカルバサイクリンＶｉ９−デ
オキシ−６，９α−メタノ−（５Ｚ）−５，６−シブヒ
ドロ−ＰＧＦ、である。プロスタサイクリン及びそれの
構造同定の記述に関しては、ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏ
ｎ　）他者、プロスタグランジン類１２　：　９１５　
（１９７６）参照。

本発明のｆＩＴ規化合物類の命名に関しては一般にＨ−
Ａ−ｊｌ　ルア　７　（Ｎｅｌｇｏｎ　）着Ｊ、Ｍｅｄ
、Ｃｈｅｍ、　１７　；　ｇｌｌ（１９７４）のプロス
タグランジン急用の命名法の技＃１繊系に従う。しかし
ながら簡便にするために新規なカルバ丈イタリン誘導体
類はここでは６１−力Δパテープロスタグランジンエ曾
化合物類またはＣＢＡｉもしくｌ″ｉＣＢム怠ｔＳｉ導
体類と命名される。

明細書中の式では、環に対する点線の結合は２アルフア
”（α）配置の、すなわち鎖環の平面の下の１１換基を
示す。環に対する太い実線の結合は１ベータ″（β）配
置の、すなわち＃環の平面の上の置換基を示す。明細書
中での波線（〜）の使用はアルファもしくはベータ配置
の置換基の結合またはアルファ及びベータ配置の混合物
中の結合を表わす。

一方、波＃Ｆ′ｉＫもしくＦｉＺ幾何学的異性体配置筐
たはそれらの混合物を表わす。また、例えば式ｌ及び■
でＣ−５，６−位置における如く一緒に使用されている
実線及び点線は二重結合または一重結合のいずれかの存
在を示す。

明細書中の式中のＣ−１５における側鎖ヒドロキシは、
カーンーインゴールドープレログ順序法則、Ｊ、Ｃｈｓ
ｍ、　Ｅｄ、　４１　：　１６　（１９６４）により決
定すると８もしくはＲ配置である。プロスタグランジン
類の立体化学の議論に関してはＮａｔｕｒｅ　２］２　
：３８　（１９６６）も参照すべきであり、該議論はこ
こでの新規カルバサイクリン類似体類に適用される。カ
ルバサイクリンの分子は数個の非対称性中心を有し、従
って光学的に不活性な形または二種のエナンチオマー（
光学的活性）形、すなわち右旋形及び左旋形のうちのど
ちらかで存在できる。カルバサイクリンのラセミ形は同
数の両方のエナンチオマー分子を含有している。便宜の
ために、カルバサイクリンまたはＣＢＡ、もしくはＣＢ
Ｂ１０関して述べると島はそれの光学的活性形について
述べる。

プロスタサイクリン型生成物またはそれの製造において
有用な中間生成物會配している明細書中にボされている
式は、鴫乳類組織から得られるプロスタサイクリンと同
じ相対的立体化学的配置を有するプロスタサイクリン型
生成物の特定立体異性体、または上記の立体異性体のプ
ロスタサイクリン型生成物の製造に有用な中間生成物に
おける特定立体異性体を表わしている。示されている如
く、式Ｉは鴫乳類釉中で体内生成されるＰＧＩ−のもの
に相当している。特に、体内生成されるプロスタサイク
リンのＣ−８（α）、Ｃ−９（α）、Ｃ−１１（α）及
びＣ−１２（β）における立体化学的配置を参照せよ。

プロスタサイクリンに関する上記の式の＊１華は他のエ
ナンチオマーを表わす。

１プロスタサイクリア類似体”または１力ルバサイクリ
ン類似体”という瞼は、鴫乳拳組像から得られるプロス
タサイクリンと同じ相対的立体化学的配置を有するプロ
スタサイクリン型生成物の立体異性体、または立体異性
体及びそれのエナンチオマーからなる混合物を表わす。

特に、式がここでプロスタサイクリン型生成物を記述す
る丸めに使用される場合、１プロスタサイクリン類似体
”または１力ルバサイクリン類似体”という鉋は、鎖式
の化合物または、該化合物及びそれのエナンチオマーか
らなる混合物を称する。

先付技術 カルバサイクリン及びそれに近い関連化合物類は該技術
で周知である。日本待針公開６３，０５９及び６３．０
６０を参照。これらはそれぞれＤｅｒｗｅｎｔ　Ｆａｒ
ｍｄｏｃＣＰＩ　ｕｕｍｂｅｒｓ　４８１５４　Ｅｌ／
２６及び４８１５５Ｂ／２６　として略記されている。

また英国公告明細書２，０１２，２６５及びドイツ公開
明細書２，９００．３５２も参照。これらはＤｏｒｍａ
ｎｔ　Ｆａｒｍｄｏｃ　ＣＰ工Ｎｕｍｂｅｒ　５４８２
５　Ｂ／　３０として略記されている。また英国公告出
願２，０１７，６９９及び２，０１３．６６ｉ並びに米
国特許４，２３８，４１４も参照。

カルバサイクリン及び関連化合物類の合成も下記の如き
化学文献中に報告されている二モルトン（ＭＯｒｔＯｎ
　）　Ｄ、　Ｒ，他看、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、　４４
　：　２８８０−２８８７　（１９７９）　ｉシバサヤ
１Ｍ、他看Ｔｅｔｒａｈａｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。

４３３−’４３６　（１９７９）　ｉ　：ｆｆジーｖ、
に他看Ｔ＠ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、　３７４３−
３７４６　（１９７８）　ｉ　＝　：’ラウ（Ｎ１ｃｏ
ｌａｏｕ）、Ｋ、Ｃ，他看、Ｊ、Ｃｈｅｗ、　Ｂｏｃ、
、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
　。

１０６７−１０６８　（１９７８）　ｉ　スギエ、ム、
他者、Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒＯｎ　Ｌｅｔｔ、　２６０
７−２６１０　（１９７９）　＋　シバ？＋、Ｍ。

着Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔ、　１２９９−１３００　（１
９７９Ｊ及びハヤ７　、　Ｍ。

着ＣＭｍ、Ｌ＠ｔｔ、　１４３７−４０　（１９７９）
　ｉアリストラフ（Ａｒ１５ｔｏｆ？　）　、　ｒ、Ａ
、ＩＩ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４６−１１９５４
−１９５７　（１９８１）　ｉヤ−ｒ　ｆ　＋　、　Ｍ
、他者、Ｃｈｅｗ、Ｌｌｉｌｔｔ。

）２４５−１２４８　（１９８１’）　ｉ及びパルコ（
Ｂａｒｏｏ　）、ム。

他看、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、４５．４７７６−４
７７８　＜　１９８０　）　１及びスフバラ（８ｋｕｂ
ａｌｌａ　）、　Ｗ、他者、ムｎｇ＠ｗ、Ｃｈ・組９３
、１０８０−１０８１　　（１９８１）。

７−オキソ及び７−ヒドロキシ−ＣＢＡ、化合物類は米
国特許４，１９２．８９１中に明白に開示されている。

１９−ヒドロ中シーＣＢＡ、化合物類は米国特許４，２
２５，５０８中に開示されている。ＣＢＡ、芳香族エス
テル類は米国特許４，１８０，６５７中に開示されてい
る。１１−デオキシ−△１０−またはへ”　−ＣＢＡ亀
化合物類は１Ｇ７９Ｆｊ−２ハス日に公開され九％開昭
５２−２４８６１５中に記されている。関連ベンズイン
デン化合物類は米１特許４，３０６，０７５及び４，３
０６．０７６中に開示されている。

本発明は式■の化合＠類からなり、 式中 ｑは （１）　−ＣＱＯＲ，、 （ここで４は （ａｌ　　水素、− （ｂ）　　（Ｃ１−Ｃ１ｌｌ）アルキル、ｌｃｌ　　（
Ｃｓ　　Ｃｘｏ　）シクロアルキル、（（１）　　（Ｃ
ツーＣｒｍ　）アラルキル、（６１任意に１．２もしく
は３１２！のクロロまたは（ＣＩＣ＆）アルキルで置換
されていてもよいフェニル、 （ｆｌ　　パラ位置で一１１ＨｃＯＲ，、−ｃｏ島、−
ＱＣ（０）Ｒ８または−ＣＨ＝ｌｉ−ＩＪＨｃＯＮＨ１
１で置換されたフェニル（ここで−はメチル、フェニル
、アセトアミドフェニル、ベンズアミドフェニルまたは
−ＭＨｓであり＋　Ｒ’Ｆはメチル、フェニル、−ＮＨ
，またはメトキシであり；そして−はフェニルまたはア
セドアきドフェニルである） Ｉｇｌ　　フタリジル、 （ｈ）３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサ
ホスホリナン−２−イル）−２−オキソプロパン−１−
イルシーオキシド、（ｉｌ　　３−（５，５−ジ（ヒド
ロ中ジメチル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン−
２−イル）−２−オキソプロパン−１−イルシーオキシ
ド、 または （ｊｌ　　製薬学的に杵容可能なカチオンである） ＋２１−ＣＨｌＯＨ１ （３）　−ＣＯＬｔ、 （ここでＬ冨は （＆）式−ＮＲｓＲｚｏのアきノ基、 （ここでへは水素または（Ｃ１−Ｃｘｓ）アルキルであ
り、そして ＲλｏＦｉ （１）水素 （鵬１　　（ＣＩ　　Ｃ１急）アルキル、１１１ｉ）　
　（Ｃｓ　−Ｃ１Ｇ　）シクロアルキル、（＋ｖ）　　
（ｃツーＣｘ５）アラルキル、Ｍ　　任意に１，２もし
くは３１ｍのクロロ、（ＣＩ−０ｓ）アルキル、ヒドロ
キシ、カルボキシ、（Ｃｓ　Ｃｓ）アルコキシカルボニ
ルｉ九はニド四で置換されていてもよ いフェニル、 （Ｖｌ）　　（Ｃｍ　Ｃａ）カルボキシアルキル、（Ｖ
ｌ会　（ＣｍＣａ）カルバモイルアルキル、（ｖ＊）　
　（Ｃａ　Ｃａ）シアノアルキル、（転）　（ＣｓＣａ
）アセチルアルキル、（Ｘ）　　任意に１．２もしくは
３個のクロロ、（Ｃ１−Ｃｓ）アルキル、ヒドロキシ、
ＣＣｘ−Ｃｊ）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ，−Ｃ，
）アルコキシカルボニルまたはニトロによ り置換されていてもよい（Ｃｙ　　Ｃ１１ｌ　）ベンゾ
アルキル、 憶０　任意に１，２もしくけ３個のクロロ、（ＣＩＣｓ
）アルキルまたは（Ｃｚ−Ｃｍ）アルコキシにより置換
されていてもよいピ リジル、 −任意に１．２もしくは３個のクロロ、（ＣＩＧりアル
キル、ヒドロキシまたは（Ｃｉｃｓ）アルキルにより置
換されていてもよい（Ｃａ−Ｃｏ）ピリジルアルキル、
ｋｌｌ）　　（ＣＩ　Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（ｘ
ｌｖ）　　（Ｃｚ　　Ｃ４Ｊジヒドロキシアルキル、６
（Ｖ）　　（ＣＩ　　Ｃ４）　トリヒドロ中ジアルキル
である） （ｂｌ　　任ＨＫｘもしくけ２　個Ｏ（Ｃｒ　　Ｃｉｓ
　）　フルキルにより置換されていてもよいピロリジノ
、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヘキサメチレ
ンイミノ、ビロリンまたは３．４−ジデヒドロピペリジ
ニルからなる群から選択されたシクロアンン、（Ｃ１式
−ＮＲよよＣＯＲ□。のカルボニルアｉ）（ここでＲ１
１は水素または（ｃｌ−Ｃ４）アルキルであり、そして
ＲＩＯは水素以外の上記で定義されている奄のである）
、 （ｄｌ　　式−ＮＲ１１８０ｓＲ，Ｏのスルホニルアｉ
）（ここでＲ１１及びＲＩＯは（ｃ）で定義されている
ものである）、 である） （４１ＣＨｓＭＬｓｋ　（ここでＬａ＆び−は水素また
は（Ｃｚｃ４）アルキルであり、同一もしくは異なって
おり、或いはＱが−Ｃｌ１ＭＩ４Ｌ、であるときにはそ
れの製薬学的に許容可能な績付加塩である）ｔたは （５１−ＣＮ。

であり、 式中ｚ４ＦｉＣＨ雪−または−（ＣＨｓ）ｚ　ＣＦｓ　
　（ココでｆは０．１．２または３）であり、 式中、 （１）　　Ｒ，Ｏ，Ｒれ、Ｒ■、Ｒ２３＆びＲ１１４の
各々は全て水素であり、ＲＩＢはα−水素またはβ−水
素であるか、或いは （２１ＲｇｏＦｉ水素であり、Ｒ’ｌｌ＆び”ａｍは一
緒になってＣ−９及びＣ−６ａの間の第二の原子価結合
（二重結合）を形成し、そしてＲ２３はＲ１１４と−緒
になってｃ−７及びＣ−ｇの間の第二の原子価結合（二
重結合）を形成するか、または一方が水素であるが、或
いは （ａｌ　　Ｒ，、、Ｒ２５１及びＲａａＦｉ全て水素テ
アリ、Ｒ２１１はα−水素またはβ−水素であり、かつ
（ａｌ　　Ｒｇｏ及びＲ＠ｘ＃ｉ−緒になってオキソで
あるか、または （”ｌ　　Ｒａｏは水素でありそしてＲ１１１けヒＶロ
キシであり、それけα−ヒドロキシまたはβ−ヒドロキ
シであり、 式中りはＨ，Ｈｉ（！−ＯＨ、β−Ｈｉα−Ｈ，β−Ｏ
ＨＩＣＬ　−ＣＨ，ＯＨ、β−Ｈｉα−Ｈ，β−ＣＨ，
０Ｈ−１”ア９、式中Ｙはトラン不−ＣＨ二ＣＨ−、シ
スーＣＨツＣト、−ＣＨＩＣＨ，−または−Ｃ二重−で
あり、式中Ｍはα−ＯＨ，β−Ｒ□、；またはα−Ｒ工
、。

