JPH0355458B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規物質に係る。

本発明は特にプロスタサイクリン即ちPGI₂の
新らしい類似体類に関する。殊に本発明はＣ−５
又はＣ−９位置が変性されているカルバサイクリ
ン類似体類、例えばカルバサイクリンのＣ−５イ
ンターフエニレン類似体に関する。

プロスタサイクリンは哺乳類種中で内因的に生
成される化合物であり、構造的に又生合成的にプ
ロスタグランジン類（PG′s）に関連している。
特にＣ−５，６位置が不飽和のときには、プロス
タサイクリンは式の構造と炭素原子位置番号を
示す。便宜上プロスタサイクリンは屡々単に
「PGI₂」と表わされる。カルバサイクリン、即ち
6a−カルバ−PGI₂は、Ｃ−５，６位置が不飽和
であるときには、式に示される構造と炭素原子
位置番号を現わす。同様に、便宜上カルバサイク
リンは単に「CBA₂」のように呼ぶ。

安定な部分的に飽和したPGI₂の誘導体はPGI₁
である。即ちＣ−５，６位置が飽和されたとき、
式中の炭素原子番号で描かれたＣ−５，６位置
が飽和されたときには５，６−ジヒドロ−PGI₂
である。対応する５，６−ジヒドロ−CBA₂は、
式で描かれたCBA₁である。

式との検討から明白なように、プロスタサ
イクリンとカルバサイクリンはPGF−型化合物、
例えば式のPGF₂〓の誘導体として通俗的に名付
けられる。従つてプロスタサイクリンは通俗的に
９−デオキシ−６，9α−エボキシ−（5Z）−５，
６−ジデヒドロ−PGF₁と名付けられ、カルバサ
イクリンは９−デオオシ−６，9α−メタノ−
（5E）−５，６−ジデヒドロ−PGF₁と名付けられ
る。プロスタサイクリンの記事とその構造上の同
定は、ジヨンソン（Johnson）等のプロスタグラ
ンジン（Prostagrandins）12巻915頁（1976年）
を参照されたい。

便宜上この新規なプロスタサイクリン又はカル
バサイクリン類似体類は、プロスタグランジン類
に対しJ.Med.Chem.17巻911頁（1974年）にエヌ．
エイ．ネルソン（N.A.Nelson）によつて述べら
れている、通俗的で技術的に容認された命名系に
よるであろう。従つて本明細書のすべての新規プ
ロスタサイクリン誘導体類は、９−デオキシ−
PGF₁−型化合物類、PGI₂誘導体類のように、又
は好ましくはCBA₁又はCBA₂誘導体類として命
名するであろう。

本明細書の式中で、環への破線結合はアルフア
（α）立体位置、即ちその環の面の下側にある置
換基を表わす。環への太い実線結合は、ベータ
（β）立体配置即ちその環の面の上側の置換基を
示す。本明細書で波線（〜）を使用するとアルフ
ア又はベータ立体配置での置換基の結合か、又は
アルフアとベータ立体配置の混合で結合している
ことを表わすであろう。それに代つて波線はＥま
たはＺ幾何異性的立体配置のいづれかを、又はこ
れらの混合形を表わすであろう。

本明細書の式中のＣ−15における側鎖ヒドロキ
シは、カーン−インゴルド−プレログ順位則
（Cahn−Ingold−Prelog sequence rules）（J.
Chem.Ed.41巻16頁（1964年）により定められる
ように、ＳとＲ立体配置にある。又プロスタグラ
ンジンの立体配置に議論に関するネイチヤー
（Nature）212巻38頁（1966年）も参照されたい。
この議論は、本発明の新規なプロスタサイクリン
とカルバサイクリン類似体類に適用する。プロス
タサイクリンとカルバサイクリン分子は各々数個
の不斉中心をもち、そのために光学的不活性形又
は二つのエナンチオマー形（光学的活性）、即ち
右旋性形か左旋性形のいづれかで存在しうる。画
かれているようなPGI₂の式は、哺乳類種中で内
因的に生成されるPGI₂に相当する。特に内因的
につくられるプロスタサイクリンの、Ｃ−８
（α）、Ｃ−９（α）、Ｃ−11（α）及びＣ−12（β）
における立体化学的立体配置に留意すること。プ
ロスタサイクリンに対する上記式の鏡像は、他の
エナンチオマーを表わす。プロスタサイクリンの
ラセミ形は両エナンチオマー分子の同数を含む。

便宜上、プロスタサイクリンとカルバサイクリ
ンに対する参照は、その光学的活性形を対象とす
るであろう。以上のように、プロスタサイクリン
に関しては哺乳類種から得られるのと同じ絶対立
体配置をもつその型に対して参照される。

本明細書で使われる用語「プロスタサイクリン
−型」生成物は、プロスタサイクリンが使用され
る同じ薬学目的の少くとも一つに対して有用な、
本発明の任意のシクロペンタン誘導体に関する。
プロスタサイクリン型生成物又はそれの調製に有
用な中間体を描くものである本明細書で画かれる
式は、哺乳類の組織から得られるプロスタサイク
リンと同じ相対立体化学的立体配置であるプロス
タサイクリン型生成物の特定の立体異性体、又は
上記のプロスタサイクリン型生成物の立体異性体
をつくるに有用な中間体の、特定の立体異性体を
表わす。

用語の「プロスタサイクリン類似体」又は「カ
ルバサイクリン類似体」は、哺乳類組織から得ら
れるプロスタサイクリンと同じ相対立体化学的立
体配置であるプロスタサイクリン型生成物の立体
異性体、又は立体異性体とそのエナンチオマーか
らなる混合物を表わす。特に本明細書でプロスタ
サイクリン型生成物を描くために式が使用される
場合には、用語「プロスタサイクリン類似体」又
は「カルバサイクリン類似体」は、その式の化合
物又はその化合物とそのエナンチオマーからなる
混合物を指す。

カルバサイクリン及び関係の深い化合物類はこ
の技術で知られている。日本特許公開公報63059
号及び63060号、（又それぞれダウエントフアーム
ドツクCPI第48154B／26及び48155B／26として
抄録された）を参照されたい。又英国公告明細書
2012265号及びダウエントフアームドツクCPI番
号54825B／30として抄録されたドイツ公開公報
2900352をも参照されたい。又英国の刊行された
出願2017699、2014143及び2013661も参照のこと。

カルバサイクリン及び関連化合物類の合成も、
下記のように化学文献中で報告されている。モー
トン デイ．アール．（Morton D.R.）等、ジヤ
ーナル オブ オーガニツク ケミストリ（J.
Organic Chemistry）44巻、2880頁（1979）；シ
バサキエム．（Shibasaki M.）等、テトラヘドロ
ン レターズ（Tetrahedron Letters）、433−
436頁（1979年）；コジマ ケイ．（Kojima K.）
等、テトラヘドロン レターズ、3743−3746
（1978年）；ニコロウ ケイ．シー．（Nicolaou
K.C.）等、ジヤーナル オブ ザ ケミカル
ソサエテイ、ケミカル コミユニケイシヨンズ
（J.Chem.Soc.，Chemical Communications）
1067−1068頁（1978年）；スギエ エイ．（Sugie
A.）等、テトラヘドロン レターズ、2607−
2610頁（1979年）；シバサキ エム．ケミストリ
レターズ（Chemistry Letters）1299−1300頁
（1979年）及びハヤシ エム．（Hayashi M.）、
Chem.Lett.1437−40頁（1979年）、及びリ（Li）、
チユン−テイ（Tsung−tee）「９（０）−メタノ−
プロスタサイクリンの容易な合成（Ａ Facile
Synthesis of ９（０）−Methano−
Prostacyclin）」、抄録番号378（有機化学）及びピ
ー．エイ．アリストフ（P.A.Aristoff）「6a−カ
ルバプロスタサイクリンI₂の合成（Synthesis of
6a−Carbaprostacyclin I₂）」、抄録番号236（有機
化学）、両者は1980年８月24−29日、アメリカ合
衆国カリフオルニア州サンフランシスコ（ネバダ
州ラスベガス）での、北米大陸第２回会議
（Second Congress of the North American
Continent）の論文抄録（第部）に掲載されて
いる。

７−オキソ及び７−ヒドロキシ−CBA₂化合物
類は、合衆国特許第4192891に明らかに開示され
ている。19−ヒドロキシ−CBA₂化合物類は、
1979年７月５日に提出した合衆国出願番号054811
に開示されている。CBA₂の芳香族エステル類
は、合衆国特許4180657に開示されている。11−
デオキシ−△¹⁰−又は△¹¹−CBA₂化合物類は、
日本特許公開77／24865（1979年２月24日刊行）に
開示されている。

本発明は式XIのカルバサイクリン類似体を提供
するものである。

式XIに於て、 L₁はα−Ｈ：β−Ｈ又はα−Ｆ：β−Ｆであ
り、 M₁はα−OH：β−Ｈ又はα−Ｈ：β−OHで
あり、 R₇は−（CH₂）_n−CH₃（ｍは１〜５の整数）で
あり、 R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃及びR₂₄はすべて水素であ
つて、 R₂₂はα−水素、又はβ−水素のいずれかであ
るか、 R₂₀、R₂₃、R₂₄は水素でR₂₁とR₂₂は一緒にＣ−
９とＣ−6aの間に第二の原子価結合を形成し、 X₁は−COOR₁ （ここでR₁は(a)水素、(b)C₁−C₁₂アルキル、(c)薬
理学的に受け入れられる陽イオンである）であ
り、 V₁は−（CH₂）₂−、トランス−CH＝CH−又は
シス−CH＝CH−であり、 Z₄は−CH₂−である。

またR₈はヒドロキシである 上記の２価の置換基（記号）（例えばL₁及び
M₁）については、これら２価の基はα−R_i：β
−R_jと定義される。このR_iはＣ−８〜Ｃ−12シク
ロプロパン環の面に関してアルフア立体配置にあ
る２価部分の置換基を表わし、又R_jは上記環の
面に関しベータ立体配置にある２価部分の置換基
を表わす。従つてM₁がα−OH：β−R₅と定義
されるとき、M₁部分のヒドロキシはアルフア立
体配置即ち上記PGI₂中のとおりであり、R₅置換
基はベータ立体配置にある。

様々の炭化水素を含有している部分の炭素原子
含有数は、その部分中の最低及び最高の炭素原子
数を示す接頭語によつて指す。即ち接頭語（C_i−
C_j）は、整数ｉ〜整数ｊ炭素原子の部分を指す。
このように、（C₁−C₃）アルキルは１〜３炭素原
子のアルキル、即ちメチル、エチル、プロピル及
びイソプロピルを指す。

式XI化合物類は以下に述べるようにPGE₁又は
PGF₁誘導体類として命名される。

R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃及びR₂₄がすべて水素であ
り、R₂₂がβ−水素の式XIのCBA類似体類は、
「９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イン
ターフエニレン）−PGF₁」化合物として特性づけ
られる。R₂₂がα−水素の対応する化合物類は、
「９−デオキシ−2′，9β−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イン
ターフエニレン）−PGF₁」化合物類として特性づ
けられる。R₂₀、R₂₃及びR₂₄がすべて水素であつ
て、R₂₁とR₂₂が一緒にＣ−９とＣ−6aの間に原
子価結合を形成するCBA類似体類は、「９−デオ
キシ−2′，９−メタノ−３−オキソ−３，４，５
−トリノル−３，７−（1′，３−イタフエニレン）
−PGF₁」化合物類として特性づけられる。