β−ＯＨ（ここでＲｌｉ　Ｆｉ水素ま走はメチル）であ
り； 式中り、はα−’１６　＋β−Ｒ１＠　ｉα−Ｒ１６＊
β−Ｒム。

またはそれらの混合物であり（ここでＲｌｉ及びＲｉｇ
　Ｆｉ水素、メチルまたはフルオ日であり、同一もしく
は異なっており、但し条件としてＲｌｉ及びＦｉｔｓの
一方が水素またはフルオロであるときのみＲｌｉ及びＲ
１１ｌの他方はフルオロである）、 ここでＲＡＹは Ｈ であるか、または −Ｃ−Ｒ１ッが一緒に Ｉ Ｈａ （１）　　−ＣＭ−ＣＨ，ＣｘＣ−ＣＨ５ｆ２１　−ｃ
ミＣ−Ｃ９Ｈ３ｑＣＨ３（ここでｑは２〜６の整数であ
る）、または （３１−ｃｐａ、ｐｃａ＝ｃａ、　（ここでｐは３〜７
の整数である）、 である。

本発明の化合物類においてそしてここで使用されている
、（・・・・・・）はα−配置を示し、（４）　Ｖｉβ
−配置を示し、（〜）はα−及び／またはβ−配置ま九
はＥ及び／または２異性体全示す。

上記の２価の基、すなわちＭ、Ｌ及びＬｌｌに関してｄ
ｖ１２ｍの基はα−置換基及びβ−置換基により定義さ
れ、それは２価の基のα−置換基はｃ−Ｂ〜Ｃ−１２シ
クロペンタンの平面に関してアルファ配置にありそして
β−置換基は該シクロペンタン環に関してベータ配置に
あることを意味する。

種々の炭化水素含有基の炭素原子宮Ｍ量は該部分中の炭
素原子の最少及び量大数を示している接蹟文字により示
されている。例えば、−ＣＯＸＪｓ置換基中の部分Ｌｍ
の定義において、定義（ＣＩ　　Ｃ１ｍ　）アルキルＦ
ｉ−が炭素数が１〜１２のアルキル基であることを意味
する。さらに、このようにして定義された部分は直鎖も
しくは分枝鎖基を包含している。

従って上記の如き（ＣＩ　　Ｃ１ｌ　）アルキルは炭素
数が１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を包含
しており、そして他の例示としては−が例えば（Ｃａｃ
ｓ）カルボキシアルキルを表わすときにはそれのアルキ
ル部分の炭素数は１〜４でありそして直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキル基である。

ＲＩＩＯｌＲ”ｌ　ｓ　ＲＩｌｌ、Ｒ嘗ｓ及びＲａｍが
全て水素であり、Ｒｇｌがβ−水素である式■ｃＢＡ＠
ｉ似体頌は、＠９−デオキシー２′、９α−メタノ−３
−オキサ−４，５゜６−ドリノルー３．７−　（１’、
３’−インター−７工二レンーＰＧＦｌ’″化合物類と
同定される。Ｒ２１がα−水素である対応する化合物類
は、１９−デオキシ−２’、　９β−メタノ−３−オキ
サ−４，５，６−）リノルー３．７−　（１’、３’−
インター−フェニレン）　−ＰＧＰよ”化合物類と同定
されている。Ｆｔｇａ、ＲＩＩｓ及びＲ２４が全て水素
でありそしてＲ１１及びＥｔａｓが一緒になってｃ−ｇ
及びｃ−６ｍの間の原子価結合を形成している式■化合
物類は、′９−デオキンー２′、９−メタノ−３−オキ
ソ−３，４，５−）リノルー３．７−　（１’、３’−
インター−フェニレン）　−ＰＧＦよ”化合物類と同定
される。Ｒ２０が水素でありそしてＲａｍ及びＲ１１１
が一緒になってＣ−９及びＣ−５ａの間の第二の原子価
結合（二重結合）を形成しそしてＲ１１３及びＲａ４が
一緒になってｃ−７及びｃ−Ｈの間の第二の原子価結合
（二重結合）を形成している式■化合物類は、１９−デ
オキソ−２′、９−メタノ−３−オキサ−３，４，５−
）リノルー３．７−　（１’、３’−インター−フェニ
レン）−７，８−Ｑデヒドロ−ＰＧＩＣ，”化合物類と
同定される。Ｒ１１１、ｆｉｇｓ及びＲａｍ４が全て水
素でありそしてＲ２Ｏ及びＲａｘが一緒になってオキソ
である式■化合物類は、ＲＩＩｌｌがそれぞれα−水素
またはβ−水素であるかにより、′６ａ−オキソー９−
デオキシー２′、９α−メタノ−３−オキサ−４，５，
６−ドリノルー３．７−　（１’、３’−インターフェ
ニレン）−ＰＧＦ、　”または＠　Ｓ　、−オキソ−９
−デオキシ−２′、９β−メタノ−３−オキサ−４，５
，６−）リノル−３，７−（１’、３’〜インターフエ
ニレン）−ＰＧＦｌ”化合物類と同定される。ＲＩＯ，
Ｒ，、、ｉ’ｓａ及び−４が全て水素でありそしてＲａ
ｍがα−ヒドロキシである弐■化合物類は、Ｒ１１ｍが
それぞれα−水素ｔえはβ−水素であるかにより、＠６
＆α−ヒト薗キシー９−デオキシ−２′、９α−メタノ
−３−オＩ？デー４．５．６−ドリノルー３．７−　（
１’、３’−インターフェニレン）　−ＰＧＦｌ”また
はＩ′６亀α−ヒドロ中クー９−デオキシ−２′１９β
−メタノ−３−オキデー４．５．６−ドリノルー３，７
−　（１’、３’−インターフェニレン）−ＰＧＦよ’
″化合物類と同定される。ｌｋ螢に、Ｒ，◎、Ｒ１１、
輸３及びＲｎが全て水素でありセしてＲ１１がβ−ヒド
ロキシである式■化合物＠は、Ｒ１１ｌがそれぞれα−
水素またはβ−水素であるかにより６＆β−とドロキシ
−９−デオキシ−２′、９β−メタノ−３−オキサ−４
，５，６−）リノル−３，７−（１’、３’−インター
フェニレン）　−ＰＧＦ１″または″６ａβ−ヒドロキ
シー９−デオキシ−２′、９α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−ドリノルー３，７−　（１’、３’−イン
ターフェニレン）　、−ＰＧＩＦ、”化合物類と同定さ
れる。Ｚ４が−（ＣＨｓ）ｆ−ＣＦｓ−でありそしてｆ
が０であるときには、式■化合物＃Ｉはさらに”２，２
−ジフルオロ”化合物類と同定される。ｆが１，２また
は３であるときには、そのような化合ｖＪ類はさら“に
＠２＆−ホモ”、″’２１Ｌ１２ｂ−ジホモＩｌｔたは
”　２　’　＋　２　ｂＨ２Ｃ−１Ｊホモ”化合物類と
同定される。

Ｒ１４がメチルであるときには、カルバサイクリン類似
体塙は全て“１５−メチル−”化合物類と称される。さ
らに、Ｙがシス−ＣＨ，＝ＣＨ−である化合物類を除い
て、Ｍ部分がベータ配置のヒドロキシルを含有している
化合物類はその他に１１５−エビ−”化合物類と称され
る。

！がシス−ＣＨ＝ＣＩ（−である化合物に関しては、Ｍ
部分がアルファ配置のヒドロキシルを含有している化合
物類は１１５−エビーＣＢム”化合物類と称されている
。Ｃ−１５エピマーを同定する丸めの命名のこの慣習の
記載に関しては、１９７７年４月５日に発行された米国
特許４，０１６，１８４、籍にそれの瀕−ｎ欄、を参照
せよ。

Ｍ部分として−（ＣＨ龜ルバーシス−ＣＨ−ＣＨ−ま九
は−ＣミＣ−を含有している本発明の化合物類は従って
それぞれ”　１３　、１４−ジヒドロ”、１シス−１３
″または”１３　、１４−ジデヒドロ”化合−類と称さ
れる。

の化合物類は１７１８１　、２０−ジメチル化合物類と
称される。

ＣＨ３ ） −Ｃ（Ｌ□）−Ｒよ、が−Ｃ１（−ＣＭ、ＣｔＣ−ＣＨ
３であるときＫは、化合物類は＠１６−　＜Ｒ，Ｂ））
ｆルー１８．１９−ｆト５に一ドロ”化合物類と称され
る。

−Ｃ（Ｌ、）Ｒ１，が−ＣａａＣ−ＣｑＨ２ｑＣＨ３で
あシ、ここでｑが２〜６の整数であるときには、上記の
化合物類は、ｑにより表わされている整数がそれぞれ２
〜６に変化するＫっれて、”　１６　、１７−テトラヒ
ドロ”、”　１６　、１７−チトラヒドロー加−メチル
”、”１６．１７−チトラヒドロー加−エチル”、＠１
６　、１７−テトラヒドロ−２Ｏ−ｎ−プロピル”及び
１６　、１７−チトラヒドロー加−ｎ−ブチル”化合物
類と称される。

Ｃ（Ｌｘ）Ｒｉ、、カーＣｐＨｓｐＣＨ＝ＣＨｇ　テア
リ、ここでｐが３〜７の整数であるときには、上記の化
合物類は、ｐにより表わされている整数がそれぞれ３〜
７に変化するＫつれて、”１９．２０−ジデヒドロ”、
”１９゜加−ジデヒド０　−１８１Ｌ、１８ｍ）−ジホ
モ”、”１９．２０−ジデヒドＯ−１８＆　、１８ｂ　
、１８０−　）ジホモ”、”１９．２０−ジデヒドｏ　
−１８ａ　、１８ｂ、１８０．１８（１−テトラホモ”
化合物類と称される。

Ｒｌｇ５及びＲｌｇ　　の少なくとも一方が水素でない
ときには、＠１６−メチル　（Ｒ１５及びＲ１−の一方
にけかメチルである）、＠１６．１６−ジメチル”（Ｒ
ｉ、及びＲｌｇの両方がメチルであるχ　″１６−フル
オロ″（Ｒ１６及びＲ１６の一方だけがフルオロである
）、”　１６　、１６−ジフルオロ”（Ｒｉ・及びＲａ
ｇの両方がフルオロである）化合物類が挙げられる。Ｒ
１場及び８口が異なる化合物類に関しては、そのように
表示されたカルバサイクリン類似体類はＣ−１６位置に
非対称性炭素原子を含有している。従って、２種のエピ
マー配ｆｉｌｌ”（１６Ｂ）’及び”（１６Ｒ）’″が
可能である。

さらＫ、本発明によりＣ−１６工ピマー混合物＠（１６
Ｒ日）′が挙げられる。

Ｑが一〇Ｈ，ＯＨであるときには、上記の化合物類Ｆｉ
″２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチル”化合物類
と称される。

Ｑが−ＣＨ，ＮＬ、Ｌｉ４　であるときには、上記の化
合物ＭＦｉ”２−デカルボキシ−２−アミノメチル”ｔ
たは１２−（置換され九アンノ）メチル”化合物類と称
される。

Ｑが一〇ＯＬ−であるときには、新規化合物類はアミド
類と称せられる。さらに、Ｑが一０００Ｒ１１でありそ
してＲ，が水嵩以外であるときには、新規化合物類はエ
ステル類及び塩−と称される。

ＱがＣＮであるときには、新規化合物＊は２−デカルボ
キシ−２−シアン化合物類と称される。

パラ位置で置換されたフェニルエステル類（すなわちＱ
が−ＣＵＯＲ６であり、Ｒ５がｐ−置換されたフエ二Ａ
である）の例には、ｐ＝アセドアｉド７工二ルエステル
、ｐ−ベンズアミドフェニルエステル、ｐ−（ｐ−アセ
トアミドベンズアミド）フェニルエステル、ｐ−（ｐ−
ベンズアミドベンズアミド）フェニルエステル、ｐ−ア
ミドカルボニルアミノフェニルエステル、ｐ−アセチル
フェニルエヌテル　ｐ−−＜ンソイルフェニルエステル
、ｐｒイミノルボニルフェニルエステル、１）−メ）キ
シカルボニルフェニルエステル、ｐ−ベンシイｚ　オキ
シフェニルエステル、ｐ＝（ｐ−アセトアミドベンゾイ
ルオキシ）フェニルエステル、及ヒｐ−ヒドロキシベン
ズアルデヒドセイカルバゾンエステルが包含される。