本明細書に開示した新規CBA類似体類は、あ
るプロスタサイクリン様薬理学的応答を生ずる。

従つて新規な式XICBA類似体類は、哺乳類、
特に人、価値ある家畜類、愛玩動物、動物学的標
本類及び実験動物（例えばはつかねずみ、ねず
み、兎及び猿）の、病気や他の望ましくない生理
学的状態の研究、予防、抑制及び処理における薬
剤として使用する。とりわけこれらの化合物類
は、以下に示すように抗血栓剤、抗潰瘍剤及び抗
喘息薬剤として有用な応用を持つ。

(a) 血小板凝集の阻止 こゝに開示するこれら新規CBA類似体類は、
血小板凝集の阻止、血小板接着性の減少又は人
間を含めた哺乳類における血栓の除去又は形成
の防止には、いつでも有用である。例えばこれ
ら化合物類は、心筋梗塞の処置や予防に、術後
血栓症の処置と予防に、手術後の移植血管の開
存を促すために、末梢脈管病の処理に、又アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂肪血症に
よる血液凝固性欠如、その他根源をなす病因が
脂質の不均衡又は高脂血症と組み合わされてい
る臨床状態のような症状の処置に有用である。
その他の生体内応用は、脳虚血発作の予防及び
心筋梗塞及び発作に続く長期療養を含む。これ
らの目的にはこの化合物類は全身的に、例えば
静脈内に、皮下に、筋肉内に、又長期間の作用
に対しては殺菌した移植物の形で投与される。
迅速な応答のため、特に急場のときには静脈内
経路の投与が好まれる。１日当り、体重Kg当り
約0.01〜約10mgの範囲での投与量が使用される
が、正当な投与量は患者又は動物の年令、体
重、症状及び投与の回数と経路による。

これら化合物類の好ましい投与は経口である
が、その他の非経口でない経路（例えば口腔
内、直腸内、舌下）も、同様にむしろ非経口経
路よりも使用される。経口投与形は錠剤、カプ
セル剤等に都合よく処方され、１日当り２〜４
回投与される。１日当り、体重Kg当り約0.05〜
100mgの範囲の投与量が有効である。

これら化合物類の全血への添加は、心肺装置
に使用される全血の貯蔵のような試験管内応用
を提供する。更にこれら化合物類を含有してい
る全血は、移植に先つて提供者から取り出され
ている器官、例えば心臓や腎臓を循環させう
る。またこれらは血小板減少症、化学療法及び
放射線療法の処置に使用する、血小板に富む濃
化物をつくるのに有用である。試験管内応用に
は、全血のml当り0.001〜1.0μｇの投与量が使
用される。末梢脈管病の処置については合衆国
特許第4103026を参照されたい。

(b) 胃液分泌の減少 本明細書で開示した新規CBA類似体類は、
又胃液分泌を減少及び抑制し、それによつて胃
腸内潰瘍の生成を減少又はさけ、又胃腸管内に
既に存在する潰瘍の治癒を促すため、人間及び
或る有用動物、例えば犬や豚を含む哺乳類に有
用である。この目的には、これら化合物が１分
間当り体重Kg当り約0.1μｇ〜約20μｇの注入投
与量範囲で、又は１日当り体重Kg当り約0.01〜
約10mg範囲の注射又は注入による１日合計投与
量で、静脈内、皮下又は筋肉内に注射又は注入
されるが、正確な投与量は患者又は動物の年
令、体重及び状態ならびに投与の回数と経路に
よる。

しかしながら好ましくはこれら新規化合物類
は経口的に又はその他の非経口的でない経路に
よつて投与される。経口的に使用されるときに
は、１日当り体重Kg当り約1.0〜100mgの投与量
範囲で１日に１〜６回の投与が用いられる。一
旦潰瘍の治癒が達成されると、再発をさけるた
め要求される維持量は、患者又は動物が無症候
性である限り減少方向に調整される。

(c) 非ステロイド抗炎症化合物が誘発する障害の
抑制 こゝに開示したこれら新規なCBA類似体類
は、抗炎症性プロスタグランジン合成酵素抑制
剤の全身投与に由来する望ましくない胃腸管へ
の影響を軽減するのにも又有用であり、プロス
タグランジン誘導体と抗炎症性プロスタグラン
ジン合成酵素抑制剤との同時投与によつて、こ
の目的に対し有用である。ねずみにおける或る
種の非ステロイド系抗炎症剤により誘発された
潰瘍性の結果が、或るプロスタグランジン類の
同時的経口投与により阻止されることの開示に
ついては、パートリツジ（Partridge）等の合
衆国特許第3781429を参照されたい。従つて本
明細書のこれら新規なCBA類似体類は、例え
ばインドメタシン、フエニルブタゾン及びアス
ピリンの全身的投与に由来する望ましくない胃
腸管の影響を軽減するのに有用である。これら
はパートリツジ等の開示中で、非ステロイド系
抗炎症剤として特にあげられた物質である。又
これらは又プロスタグランジン合成酵素抑制剤
であることも知られている。

抗炎症性合成酵素抑制剤、例えばインドメタ
シン、アスピリン又はフエニルブタゾンは、炎
症状態を緩和するためこの技術で知られた任意
の方法例えば任意の摂取適量及び全身投与の任
意の公知経路によつて投与される。

(d) 気管支拡張（抗喘息） 本明細書に開示したこれら新規類似体類は、
又喘息の処置にも有用である。例えばこれら化
合物類は気管支拡張剤として、又は、抗原−抗
体複合体により活性化された細胞から放出され
るSRS−Ａやヒスタミンのような調停器が誘発
する気管支狭窄の阻止剤として有用である。こ
のためこれら化合物は気管支炎、気管支拡張
症、気管支性の肺炎及び気腫のような症状時
に、発作を抑制し、呼吸を容易にする。これら
の目的にこれら化合物類は種々な投与形態、例
えば錠剤、カプセル剤又は液剤の形態で経口的
に、非常の場合には静脈内投与が好まれるが坐
剤の形で直腸内に、非経口的に、皮下に又は筋
肉内に、噴霧器用のエアゾル又は溶液の形態で
吸入法により、或は粉末の形態で通気法によつ
て投与される。体重Kg当り約0.01〜５mg範囲の
投与量が１日１〜４回使用されるが、正確な投
与量は患者の年令、体重及び症状ならびに投与
の回数と経路による。上記用途にこれらCBA
類似体類は、交感神経興奮剤（イソプロテレノ
ール、フエニルエフリン、エフエドリン等）、
キサンチン誘導体類（テオフイリン及びアミノ
フイリン）及びコルチコステロイド類
（ACTH及びプレドニソロン）のような、他の
抗喘息薬と都合よく組み合せることができる。

これらの化合物類は人間の喘息患者に経口吸入
により又はエアゾル吸入により効果的に投与され
る。一般的な噴霧器を用いる経口吸入経路又は酸
素エアゾル化法による投与のためには、好適には
約100〜200重量部の全溶液を形成するに対し約１
部の薬剤の濃度の希溶液で、本活性成分を供給す
ることが好都合である。これらの溶液を安定化さ
せるために又は等張性媒体を提供するために全く
一般的な添加物を使用できる。例えば塩化ナトリ
ウム、くえん酸ナトリウム、くえん酸、重亜硫酸
ナトリウムなどが使用できる。吸入療法用に適し
ているエアゾル形の活性成分を投与するための自
噴性適量単位として投与するには、組成物は共溶
媒、例えばエタノール、香味用物質及び安定剤と
一緒に、不活性噴射剤（例えばジクロロジフルオ
ロメタンとジクロロテトラフルオロエタンの混合
物）中に混濁した活性成分を含むことができる。
エアゾル吸入療法技術に使用する適当な手段は、
例えば米国特許3868691中に完全に記されている。

X₁が−COOR₁であるときには、そのように記
載された新規なCBA類似体類は、上記の目的に
遊離酸形、エステル形、又は薬学的に認容できる
塩形で使用される。エステル形を使用するときに
は、エステルはR₁の上記の定義内のもののいず
れかである。しかしながら、エステルが１〜12個
の炭素原子のアルキルであることが好適である。
アルキルエステルの中では、メチル及びエチルが
身体又は実験動物体系による化合物の最適吸収の
ために特に好適であり、そして直鎖のオクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが長期
活性のためには特に好適である。

上記の目的のため本発明の新規なプロスタグラ
ンジン類似体類の薬学的に認容できる塩類は、薬
学的に認容できる金属陽イオン、アンモニア、ア
ミン陽イオン、又は第四級アンモニウム陽イオン
とのものである。

特に好適な金属陽イオンは、アルカリ金属、例
えばリチウム、ナトリウム、及びカリウムから、
並びにアルカリ土金属、例えばマグネシウム及び
カルシウムから誘導されたものであるが、他の金
属、例えばアルミニウム、亜鉛、及び鉄の陽イオ
ン形も本発明の範囲内である。

薬学的に認容できるアミン陽イオンは、第一
級、第二級、及び第三級アミンから誘導されたも
のである。適当なアミンの例は、メチルアミン、
ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミ
ン、ジブチルアミン、トリイソプロピルアミン、
Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデ
シルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、シ
クロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニ
ルエチルアミン、β−フエニルエチルアミン、エ
チレンジアミン、ジエチレントリアミン、アダマ
ンチルアミン並びに約18までの炭素原子を含む脂
肪族、脂環式、芳香脂肪族アミン類並びに複素環
式アミン類、例えばピペリジン、モルホリン、ピ
ロリジン、ピペラジン及びそれらの低級アルキル
誘導体類、例えば１−メチルピペリジン、４−エ
チルモルホリン、１−イソプロピルピロリジン、
２−メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラ
ジン、２−メチルピペリジンなど、並びに水溶性
又は親水性の基を含有しているアミン類、例えば
モノ−、ジ−、及びトリエタノールアミン、エチ
ルジエタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノールア
ミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ
−２−エチル−１，３−プロパンジオール、２−
アミノ−２−メチル−１−プロパノール、トリス
−（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フエ
ニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−第三アミルフ
エニル）ジエタノールアミン、ガラクタミン、Ｎ
−メチルグリカミン、Ｎ−メチル−グルコサミ
ン、エフエドリン、フエニルエフリン、エピネフ
リン、プロカインなどである。さらに、塩基性ア
ミノ酸塩、例えばリジン及びアルギニンも有用な
アミン塩類である。

適当な薬学的に認容できる第四級アンモニウム
陽イオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テ
トラエチルアンモニウム、ベンジルトリメチルア
ンモニウム、フエニルトリエチルアンモニウムな
どである。

本発明により提供される２−デカルボキシ−２
−アミノメチル−又は２−（置換されたアミノメ
チル）−CBA類似体類の酸付加塩類は、CBA類
似体類を化学量論的量の薬学的に認容できる酸付
加塩に相当する酸と反応させることにより製造さ
れた、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、りん酸塩、シクロヘキサンスルフアミン
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩などである。

最適な組み合わせの、生物学的応答の特異性、
効力、及び活性持続期間を得るためには、本発明
の範囲内のある種の化合物が好適である。

インタ−ｏ−及びインタ−ｍ−フエニレン−
CBA化合物、特にインタ−ｍ−フエニレン−
CBA化合物が好適である。さらに、Z₁が−CH₂
−（CH₂）_f−Ｃ（R₂）₂−であるときには、ｆは好適
には１であり、そしてR₂は好適には水素である。
R₁₇が（C₁〜C₄）−アルキルであるときには、R₁₇
は好適にはメチルである。さらに、Ｃ−12側鎖が
−C_nH_2n−CH₃を含有しているときには、ｍが
３、４、又は５であることが好ましく、最も好適
には３である。ｍが５であるときにはそれ以外の
直鎖の異性体形、特にメチル−置換されたブチル
が好ましい。さらに、R₇が芳香族であるときに
は、R₇は置換形を含んだフエノキシ、フエニル
又はベンジルであることが好ましい。R₇が置換
されたフエノキシ又はフエニルアルキルである化
合物に関しては、クロロ、フルオロ、又はトリフ
ルオロメチルからなる群から選択された１個のみ
か又は２個の置換基があることが好ましい。さら
に、R₇が芳香族である化合物に関しては、R₃及
びR₄の両方の水素であることが好ましい。

とりわけ生物学的効力にとつて最も好ましいの
は、CBA₂それ自身と同じＣ−５異性体の立体配
置を示す式XCBA₂の類似体類である。

上記の選択の２つ又はそれ以上を満足させる化
合物が特に好適である。さらに上記の選択は、こ
こに開示されている新規なCBA類似体類の一般
式の範囲内の好適な化合物を強調して記そうとし
たものである。

R₁₀の範囲内の保護基は、ヒドロキシ水素と置
換し、そしてここで用いられる転換において使用
される試薬によつて、ヒドロキシのようには攻撃
されず又は反応性でもなく、そしてその後にプロ
スタグランジン型の化合物類の製造において酸加
水分解により水素と置換可能な任意の基である。
いくつかのそのような保護基、例えばテトロラヒ
ドロピラニル及び置換されたテトラヒドロピラニ
ルが当業界で公知である。参考のためイー・ジエ
イ・コリー（E.J.Corey）の「Proceedings of
the Robert A.Welch Foundation Conferences
on′ Chemical Research，XII Organic
Synthesis」、51〜79頁（1969）を参照のこと。有
用であることが見出されている保護基には下記の
ものが包含される： (a) テトラヒドロピラニル、 (b) テトラヒドロフラニル、 (c) 式−Ｃ（OR₁₁）（R₁₂）−CH（R₁₃）（R₁₄）の群 〔ここでR₁₁は炭素原子が１〜18個のアルキ
ル、炭素原子が３〜10個のシクロアルキル、炭
素原子が７〜12個のアラルキル、フエニル、又
は炭素原子が１〜４個のアルキルの、１〜３個
で置換されているフエニルであり、R₁₃及び
R₁₃は炭素原子が１〜４個のアルキル、フエニ
ル、炭素原子が１〜４個のアルキルの、１、２
もしくは３個で置換されているフエニルである
か、又はR₁₂及びR₁₃は一緒にとられたときに
は−（CH₂）_a−であるか、又はR₁₂及びR₁₃は一
緒にとられたときには−（CH₂）_b−Ｏ−（CH₂）_c
−であり、ここでａは３、４、又は５であり、
そしてｂは１、２又は３であり、そしてｃは
１、２、又は３であるが、但し条件としてｂ＋
ｃは２、３、又は４であり、さらに条件として
R₁₂及びR₁₃は同じであつても又は異なつてい
てもよく、そしてR₁₄は水素又はフエニルであ
る〕、及び (d) 以下で定義されているようなR₂₈に従うシリ
ル基。

保護基R₁₀がテトラヒドロピラニルであるとき
には、本明細書のCBA型中間体類の任意のヒド
ロキシ部分のテトラヒドロピラニルエーテル誘導
体は、不活性溶媒例えばジクロロメタン中で、酸
縮合剤、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はピリ
ジン塩酸塩の存在下でのヒドロキシ含有化合物と
２，３−ジヒドロピランとの反応により得られ
る。ジヒドロピランは化学量論的大過剰量で、好
適には化学量論的量の４〜100倍の量で使用され
る。反応は普通、20〜50℃において１時間以内に
完了する。

保護基がテトラヒドロフラニルであるときに
は、前節に記されているように２，３−ジヒドロ
ピランの代りに２，３−ジヒドロフランが使用さ
れる。

保護基が式−Ｃ（OR₁₁）（R₁₂）−CH（R₁₃）
（R₁₄） 〔式中、R₁₁、R₁₂、R₁₃及びR₁₄は上記で定義さ
れているとおりである〕のものであるときには、
ビニルエーテル又は不飽和の環式もしくは複素環
式化合物、例えば１−シクロヘキセン−１−イル
メチルエーテル又は５，６−ジヒドロ−４−メト
キシ−2H−ピランが用いられる。シー．ビー．
リーズ（C.B.Reese）等のJ.American Chemical
Society 89、3366（1967）を参照のこと。そのよ
うなビニルエーテル類及び不飽和化合物類に対す
る反応条件は、上記のジヒドロピラン用のものと
同様である。

R₂₈は式−Si（G₁）₃のシリル保護基である。ある
場合には分子の全てのヒドロキシルをシリル化す
るようなシリル化法が一般的なものであるが、他
の場合には１個もしくはそれより多いヒドロキシ
ルがシリル化され、少なくとも１個の他のヒドロ
キシルが影響をうけずに残っているような選択的
なものである。これらのシリル化のいずれに対し
ても、−Si（G₁）₃の範囲内のシリル基類には、トリ
メチルシリル、ジメチルフエニルシリル、トリフ
エルシリル、第三ブチルジメチルシリル、又はメ
チルフエニルベンジルシリルが含まれる。G₁に
関しては、アルキルの例はメチル、エチル、プロ
ピル、イソブチル、ブチル、第二ブチル、第三ブ
チル、ペンチルなどである。アラルキルの例はベ
ンジル、フエネチル、α−フエニルエチル、３−
フエニルプロピル、α−ナフチルメチル及び２−
（α−ナフチル）エチルである。ハロゲン又はア
リキルで置換されたフエニルの例は、ｐ−クロロ
フエニル、ｍ−フルオロフエニル、ｏ−トルリ、
２，４−ジクロロフエニル、ｐ−第三ブチルフエ
ニル、４−クロロ−２−メチルフエニル、及び
２，４−ジクロロ−３−メチルフエニルである。

これらのシリル基は当業界で周知である。例え
ば、ピアーズ（Pierce）の“有機化合物のシリル
化（Silylation of Organic Compounds）”、ピ
アース・ケミカル・カンパニイ、ロツクフオー
ド、イリノイ州、（1968）を参照のこと。下記の
図のシリル化生成物をクロマトグラフイ精製にか
けようとするときには、クロマトグラフイに対し
て不安定であることが知られているシリル基（例
えばトリメチルシリル）の使用は避けるべきであ
る。さらに、シリル基を選択的に導入しようとす
るときには、容易に入手できしかも選択的シリル
化に有用であることが知られているシリル化剤が
使用される。例えば、選択的導入が必要なときに
は、第三ブチルジメチルシリル基が使用される。
さらにR₁₀に従う保護基又はアシル保護基の存在
下でシリル基を選択的に加水分解しようとすると
きには、容易に入手できしかもテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオライドを用いて容易に加水
分解できることが知られているシリル基が使用さ
れる。この目的用に特に有用なシリル基は第三ブ
チルジメチルシリルであり、一方選択的導入及
び／又は加水分解が要求されるときには他のシリ
ル基（例えばトリメチルシリル）は使用されな
い。

R₁₀により定義されている保護基は他の方法
で、おだやかな酸性加水分解により除去される。
例えば(1)メタノール中の塩酸、(2)酢酸、水及びテ
トラヒドロフランの混合物、又は(3)テトラヒドロ
フラン中の水性くえん酸もしくは水性りん酸と
の、55℃以下の温度における反応により、保護基
の加水分解が達成される。

上記の如く、R₃₁はヒドロキシ基水素の保護基
である。そこでR₃₁はR₉に従うアシル保護基、
R₁₀に従う酸加水分解可能な保護基、R₂₈に従う
シリ保護基、又はR₃₄に従うヒドロキシ水素を置
換する基であるアリールメチルであつてもよい。

R₉に従うアシル保護基には、 (a) ベンゾイル、 (b) 炭素原子が１〜４個のアルキル、又は炭素原
子が７〜12個のフエニルアルキル、又はニトロ
の、１〜５個により置換されたベンゾイル、但
し条件としてアルキル以外の置換基は２個未満
であり、そして置換基中の総炭素原子は10を越
えず、さらに条件として置換基は同じであつて
も又は異なつていてもよい、 (c) 炭素原子が２〜５個のアルコキシカルボニル
で置換されたベンゾイル、 (d) ナフトイル、 (e) 炭素原子が１〜４個のアルキル、炭素原子が
７〜10個のフエニルアルキル、又はニトロの、
１〜９個で置換されたナフトイル、但し条件と
していずれかの融合芳香族環上のアルキル以外
の置換基は２個未満であり、そしていずれかの
融合芳香族環上の置換基中の総炭素原子は10個
を越えず、さらに条件として種々の置換基は同
一であるかもしくは異なつている、又は、 (f) 炭素原子が２〜12個のアルカノイル、 が含まれる。

これらのヒドロキシ含有化合物のアシル誘導体
の製造においては、当業界で一般に公知である方
法が使用される。従つて、例えば、式R₉OH〔式
中、R₉は上記で定義されているとおりである〕
の芳香族酸（例えば安息香酸）を、脱水剤、例え
ばｐ−トルエンスルホニルクロライド又はジシク
ロヘキシルカルボジイミド、の存在下で、ヒドロ
キシ含有化合物と反応させるか、或いはこれに代
つて式（R₉）OHの芳香族酸の無水物、例えば無
水安息香酸を使用する。

しかしながら、好適には前節に記されている方
法は適当なアシルハライド、例えばR₉Hal〔ここ
でHalはクロロ、ブロモ、又はヨードである〕の
使用により進められる。例えば、塩化ベンゾイル
を、塩化水素スカベンジヤー、例えばピリジン、
トリエチルアミンなどの如き第三級アミンの存在
下で、ヒドロキシ含有化合物と反応させる。反応
は種々の条件下で、当業界で一般的に知られてい
る手順を用いて行なわれる。一般的におだやかな
条件、すなわち０〜60℃、液体媒体（例えば過剰
のピリジン又は不活性溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエンもしくはクロロホルム）中での反応物の接
触が使用される。アシル化剤は化学量論的量又は
実質的に化学量論的過剰量で使用される。