ｒ規アミド＃ｉ（すなわちＱが一〇ＯＬ、である）の例
にはＦ記のものが包含される二 （１１ｙＫ、　ｌ’Ｒ９Ｒ１ｏのアルキルアミノ基の範
囲内のアミド＃４Ｆｉ、メチルアきド、エチルアミド、
ｎ−プロピルアミド、イソプロピルアεド、ｎ−ブチル
アミド、ｎ−ベンチルアミド、ターシャリーープチルア
ｉド、ネオペンチルアミド、ｎ−へキジルアきド、ｎ−
へブチルア２ド、ｎ−オクチルア（Ｐ、ｎ−ノニルアミ
ド、ｎ−デシルアミド、ｎ−ウンデシルアンド及びｎ−
ドデシルアミド、並びにそれらの異性体形類である。他
の例は、ジメチとアミド、ジエチルア２ド、ジ−ｎ−プ
ロピルアミド、ジインプロピルアミド、ジーｎ−ブチル
アＺド、メチルエチルアミド、ジーターシャリーープチ
ルアミド、メチルプロピルアンド、メチルブチルアミド
、エチルプロピルアミド、ヘチルデチルア電ド、及びプ
ロピルブチルアはドである。ジクロアルキルアｉ〕の範
囲内のアミド類は、シクロプロピルアずド、シクロブチ
ルアイド、シクロペンチルアミド、２，３−ジメチルシ
クロペンチルアミド、２．２−ジメチルシクロペンチル
アミド、２−メチルシクロペンチルアミド、３−ターシ
ャリ−ブチルシクロペンチルアミド、シクロヘキシルア
ミド、４−ターシャリーープチルシクロへキジルア建ド
、３−イソプロピルシクロヘキシルアミド、２．２−ジ
メチルシクロへキシルアミド、シクロヘプチルアミド、
シクロオクチルアミド、シクロノニルアミド、シクロデ
フルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアイド、Ｎ
−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロペン
チルアンド・、及びＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミドである。アラルキルアミンの範囲内のアミド類は、
ベンジルアミド、２−フェニルエチルアミド、及びＮ−
メチル−Ｎベンジル−アミドである。置換されたフェニ
ルアミドの範囲内のアミド類は、ｐ−クロロアニリド、
ｍ−クロロアニリド、２．４−ジクロロアニリド、　　
２，４．６−　）ジクロロアニリド、ｍ−ニトロアニリ
１’、ｐ−ニトロアニｌＪｒ、Ｐ−メトキシアニリド、
３，４−ジメトキシアニリド、３．４．５−）ジメトキ
シアニリド、ｐ−ヒドロキシメチルアニリド、ｐ−メチ
ルアニリド、ｍ−メチルアニリド、ｐ−エチルアニリド
、ｔ−ブチルアニリド、ｐ−カルボキシアニリド、ｐ−
メトキシカルボニルアニリド、ｐ−カルボキシアニリド
及び０−ヒドロキシアニリドである。カルボキシアルキ
ルアミンの範囲内のアミド類は、カルボキシメチルアミ
ド、カルボキシプロピルアミド及びカルボキシメチルア
ミド、カルボ中ジプチルアンドである。カルバモイルア
ルキルア建ノの範囲内のアミド類は、カルバモイルメチ
ルアミド、カルバモイルメチルアミド、カルバモイルプ
ロピルア建ド及びカルバモイルブチルア建ドである。シ
アノアルキルアミノの範囲内のアミド類は、シアノメチ
ルアミド、シアノメチルアミド、シアノプロピルアきド
及びシアノブチルアミドである。ア竜チルアルキルアミ
ノの範囲内のアミド類は、アセチルエチルアンド、アセ
チルエチルアンド、アセチルプロピルアミド及びアセチ
ルブチルアミドである。ベンゾイルアルキルアミノの範
囲内のアミド類は、ベンゾイルメチルアンド、ベンゾイ
ルエチルアミド、ベンゾイルプロピルアきド、及びペン
ゾイルゾチルアきドである。を供され九ベンゾイルアル
キルアミノの範囲内のアきド嬌は、ｐ−クロロベンゾイ
ルメチルアミド、ｍ−クロロベンゾイルメチルアミド、
２．４−ジクロロベンゾイルメチルアミド、２．４．６
−　トリクロロベンゾイルメチルアイド、ｍ−ニトロベ
ンゾイルメチルアミド、ｐ−ニトロベンゾイルメチルア
ミド、ｐ−メトキシベンゾイルメチルアミド、２，４−
ジメトキシベンゾイルメチルアミド、３，４．５−）ジ
メトキシばンゾイルメチルアｉド、ｐ−ヒドロキシメチ
ルベンゾイルメチルアミド、ｐ−メチルベンゾイルメチ
ルアミド、ｍ−メチルベンゾイルメチルアミド、ｐ−エ
チルベンゾイルメチルアミド、ｔ−ブチルベンゾイルメ
チルアミド、ｐ−カルボキシベンゾイルメチルアミド、
ｍ−メトキシカルボニルベンゾイルメチルアｊＦ”、Ｏ
−カルボキシベンゾイルメチルアミド、０−ヒドロキシ
−ベンゾイルメチルアミド、ｐ−クロロベンゾイルエチ
ルアきド、ｍ−クロロヘンジイルエチルアミド、２，４
−ジクロロベンゾイルエテルアミド、　２，４．６−　
トリクロロベンゾイルエチルアきド、ｍ−ニトロベンゾ
イルエチルアミド、ｐ−ニトロベンゾイルエチルアミド
、ｐ−メトキシベンゾイルエチルアミド、２．４トリメ
トキシベンゾイルエチルアミド、ｐ−ヒドロキシメチル
ベンゾイルエチルアミド、ｐ−メチルベンゾイルエチル
アミド、ｍ−メチルベンゾイルエチルアミド、ｐ−エチ
ルベンソイルエチルアミド、ｔ−プチルベンゾイルエチ
ルアにド、ｐ−カルボキシベンゾイルエチルアミド、ｍ
−メトキシカルボニルベンゾイルメチルアばド、０−カ
ルホキジベンゾイルエチルアミド、Ｏ−ヒドロキシベン
ゾイルエチルアミド、ｐ−クロロベンゾイルプロピルア
ミド、ｍ−クロロベンゾイルプロピルアミド、２．４−
ジクロロベンゾイルプロピルアイド、２，４．６−　）
ジクロロベンゾイルプロピルアイド、ｍ−ニトロベンゾ
イルプロピルアミド、ｐ−二トロベンゾイルプロビルア
ミド、ｐ−メトキシベンソイルプロピルアきド、２．４
−ジメトキシベンゾイルプロビルアミド、３．４．５−
）リメトキシベンゾイルプロビルアきド、ｐ−ヒドロキ
シメチルベンゾイルプロビルアミド、ｐ−メチルベンゾ
イルプロピルアミド、ｍ−メチルベンゾイルプロピルア
ミド、ｐ−エチルベンゾイルプロビルアミド、ｔ−７”
チルベンゾイルプロピルアｉＹ、ｐ−カルボキシヘンジ
イルゾロビルアミド、ｍ−メトキシ力ルホニルベンゾイ
ルプロビルアｉド、ｏ−カルボキシベンゾイルプロビル
アミド、０−ヒドロキシベンゾイルプロビルアミド、ｐ
−クロロベンゾイルブチルアミド、ｍ−クロロにンゾイ
ルプチルアミド、２．４−ジクロロヘンジイルブチルア
ミド、２，４．６−トリクロロベンゾイルブチルアミド
、ｍ−ニトロベンゾイルメチルアミド、ｐ−ニトロベン
ゾイルブチルアずド、ｐ−メトキシベンゾイルブチルア
ミド、２，４−ジメトキシベンゾイル１チルアミド、３
，４．５−　）リメトキシベンゾイルプチルアｉド、ｐ
−ヒドロキシメチルベンゾイルブチルアミド、ｐ−メチ
ルベンゾイルブチルアミド、ｍ−メチルベンゾイルブチ
ルアばド、ｐ−メチルベンゾイルブチルアミド、ｍ−メ
チルベンゾイルブチルアミド、ｐ−メチルベンゾイルブ
チルアミド、ｔ−ブチルベンゾイルメチルアミド、ｐ−
カルボキクベンゾイルブチルアミド、ｍ−メトキシカル
ボニルベンゾイルブチルアミド、０−カルボキクベンゾ
イルブチルアミド、０−ヒドロキシベンゾイルメチルア
ミドである。ピリジルアミノの範囲内のアミド＠は、α
−ビリジルアオド、β−ビリジルアイド、及びｒ−ビリ
ジルアミドである。置換されたピリジルアミノの範囲内
のアミド類は、４−メチル−α−ビリジルアオド、４−
メチル−β−ビリジルアイド、４−クロロ−α−ビリジ
ルアきド及び４−クロロ−β−ピリジルアミドである。

ピリジルアルキルアミノの範囲内のアミド類は、α−ビ
リリルメチルアきド、β−ピリジルメチルアミド、γ−
ピリジルメチルアンド、α−ピリジルエチルアミド、β
−ピリジルエチルアミド、ｒ−ピリジルエチルアミド、
α−ピリジルプロピルアきド、β−ピリジルプロピルア
建ド、ｒ−ピリジルプロピルアミド、α−ピリジルブチ
ルアミド、β−ピリジルエチルアミド、及びｒ−ピリジ
ルエチルアミドである。置換され九ピリジルアルキルア
きドの範囲内のアミド類は、４−メチル−α−ピリジル
メチルアｉド、４−メチルーβ−ピリジルメチルアミド
、４−クロロ−α−ピリジルメチルアミド、４−クロロ
−β−ピリジルメチルアミド、４−メチル−α−ピリジ
ルプロピルアミド、４−メチル−β−ピリジルプロピル
アンド、４−クロロ−α−ピリジルプロピルアミド、４
−クロロ−β−ピリジルプロピルアきド、４−メチルー
α−ビリジルアデルアミド、４−メチル−β−ピリジル
ブチルアミド、４−クロロ−α−ピリジルブチルアンド
、４−クロロ−β−ピリジルブチルアミド、４−クロロ
−γ−ピリジルブチルアミドである。ヒドロキシアルキ
ルアきノの範囲内のアミド類は、ヒドロキシメチルアミ
ド、β−ヒドロキシエチルアミド、β−ヒドロキシプロ
ピルアｉド、ｒ−ヒドロキジプロピルアイド、１−（ヒ
ドロキシエチル）エチル７アｉド、１−（ヒドロキシメ
チル）プロピルアミド、（２−ヒドロキシメチル）プロ
ピルアミド、及びα、α−ジメチル−ヒドロキシ−エチ
ルアミドでおる。ジヒドロキシアル中ルアミノのｗｌ、
１内のアミド類は、ジヒドロキシメチルアミド、β、γ
−ジヒドロキシプロピルアミド、ｌ−（ヒドロキシメチ
ル）２−ヒドロキシメチルアミド、β、γ−ジヒドロキ
シブチルアミド、ムδ−ジヒドロキシブチルアミド、　
ｒ、ａ−ジヒドロキシブチルアンド及び１．１−ビス（
ヒドロキシメチル）エチルアミドである。トリヒドロキ
シアルキルアミノの範囲内のア２ド類は、トリス（ヒド
ロキシ−メチル）メチルアずド及び１．３＝ジヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチルプロピルアミドである。

（２）上記のシクロアミノ基の範囲内の７２ド類はピロ
リジルアミド、ピペリシルアミド、モルホニルアきド、
ヘキサメチレンイミニルアｉド、ピペラジニルアミド、
ピロリニルアミド、及び３．４−ジデヒドロビベリジニ
ルアｉドであり、それらのそれぞれは任意に１個もしく
は２個の直鎖もしくは分枝鎖状炭素原子１−１２個を有
するアルキル鎖で置換されていぞもよい。

（３）　　式ＮＲｚｘＣＯＲｚｏ　　のカルボニルアミ
ノの範囲内のアミド類ハメチルカルポニルアｉド、エチ
ルカルボニルアミド、クエニルカルポニルアイド、及び
ベンジルカルボニルアミドである。

（４１式ＮＲＩＩＣＯＲＩＯのスルホニルアミノの範囲
内のアミド類は、メチルスルホニルアミド、エチルスル
ホニルアミド、フェニルスルホニルアミド、ｐ−）　Ｉ
Ｊルスル、ホニルアｉド、ペンジルスルホニルアギドで
ある。

炭素数が１〜１２のアルキルの例は、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、イソブチル、ターシャリーー
ブチル、インペンチル、ネオペンチル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、それらの異性体形類である。

アルキル置換されたシクロアルキルを包含している（　
Ｃ３ＣＩＯ）　ｖクロアルキルの例は、シクロプロピル
、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロ
プロピル、２．３−ジエチルシクロプロビル、２−ブチ
ル７クロブロビル、シクロブチル、２−メチルシクロブ
チル、３−プロピルシクロブチル、２．３．４−　トリ
エチルシクロブチル、シクロペンチル、２．２−９メチ
ルシクロペンチル、２−ペンチルシクロペンチル、３−
ターシャリー−ブチルシクロペンチル、シクロヘキシル
、４−ターシャリー−ブチルシクロヘキシル、３−イソ
プロピル−シクロヘキシル、２．２−ｕメチルシクロヘ
キシル、シクロヘプチル、フクロオクチル、シフ０／ニ
ル及びシクロデシルである。

（Ｃ７−Ｃａｍ　）アラルキルの例は、ベンジル、２−
フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−フェニルプ
ロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２
−（１−ナフチルエチル）及び１−（２−す７チルメチ
ル）である。

１〜３個のクロロまたは炭素数が１〜４のアルキルによ
り置換されているフェニルの例は、Ｐ−クロロフェニル
、ｍ−クロロフェニル、２．４−Ｎクロロフェニル％２
１４１６　　）リクロロフエエル、ｐ−）リル、ｍ−）
リル、０−トリル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ターシャ
リーープチルフェニル、２．５−Ｊ）メチルフェニル、
４−クロロ−２−メチルフェニル及ｒｉ２．４−ジクロ
ロ−３−メチルフェニルである。