R₉の例として下記の化合物が酸（R₉OH）、
（R₉）₂O、又はアシルクロライド（R₉Cl）として
利用できる：ベンゾイル；置換されたベンゾイ
ル、例えば（２−、３−、又は４−）メチルベン
ゾイル、（２−、３−、又は４−）エチルベンゾ
イル、（２−、３−、又は４−）イソブロピルベ
ンゾイル、（２−、３−、又は４−）第三ブチル
ベンゾイル、２，４−ジメチルベンゾイル、３，
５−ジメチルベンゾイル、２−イソプロピルトル
イル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ペン
タメチルベンゾイル、フエニル（２−、３−、又
は４−）トルイル、（２−、３−、又は４−）フ
エネチルベンゾイル、（２−、３−、又は４−）
ニトロベンゾイル、（２，４−、２，５−、又は
２，３−）ジニトロベンゾイル、２，３−ジメチ
ル−２−ニトロベンゾイル、４，５−ジメチル−
２−ニトロベンゾイル、２−ニトロ−６−フエニ
ルエチルベンゾイル、３−ニトロ−２−フエネチ
ルベンゾイル；モノエステル化された、フタロイ
ル、イソフタロイル、又はテレフタロイル；１−
又は２−ナフトイル；置換されたナフトイル、例
えば（２−、３−、４−、５−、６−、又は７
−）メチル−１−ナフトイル、（２−又は４−）
エチル−１−ナフトイル、２−イソプロピル−１
−ナフトイル、４，５−ジメチル−１−ナフトイ
ル、６−イソプロピル−４−メチル−１−ナフト
イル、８−ベンジル−１−ナフトイル、（３−、
４−、５−、又は８−）ニトロ−１−ナフトイ
ル、４，５−ジニトロ−１−ナフトイル、（３−、
４−、６−、７−、又は８−）メチル−１−ナフ
トイル、４−エチル−２−ナフトイル、及び（５
−又は８−）ニトロ−２−ナフトイル及びアセチ
ル。

従つて、塩化ベンジル、４−ニトロ−ベンゾイ
ルクロライド、３，５−ジニトロベンゾイルクロ
ライド又は同様なもの、すなわち上記のR₉基に
対応するR₉Cl化合物を使用できる。アシルクロ
ライドが入手できないなら、それは当業界で公知
のとおりに対応する酸及び五塩化りんから製造さ
れる。R₉OH、（R₉）₂O、又はR₉Cl反応体がカル
ボニル結合部位に隣接している両方の環炭素原子
上にかさばつた立体障害を起こす置換基、例えば
ターシヤリーブチル、をもたないことが好適であ
る。

R₉に従うアシル保護基は脱アシル化により除
去される。この目的用には、アルカリ金属炭酸塩
又は水酸化物が室温で効果的に使用される。例え
ば約25℃の水性メタノール中の炭酸又は水酸化カ
リウムが有利に用いらる。

R₃₄は、本明細の種々のCBA類似体類の製造に
おいて中間体のヒドロキシ水素を置換して、次に
これらの対応するプロスタサイクリン類似体類の
製造方法において水素により置換可能であり、
R₃₄含有化合物がうける種々の反応に関して安定
であり、又導入されそしてその後に実質的に定量
的収率の希望する生成物を生ずるような条件下
で、加水素分解により除去されるようなアリール
メチル基と定義される。

ヒドロキシ−水素を置換する基のアリールメチ
ルの例は以下のものである： (a) ベンジル、 (b) 炭素原子が１〜４個のアルキル、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、フルオロ、ニトロ、炭素原子が
７〜12個のフエニルアルキルの、１〜５個によ
り置換されたベンジル、但し条件として種々の
置換基は同一であるか又は異つている、 (c) ベンズヒドリル、 (d) 炭素原子が１〜４個のアルキル、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、フルオロ、ニトロ、炭素原子が
７〜12個のフエニルアルキルの、１〜10個によ
り置換されたベンズヒドリル、但し条件として
種々の置換基は各芳香族環上で同一であるか又
は異なつている、 (e) トリチル、 (f) 炭素原子が１〜４個のアルキル、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、フルオロ、ニトロ、炭素原子が
７〜12個のフエニルアルキルの、１〜15個によ
り置換されたトリチル、但し条件として種々の
置換基は各芳香族環上で同一であるか又は異な
つている。

本明細書のヒドロキシ含有化合物にそのような
エーテル結合、特にベンジル又は置換されたベン
ジルエーテルの導入は、当業界で周知の方法によ
り、例えばヒドロキシ含有化合物と希望するエー
テルに対応するベンジル又は置換されたベンジル
ハライド（クロライド、ブロマイド、又はヨーダ
イド）との反応により行なわれる。この反応は適
当な縮合剤（例えば酸化銀）の存在下で進行す
る。混合物を撹拌し、そして50〜80℃に加熱す
る。普通、４〜20時間の反応時間で充分である。

本明細書の図は、本発明の新規な中間体類及び
最終生成物類が本発明の新規な工程により製造さ
れる方法を記載する。これらの図に関しては、
ｇ、ｎ、L₁、M₁、M₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₅、
R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃及びR₂₄、
R₂₈、R₃₁、X₁、Y₁、Z₁及びZ₄は上記定義のとお
りである。R₃₇はR₄₇と同じであるが、−CH₂OH
以外である。R₃₈は−OR₃₁、水素、又は−
CH₂OR₃₁であり、ここでR₃₁は上記定義のとおり
である。R₂₇は−（CH₂）₂−CH（OH）−CH₃が−
（CH₂）₂−CH（OR₁₀）−CH₃であること以外はR₇
と同じである。R₃₇はR₁₇と同じであるが、しか
し水素以外である。Acはアセチルである。

式XIのCBA類似体類は、図Ｐ−Ｕ中に記され
ている方法に従つて製造される。図Ｐに関して
は、式CLXXの化合物は当業界では周知である
か又は当業界で周知の方法により製造される。米
国特許4181789を参照のこと。この化合物は当業
界で周知の方法により対応する式CLXXのメチ
レン及び式CLXXのヒドロキシメチル化合物類
に都合よく転換される。そのような方法は特に米
国特許4012467及び4060534中に記されている。

このようにして製造された式CLXXの化合物
を、その後で当業界で周知の方法により、例えば
第三級アミン塩基中でのメタンスルホニルクロラ
イドとの反応により、式CLXXのメシレートに
転換させる。その代りに、式CLXXの化合物に
対応する他のスルホン化誘導体類は、図Ｄ中の式
Ｌに関して記されているそれらのように製造さ
れる。

その後、式CLXXのメシレート（又は他のス
ルホネート）を選択的に加水分解して、式CLXX
のフエノール誘導体を生成する。保護された
R₁₈又はM₆ヒドロキシル基の存在下でのR₂₈シリ
ルエーテル基の選択的加水分解は、上記の方法す
なわち当業界で周知であり又上記した方法による
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドの
使用により、達成される。次に式CLXXのフエ
ノール誘導体を環化して、式CLXXの化合物類
を生成する。環化は、高められた温度における塩
基を用いる式の化合物の処理により最も具合
よく行なわれる。例えばｎ−ブチルリチウム、水
素化ナトリウム、又は水素化カリウムが、還流温
度で例えばテトラヒドロフラン又はグライムの如
き有機溶媒中で、都合よく使用される。

次に環化されたCLXXの化合物をω−カルボ
キシアルキル化により式CLXXの化合物に転換
させる。当業界で周知である方法、例えば３，７
−インターフエニレン−PGF〓の化合物類及び対
応するフエノール系中間体類を製造するための方
法、が用いられる。例えば、式CLXXの化合物
の製造は、式CLXXの化合物と水素化ナトリウ
ムとの反応及び−Z₄−COOR₁基に相当するアル
キルブロモアルカノエートの分子中への添加によ
り行なわれる。その後、式CLXXの化合物は、
脱保護基、すなわち、保護基のおだやかな酸性条
件下での加水分解、及びその後の下記の方法によ
る種々の他のＣ−１誘導体への転換により、製造
される。

図Ｑは、本発明に従う別の式XIのCBA類似本
類を製造する方法を提供する。特に、R₂₀、R₂₁、
R₂₃、又はR₂₄のうちの少なくとも１個が水素で
はない式XIの化合物が製造される。図Ｑに従う
と、図Ｐに関する論議中で前に参照されている式
CLXXXの化合物を、当業界で周知の方法によ
り酸化して対応する式CLXXXのアルデヒドに
する。例えば、この酸化ではコリンズ試薬が使用
される。式CLXXXのＣ−９立体異性体の他へ
の転化が記されているときには、図Ｒ中の方法を
参照のこと。

その後、式CLXXXのアルデヒドを、図Ｐの
式CLXXの化合物から式CLXXの化合物を製
造する上記の方法により、加水分解して対応する
式CLXXのフエノール誘導体にする。

その後、式CLXXの化合物の対応する式
CLXXX化合物への環化は、有機溶媒中で式
CLXXX化合物のフエノキシドアニオンを加熱
還流することにより達成される。カシライ・ジー
（Casiraghi G.）等のJ.C.S.Parkin 、2027
（1979）を参照のこと。式CLXXXの化合物の
Ｃ−９異性体類は、慣用の技術例えばカラムクロ
マトグラフイにより、具合よく分離される。その
後、式CLXXXの化合物は、式CLXX化合物
から式CLXX化合物の製造に関する図Ｐ中に記
されている方法により、式CLXXXの化合物に
転換される。次にこのアルコールは対応する式
CLXXXのケトンに酸化されるか（例えば式
CLXXXの化合物からの式CLXXXの化合物
の製造に対する上記の方法により）、又は脱水さ
れて式CLXXXの化合物を生成する。そのよう
な脱水は、当業界で周知の方法により行なわれ、
それは最初に式CLXXXの化合物に相当するメ
シレートを製造し、その後塩基で処理することを
包含している。

その後、式CLXXX又はCLXXXの化合物
を下記の方法によりそれぞれ式CLXXX又は
CLXXの化合物に転換させる。

最後に、このようにして製造された式CLXXX
の化合物をありふれた手順、例えば接触的脱水
素化（炭素上のパラジウム触媒）又はDDQ（２，
３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベン
ゾキノン）を用いる処理により、脱水素化されて
式CXCの化合物を生成する。

図Ｒは、図Ｐに従つて製造されたＣ−９エピマ
ー形の化合物を製造する方法を提供する。図Ｒに
関すると、図Ｑの式CLXXXの化合物のように
して製造された式CXCIアルデヒドを、塩基性条
件下で（すなわち有機溶媒（例えば塩化メチレ
ン）中の有機塩基、例えば１，８−ジアゾビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデセ−７−エンの使用）処理す
ることにより異性化される。その後、この9β−
アルデヒドを適当な還元剤、例えばほう水素化物
還元剤（例えばほう水素化ナトリウム、リチウム
又はカリウム）を用いる処理により、還元して対
応する式CXCのアルコールとする。その後こ
のようにして製造された式CXCのアルコール
の図Ｐに記されている方法、例えば式CLXXの
式CLXX化合物への転換により、対応する9β
−CBA類似体類に転換させる。

任意に、図Ｐ、Ｑ、及びＲに従つて製造された
種々の式XIのCBA類の類似体類は、図Ｓの方法
により製造される。図Ｓの方法は図Ｐに記されて
いる式CCの出発物質を使用し、それはその後
図Ｐの式CLXX化合物から式CL化合物
の製造、図Ｑの式CL化合物から式CL
、式CLXXX、式CXC化合物類の製造、
及び図Ｒの式CXC化合物から式CXC化合物
の製造用に記されている方法に従つて製造され
る、式CCに転化される。このようにして製造
された式CCの化合物を次に上記の方法、例え
ば図Ｆの式LXX化合物の式LXX化合物への
転換により、式CCの化合物類に転換させる。