名称７タリジル＋　３−　（５，５−ジメチル−！、３
．２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−２−オキソ
プロパン−１−イルＰ−オキシド遅及ヒ３−（ｓ、ｓ−
ジ（ヒドロキシメチル）−）、３．２−ジオキサホスポ
リアン−２−イル）−２−オキソプロパン−１−イルＰ
−オ中シトである一〇　〇　ＯＲ６基中のＲ６が表がで
睡るものは、１ζ紀の各部分（ａ）、（ｂｌ及び（Ｑ）
を表わす； 式１■の化合′ＷＪ類の製造中に、存在しているかもし
ｔ【ないＣ−１１ヒドロキ７４ｔを保−するのが望まし
いことは以ヤ゛に示されるでろろう。また、ｃ−１位置
−のカルボキシル基類がＱにより表わされる種穫の他の
Ｃ−１位置の基へ転化する間に、Ｃ−１５位置のヒドロ
キシル基が保線されることが好適である。適当な保繰基
はここでは基Ｒ１ｍと定義されており、それはヒドロキ
シ水素を置換する基でありそしてそれはヒドロキシのよ
うに攻撃され九九前記の転化で使用される試薬に対して
反応性ではなく、そしてそれはその後加水分解されて遊
離ヒドロキシルゑを与える。いくつかのそのような保繰
基、例えばテトラヒドロピラニル及び置換すれ九テトラ
ヒドロピラニル、は当技術で知られている。参考に、Ｅ
、Ｊ、コリイ（Ｃｏｒｅｙ　）著、Ｐｒｏａｅ＊ｄｉｎ
ｇｓｏｆ　ｔｈｅ　ＲＯｂｅｒｔムＪｅｌｃｈ　Ｐｏｕ
ｎｄａｔｌｏｎ　Ｃｏｎｆｅｒ＠ｎｕ＠ｕｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　Ｂ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
８ｙｎｔｈ＠ｓｉ＠。

５１−７９頁（１９６９）を見よ。有用であると見出さ
れている遮蔽基にはＦ記のものが包含される：（＋Ｌ）
　　テトラヒドロピラニル； （１）ｌ　　テトラヒドロフラニル墨 （ｃｌ　　式−〇（ＯＲ３）（ＯＲ，、）−ＣＨ（ＲＩ
ＱＸＲａ）の、＆（式中Ｒ。

は炭素数が１〜１８のアルキル、炭素数が３〜１０のシ
クロアルキル、炭素数が７〜１２のアラルキル、フェニ
ルまたｔ′ｉ１〜３個の炭素数が１〜４のアルキルで［
４されたフェニルであり、ここで”ｌ＠及びＲｌＧは炭
素数が１〜４のアルキル、７エ二ル、１．２もしくは３
憫の炭素数が１〜４のアルキルで置換されたフェニルで
あるか、或いはＲ１８及びＲよ、が−緒になって−（Ｃ
Ｈａ）ａ−であるか、或いはＲ１８及びＦ’１９が一緒
になって−（Ｃ−）。−〇−（Ｃ馬）。全形成し、ここ
でａは３．４または５であり、そしてｂは１．２または
３であり、そしてｃｌｄｌ、２または３であり、但し条
件としてｂ　＋ｃ　１′ｉ２．３．またｔｉ４であり、
他の条件としてＲ１１及びＲｌＧは同一であってもまた
は異なっていてもよく、そして民は水素またはフェニル
である；及び （（Ｌ）　　以Ｆで定義されている如匙Ｒ１に従うシリ
ル基。

保Ｓ基”ｍｌがテトラヒドロピラニルであるときには、
本明細書のＣＢムー型中間生ｇ物類の任意のヒドロキシ
部分のテトラヒドロピラニルエーテルＩ導体は、例えば
ジクロロメタンの如き不活性溶媒中での、例えばｐ−１
ルエンスルホン鹸ｔたはピリジン増酸塩の如き酸縮合剤
の存在下でのヒドロキシ含有化合物と２．３−ジヒドロ
ビランとの反応により得られる。ジヒドロビランは化学
量論的大過剰量で、好適には化学量論的量０４〜１００
倍で、使用される。反応は普通加〜（資）”Ｃにおいて
１時間以内に完了する。

Ｒ１１ｌ保護基がテトラヒドロフラニルであるト亀には
、２．３−ジヒドロビランの代りに前節で記されている
如く２，３−ジヒドロ７ランが使用される。

Ｒ１１ｌ保護基が式−〇（ＯＲａ）（Ｒｘｓ）ＣＭ（Ｒ
ｌｅ）（Ｒ４）　Ｃ式中、Ｒ３、Ｒ１１，Ｒ１−及び−
は上記で定義されている如くである〕のものであるとき
には、ビニルエーテルまたは不飽和環式またＦｉ複素環
式化合物、例えばｌ−シクロヘキセン−１−イルメチル
エーテルまたは５．６−シヒドロー４−メトキシ−２Ｂ
−ビランが使用される。Ｃ，Ｂ、リース（Ｒｅ＠１１１
＠　）軸着、Ｊ。

ムｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　８ｏｃｉｅｔｙ
　Ｂｇ、３３６６　（１９６７）参照。そのようなビニ
ルエーテル類及び不飽和化合＊ｍ用の反応条件は上記の
ジヒドロビラン用のものと１５１様である。

Ｒ８６式−８１（（）、）３のシリル保−基である。あ
る場合には、分子の全てのヒドロキシル類をシリル化す
るという意味でそのようなシリル化は全体的であるが、
他の場合には１個以トのヒドロキシルがシリル化される
が少なくとも１個の他のヒドロキシルは影響されないま
まであるという意味でそれらは選択的である。これらの
シリル化のいずれに関しても、−５ｉ（Ｇｉ）３の範囲
内のシリル基には、トリメチルシリル、ジメチルフェニ
ル７リル、トリフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
サルマ九Ｆｉ）ｆｋフェニルベンジルシリルが包を嘔れ
る。

Ｇ１に関しては、アルキルの例は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソブチル、ブチル、＠２−ブチル、ターシャ
リー−ブチル、ペンチルなどである。アラルキルの例は
、ベンジル、フェネチル、α−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、α−ナフチルメチル及び２−（α−ナ
フチル）エチルである。ハロまたはアルキルで１１侯さ
れたフェニルの例は、ｐ−クロロフェニル、ｍ−フルオ
ロフェニル、ｏ−）サル、２．４−ジクロロフェニル、
ｐ−ターシャリー−ブチルフェニル、４−クロロ−２−
メチルフェニル及（Ｊ　２．４−　ｕ’ジクロロ３−ｙ
’ｆルフェニルである。

これらのシリル基類は当技術で知られている。

例えばピアース（Ｐｉθｒｃｅ　）著、”有機化合物類
のシリル化”、ピアース・ケミカル・カン、Ｊニイ、ロ
ック７オード、ＩＩＩ　（１９６８）参照。下表のシリ
ル化された生成物類をクロマトグラフィ精１ｉＫかけよ
うとするときには、クロマトグラフィに対して不安定で
あることが知られているシリル基（例えばトリメチルシ
リル）の使用は避けるべきである。

さらに、シリル基を選択的に導入するときには、容易に
入手できそして選択的シリル化において有用であること
が知られているシリル化剤が使用される。例えば、選択
的導入が望まれるときには、ｔ−ブチルジメチルシリル
基が使用される。さらに、シリル基ｋ　Ｒｘａに従う保
−基またはアシル保繰基の存在下で選択的に加水分解し
ようとするときには、容易に入手できそしてナトシーｎ
−ブチルアンモニウムフルオライドを用いて容易に加水
に材用なシリル基はｔ−ブチルジメチルシリルである一
方、選択的添加及び／または加水分解が望まれるときに
は他のシリル基（例えばトリメチルシリル）は使用され
ない。

Ｒ１１ｌにより定義されている如き保瞳基はそれ以外の
ときには緩やかな酸性加水分解によシ除去される。例え
ば、Ｉ″ＣＣ以下度における（１）メタノール中での塩
酸との；（２）酢酸、水及びテトラヒドロフランの混合
物との−または（３）テトラヒドロフラン中での水性く
えん酸奄しくは水性りん酸との、反応により、封鎖基の
加水分解が行なわれる。

弐■の化合物類はある種のプロスタサイクリン様薬埋応
答を生じる。従って、新規な弐■化合物拳ｒｉ１１乳類
、特に人間、価値ある家ｉＦＩ勧物類、ペット類、動物
学標本、及び研究用ＩＩＩＪＩＩＩ！ｌ類（例えばハッ
カネズき、ネズミ、ウサキ及びサル）における疾病及び
他の望ましくない生理学的症状の研究、予防、抑制及び
処置での薬剤として有用である。

特に、これらの化合物類は、抗潰瘍剤及び抗噛息剤とし
てそしてＦ記の如き抗血栓剤として有用である。式■の
化合物類は、該化合物類がよく似九化合物類と比較して
血小板集合対血圧低下効果の改良された比を有する点で
特に有用である。

（＆）　　血小板集合抑制 弐■の化合物＃Ａは、血小板集合を抑制すること、血小
板の接層性を減じること、または人間を含む鴫乳類中で
のトロンビンの生成を除去もしくは防止することが望ま
れるときには、いつでも有用である。例えば、これらの
化合物類は、心筋梗鴫の治療及び予防において、手術後
の血栓症を治療及び予防するため、手術後の血管移植の
開存を促進するため、末梢血管疾病を治療するため、並
びに例えばアテローム性動脈硬化症、−脈硬化症、脂肪
血症による血液凝固の欠陥の如き症状及びもとになる病
因が脂質不均衡または高脂質血症と関連しているような
他の臨床症状を治療するために有用である。生体内石川
の他の例には、老人病患者の脳虚血発作の防止、心筋梗
毫及び褪作螢の長期予防が包含される。これらの目的に
は、これらの化合物は全身的に、例えば静脈内に、皮下
に、筋肉内に、そして艮期活性用に雑菌性移植物の形で
投与される。特に緊急の場合の、魚速応答のためには、
静脈内投与法が好適である。

これらの化合物類の好適な投与方法は経口的であるが、
他の非経口的方法（例えば口腔内、直腸内、舌下）も経
口的経路に優先して同様に好適に聞出される。経口的投
与形は一般に、例えば僻剤またはカプセル状に調剤され
ており、そして１日に２〜４回投与される。１日当り約
０．０５〜１００ｗｑ／ゆの体重の範囲内の投与量が、
血小板集合の抑制に関連した上記の症状の治療で有効で
ある。１日当り約０．０１〜約ｌＯ■／ゆの体重の範囲
の投与量が好適であり、正確な投与量は患者または動物
の年令、体重及び症状並びに投与回数及び方法に依存し
ている。

これらの化合？類を全血へ添加することは例えば心肺機
械中で使用する全血の貯蔵の如き試験管内用途金与える
。さらにこれらの化合＃ＩＩＪ＠を含有している全血を
移植前に供給者からとり出されている例えば心臓及び腎
臓の如き器官内に循環させることもできる。それらＦｉ
また、血小板減少症、化学療法及び放射−療法の治療で
使用するための小板に富んだ濃縮物の製造において有用
である。

試験管内用途Ｆ′１０．００１〜１．０μｆ／ｌＩＪの
全血の投与量を用いる。本発明の化合物類は米国特許４
，１０３，０２６中に紀されているのと同じ方法で末梢
血管疾病の治療において有用である。

（ｂｌ　　胃の分泌の減少 弐■の化合物類は、人間及びある種の有用な動物類、例
えば犬及び豚、を含む鴫乳類中で、胃の分泌物を減少及
び抑制し、それにより胃腸潰瘍の生成を減少させるかま
たは防ぎ、そして四績管中にすでに存在しているそのよ
うな潰瘍の治癒を促進するために有用である。この目的
用には、これらの化合物ｒｔ＃脈内、皮ドもしくは筋肉
内Ｋ、毎分約０．１μＶ〜約加μｆ／（体重に９）の注
入投与範囲内でまたは１日当り約０．０１〜約１０ｑの
範囲内の注射もしくは注入による１日の全投与量で注射
を九は圧入され、正確な投与量は患者または動物の年令
、体重、及び症状並びに投与回数及び方法に依存してい
る。

しかしながら、好適には、これらの新規化合物類は経口
的にまたは他の非経口的方法により投与される。経口的
に使用されるときには、１日１〜６回の投与が、１日当
り約１．０〜１ｏＯｖ／体重時の投与範四内で使用され
る。潰瘍の治癒がなされたら、Ｐ＋発を防ぐのに必要な
維持投与量は患者または動物が無症候性のままである限
りｆ方に調節される。

（ｃｌ　　Ｎ０８ＡＣ−銹発性病変抑制式■の化合物類
は、抗炎症性プロスタグランジンシンセターゼ抑制剤の
全身的投与から生じる望１１〜くない胃腸効果を滅じる
のにも有用であり、そしてこの目的用に弐■のこの化合
物類及び抗炎症性プロスタグランジンシンセターゼ抑制
剤を同時投与するのに有用である。ネスイにおけるある
種の非ステロイド抗炎症剤により誘発される潰瘍形成効
果が１糸のある糧のプロスタグランジン類の同時の経口
的投与により抑制されるという開示に関しては、バート
リッジ（Ｐａｒｔｒｉｄｇｓ　）他の米国時＊　３，７
８１．４２９を参照せよ。従って、これらの新規な弐■
の化合物類は、バートリッジ他が米国特許３，７８１．
４２９中にＰＧＭ化合物類に＠して配しているのと同じ
方法で例えばインドメタシン、フェニルブタシン、及び
アスピリンの如き既知のプロスタグランジンシンセター
ゼ抑制剤の全身的投与から生じる望ましくない胃腸効果
を減じるのに有用である。

例えばインドメタシン、アスピリンまたはフェニルブタ
シンの如き抗炎症性シンセターゼ抑制剤は、炎症状態を
軽減するための当技術で既知のいずれかの方法で、例え
ば投与養生法でセして鳩知の全身的投与方法のいずれか
により投与される。

（ｄｉ　　気管支拡張（抗喘息）−− 弐■の化合物類は喘息の治療においても有用である。例
えばこれらの化合物類は気管支拡張剤としてまたは例え
ば抗原−抗体複合体により活性化された細胞から放出さ
れた８Ｒ８−ム及びヒスタｉンの如き媒介物により鋳発
された気管支狭窄の抑制剤として有用である。従って、
これらの化合物ｐｒｉｍ！１ｉＩを−節し、そして例え
ば気管支炎、気管支拡張症、肺炎及び気障の如き症状で
の呼吸を促進させる。これらの目的には、これらの化合
物類は種々の投与形で、例えば経口的に錠剤、カプセル
ま九は液体の形で、直腸内に生薬の形で、非経口的に、
皮下に、ｔたは静脈内に投与され、但し緊急状帳では静
脈投与が好適であり、また吸入により、唄Ｓ器用のエー
ロゾルまたは溶液の形で１１１九は通気法により粉末の
形で投与される。約０．０１〜５■／体重時の範囲内の
投与量が１日に１〜４回使用され、正確な投与量は患者
の年令、体重及び症状並びに投与回数及び方法に依存し
ている。

上記の用途には、式■化合物類は他の抗喘息剤、例えば
交感神経興奮剤（イソプロテレノール、フェニルエフリ
ン、エフェドリンなど）；キサンチン鋳導体譲（テオフ
ィリン及びアミノフィリン）；甚びにコンチコステロイ
ド＃１（ムＣＴＨ及びプレドニンロンンと組合せると有
利である。

製薬学的に有用な式■化合物類は人間の喘息患者に経口
的吸入によりまたはエーロゾル吸入により効果的に投入
される。一般的噴Ｓ器を用いる経口的吸収方法によるま
たは酸素エーロゾル化による投与のためには、活性成分
を希釈溶液中で提供するのが便利で、好適には約１００
〜２００重量部の全溶液に対して約１部の薬剤の一度で
、供する。

これらの溶液を安定化させるためまたは婢優性媒体を与
えるために、全く一般的な添加物を使用でき、例えば塩
化ナトリウム、くえん酸ナトリウム、くえん酸、直参硫
酸ナトリウムなどを使用できる。

吸入治療用に適しているエーロゾル形で活性成分を投与
するための自己抛射投与単位として投与するためには、
組成物は不活性抛射薬（例えばジクロロジフルオロメタ
ン及びジクロロテトラフルオロエタンの混合物）中に例
えばエタノールの如自共溶媒、香料物質及び安定剤と共
に懸濁されている活性成分からなっている。エーロゾル
吸入治療技＃を用いるために適している方法は例えば米
国特許３，８６８，６９１中に完全に記されている。

Ｑが一〇〇ＯＲ５であるときには、新規な式■化合物類
は上記の目的用に、遊離酸形で、エステル形で、または
製薬学的に認容できる塩の形で使用される。

エステル形の使用時には、エステルは上記のＲ６の定義
内のもののいずれかである。しかしながら、エステルが
炭素数が１〜１２のアルキルであることが好ましい。ア
ルキルエステル類のウチメチル及びエチルが身体または
実験ｗＪ物系による化合物の最適な吸収のために特に好
適であり；そして長期活性用には直鎖状のオクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが特に好適であ
る。

上記の目的用の式■の新規化合物類の製薬学的に許容で
きる塩類は、製薬学的に許容できる金属カチオン類、ア
ンモニア、アミンカチオン＠または第四級アンモニウム
カチオン類とのものである。

Ｒ６が表わすことのできる代表的な製薬学的に許容でき
るカチオン類は下記のものである。

特に好適な金属カチオン類は、アルカリ金属類、例えば
リチウム、ナトリウム及びカリウム、から甚びにアルカ
リ土類金ｍ＊、例えば１グネシウム及びカルシウム、か
ら誘導されたものであるが、他の金ＩＩ４＃Ｉ、例えば
アルきニウム、亜鉛及び鉄、のカチオン形感本発明の範
囲内である。

製薬学的に許容できるアミンカチオン類は、第一級、第
二級、及び第三級アきン類から誘導されたものである。

適当なアミン類の例は、メチルアミン、ジメチルアミン
、トリメチルアミン、エチルアばン、ジブチルアきン、
トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルへキジルアイン、
デシルア建ン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチ
ルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロへキジルア
２ン、ベンジルアミン、シヘンジルアきン、α−フェニ
ルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、エチレン
シア建ン、ジエチレントリアミン、アダマンチルアミン
など、炭素数が約１８１での脂肪族、脂環式、芳香脂肪
画アミン類、並びに複素環アオン類例えばピペリジン、
モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、及びそれの低級
アルキル誘導体類、例えばｌ−メチルピペリジン、４−
エチルモルホリ／、１−イソプロピルピロリジン、２−
メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラジン、２−
メチルピペリジンなど並びに水浴性もしくｔｉ親水性暴
を含有しているアミン類、例えば七ノー、ジー及びトリ
エタノールアミン、エチルジェタノールアミン、Ｎ−ジ
チルエタノールアミン、２−アに／゛−１−−１−ブタ
ノールミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール、トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノ
ールアミン、Ｎ−（ｐ−ターシャリー−アミルフェニル
）−ジェタノールアミン、ガラクタミン、Ｎ−メチルピ
リジン、Ｎ−メチル−グルコサミン、エフェドリン、フ
ェニルエフリン、エピネフリン、ブローインなどである
。堝基性アミノ＃Ｉ塩囃の他の有用なアミン塩漬、例え
ばり７ン及びアルギニンも挙げられる。

適当な薬学的に許容できる７Ｉｉ４ｖＭ級アンモニウム
カチオン項の例は、テトラメチルアンモニウム、テトラ
エチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム
、フェニルトリエチルアンモニウムなどである。

Ｑが−ＣＨ，ＭＬ３Ｉ４　であるときＫは、上記の弐■
化合物類は上記の目的に遊離塩基または薬学的に許容で
きる酸付加塩の形で使用される。

本発明により供される２−デカルボキシ−２−アミノメ
チル−または２−（置換されたアミノメチル）−弐■化
合物類の酸付加塩類は例えば、式■の適当な化合物類を
薬学的に許容できる酸付加塩に相当する化学量論量の酸
と反応させるととにより製造される塩！１２塩類、臭化
水素酸塩類、璽つ化水累酸塩類、硫酸塩類、りん＃！＃
Ａ類、シクロヘキサンスルファミン酸塩類、メタンスル
ホン１１１ｔＪＩ類、エタンスルホン酸塩類、ベンゼン
スルホン噴＃Ａ類、トルエンスルホンｅｓ塩癲なとであ
る。

生物学的反応特異性、効力の強さ及び活性の長さの最適
な組み合わせを得るためには、本発明の範囲内のある種
の化合＠類が好適である。本発明の好適な化合物癲は、
ｚ４が一〇Ｈ１１−である弐■化合物類であり、そして
これらの化合＊類の中でＩが−ＣＨ，、ＣＨａ−１−Ｃ
＝Ｃ−またはトランス−ＣＨ−ＣＨ−であり及び／ｌ＊
ｔ−１Ｑが−ＧＯＯＲ１１もしくは一〇ＯＬ、　テある
もの、特にＲ５が水素、メチル、エチルまたは例えばナ
トリウムの如き薬学的に許容できるカチオンであるとき
及びり、置換基部分の九及びＲＩＯのそれぞれが水素で
あるときＫ、好適である。本発明の好適綿様をさらに特
徴づけると、 ＣＨユ より好適であり、そしてさらに荷に好適な本のけ１５　
（８）化合物類である。式■の化合物類は当技術で全て
一般的に既知である梅々の工程により製造さねる。Ｑが
−ＣＯＯへでありそしてＲｒＳが水素である式■の化せ
物知は、式 〔式中、ｆは−ＣＨ０でありｉＬｘはＨ，Ｈヨα−ＯＲ
□、。

β−Ｈ；α−Ｈ１β−ＯＲよ、；α−ＣＨ１０Ｒ１ａ　
ｔβ−Ｂ；α−Ｈ９β−ＣＨ５ＩＯＲ１ａであり、ここ
でＦｊｘｇは上記で定義されている如き保−基でありｔ
　Ｑ’は低級アル中ル、例えばメチル、エチル、プロピ
ルまたはブチルであり；そしてｚ４、ＲＩＩＯ、Ｒ１１
、Ｆｉｇ＠及びＦｌａｗは式■中で定義されている意味
を有する〕 の化合物を、ウイテイツヒ反応の条件下で、式〔式中、
アルキルは低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロ
ピルまたはブチルであり、そしてＦ’１ｙ及びＬｌは式
■中で定義されている意味をＭする〕 のアルキルホスホネートのアニオンと反応させて、Ｗが
基 である式ムに相当するケトン中間生成物を与え、それを
次に水素化物還元により式■中でＭにより定義されてい
る如纏α−またはβ−アルコールに還元して、Ｗが基 〔式中、Ｍｌはα−ＯＨ，β−Ｈまたはα−Ｈ１β−Ｏ
Ｈでありそしてここでり、及びＦｉｚｖは式■中で定義
されている意味を有する〕 である式ムの化合物類を与えることにより製造される。

こめようにして得られたトランス−ビニル化合物類を水
素化してＷが基 である式ムの対応する化合物類を与えることもでき、ま
たはハロゲン化しそしてその後テトラデヒドロハロゲン
化してＷが基 である式ムの対応する化合物類を与えることもできる。

このようにして得られたアセチレン含有化合物類をリン
ドラ−触媒を用いて水素化すると対応するシス−ビニル
化合物類、すなわちＷが基シス−ＣＨ−ＣＨＣ−Ｃ，４
１７式ム−５Ｍ１　Ｌ」 である式ム、を与える。

１２−位置における適当な転化が完了して式ム−２、ム
−３、Ａ−４及びＡ−５化合物類を与えたら、Ｃ−１１
保護基を加水分解により除去してＣ−１１遊離ヒドロキ
モ のカルボン酸エステルを当技術で既知である標準的方法
により加水分解して遊１ｌｌｉ！！１１とする。

Ｑが−ＧＯＯＲ６でありそしてＲ６が水禦である式■の
化合物類も、式ムの化合物をウイテイツヒ反応の条件下
で式（アル中ル）３−Ｐ＝ＣＨＣＨＯのホスフィンで処
理して、Ｗが式トランス−ＣＨ＝、ＣＨＣＨＯのトラン
ス−ビニルアルデヒド基でめる式ムの対応する化合物を
与え、それを還元して対応するトランス−ビニルアルコ
ール、すなわちＷがトランス−ＣＨ−Ｃ１１ＣＨＩＯ１
ｌである式ム、を与えることにより製造される。トラン
ス−ビニルアルコールを水素化してＷが基−ＣＨ，ＣＨ
，ＣＭ、ＯＨである式ム化合物を与えることもでき、’
！ｆｔｕトランスービニルアルコールをハロゲン化し次
にテトラデヒドロハロゲン化して対応するアセチレンア
ルコールすなわちＷが基−ＣＥＣＣＨｇ　ＯＪ（である
式ムの化付物を与えることもできる。アセチレンアルコ
ールをリンドラ−触媒を用いて水素化すると対応する７
スーピニルアルコール類、すなわちＷが基シス−ＣＨ＝
ＣＨＣＨ２０Ｈである式ム化合物拳、を与える。

このようにして得られたアルコール類、すなわちＷがト
ランス−ＣＨ＝ＣＨＣＨ，ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ，ＣＨｌ
ＯＨ。

−Ｃ二ＣＣＨ２０Ｈまたはシス−ＣＨ＝Ｃ）ＩＣＨ２０
Ｈである式ムの化合＠類、を醸化して対応するアルデヒ
ド類とし、次に式ハロＭｇＣｐＨＩＩｐＣＨ＝ＣＨ，［
式中、ハロはハロゲンである〕のグリニヤール試薬、ま
たは式ＬｉＣｐＨ２ｐＣＨ＝ＣＨ２のアルキルリチウム
、または式−Ｃ＆ＣＣｐＨ，ｐＣＨ３のアセチリドアニ
オン、または式％式％ のアニオンで処理して、Ｗが −Ｙ　、Ｃ−Ｃ−Ｒよ、　　　　　　　　　　　式ム−
６ＩＬｌ 〔式中、Ｙ、Ｌ、及びＲ１’Ｆは式■中で定義されてい
る意味を有し、そしてＭｘＦｉα−ＯＨ，β−Ｈｆ九は
α−Ｈ１β−ＯＨである〕 である弐ムの化合物を与える。式ムー６化合物類のＣ−
１１保鏝基を次に加水分解してＣ−１１位置遊離ヒドロ
キシルを与え、そしてｃ−１位置カルボン酸エステルを
標準的方法により加水分解して対応する遊離酸とする。