図Ｔは、式CCXの９−デオキソ−2′，９−メ
テノ−３−オキサ−４，５，６−トリノル−３，
７−（１，３−インターフエニレン）−PGE₁化合
物類の好適な製造方法を提供する。図Ｔに従う
と、図Ｑの式CLXXXの化合物のように製造さ
れた式CCXの化合物を、メチルグリニヤール
試薬であるメチルマグネシウムブロマイドで処理
し、そして有機溶媒中（例えばグライム）中で加
熱還流する。

このようにして製造された式CCXを、次に
式CLXXのフエノール中間体から式CLXXの
生成物の製造に関する図Ｐ中に記されている方法
により、式CCX生成物に転換させる。

図Ｕは、図Ｕの式CCXX化合物であるY₁が
トランス−CH＝CH−である式XIの化合物類を、
対応する式CCXXのアルデヒド中間体類に転換
させるための都合のよい方法を提供する。この転
換はその他の点では当業界で周知の方法によるオ
ゾン分解により達成される。

式CCXXの中間体は次に上記の方法すなわち
式CLXXの化合物と適当なウイテイツヒ試薬と
の反応及びその後の還元及び加水分解により、
種々の式XIの生成物（図Ｕの式CCXXの化合
物）に具合よく転換される。従つて図Ｕに記され
ている方法により、種々の式CCXX化合物類の
Ｃ−12側鎖は、式CCXXのアルデヒド中間体類
により都合よく改質される。上記の如く、ここで
記した方法はいろいろに、カルボン酸類（X₁が
−COOR₁でありそしてR₁が水素である）又はエ
ステル類もしくは第一級アルコール類（X₁が−
CH₂OHである）に誘導する。

アルキルエステルが得られそして酸を希望する
ときには、PGF型化合物のための技術で周知さ
れているようなけん化手順が用いられる。

酸が製造されそしてアルキル、シクロアルキル
又はアラルキルエステルを希望するときには、酸
と適当なジアゾ炭化水素の間の反応によるエステ
ル化が有利に行なわれる。例えばジアゾメタンが
使用されるときにはメチルエステルが製造され
る。例えばジアゾエタン、ジアゾブタン及び１−
ジアゾ−２−エチルヘキサン、及びジアゾデカン
を同様にして使用すると、それぞれエチル、ブチ
ル及び２−エチルヘキシル及びデシルエステルを
与える。同様に、ジアゾシクロヘキサン及びフエ
ニルジアゾメタンはそれぞれシクロヘキシル及び
ベンジルエステルを生成する。

ジアゾ炭化水素を用いるエステル化は、ジアゾ
炭化水素の適当な不活性溶媒、好適にはジエチル
エーテル中の溶液を、有利には同一もしくは異な
る不活性希釈剤中の酸反応体と混合することによ
り行なわれる。エステル化反応の完了後に溶媒を
蒸発により除去し、そしてエステルを希望するな
ら慣用方法、好ましくはクロマトグラフイにより
精製する。酸反応体とジアゾ炭化水素との接触
は、望ましくない分子の変化を避けるため望まし
いエステル化をなしとげるのに要するよりも長く
ないことが好ましく、好適には約１〜約10分間で
ある。ジアゾ炭化水素は当技術で周知であるか、
又は当技術で周知である方法により製造できる。
例えば「有機反応（Organic Reactions）」ジヨ
ーン・ウイリー・アンド・サンズ・インコーポレ
ーテツド、ニユーヨーク、N.Y.8巻、389〜394頁
（1954）を参照とのこと。

酸化合物のカルボキシ部分のアルキル、シクロ
アルキル又はアラルキルエステル化のための別の
方法は、遊離酸を対応する置換アンモニウム塩に
転換させ、その後該塩をヨウ化アルキルと相互反
応させることからなつている。適当なヨウ化物の
例は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ブチ
ル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化第三ブチル、ヨウ
化シクロプロピル、ヨウ化シクロペンチル、ヨウ
化ベンジル、ヨウ化フエネチルなどである。

本発明の範囲内のフエニル又は置換されたフエ
ニルエステルを、対応する芳香族アルコール及び
遊離酸から製造するためには、収率及び生成物の
純度に関して差異があるが種々の方法を使用でき
る。

フエニル、特に本発明で開示されているｐ−置
換フエニルエステル（すなわちX₁が−COOR₁で
ありそしてR₁がｐ−置換フエニルである）、の製
造に関しては、そのような化合物は米国特許
3890372中に記されている方法により製造される。
従つてそこに記されている好適な方法により、ｐ
−置換フエニルエステルはまず混合無水物を生成
することにより製造され、特にこの混合無水物の
形成は、アミド及びシクロアミド誘導体の製造に
おける第一段階としての該無水物を製造するため
の下記の方法に従つて行なわれる。

次にこの無水物を、製造しようとするｐ−置換
フエニルエステルに対応するフエノールの溶液と
反応させる。この反応は好適には第三級アミン、
例えばピリジン、の存在下で進行する。転化が完
了したときに、ｐ−置換フエニルエステルを慣用
の技術により回収する。

置換フエニルエステルの好適な方法は、米国特
許3890372中に開示されている方法であり、ここ
で混合無水物を適当なフエノール又はナフトール
と反応させる。無水物は三級アミンの存在下で酸
とイソブチルクロロホルメートから形成される。

フエナシル型のエステルは、第三級アミンの存
在下でフエナシルブロマイド、例えばｐ−フエニ
ルフエナシルブロマイドを使用し、酸から製造さ
れる。例えば、米国特許3984454、ドイツ公開公
報2535693及びダウエント フアームドク16828X
を参照のこと。

カルボキシアミド酸（X₁が−COL₄である）
は、先行技術で周知である数種のアミド化方法の
１種により製造される。例えばプロスタグランジ
ン型の遊離酸の本発明のアミド及びシクロアミド
誘導体の製造を記述している、1976年９月21日に
公布された米国特許3981868並びにプロスタグラ
ンジン型の遊離酸のカルボニルアミド及びスルホ
ニルアミド誘導体類の製造を記している米国特許
3954741を参照のこと。

本発明の酸のアミド及びシクロアミド誘導体の
好適な製造方法は、第一に該遊離酸の対応する混
合酸無水物への転換によるものである。この方法
により、プロスタグランジン型の遊離酸を最初に
１当量のアミン塩基で中和し、そしてその後の製
造しようとする混合無水物に対応するクロロホル
メートの化学量論的微過剰量を反応させる。

中和用に好適なアミン塩基はトリエチルアミン
であるが、他のアミン（例えばピリジン、メチル
ジエチルアミン）も同様に使用される。さらに、
混合無水物の製造で使用するための容易に入手で
きるクロロホルムメートはイソブチルクロロホル
メートである。

混合無水物生成は一般的方法により行なわれ、
従つて遊離酸を適当な溶媒（例えば水性テトラヒ
ドロフラン）中で第三級アミン塩基及びクロロホ
ルメートの両者と混合して、反応を−10℃〜20℃
において進行させる。

その後混合された無水物は、製造しようとする
アミドに対応するアミンとの反応により、対応す
るアミド又はシクロアミド誘導体類に転化され
る。簡単なアミド（−NH₂）を製造する場合に
は、転換はアンモニアの添加により進行する。従
つて対応するアミン（即ちアンモニア）を約−10
〜＋10℃において混合無水物と、反応が完了した
ことが示されるまで混合する。

その後新規なアミド又はシクロアミド誘導体を
反応混合物から一般的技術により回収する。

ここに開示されているPG−型化合物のカルボ
ニルアミド及びスルホニルアミド誘導体も、同様
にして周知の方法により製造される。例えば該誘
導体の製造方法を記している米国特許3954741を
参照のこと。この公知の方法により、酸を製造し
ようとするカルボニルアミド又はスルホニルアミ
ド誘導体に対応するカルボミシアシル又はスルホ
ニルイソシアネートと反応させる。

本化合物のスルホニルアミド誘導体は、他のさ
らに好適な方法により、最初にPG−型の混合無
水物を生成し、上記のアミド及びシクロアミド誘
導体の製造用の方法を用いて製造される。その後
対応するスルホンアミドのナトリウム塩を混合無
水物及びヘキサンメチルホスホルアミドと反応さ
せる。次に生成した反応混合物から、一般的技術
により純粋なPG−型スルホニルアミド誘導体が
得られる。

製造しようとするスルホニルアミド誘導体に対
応するスルホンアミドのナトリウム塩は、スルホ
ンアミドをアルコール性ナトリウムメトキシドと
反応させることにより生成される。従つて好適な
方法によりメタノール性ナトリウムメトキシドを
等モル量のスルホンアミドと反応させる。次にス
ルホンアミド塩を上記の如く混合無水物と、１当
量の無水物当り約４当量のナトリウム塩を用いて
反応させる。約０℃の反応温度が用いられる。

本発明の方法により製造された遊離酸形の本発
明の化合物は、適当量の対応する無機又は有機塩
基との中和により薬学的に認容できる塩に転換さ
れ、該塩基の例は上記の陽イオン及びアミンに対
応している。これらの転換は、無機塩すなわち金
属又はアンモニウム塩の製造用に一般的に有用で
あることが当技術で周知である種々の方法により
実施される。方法の選択は一部には製造しようと
する特定の塩の溶解度特性に依存している。無機
塩の場合、普通には本発明の酸を、希望する無機
塩に対応する水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩
の化学量論的量を含有している水の中に溶解させ
ることが適している。例えば水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウム、又は炭酸水素ナトリウムを使用
すると、ナトリムウ塩の溶液を与える。水の蒸発
又は中程度の極性を有する水混和性溶媒、例えば
低級アルカノールもしくは低級アルカノンの添加
により、その形を希望するなら固体の無機塩を与
える。

アミン塩を製造するためには、本発明の酸を中
程度又は低い極性を有する適当な溶媒中に溶解さ
せる。前者の例はエタノール、アセトン及び酢酸
エチルである。後者の例はジエチルエーテル及び
ベンゼンである。次にこの溶液に少なくとも化学
量論的量の希望する陽イオンに対応するアミンを
加える。生成した塩が沈殿しないなら、それは普
通蒸発により固定形で得られる。アミンが比較的
揮発性であるなら、過剰分は蒸発により容易に除
去できる。化学量論的量の比較的揮発性の少ない
アミンを使用することが好ましい。

陽イオンが第四級アンモニウムである塩は、本
発明の酸を水溶液中で化学量論的量の対応する第
四級アンモニウムヒドロキシドと混合し、その後
水を蒸発させることにより、製造される。

本発明は下記の実施例の操作によりさらに完全
に理解されよう。

実施例 １ ９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イ
ンターフエニレン）−PGF₁〓（式XI：X₁は
COOH、R₂₀、R₂₁、R₂₃及びR₂₄は全て水素、
Z₄は−CH₂−、R₂₂はβ−水素、R₈はヒドロキ
シ、V₁はトランス−CH＝CH−、M₁はα−
OH：β−Ｈ、L₁はα−Ｈ：β−Ｈ、R₇はｎ−
ブチルである）及びそれの対応するメチルエス
テル（X₁は−COOCH₃である） 図Ｐを参照。