ｙ置換基のＲ１４が−ＣＨ，である式■の化合物類を製
造するためには、式ム−２、ム−３、ム−４、ム−５及
びム−６のアルコール類を酸化して対応するＣ−１５ケ
トンとし、次に当技術で既知の方法によりメチルリチウ
ムまたはメチルグリニヤールで処理し、その後Ｃ−１１
保繰基及びｃ−１エステルを加水分解して遊１ｌＩＫ＃
１とする。

以上の記載において式ムー１〜ム−６の化合物類はＷが
式ムー１−ム−６のそれぞれに関して定義されている意
味を有する式ムのものである。

Ｗが一〇ＨＯである弐ムの化合物類は米国特許４．３０
６，０７５中に記されており、それの適当な部分及び特
許９３及び９４４１　ノ図表８．９５４１１１及び釘欄
５７行ないし２８４１１ｉ１２５行の図表Ｕ及び該化合
物類の合成がＩｅされている特別な実施例３１及び３６
を包含している情報をここでは参照として記しておく。

式Ｂの化合物類は、式 （アルキル−０−）、−Ｐ−ＣＨ，− 〔式中、アルキルは例えばメチル、エチル、プロピルま
たはブチルである〕 のジアルキルメチルホスホネートのアニオンに式％式％ １２式中、Ｌｌ及びＩ’ｌ’／は式■中に定義されてい
る意味を有する〕 のエステルを当技術で既知である方法によね付加し、そ
の後塩基（例えば水嵩化ナトリウム）で処１することに
より襄遺される。

蟻がＣ０ＯＨ以外である弐■の化合物類の製造において
は、ｃ　−１カルボン酸類を従来法によりニスた、酸も
しくはそれのエステルを標準的方法により例えばエーテ
ル溶媒中で水素化リチウムアル２ニウムを用いて還流す
ることにより、還元して対応するアルコール、すなわち
Ｑが−ＣＩＩ、ＯＲである弐■、にすることができる。

このようにして得られたアルコールまたは式■のカルボ
ン酸エステル誘導体を酸化して対応するカルボキシアル
デヒドとし、それをヒドロキシルアミンの塩で処理して
オキシムを与え、それを脱水してニトリル、すなわちＱ
がＣＩである弐■の化合物＠を与えることもできる。こ
れらの転化は全て当技術で全般的に既知である方法によ
り行なわれる。例えば種々のカルバサイクリン化合物類
の合成を記している上記の英国特許明細書類、特に英国
特許２，０１３．６６１を見よ。このようにして得られ
たアきドを例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて
還元して対応するアミン類、すなわちＱが−ＣＭ、１ｄ
ＬｓＬ４　である式■の化合物類にすることができる。

米国籍許４，０７３，８０８参照。もちろん、弐■酸＠
を本発明の種々の他のｃ−１位着誘導体類へ転化する闇
は、Ｃ−１１及びＣ−１５ヒドロキシル基は上記の如き
Ｒ１ｍ保−基で保−されており、それらの基は最終的に
加水分解により除かれる。

ｃ−１位置アル中ルエステルが得られそして酸が希望さ
れるときには、当技術で周知のけん化方法が使用される
。

本＠明の酸が製造されておりそしてアルキル、シクロア
ルキルまたはアラル中ルエステルが希望されるときには
、エステル化は酸と適当なりアゾ炭化水素の相互作用に
より有利に行なわれる。例えば、ジアゾメタンを使用す
るときには、メチルエステルが製造される。同様に例え
ばジアゾエタン、ジアゾブタン、及び１−ジアゾ−２−
エチルヘキサン、及びジアゾデカンを使用すると、それ
ぞれエチル、ブチル、及び２−エチルヘキシル及びデシ
ルエステル拳′を与える。同様に、リアジシクロヘキサ
／及びフェニルジアゾメタンはそれぞレジクロヘキシル
及びベンジルエステル類’ｌＥ成する。

ジアゾヒドロカーボン類を用いるエステル化は、ジアゾ
炭化水素の適当な不活性溶媒、好適にはりエチルエーテ
ル中の６１％［ｔ、有利には同一４しくは異なる不活性
希釈剤中で、酸反応物と混合することにより実施される
。エステル化反応が完了し九後に溶媒を蒸発により除去
し、そしてエステルを希望により一般的方法により、□
好適にはクロマトグラフィによね、ｌｎｌ製する。望ま
しくない分子の変化を避けるためには、酸反応物−とジ
アゾ炭化水素の接触時間が希望するエステル化を行なう
のに必要なものより長くないこと、好適には約１〜約１
０分間であることが好ましい。ジアゾ炭化水素類は当技
術で既知であるか、または当技術で既知の方法により製
造できる。例えばＯｒｇａｎｉｏ　Ｒ＠１Ｏ−ｔｉｏｎ
ｓ　、　０ヨーン・ウィリー・アンド・サンズ。

インコーホレーテッド、ニューヨーク、Ｎ、！、８１１
．３８９−３９４頁（１９５４）を艶よ。

酸化合物類のカルボキシ部分のアルキル、シクロアルキ
ルまたはアラルキルエステル化のための他の方法は、遊
＊＊を対応する置換され九アン、モニウム塙に転化し、
その後場をヨウ化アルキルと相ｑ作用させることからな
っている。適当なヨウ化＊ｍの例は、ヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル、ヨウ化ブチル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化
ターシャリー−ブチル、ヨウ化シクロプロピル、ヨウ化
シクロペンチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化フェネチルな
どである。

本発明の範囲内のフェニルまたは置換されたフェニルエ
ステル類を対応する芳香族アルコール類及び遊＋１！酸
から製造するためには種々の方法が利用でき、生成物の
収率及び純度が異なる。

フェニル、特にここで開示されているｐ−置換されたフ
ェニルエステル＠（すなわちＱがＣ０ＯＲ＋１でありそ
してＲ６がｐ−置換されたフェニルである）、の製造に
関しては、該化合物類は米国特許３，８９０．３７２中
に記されている方法により製造される。従って、そこに
記されている好適な方法により、特にアンド校ひ／クロ
アミド誘導体類の製造の第一段階と１−、−［の該無水
物類の製造に関して以Ｆに記されている方法に従い、混
合無水物を生成することによりｐ−置換されたフェニル
エステルが製造される。

この無水物を次に製造しようとするｐ−置換されたフェ
ニルエステルに対応するフェノールの溶液と反応させる
。この反応は好適には第三級アミン、例えばピリジン、
の存在下で進行する。転化が完了したときに、ｐ−置換
されたフェニルエステルは一般的技術により回収される
。

置換されたフェニルエステル急用の好適な方法は米国特
許３，８９０．３７２中に開示されているものであり、
そこでは混合無水物が適当なフェノールまたはナフトー
ルと反応する。無水物は酸から第三級アミンの存在下で
インブチルクロロホルメートを用いて生成される。

フェナシル型エステル類は酸からフェナシルブロマイド
、例工ばｐ−フェニルフェナシルブロマイド、を用いて
、第三級アミンの存在下で製造される。例えば米国特許
３，９８４，４５４、ドイツ公開明細書２，５３５．６
９３及びダーヴエント・ファルムドク１６８２８Ｘ　を
見よ。

フタリジルエステル類は、対応するｍを例えばジメチル
ホルムアミド中でアミン環基の存在下でドで処理するこ
とにより得られる。ホスホラニルエステル類は、対応す
る酸を例えばアセトニトリル中で有機アミンの存在下で
３−（５，５−ｕ（ヒトｏキシメチル）　−１，３１２
−ｕオキサホスホリナン−２−イル）−２−オキソプロ
パン−１−イルｐ−オキシド及び３−　（５，５−ジメ
チル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）
−２−オキソプロパン−１−イルｐ−オキシドの１−ハ
ロ誘導体、例えばｌ−クロロ誘導体で処理することによ
り得られる。

カルボキシアミド頑（＋；Ｌが−ＣＯＤ、である）は、
先行技術で周知のいくつかのアミド化方法の一種により
製造される。プロスタグランジン型遊離酸拳のこのアミ
ド及びシクロアミド誘導体類の製造の記載に関しては例
えば１９７６年９月２１日に発行された米−特許３，９
８１，８６８　ｔ”、そしてプロスタグランジン型遊喝
酸類のカルボニルアミド及びスルホニルアｉ　）’＠導
体類の製造を記している米Ｉ３Ａ特許３．９５４．７４
１を見よ。

酸のこのアミド及びシクロアミドＩ導体類の好適な製造
方法は最初に該遊１１１ｍ類を対応する混合酸無水物に
転化することによる。この方法によれば遊離酸を最初に
等量のアミン塩基で中和し、そしてその後化学量論的に
わずかに過剰量の製造しようとする混合酸に対応するク
ロロホルメートと反応させる。

中和に好適なアミン塩基はトリエチルアきンであるが、
他のアイ７類（例えばピリジン、メチルジエチルアずン
）が同様に使用される。さらＫ。

混合無水物製造で使用するための簡便な容易に入手でき
るクロロホルメートはイソブチルクロロホルメートであ
る。

混合無水物の生成は一般的方法により進行し、従って遊
１１１１＃は適当な溶媒（例えば水性テトラヒドロフラ
ン）中で第三級アミン塩基及びクロロホルメートの両者
と混合されて、反応を一１Ｏ°Ｃ−２０でにおいて進行
せしめる。

その後、混合無水物は製造しようとするアζｒに対応す
るアミンとの反応により対応するアミド１＋はシクロア
ミド誘導体類に転化する。簡単麿アミド（ＮＨＩＩＩ）
を製造しようとする場合には、転化はアンモニアの株加
により進行する。従って、対応するアミン（ｉたアンモ
ニア）を約−１０〜＋１０″Ｃで反応児結が示されるま
で混合無水物と混合する。

その後、新規なアミドまたは／クロアンド誘導体を反応
混合物から一般的技術により回収する。

本発明のカルボニルアミド及びスルホニルアミド誘導体
も同様に既知方法で製造される。例えば、該鋳導体類の
製造方法の記載に関しては、例えば３．９５４．７４１
を見よ。この既知の方法により酸Ｆ１ａ１ｆＩシようと
するカルボニルアミドまたはスルホニルアミド誘導体に
対応するカルボキシアシルまたはスルホニルイソシアネ
ートと反応する。

他のさらに好適な方法によると、本発明の化合物類のス
ルホニルアばドｆｓ４体類は、アンド及び／クロアミド
誘導体鳩の製造に関する上記の方法を用いて混合無水蜜
を最紡に発生させることにより製造される。その後、対
応するスルホニアｆドのナトリウム塩を混合無水物及び
ヘキサメチジホスホルアミドと反応させる。純粋なスル
ホニルアミド誘導体が次に生成した反応混合物から一般
的技術により得られる。

１１造Ｌ１つとするスルホニルアミド誘導体に対応する
スルホンアミドのナトリウム＃１＃ｉ、スルホンアｉド
をアルコール性ナトリウムメトキシドと反応させること
により生成される。従って、好適な方法によりメタノー
ル性ナトリウムメトキシドが等モル量のスルホンアミド
と反応する。次にスルホンアミド壇は上記の如く、１嶺
量の無木物鳴り約４当量のナトリウム塩を用すて温合無
大物と反応する。約Ｏ℃の反応ｍ＃ｌが使用される。

本発明の方法によ妙製造される遊離ｌｌ１％の本萄明の
化合物類は４当竜の対応する無機もしくは有機塩基を用
いる中和により薬学的に誘客される堪類に変換され、該
塩基の例は上記のカチオン類慶びアギン類に対応してい
る。これらの変換は無機のすなわち金属を九はアンモニ
ウム塩類の製造に一般的に有用であることが当技術で周
知である種々の方法により実施される。方法の選択は製
造しようとする特定の壇の溶解度％像に一部依存してい
る。無機塩類の場合には、希望する無機塩に相当する化
学量論的量の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩を含有
している水中に本発明の酸を溶解させることが普通適し
ている。例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
または炭酸水素ナトリウムのそのような使用がナトリウ
ム塩の溶液を与える。固体無機基を望むなら水の蒸発ま
九は中１［の極性の水混和性溶媒、例えば低級アルカノ
ールもしくは低級アルカノン、の添加が固体の無機塩を
与オーる。

アミン塩を製造するためには１本発明の酸を中ｓ電もし
くけ低い極性の適当な溶媒中に溶解させる。前者の例は
エタノール、アセトン、及びエチルア七テートである。

後者の例はジエチルエーテル及びベンゼンである。少な
くとも化学量論酌量の＃Ｉ！ＪＩするカチオンに対応す
るアｉ）を次にその１１Ｍに加える。生成した塩が沈殿
しない場合、それは蒸発によ抄固体で得られる。アミン
が比較的揮発性であるなら、過剰量は蒸発により容ＡＫ
除かれる。化学量論酌量の揮発性の小さいアｚｙ＠を使
用することが好ましい。

カチオンが第四級アンモニウムである壇−は、本発明の
暖を化学量論的量の対応する第四級水酸化アンモニウム
と水溶液中で混合し、その後水を蒸発させることによ秒
製造きれる。