Ａ メチルフエニル−Ｎ−メチルスルホキシミン
（3.39ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（60ml）
中溶液を、交互に脱気と窒素によるフラツシユ
をし、−78℃に冷却し、そして2.8Mのメチルマ
グネシウムクロライド（7.16ml）で、７分間に
わたり滴下処理した。生成した溶液を−78℃で
30分間、次に０℃で15分間撹拌した。反応物を
−78℃に冷却し、そして乾燥テトラヒドロフラ
ン35ml中の、３−オキサ−１，２，４，５，６
−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ−フエニレ
ン−PGE₁、３−（第三ブチルジメチルシリルエ
ーテル）、11，15−ビス（テトラヒドロピラニ
ルエーテル（6.05ｇ）、式CLの化合物溶
液で処理した。生成した混合物を、温度を−78
℃から０℃に上昇させながら１時間撹拌し、そ
して次に０℃で１時間撹拌した。次に反応混合
物を塩水（170ml）で希釈し、そしてジエチル
エーテルで抽出した。エーテル抽出物を、次に
塩水（170ml）、0.5M重硫酸カリウム水溶液
（170ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（170
ml）及び塩水（170ml）で次々に洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、そして９−
〔（Ｎ−メチル）−フエニルスルホキシミノメチ
ル〕−３−オキサ−１，２，４，５，６−ペン
タノル−３，７−インタ−ｍ−フエニレン−
PGF₁、３−（第三ブチルジメチルシリルエーテ
ル）、11，15−ビス（テトラヒドロピラニルエ
ーテル）の黄色の油8.0ｇまで濃縮した。テト
ラヒドロフラン150ml中の、９−〔（Ｎ−メチル）
−フエニルスルホキシミノメチル〕−３−オキ
サ−１，２，４，５，６−ペンタノル−３，７
−インタ−ｍ−フエニレン−PGF₁、３−（第三
ブチルジメチルシリルエーテル）、11，15−ビ
ス（テトラヒドロピラニルエーテル）（8.0ｇ）
の脱気した溶液を０℃に冷却し、50％酢酸／水
（45ml）で処理し、次に直ちに窒素下でアルミ
ニウムアマルガムで処理した。（アルミニウム
アマルガムは、8.00ｇの20メツシユのアルミニ
ウムを170mlのジエチルエーテル、340mlのメタ
ノール、275mlの水中の8.03ｇの塩化水銀、170
mlのメタノール及び170mlのジエチルエーテル
で洗浄することにより製造された。） 生成した黒色の懸濁液を1.75時間にわたつて
撹拌し、その間に反応温度をゆつくりと0°から
15℃に上昇せしめ、次に0°に冷却し、酢酸エチ
ル（210ml）で処理し、そして０℃でさらに30
分間撹拌した。懸濁液をけいそう土を通して
過し、そしてフイルターケーキを酢酸エチルで
洗浄した。一緒にされた液を次に塩水（300
ml）、0.5M重硫酸カリウム水溶液（300ml）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（300ml）及び塩
水（300ml）で洗浄し、乾燥し、過し、そし
て粗製の式CL化合物の、９−デオキシ
−９−メチレン−３−オキサ−１，２，４，
５，６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ−フ
エニレン−PGF₁、３−（第三ブチルジメチルシ
リルエーテル）、11，15−ビス（テトラヒドロ
ピラニルエーテル）の黄色の油6.03ｇまで濃縮
した。粗生成物を繰返しの製造からのものと一
緒にして、10.1ｇの式CLの生成物を与
え、それをスケリソルブＢ（SSB、異性体ヘキ
サン）中の５％酢酸エチルで溶離するシリカゲ
ル上でクロマトグラフイにかけると、6.93ｇの
９−デオキシ−９−メチレン−３−オキサ−
１，２，４，５，６−ペンタノル−３，７−イ
ンタ−ｍ−フエニレン−PGF₁、３−（第三ブチ
ルジメチルシリルエーテル）、11，15−ビス
（テトラヒドロピラニルエーテル）を生成した。
NMR吸収は、4.52〜5.12及び6.53〜7.30δにお
いて観察された。赤外線吸収は、1600及び1655
cm^-1において観察された。シリカゲルTLCの
R_fは、ヘキサン中の10％酢酸エチル中で0.39で
あつた。

Ｂ Ａ部の反応生成物である９−デオキシ−９−
メチレン−３−オキサ−１，２，４，５，６−
ペンタノン−３，７−インタ−ｍ−フエニレン
−PGF₁、３−（第三ブチルジメチルシリルエー
テル）、11，15−ビス（テトラヒドロピラニル
エーテル）（1.33ｇ）の、乾燥テトラヒドロフ
ラン（70ml）中の脱気した溶液を０℃に冷却
し、そして窒素下で0.5Mの９−ボラビシクロ
〔3.3.1〕ノナン（14ml）で５分間にわたつて滴
下処理した。無色の溶液を0°で4.5時間撹拌し、
そして30％過酸化水素（６ml）及びその後3N
水酸化カリウム（６ml）で処理した。生成した
懸濁液を０℃でさらに30分間撹拌し、そして室
温に暖めながら75分間撹拌した。反応混合物を
分液ろうとに移し、塩水（300ml）及び酢酸エ
チル（300ml）で希釈した。層を分離し、そし
て水層を酢酸エチル（600ml）で洗浄した。有
機抽出物を塩水（６ml）で洗浄し、乾燥し、
過し、そして無色の油状の式CL生成物
である、９−デオキシ−9α−（ヒドロキシメチ
ル）−３−オキサ−１，２，４，５，６−ペン
タノル−３，７−インタ−ｍ−フエニレン−
PGF₁、３−（第三ブチルジメチルシリルエーテ
ル）、11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエ
ーテル）（3.3ｇ）まで濃縮した。粗製の式CL
の生成物を、ヘキサン中35％酢酸エチル
中のシリカゲル（300ｇ）上でクロマトグラフ
イにかけると、1.26ｇの９−デオキシ−9α−
（ヒドロキシメチル）−３−オキサ−１，２，
４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ
−フエニレン−PGF₁、３−（第三ブチルジメチ
ルシリルエーテル）、11，15−ビス（テトラヒ
ドロピラニルエーテル）を無色の油状で生成し
た。NMR吸収は、4.73、5.12〜5.70、6.52〜
7.23δにおいて観察された。赤外線吸収は、
3480及び1670cm^-1において観察された。シリカ
ゲルTLCのR_fは、ヘキサン中の35％酢酸エチ
ル中で0.21であつた。

Ｃ Ｂ部の反応生成物である、９−デオキシ−
9α−ヒドロキシメチル−３−オキサ−１，２，
４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ
−フエニレン−PGF₁、３−（第三ブチルジメチ
ルシリルエーテル）、11，15−ビス（テトラヒ
ロドピラニルエーテル）（2.01ｇ）の、乾燥塩
化メチレン（45ml）中の脱気した溶液を窒素下
で−５℃に冷却し、そしてトリエチルアミン
（0.72ml）で、次にメタンスルホニルクロライ
ド（0.76ml）で処理した。生成した溶液を−５
℃で５分間撹拌し、次に室温まで暖めながら75
分間撹拌した。反応溶液を氷上に注ぎ、そして
生成した混合物を２〜３分旋回させ、次に分液
ろうとに移し、そしてジエチルエーテル及び塩
水の間に分配させた。層を分離し、そして水層
をエーテル（400ml）で抽出した。有機層を塩
水（200ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（400ml）で洗浄し、乾燥し、過し、そし
て式CLの生成物である、９−デオキシ
−9α−メシロキシメチル−３−オキサ−１，
２，４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ
−ｍ−フエニレン−PGF₁、３−（第三ブチルジ
メチルシリルエーテル）、11，15−ビス（テト
ラヒドロピラニルエーテル）の無色の油まで濃
縮した。この生成物（2.69ｇ）を、スケリソル
ブＢ中の25％酢酸エチルで溶離しながら、シリ
カゲル（185ｇ）上でクロマトグラフイにかけ
ると、1.99ｇの９−デオキシ−9α−メシロキシ
メチル−３−オキサ−１，２，４，５，６−ペ
ンタノル−３，７−インタ−ｍ−フエニレン−
PGF₁、３−（第三ブチルジメチルシリル）11，
15−ビス（テトラヒドロピラニルエーテル）を
生成する。NMR吸収は、2.95、4.70、5.20〜
5.70、及び6.52〜7.22δにおいて観察された。シ
リカゲルTLCのR_fは、ヘキサン中の35％酢酸
エチル中で0.30であつた。

Ｄ Ｃ部の反応生成物である、９−デオキシ−
9α−メシロキシメチル−３−オキサ−１，２，
４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ
−フエニレン−PGF₁、３−（第三ブチルジメチ
ルシリルエーテル）、11，15−ビス（テトラヒ
ドロピラニルエーテル）（0.971ｇ）の、乾燥テ
トラヒドロフラン（35ml）中の脱気溶液を０℃
に冷却し、そして窒素下で0.75^Mのテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（2.6ml）で処理
した。生成したこはく色の溶液を０〜５℃で
2.5時間撹拌し、そして酢酸エチル（150ml）及
び塩水（150ml）の間に分配させた。層を分離
し、そして水層を酢酸エチル（300ml）で抽出
した。有機層を次に0.5^M塩化アンモニウム水溶
液（150ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（300ml）及び塩水（150ml）で洗浄し、乾燥し、
過し、そして濃縮して、0.82ｇの式CL
生成物である、９−デオキシ−9α−メシロ
キシメチル−３−オキサ−１，２，４，５，６
−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ−フエニレ
ン−PGF₁、11，15−ビス（テトラヒドロピラ
ニルエーテル）を与えた。赤外線吸収は、3330
cm^-1において観察された。シリカゲルTLCの
R_fは、ヘキサン中の50％酢酸エチル中で0.37で
あつた。

Ｅ Ｄ部の反応生成物である、９−デオキシ−
9α−メシロキシメチル−３−オキサ−１，２，
４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ
−フエニレン−PGF₁、11，15−ビス（テトラ
ヒドロピラニルエーテル）（0.82ｇ）を、アル
ゴン下で−40℃に冷却し、そして57％の水素化
ナトリウム（0.67ｇ）で処理した。次に生成し
た懸濁液を、−40℃で40分間次に０℃で15分間
撹拌した。懸濁液を室温に暖めながらさらに20
分間撹拌し、そして次に還流下で2.5時間撹拌
した。次に反応物を10℃に冷却し、氷冷塩水
（200ml）で希釈し、そして酢酸エチル（450ml）
で抽出した。酢酸エチル抽出物を次に塩水
（300ml）で洗浄し、乾燥し、過し、そして濃
縮して、0.72ｇの式CLの粗生成物を生
じた。粗生成物をスケリソルブＢ中25％酢酸エ
チル中のシリカゲル（175ｇ）中でクロマトグ
ラフイにかけて、0.49ｇの９−デオキシ−2′，
9α−メタノ−３−オキシ−１，２，４，５，
６−ペンタノル−３，７−（1′，3′−インタ−
フエニレン）−PGF₁、11，15−ビス−（テトラ
ヒドロピラニルエーテル）を生成した。NMR
吸収は、4.77、5.32〜6.03及び6.52〜7.22δにお
いて観察された。赤外線吸収は、3340及び1670
cm^-1において観察された。シリカゲルTLCの
R_fは、ヘキサン中35％酢酸エチル中で0.56であ
つた。