！！Ｊｌｊ！！ｕ（ａ）　９　、１５−ジデオキシ−１
５−ケト−２′、９α−メタノー１６−メチル−３−オ
キサ−１８、１９−テトラヒドロ−４，５，６−）リノ
ルー３，７−（１−３′−インターフェニレン）−ＰＧ
Ｆｌ、メチルエステル、　１１−子トラヒドロービラニ
ルエーテル １８　Ｗ　（０，４３ミリモル）の水素化ナトリウム（
鉱油中５７１１分散液）の１．５ｍｌの乾燥ＴＴ（Ｆ中
ｌ！ｌ濁液を０＠においてアルゴン下で、変換のために
２ｄの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）を用いて１
００　ｑ（０，４３ミリモル）のジメチル−２−オキソ
−３−７１？ルー５−ヘノチニルーホスホネートで処理
する　生成した寿液を０°で５分間ぞして室温で１時間
攪拌し、０°に４却し、そして０．３４　ｇ（０，３６
ミリモル）のアルデヒド９−デオキシ−２′、９α−メ
タノ−３−オキサ−４，５、６，１，３，１４，＋５．
１６．１？、１８゜１９．２０−ウンデカノルー３．７
　　（１′、　３／−インターフェニレン）−１２−ホ
ルミル−ＰＧＦｌ、メチルエステルの２．５１Ｌｌの乾
燥ＴＨＦ中ＩＷ液で処理する。生成した溶液を室温で２
．５時間攪拌し、０°に冷却し、２滴の酢酸を含有して
いる４０−の水で希釈し、そして４ｏｄずつの酢酸エチ
ルで３回抽出した。−緒にされた酢酸エチル抽出物を３
０ｄの重炭酸塩及び菊ｄの食塩水で洗浄し、そして無水
硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で徐き
そして残漬をシリカゲル上でりαマドグラフにかけ２：
ｌへキすンー酢酸エチルを用いて溶−して、１６７１Ｎ
！（９４慢）の標記化合物を無色の油状で与える。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、　；ＴＭＳ　）：δ０．９０−３．
１　（３）！二重線を含むｎｏ、　Ｊ　ニア）１ｚ、　
　１．１８δにおいて、及び３Ｈ三重纏、　Ｊ＝３Ｈｚ
、１．７５δにおいて、２４Ｈ）　、　３．１０−４．
２（３Ｈ−１４１を含むｍ、３，８６δにおいて、６Ｈ
）。

４．６０　（ｓ、　３Ｈ）ｔ　６．０６−７．２８　（
ｍ、　５Ｈ）　、ｌ赤外線；ν軟（膜）　；　１７６５
．１７２０．１６２０．１！５９０゜１４７０、１２４
０．１２００．１１２０．１０２５．９７５ｃｓｔ−１
゜ＴＬＣ：　（シリカゲルＧＦ）　：　Ｒｆｏ、３２．
２　：　１ヘキサン−酢酸エチル中（紫外線活性）。

（ｂ）９−デオキシ−２′、９α−メタノ−１６−メチ
ル−３−オキサ−１８、１９−テトラデヒドロ−４，５
，６−）リノルー３，７−（１／、３／−インターフェ
ニレン）−１５−エヒＰＧＦ１＊メチルエステルｒ６）
％展ヒ９−デオキシー２′、９α−メタノ−１６−メチ
ル−３−オキサ−１８−９−テトラデヒドロ−４，５，
６−）リノルー３，７−（ｘｌ、　ａ／−インターフェ
ニレン）　−ＰＧＩＰ、。

メチルエステル（７） １８ｑ（０，４８ミリモル）のほう水素化ナトリウムの
２ｄのメタノール中溶液を一式において窒素下で１６６
１９　（０，３３６ミリモル）の上記のｌ（＆）からの
ケトン及び０．１５ｉｕの塩化メチレンの１．５−のメ
タノール中濤液で滴々処理する。生成し九廖液を４で１
．５時間、−２００で１時間、そして次に一１０°〜−
１５’で１時間攪拌し、０．１ｍｇの氷酢酸で一加°に
急冷し、４０−の食塩水に加え、そして４０ｄずつの酢
酸エチルで３回抽出する。−緒にした酢酸エチル抽出物
を４０ｄの重炭酸塩及び４０ＭＬｌの食塩水で洗浄し、
そして無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。溶媒を減
圧下で除去し、セして残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけ、ヘキサン中の４０係酢酸エチルでｆｓ離し
て、１６１〜（９７１）のアルコール混合物を与オーさ
らに精製ぜずにイー用する。

１紀で得られた１６１　ｍｌ　（０，３２４ミリモル）
のアルコールの、１゜５１ＬｌのＴＩ（’Ｆ、２゜３４
の水及び４．５ｄの木酢酸中溶液を４０−４５″に３時
間加熱し、冷却し、５０ｄの食塩水で希釈し、そして５
０ａｆｆずつの酢酸エチルで２回抽出する。−緒にした
酢酸エチル抽出物を５０１１ｊの食塩水、５Ｏｄずつの
重炭酸塩で３回、そして５０−の負塩水で洗浄し、そし
て無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で除
去し、そして残漬を２５１ｉのシリカゲル上でクロマト
グラフＶこかけ、１２５１の塩化メチレン中２０％アセ
ト／で、次に１００ｇＪの塩化メチレン中４０ｇＩＩア
セトンで１次に塩化メチシン中５０９６アセトンで溶離
して、４５１１９（３４４）のアルコール６及び８４キ
（８慢）のアルコール７を両方とも無色の油状で与える
。

化合物６に関して： １’ＪＭＲ（ＣＤＣｌ３　：　ＴＭＳ　）　：δ０．７
−３゜０（３Ｈ三重纏を含むｍｒ　Ｊ　＝２１ｔｌｚ、
１．８８δにおいて、２ＯＮ、３．５３−４．３　（３
，７６６の３Ｈ−重線を含むｍ、　５Ｔ（）、４．６２
（ｓ、２Ｈ）、　５．５１−５．７５（ｍ、：ＨＴＬ　
６．５３−７．７１（ｍ。

３Ｈ）。

赤外＋ｌＩ　：　ｖｔｘ　（膜）　：　３４００．１７
６５．１７４０．１５９０゜１４７０、１４４０．１２
８０．１２１０．１１２０．１０２０．９７５ＱＩ−”
。

ＴＬＣ（シリカゲル（）ＩＦ）　：　Ｒｒ　Ｏ，３１、
塩化メチレン中２０嘩アセトン中。

化合物７に対して： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　；　ＴＭＳ　）　ニー〇、８−３
．４（３Ｔ（三重線を含むｒｎ＋Ｊ＝２ｈ、１．７８δ
において、２ＤＨ）、３．４８−４．３５　（３Ｈ−重
線を含むｍ、３，７６Ｊにおいて。

５Ｔ（）、　４．６０　（６，２Ｈ）、　５．３７−５
．７０（ｍ、２Ｈ）、　６．５３−７．３０　（ｍ、　
３　Ｈ）。

赤外線ニジ１＊（膜）　：　３３９０．１７６０．１７
４０．１５９０゜１４７０．１４４０　、１３７５．１
２１０．１１２０．１０２０　、９７０＠−”。

ＴＩ、Ｃ（シリカゲルａｙ）　：　Ｒｆ　Ｏ，１６、塩
化メチレン中２０−アセトン中。

（Ｃ）９−デオキシ−２′、９α−メタノ−１６−メチ
ル−３−オキサ−１８、１９−テトラデヒドロ−４，５
，６−）リノルー３，７−（ｌ／、　ａ／−インターフ
ェニレン）　−ＰＧ？。

７５１１Ｆ（０，１８？リモル）の上記の１（ｂ）から
のエステル７及び２ｄの１０慢水酸化カリウム（９：１
メタノール−水中）の２ｔｊの９：１メタノール−水中
５ｉｌｌを０°にお込てアルゴン下で攪拌しながらゆっ
くりと室温に暖める。１７時間後に生成した溶液を５０
ＷＬｌの冷食塩水に加え、ＩＮ水性塩酸で酸性化し、そ
して５０ｓｔｊずつの酢酸エチルで３回抽出する。

−緒にされた酢酸エチル抽出物を５０ｉｄの食塩水で洗
浄し、そして無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。

溶媒を真空中で除去し、そして残漬を熱ヘキサン及びエ
ーテルから再結晶化させて、ｆｙＤｌｌｑ（８３４）の
標記化合物を白色の固体、融点１３２−１３６°、とＮ
ＭＲ（ＣＤＣＪａ　；　ＴＭ８　）　：δ０．７０−２
．９０　（３Ｈ三重線含有ｍ、　Ｊ＝２Ｈｚ％１．７３
Ｊにおいて、１８　Ｈ）　＊３．０−４．５（ｍ、５Ｈ
）、　４．６６（ａ、２Ｈ）、　５．４−５．６８（ｍ
、２Ｈ）、６．６−７．３（ｍ、３Ｈ）。

赤外線；ν駄（＠）　：　３２９Ｇ）、１７３Ｂ、　１
？２０．１４７０゜１４６５、１４４０．１３８０．１
２９０．１２５０．１１２５，１１１５．９７５鷹−１
０ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ’）　：Ｒｆｏ、２０９　：
　２　：　３　：１０　ＥｔＯＡｃ　−ＨＯＡｃ−シク
ロへ中サンー水の有機相中。

（ｄ）９−デオキシ−２′、９α−メタノ−１６−メチ
ル−３−オキサ−１８、１９−テトラデヒドロ−４，５
，６−ドリノルー３，７−（１／、３／−インターフェ
ニレン）−１５−エビ−ＰＣ）Ｆｌ ４４■（０，１１モル）の上記１伽）からのエステル６
及び２ｄのｉｏｎ水酸化カリウム（９：１メタノール−
水中）の２ｄのｉ：１メタノール−水中＊＊を０°にお
いてアルゴン下で攪拌しなからゆつく勢と室温に暖め、
そして１８時間後に５０−の冷食塩水に加え、ＩＩＪ水
性ＨＣＪで酸性化し、そして５０ｓＩずつの酢酸エチル
で３回抽出する。−緒にした酢酸エチル抽出物を５０−
の食塩水で洗浄し、そして無水硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥する。溶媒を真空中で除去し、そして残漬を熱ヘキ
サ／及びエーテルから結晶化させて、３８ＩｌｉＦ（８
９％）の標記化合物を白色固体、融点７４−７ｆ；、と
して与える。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　；　ＴＭ８　）　：　１９０．７
０−３．０　（３Ｈ三重線を含むｍ、　Ｊ＝２１１ｚ　
、１．７８δにおいて、１８Ｈ）。

３．４−４．３　（３Ｈ−重線を含むｍ、４．１１δに
おいて。

５ａ）、　４．６６　（ｓ、２）（）、　５．４−５．
６５（ｍ、２Ｈ）、　６．５−７．３　（ｍ、　３Ｔ（
）。

赤外１ａ　：　ｖｙ　（模）　：　３４１５．１７４０
．１７１０．１５８５゜１４６５、１４６０．１４２５
．１３８０．１３７０．１２６Ｑ、　１１２０．１０９
０゜９７０ｃｒｎ−”。

ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）　：　Ｒｆ　０．２７・、９
：２：５：１０晃ｔＯＡｃ　−ＨＯＡｃ−シクロヘキサ
ン−Ｈ，Ｏの有機相中。

鬼１ｊユ　（（転）１−プロモー２−ブチン２−ブチ／
−１−オール（１０，０，９，０，１４３モルの３０ｄ
のエーテル中の攪拌されている溶液に０℃においてピリ
ジン（４，８４Ｎ　、　０．０６毫ル、０．４３幽量）
を一度に加え、その後三臭化りん（２ｇ、３ＪＦ。

０．０９７モル、０．６８当量）を９分間にわたって注
意深く嫡々添加する。さらに１Ｇ−のエーテルを加えて
攪拌を促進し、そして内容物を２時間暖めて還流する。

反応混合物を水浴中で冷却し、７０ａＪの氷水で注意深
く処理し、そしてエーテル（２Ｘ　１５０ｄ）で抽出す
る。−緒にし九エーテル抽出物を飽和食塩水（２Ｘ１５
０ｄ）で洗浄し、−緒にし九本性洗液をエーテル（１ｘ
５０ｓｇｊ）で抽出し、そして−緒にした有機抽出物を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。水浴の＠変を１０℃
以下に保ちながら。

ろ液を回転蒸発器上で濃縮する。２回内容物を１００ｓ
＋ｊのペンタンで希釈しそして前記の如く再濃縮する。

不均質にみえる油を３００１１Ｊのペンタン中に溶解さ
せ、無水硫酸マグネシクム上で乾燥し。

そして前記の如く再濃縮して、ｏ、ｏＦＩ（５８１Ｇ　
）の１−ｆクモ−２−ブチンを得る。

）　　　　　　　　　（ｂ）２−メチル−４−ヘキシノ
ン酸蛾初は−（資）℃の１３０ｄのテトラヒドロフクン
中のジイソプロピルアミン（２６，０ｇ、　　０．２５
７　ｔ　リモル、３．１当ｍ＞を、ｉ１度を−る℃に上
昇させながら、ｎ−ブチル−リチウム（９８，８ｉ１，
１．６Ｍ。

０．１５８−モル、１０ｇ当量）で８分間にわたって満
々処理する。−（５）℃における５分よ〜長い時間後に
、反応１合物をヘキサメチルホスホルアミド（１７，８
，９゜０．０９９モル、１．２＠量）及び！ロピオン酸
（６，１４Ｆ。

０、ＯＲ３モル、１．０当量）の混合物で７分間にわた
って満々処理し、その間にｍ１ｊは０℃に上昇する。

添加後に、反応混合物を室温に暖めそしてそこにあ分関
保つ。内容物を次に水浴中で０℃に冷却し、８−のテト
ラヒドロフラン中の１−ゾロモー２−ブチン（１１，Ｏ
Ｎ、０．０８３モル、１．０当量）で１２分１ＪＩＩＫ
ｂ／ｊつて満々処理する。添加中に１６℃に上昇した温
度をｍｓに自然に暖め、その後そこに２時ンタン（１：
１）を注ぐ。有１層を分離し、そして水槽をエーテル−
インタン（１：１）でさらに２回抽出して、　１８００
ｄの全抽出容量を与える。−硫酸ナトリウム、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し。

そして減圧下で濃縮して、　１１．１１Ｉ（理論値以上
）の２−メチル−４−へキシ／ＩＩ！を与え、それを四
つ化メチルを用いる処理によりメチルエステルに転化す
る。

（Ｃ）３−メチル−２−オキソ−ヘプト−５−インホス
ホン酸ジメチルエステル メチルホスホン酸ジメチル（２２，４７Ｆ　、　１８１
．２４ミリモル）の２６０　ｄのテトラヒドロフラン中
潜液を一７８℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（
ｌ１３ｄ％１８１．２４　ｉリモル）、（１，６Ｍ、ヘ
キサン中）で６分間にわたって満々処理する。混合物を
一７８℃においてさらに３０分間欅押し１次に６５ｓＩ
ｊのテトラヒドロフラン中の２−メチル−４−ヘキシン
酸メチルエステル（７，２５９、５１，７８ｆリモル）
で１０分間にわたって満々処理する。内容物を一７８℃
でさらに３時間そして次に室温で１７時間攪拌する。反
応混合物を８℃に冷却し、１４ｍの酢酸で処理し、室温
でＩ分間攪拌し、次に真空中で濃縮する。残漬を１００
１１１の飽和食塩水及びｌ００ｄの氷水で処理してスラ
リーを生成し、そしてエーテルで３回（合計１４００ｄ
）　、２５０ｄＯ１酸工ｆ　ルー　エーテル（１：１）
で１回抽出する。−緒にした有機抽出物を飽和食塩水（
２ｉ７５ｍ）で洗浄し、−緒にした水性洗液を酢酸エチ
ル−エーテル（１：１゜ｌＸ１００ｊ）で抽出し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燦し、ナして減圧下で濃縮する。

真空蒸留して、１０．２１９の標記化合物を与える。融
点１２１−１２５Ｙ’：　、　０．１５　ｍｍＨｑ。

実−例３ 実権例２ｃｃ）の工程において、２−ヘキクン看ま＊Ｆ
ｉＳ−ヘキセン１［ｔ２−メチル−４−ヘキシン酸の代
りに使用したときには、２−オキソ−へｌト−３−イン
ホスホン酸ジメチルエステル及び２−オキソ−へブト−
６−ニンホスホン酸ジメチルエステルが得られる。

実権例４ 実権例１（ａ）の工程において、実施例３がらの各ホス
ホ／酸ジメチルエステル化合物類をジメチル−２−オキ
ソ−３−メチルーヘグトー５−イニルホスホネートの代
りに使用し、そして実施例１（ａ）〜（ｄ）の工程を繰
返したときには、下記の各生成物類が得られる：９−デ
オキシー２′、９α−メタノ−３−オキサ−１６、１７
−チトラデヒドロー４．５．６−　）リノルー３．７−
　（１’、　３’−インターフェニレン）−ＰＣ）ＩＦ
、及び対応する１５−エビ化合物並びに９−デオキシ−
２′、９α−メタノ−３−オキサ−１９，２０−デヒド
ロ−４，５，６−）リノルー３．７−　（１’、　３’
−インターフェニレン’）　−ＰＧＦｌ及び対応する１
５−エビ化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中、Ｑは （ＩＩ　　−Ｃ（”１ＯＲａ、 （ここで馬は 船　水素、 （ｂ）　　（Ｃ３Ｃｕ）アルキル、 （ｃｌ　　（ＣＩ　　ＣＩＯ）シクロアルキル、（ｄ）
   　　（Ｃ？　　Ｃ４ｍ　）アラルキル、ｔｅｌ　　任意
   Ｋｌ、２もしくは３個のクロロまたは（Ｃ１−０４）ア
   ルキルで置換されていてもよいフェニル、 （ｒ）　　パラ位置で−ＮＨＣＯＲａ、Ｃ０Ｒｖ、−Ｑ
   Ｃ（０）Ｒ＠またけ−ＣＨ＝Ｎ　ＮＨＣＯＮＨ＊で着換
   されたフェニル、（ここで鳥はメチル、フェニル、アセ
   トアミドフェニル、ベンズア建ドアエニルまたけ−ＮＨ
   ，であ抄ＩＲ９Ｆｉメチル、フェニル、−ＮＨ，または
   メトキシであ？！そして凡はフェニルまたけアセドアず
   ドフェニルである） （ｇ）　　フタリジル、 （ｈ）　　３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオ
   キサホスホリナン−２−イル）−２−オキソプロパン−
   １−イルＰ−オキシド、（１）　　３−（５，５−ジ（
   ヒドロキシメチル）−１，３，２−ジオキサホスホリナ
   ン−２−イル）−２−オキソプロパン−１−イルＰ−オ
   キシド、 または （ｊ）　　製薬学的に許容可能なカチオンである） （２）　　　ＣＨ＊ＯＨ幕 ｆ３１　　−ＣＯＬ、、 （ここでｒ−ｔｔ’Ｊ （ａ）　　式−ＮＲ，Ｒよ。のアきノ基、（ここでＲ１
   ａＦｉ水素または（ＣＩ　−Ｃ１ｇ　）　７　ルキシで
   あり、そして Ｒ１０け （１）水素 ｆｌ）　　（Ｃ１−Ｃ１ｍ　）アルキル（Ｉｌｌ）　　
   （Ｃ５−Ｃ□。）シクロアルキル＋ＩＶ）　　（（’！
   ７−Ｃ□麿）アラルキル（ｖ）任意に１，２本１．くけ
   ３個のクロロ、（Ｃ１−Ｃ，）アルキル、ヒドロキシ、
   カル？＋’ｙ、（Ｃｍ−Ｃｅ）アルコキシカルｌニルま
   たけニトロで置換されていて もよいフェニル、 （ｎ　　（Ｃａｌ　　０６　）カルボキシアルキル、Ｍ
   　　（Ｃｓ＋　−Ｏｓ　）カルバモイルアルキル、（ｖ
   ｉａ）　　（Ｃ２−Ｃ５）シアノアルキル、（図　（Ｃ
   ３Ｃ６）アセチルアルキル、（×）任意に１，２もしく
   け３個のクロロ、（Ｃ□−Ｃ，）アルキル、ヒドロキシ
   、（ＣＩＣ１１）アルコキシ、カルがキシ、（Ｃｉｃ６
   ）アルコキシカルｌニル首九はニトロによ抄蓋換されて
   いてもよい （ＣヮーＣ１１１）ベンゾアルキル、 ０１　任意［１，２屯しくＦ１ａ個のクロロ（ｃｌ−ｃ
   ｓ）アルキｈ４たけ（Ｃ’ｘ−Ｃａ）アルコキシにより
   置換されていてもよ いピリジル、 （畑　任意に１．２もしくＦｉ３個のクロロ、（ｃｘ−
   ｃｓ）アルキル、ヒドロキシｔえｔ’１（ＣＩ−Ｃ，）
   アルキルによ＃）ｆ換されていてもよい（Ｃ６Ｃ９）ピ
   リジルアルキル、 （ｘｌｌｉ）　（Ｃ１−Ｃａ　）ヒドロキシアルキル（
   ｘｌｖ）　　（Ｃ１−Ｃａ　）ジヒドロキシアルキル（
   ＸＶ）　　（Ｃｘ−Ｃ４）　）ジヒドロキシアルキルで
   ある） （ｂ）　　任意に１もしくは２個ｏ（ｃ、−ｃ、、）ア
   ルキルによ）置換されていてもよいピロリジノ、ピペリ
   ジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヘキサメチレンイミノ
   、ピロリンまたは３．４−ジデヒドロピペリジニルから
   なる群から選択されたシクロアミノ、（ＣＪ　　式−Ｎ
   Ｒ□、ＣＯＲ，。のカルがニルアミノ（ここでＲ，ユは
   水素またはｒＣＩＣ＆）アルキルであり、そしてＲ□。 け水素以外の上記で定義されている本のである）、 ｆｄｌ　　式−ＮＲ１１ＢＯ＊Ｒ１ｏのスルホニルアミ
   ノ（ここでＲ］１及びＲ１０は（ｃ）で定義されている
   ものである）、 である）、 （４１−ＣＨ，ＮＬ、、Ｌ、　（ここでＲ３及びＬ４＃
   ′ｉ水素または（Ｃ１−０４）アルキルであり、閤−も
   しくけ異なっており、或いＦｉＱが−ＣＨ，ＮＬ、Ｌ。 であるとＩＫＦｉそれの製薬学的に許容可能な酸付加塩
   である）、または １５１　−ＣＮ　。 であり、 式中Ｚ、　Ｆｉ　−ＣＨ，−ｊたは−（ＣＨｍ）ｆ−Ｃ
   Ｆ＊　（ここでｆＦ′ｉｏ、１．２ｔたけ３）であり、
   式中、 （１）Ｒ記０、ＲＰｌ、ＲＰｌ、Ｒ１，３及びＲ２４け
   全て水素であり、Ｒｓｐはα−水素またはβ−水素のい
   ずれかであるか、或いは （２Ｊ　　Ｒ，。け水素であり、Ｂ■ｌ及び九■け一緒
   になってＣ−９及びＣ−６ａの間の第二の原子価結合（
   工賃結合）を形成し、ナしてＲａｔｒはＲれと一緒にな
   ってｃ−７及びｃ−８の間の筑二の原子価結合（二重結
   合）を形成するかま九は馬３と馬、の両方が水素である
   か、或いは （３１Ｒａｍ、Ｒｓｓ、及びＲＱ、け全て水素であり、
   Ｒ□はα−水素またはβ−水素であ抄、かつ（δ）　　
   Ｒｓｏ及びＲｓｘｔｊ−緒になってオキソであるか、も
   しくは （ｂ）　　Ｒ，。け水素でありすして八、はヒドロキシ
   であってα−ヒドロキシまたはβ−ヒドロキシであり、 式中りはＨ，Ｈｉα−ＯＨ，β−ａｉα−Ｈｅ　／　−
   ＯＨｇα−ＣＨｌｌＯＨ，β−Ｈ＋α−Ｈ１β−ＣＨ３
   ＯＨであり、式中Ｙはトランス−ＣＨ＝　ＣＨ−、シス
   −Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ２ＣＨまたは−ＣＥＣ−で
   あり、式中ＭＦ′ｉα−ＯＨ，β−Ｒ１４；またけα−
   Ｒ１４゜β−ＯＨ（ここでＲ１４は水素またはメチル）
   であ妙； 式中Ｌ１ｄα−Ｒ］６−β−Ｂ１６；α−Ｒ］６１β−
   Ｒ１ｓ！たはそれらの混合物であり（ここで馬、及びＲ
   ユ。け水素、メチルまたはフルオロであり、同一もしく
   は異なっており、但し条件としてＲ１１１及びＦｌｌｇ
   の一方が水素またはフルオロであるときのみＲ１５及び
   Ｒ１６の他方はフルオロである）、 式中Ｒ１グは ＣＨ３ マ ーＣ−ＣＨＱＣＨ，ＣＨ，Ｃ）（。 ； であるか、または −Ｃ−Ｒ□、が全体で ＣＨ。 （１１−ＣＨ−ＣＨ，ＣＥＣ−ＣＨ。 （２＋　　−ＣＥＣ−Ｃ１Ｈ１，ＣＨ３（ここでｑＦｉ
   ２〜６の整数である）または ｆ３）　　−ｃ。Ｈ２ｐＣＨ＝ｃＨ＝　　（ここでｐけ
   ３〜７の整数である） である〕 の化合物並びにそれの製薬学的に許容可能な塩類及び個
   々の光学的異性体類。 ２、　　Ｙが一〇Ｈ，Ｃ’Ｈ，−、−ＣＥＣ−またはト
   ランス−Ｃ）（＝　ＣＨｔ−である、特許請求の範囲１
   １ＥＩ項記載の化合物。 ３、Ｚ４が−ＣＨ，−である、特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４、　　Ｑが−ＣＯＯＲ８または−ＣＯＬ、であり、こ
   こでＬ禽が−Ｎ　Ｒ，Ｒ，ｏである、特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。 ５、　　Ｑ　カＣＯＯＲａ　　Ｔ６　り　、　ソしチー
   Ｃ−ＲＸ、カ１ −Ｌ。 ＣＨ３ −Ｃ−ＣＨ，ＣミＣＣＨｓである、特許請求の範囲第４
   項記載の化合物。 ６．９−デオキシ−２′１９α−メタノ−１６−メチル
   −３−オキサ−１８、１９−テトラデヒドロ−４゜５．
   ６−ドリノルー３．７−　（１’、３’−インターフェ
   ニレン）−ＰＧＦよである、特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。 ７．９−デオキシ−２′、９α−メタノ−１６−メチル
   −３−オキサ−１８−９−テトラデヒドロ−４゜５．６
   −　）リノルー３．７−　（１’、３’−インターフェ
   ニレン）−１５−エビ−ＰＧＦ、である、特許請求の範
   囲第５項記載の化合物。