Ｆ Ｅ部の反応生成物である、９−デオキシ−
2′，9α−メタノ−３−オキサ−１，２，４，
５，６−ペンタノル−３，７−（1′，3′−イン
タ−フエニレン）−PGF₁、11，15−ビス（テト
ラヒドロピラニルエーテル）（0.47ｇ）の、乾
燥グライム（15ml）中の脱気した溶液を０℃に
冷却し、そして窒素下でブロモ酢酸メチル
（0.26ml）、続いて水素化ナトリウムの57％懸濁
液（0.136ｇ）で処理した。激しい泡立ち後に、
白色の沈殿が生成した。生成した懸濁液を０〜
５℃で2.5時間撹拌し、氷冷塩水（200ml）で希
釈し、そして酢酸エチル（450ml）で抽出した。
酢酸エチル抽出物を塩水（300ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、淡黄色
の油の式CL化合物である、９−デオキ
シ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−４，５，６
−トリノル−３，７−（1′，3′−インタ−フエ
ニレン）−PGF₁、メチルエステル、11，15−ビ
ス（テトラヒドロピラニルエーテル）（0.62ｇ）
まで濃縮した。赤外線吸収は、1765及び1740cm
^-1において観察された。

Ｇ Ｆ部の反応生成物である９−デオキシ−2′，
9α−メタノ−３−オキサ−４，５，６−トリ
ノル−３，７−（1′，3′−インタ−フエニレン）
PGF₁、メチルエステル、11，15−ビス（テト
ラヒドロピラニルエーテル）（0.62ｇ）の、酢
酸（15ml）、水（7.5ml）及びテトラヒドロフラ
ン（５ml）中の溶液を、窒素下45℃で2.75時間
にわたつて反応させ、冷却し、そして氷冷塩水
（200ml）で希釈した。生成した懸濁液を酢酸エ
チル（400ml）を抽出し、そして有機抽出物を
塩水（400ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（600ml）及び塩水（200ml）で洗浄した。次に
酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、そして濃縮して、0.44ｇの薄黄色
の油を与えた。

この粗生成物をスケリソルブ中の50％酢酸エ
チル中、シリカゲル（60ｇ）上でクロマトグラ
フイにかけると、0.37ｇの生成物を生じ、それ
を結晶化させて、0.216ｇの標題生成物である、
９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イ
ンタ−フエニレン）−PGF₁、メチルエステルを
生成した。融点範囲は82〜84℃であつた。
NMR吸収は、3.77、4.62、5.42〜5.63及び6.53
〜7.25δにおいて観察された。赤外線吸収は、
3520、3400、及び1735cm^-1において観察され
た。シリカゲルTLCのR_fは、塩化メチレン中
の35％アセトンで0.30であつた。

Ｈ ９：１メタノール−水（5.5ml）中の５％水
酸化カリウム中、Ｇ部の反応生成物である、９
−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イ
ンタ−フエニレン）−PGF₁、メチルエステル
（0.15ｇ）の溶液を、窒素下０℃で撹拌した。
溶液は最初に濁り、そして５分以内に沈殿が生
成した。次に反応物を０℃で１時間撹拌し、氷
冷塩水（90ml）で希釈し、1N塩酸で酸性化し、
そして酢酸エチル（180ml）で抽出した。酢酸
エチル抽出物を次に塩水（270ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で
濃縮して、ワツクス状の半固体（0.131ｇ）を
生成し、それを結晶化させて0.105ｇの標題生
成物である、９−デオキシ−2′，9α−メタノ−
３−オキサ−４，５，６−トリノル−３，７−
（1′，3′−インタ−フエニレン）PGF₁を生成し
た。融点範囲は131〜133℃であつた。NMR吸
収は、4.68、5.48〜5.72、6.68〜7.22において観
察された。赤外線吸収は3460、3280、1735、
1720、及び1700cm^-1において観察された。

Ｉ 標題の化合物をそれらの効果、主として抗血
小板凝集又は血圧低下、を得るために投与すべ
き投与量は、目下研究中の特定化合物の効力に
よつて変化するであろう。経口的に投与される
ときには、該化合物は人間において約0.05〜約
50mg／Kgの、好適には約0.1〜約５mg／Kgの、
経口投与量で希望する効果を示すであろう。ね
ずみに１mg／Kgの投与量で経口的に与えられる
化合物、９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−
オキサ−４，５，６−トリノル−３，７−（1′，
3′−インタ−フエニレン）−PGF₁、メチルエス
テルは、血圧を44mmHg低下させた。52分後に
血圧は依然として14mm低下した。希望する効果
のための静脈投与量は、人間では約１〜約
500nｇ／Kg／分、好適には約10〜約100nｇ／
Kg／分であつた。

実施例 ２ ９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イ
ンタ−フエニレン）−16，16−ジフルオロ−
PGF₁（式XI：X₁は−COOH、L₁はα−フルオ
ロ：β−フルオロ、R₂₀、R₂₁、R₂₃及びR₂₄は
全て水素、Z₄は−CH₂−、R₂₂はβ−水素、
R₈、Y₁、M₁及びR₇は実施例１中で定義されて
いるとおりである）、及びそれの対応するメチ
ルエステル（X₁は−COOCH₃である） 図Ｐを参照。

Ａ ジエチルエーテル（55ml）、トリ−ｎ−ブチ
ルホスフイン（2.28ｇ）及びヨウ化第一銅
（2.13ｇ）を撹拌しながら一緒にし、生成した
混合物を交互に脱気しそして25℃で１時間窒素
でフラツシユした。生成した溶液を次に−78℃
に冷却し、そしてその後溶液32−と称した。
その後60mlの無水ジエチルエーテル及び6.47ｇ
のｍ−ブロモ−フエノール、第三ブチルジメチ
ルシリルエーテルを一緒にし、そして生成した
溶液を交互に脱気しそして窒素でフラツシユ
し、そして−78℃に冷却した。冷却後に、生成
した混合物を44.16mlのｎ−ペンタン中第三ブ
チルリチウムの1.02^M溶液で処理した。次にこ
の反応混合物を−78℃で１時間撹拌し、そして
その後溶液32−と称した。次に溶液32−を
撹拌しながら15分間にわたつて窒素雰囲気下で
溶液32−に移した。生成した溶液の色は、透
明から黄色へ、橙褐色へ、そして褐色へ変化し
た。変化した混合物を次に−78℃で30分間撹拌
し、そして溶液32−と称した。その後、米国
特許4181798の実施例25の、4α−ヒドロキシ−
3β−（4′，4′−ジフルオロ−3′α−ヒドロキシ−
トランス−1′−オクテニル）−２−メチレン−
シクロペンタノン、４，3′−ビス（テトラヒド
ロピラン−２−イルエーテル）４ｇ及び38mlの
無水乾燥エチルエーテルを撹拌しながら一緒に
し、そして生成した混合物を交互に脱気し、そ
して窒素でフラツシユし、そしてその後−78℃
に冷却した。生成した溶液をここでは溶液32−
と称する。次に溶液32−を溶液32−に激
しく撹拌しながら−78℃において窒素雰囲気下
で25分間にわたり加えた。反応混合物を次に−
78℃で30分間撹拌し、そしてその後ジエチルエ
ーテル中の８％氷酢酸100ml（−40℃）に移し
た。次に生成した混合物を塩水で希釈し、そし
てジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出
物を次に塩水中の炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮し、そしてスケリソルブＢ中の20％酢酸エ
チルで溶離しながら、シリカゲル上でクロマト
グラフイにかけると、純粋な式CLの化
合物である、16，16−ジフルオロ−３−オキサ
−１，２，４，５，６−ペンタノル−３，７−
インタ−ｍ−フエニレン−PGE₁、３−（第三ブ
チルジメチルシリルエーテル）、11，15−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イルエーテル）
5.56ｇを生成した。NMR吸収（CDCl₃）は、
0.18、3.1〜5.0、5.67、6.52〜6.88、及び6.88〜
7.2δにおいて観察された。赤外線吸収は、
1745、1600、1585、1490、1275、1260、1200、
1155、1125、1075、1035、1025、975、840、及
び780cm^-1において観察された。シリカゲル
TLCのR_fは、スケリソルブＢ中の25％酢酸エ
チル中で0.36及び0.41であつた。シリカゲル
TLCのR_fは、塩化メチレン中の５％アセトン
で0.5であつた。

Ｂ 実施例１のＡ部の方法に従つて、3.47ｇのこ
の実施例のＡ部の反応生成物を、無色の油2.98
ｇとして、式CLの生成物である、９−
デオキシ−９−メチレン−３−オキサ−１，
２，４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ
−ｍ−フエニレン−16，16−ジフルオロ−
PGF₁、３−（第三ブチルシリルエーテル）、11，
15−ビス（テトラヒドロピラニルエーテル）に
転化させた。NMR吸収は、0.17、0.97、1.0〜
3.2、3.2〜4.4、4.4〜5.0、5.3〜6.0、及び6.4〜
7.3δにおいて観察された。赤外線吸収は、
1655、1605、1585、1485、1275、1260、1200、
1144、1125、1080、1025、970、870、及び780
cm^-1において観察された。シリカゲルTLCの
R_fは、ヘキサン中の10％酢酸エチル中で、0.31
及び0.36であつた。

Ｃ 実施例１のＢ部の手順により、2.83ｇのこの
事施例のＢ部の反応生成物を2.5ｇの式CL
生成物である、９−デオキシ−9α−（ヒドロ
キシメチル）−３−オキサ−１，２，４，５，
６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ−フエニ
レン−16，16−ジフルオロ−PGF₁、３−（第三
ブチルジメチルシリルエーテル）、11，15−ビ
ス（テトラヒドロピラニルエーテル）の無色油
状物に転化した。NMR吸収（CDCl₃）は、
0.18、0.98、1.15〜3.0、3.0〜4.5、4.5〜5.0、5.3
〜5.9及び6.4〜7.3δにおいて観察された。赤外
線吸収は、3460、1670、1600、1585、1485、
1275、1260、1160、1135、1125、1075、1025、
975、840、及び780cm^-1において観察された。
シリカゲルTLCのR_fは、ヘキサン中の35％酢
酸エチル中で0.28であつた。

Ｄ 実施例１のＣ部の手順により、この実施例の
Ｃ部の反応生成物（2.29ｇ）を、無色の油状の
式CLの生成物、９−デオキシ−9α−メ
シロキシメチル−３−オキサ−１，２，４，
５，６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ−フ
エニレン−16，16−ジフルオロ−PGF₁、３−
（第三ブチルジメチルシリルエーテル）、11，15
−ビス（テトラヒドロピラニルエーテル）1.83
ｇに転化させた。NMR吸収は、0.18、0.98、
1.15〜2.85、2.95、3.11〜4.5、4.5〜5.0、5.2〜
5.9、及び6.5〜7.4δにおいて観察された。赤外
線吸収は、2930、2860、1605、1590、1490、
1465、1440、1360、1275、1200、1175、1120、
1025、975、及び840cm^-1において観察された。
シリカゲルTLCのR_fは、30％酢酸エチル及び
ヘキサン中で0.28であつた。

Ｅ 実施例１のＤ部の手順により、1.7ｇのこの
実施例のＤ部の反応生成物を、1.6ｇの黄色油
状物として式CLの生成物、９−デオキ
シ−9α−メシロキシメチル−３−オキサ−１，
２，４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ
−ｍ−フエニレン−16，16−ジフルオロ−
PGF₁、11，15−ビス（テトラヒドロピラニル
エーテル）に転化させた。シリカゲルTLCの
R_fは、酢酸エチル及びヘキサン（１：１）中
で0.34であつた。

Ｆ 実施例１のＥ部の手順に従い、1.52ｇのこの
実施例のＤ部の反応生成物を、0.83ｇの白色の
泡状物として、式CL生成物、９−デオ
キシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−１，２，
４，５，６−ペンタノル−３，７−（1′，3′−
インタ−フエニレン）−16，16−ジフルオロ−
PGF₁、11，15−ビス（テトラヒドロピラニル
エーテル）に転化させた。NMR吸収は0.95、
1.05〜2.95、3.5〜5.0、5.3〜6.0及び6.5〜7.2δに
おいて観察された。赤外線吸収は、3350、
2930、1670、1615、1590、1465、1280、1200、
1120、1070、及び975cm^-1において観察された。
質量スペクトルは、534、451、446、402及び
348においてピーク示した。シリカゲルTLCの
R_fは、酢酸エチル及びヘキサン（１：３）中
で0.26であり、そしてアセトン及び塩化メチレ
ン（１：19）中で0.40であつた。

Ｇ 実施例１のＦ部の手順に従い、0.80ｇのこの
実施例のＦ部の反応生成物を、1.06ｇの無色の
油として、式CLの生成物、９−デオキ
シ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−４，５，６
−トリノル−３，７−（1′，3′−インタ−フエ
ニレン）−16，16−ジフルオロ−PGF₁、メチル
エステル、11，15−ビス（テトラヒドロピラニ
ルエーテル）に転化させた。シリカゲルTLC
のR_fは、５％アセトン及び塩化メチレン中で
0.44であつた。

Ｈ 実施例１のＧ部の方法に従い、1.0ｇのこの
実施例のＧ部の反応生成物を、0.62ｇの白色固
体状の結晶性メチルエステル標題生成物である
式CLに転化させた。ジエチルエーテル
中のヘキサンから再結晶させると、融点範囲が
93〜95℃である物質を生成した。NMR吸収
は、0.95、1.10、〜2.90、2.90〜4.8、5.4〜5.8、
及び6.4〜7.3において観察された。赤外線吸収
は、3560、3400、1765、1750、1735、1720、
1675、1605、1585、1270、1215、1205、1120、
1105、1080、1010、970、及び770cm^-1において
観察された。ビス−トリメチルシリル誘導体に
対する質量スペクトルは、582.2997において高
解像ピークを示した。シリカゲルTLCのR_fは、
ヘキサン及び酢酸エチル（１：４）中で0.35で
あつた。

実施例１のＨ部の手順に従い、この実施例のＨ
部の反応生成物（0.25ｇ）を、結晶性固体状のカ
ルボン酸標題生成物（158mg）に転化させた。融
解範囲は128〜130℃であつた。NMR吸収
（CDCl₃）は、0.9、1.3〜3.0、3.0〜4.6、4.68、4.8
〜5.5、6.5〜6.9、5.5〜5.9、及び6.6〜7.3δにおい
て観察された。赤外線吸収は、3570、3480、
3370、3220、2800、1740、1720、1605、1585、
1235、1210、1125、1105、1080、1000、及び970
cm^-1において観察された。トリス−トリメチルシ
リル誘導体に対する質量スペクトルは、640.3232
に高解像ピークを示した。シリカゲルTLCのR_f
は、Ａ−溶媒系中で0.18であつた。

実施例１及び２の手順に従い、種々の遊離酸又
はエステル形の式CL生成物の各々が、対
応する式CL反応体から製造された。

Y₁が不飽和の（トランス−又はシス−CH＝
CH−）である式CL化合物を、下記で例示
されているように、水素添加によつてＹが飽和
（−CH₂CH₂−）である対応する式CLの化
合物に転換させた。

実施例 ３ ９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イ
ンタ−フエニレン）−13，14−ジヒドロ−PGF₁
（式XI：X₁はCOOH、Y₁は−CH₂CH₂−、R₂₀、
R₂₁、R₂₃及びR₂₄は全て水素、Z₄は−CH₂−、
R₂₂はβ−水素、R₈、M₁、L₁及びR₇は実施例
１中で定義されているとおりである）及びそれ
の対応するメチルエステル（X₁は−COOCH₃
である）。

Ａ 実施例１のメチルエステル標題生成物
（0.341ｇ）の酢酸エチル（35ml）中溶液を、室
温で木炭上の５％パラジウムで処理し、そして
大気圧で水素添加した。次に生成した懸濁液を
70分間撹拌すると水素は20ml吸収された（大気
圧）。生成した懸濁液を次にけいそう土を通し
て過し、そしてフイルターケーキを酢酸エチ
ルで洗浄した。一緒にされた液を次に減圧下
で濃縮して無色の油を生成し、それをスケリソ
ルブＢ中の酢酸エチルで溶離するシリカゲル上
でクロマトグラフイにかけると、0.306ｇの無
色の油状の標題生成物（メチルエステル）を与
えた。NMR吸収（CDCl₃）は0.9、1.07〜1.23、
3.3〜4.03、3.77、4.62、6.52〜7.27〓において観
察された。赤外線吸収は、3350、2930、2855、
1760、1740、1605、1585、1476、1435、1275、
1205、1120、1080、1025、及び775cm^-1におい
て観察された。シリカゲルTLCのR_fは、酢酸
エチル中で0.54であつた。

Ｂ 実施例１のＨ部の手順に従い、この実施例の
Ａ部の標題生成物（0.177ｇ）を、0.23ｇの標
題生成物（遊離酸）に固体として転化させた。
ヘキサン中の酢酸エチルから再結晶化させる
と、融点範囲121〜123℃を有する0.096ｇを生
成した。トリス−トリメチルシリル誘導体に対
する質量スペクトルは、606.3553において高解
像ピークを並びに591、535、516、427、426、
275、274、173、及び157において他のピークを
示した。シリカゲルTLCのR_fは、Ａ−中で
0.27であつた。

実施例 ４ ９−デオキシ−2′，9β−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イ
ンタ−フエニレン）−PGF₁（式XI：X₁は
COOH、R₂₀、R₂₁、R₂₃、及びR₂₄は全て水素、
Z₄は−CH₂−、R₂₂はα−水素、R₈、Y₁、M₁、
L₁及びR₇は実施例１で定義されているとおり
である）及びそれの対応するメチルエステル
（X₁は−COOCH₃である） 図ＱとＲを参照。

Ａ 0.82ｇの実施例１のＢ部の反応生成物の16ml
の塩化メチレン中溶液を、室温で窒素雰囲気下
に撹拌し、そしてけいそう土で処理し、その後
50mlの塩化メチレン中で2.5mlのピリジン及び
1.55ｇの三酸化クロムから製造された、コリン
ズ試薬26mlで処理した。生成した懸濁液を次に
室温で窒素雰囲気下で35分間撹拌し、そして
150mlの酢酸エチルで溶離しながら30ｇのシリ
カゲルを通して過した。減圧下で濃縮して、
0.90ｇの淡黄色の油を与えた。スケリソルブＢ
中の20％酢酸エチルで溶離しながら、85ｇのシ
リカゲル上でクロマトグラフイにかけると、無
色の油として純粋な式CLXIIのアルデヒド
である、９−デオキソ−9α−ホルミル−３−
オキサ−１，２，４，５，６−ペンタノル−
３，７−インタ−ｍ−フエニレン−PGE₁、３
−（第三ブチルジメチルシリルエーテル）、11，
15−ビス（テトラヒドロピラニルエーテル）
0.644ｇを生成した。NMR吸収は、0.18、0.88、
0.98、1.13〜3.08、3.23〜4.35、4.73、5.25〜
5.75、6.57〜7.37、及び9.88〓において観察され
た。赤外線吸収は、2730、1720、1600、1585、
1485、1275、1260、1075、1035、1030、1020、
975、及び840cm^-1において観察された。シリカ
ゲルTLCのR_fは、酢酸エチル及びヘキサン
（１：３）中で0.47であつた。

Ｂ 1.5ｇのＡ部の反応生成物及び0.36mlの1.8−
ジアゾビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−７−エン
の150mlの塩化メチレン中の脱気した溶液を、
室温で窒素雰囲気下に40時間撹拌し、100mlの
氷冷した0.15^M重硫酸カリウム水溶液、100mlの
飽和炭酸ナトリウム水溶液、及び100mlの塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して減圧下で濃縮すると、1.5ｇの黄色の油と
して式CXCの生成物である、９−デオキシ
−9β−ホルミル−３−オキサ−１，２，４，
５，６−ペンタノル−３，７−インタ−フエニ
レン−PGF₁、３−（第三ブチルジメチルシリル
エーテル）、11，15−ビス（テトラヒドロピラ
ニルエーテル）を生成した。NMR吸収
（CDCl₃）は、0.18、0.89、0.98、1.1〜3.2、3.2
〜4.4、4.68、5.2〜5.8、6.58〜7.4、及び9.22〓に
おいて観察された。赤外線吸収は、1725、
1600、1585、1485、1440、1275、1260、1200、
1160、1130、1075、1035、1020、975、870、及
び840cm^-1において観察された。シリカゲル
TLCのR_fは、酢酸エチル及びヘキサン（１：
３）中で0.24であつた。

Ｃ 1.5ｇのＢ部の反応生成物の40mlのメタノー
ル中の溶液を、撹拌しながら20℃において窒素
雰囲気下で５〜６分間にわたつて400mgのほう
水素化ナトリウムで処理し、20℃で20分間撹拌
した。生成した溶液を次に200mlの塩水及び32
mlの0.1^M硫酸カリウム水溶液の冷溶液に加え、
600mlの酢酸エチルで抽出し、200mlの塩水中の
200mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
で濃縮し、そしてヘキサン中の35％酢酸エチル
で溶離しながら200ｇのシリカゲル上でクロマ
トグラフイにかけて、無色の油として式CLC
生成物である、９−デオキシ−9β−ヒドロ
キシメチル−３−オキサ−１，２，４，５，６
−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ−フエニレ
ン−PGF₁、３−（第三ブチルジメチルシリルエ
ーテル）、11，15−（テトラヒドロピラニルエー
テル）1.37ｇを生成した。NMR吸収（CDCl₃）
は、0.17、0.88、0.99、1.1〜3.0、3.0〜4.35、
4.7、5.25〜5.85、及び6.5〜7.4〓において観察さ
れた。赤外線吸収は、3460、1655、1605、
1685、1490、1275、1260、1200、1160、1135、
1115、1075、1020、1005、975、840、及び780
cm^-1において観察された。シリカゲルTLCの
R_fは、ヘキサン中の35％酢酸エチル中で0.20で
あつた。

Ｄ 20℃において窒素雰囲気下で1.32ｇのＢ部の
反応生成物の0.47mlのトリエチルアミン及び30
mlの塩化メチレン中の脱気した溶液を、0.5ml
のメタンスルホニルクロライドで処理し、０℃
で５分間撹拌し、20℃に90分間暖め、50ｇの氷
に加え、150mlの塩水で希釈し、450mlのジエチ
ルエーテルで抽出し、150mlの塩水及び300mlの
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮す
ると油を生成した。そしてヘキサン中の30％酢
酸エチルで溶離しながら70ｇのシリカゲルを通
して過して、1.47ｇの出発物質に対応するメ
シレート、すなわち式CLの9β類似体を
生じた。シリカゲルTLCのR_fは、ヘキサン中
の30％酢酸エチル中で0.23であつた。

Ｅ ０℃において窒素雰囲気下で、1.47ｇのＤ部
の反応生成物及び50mlの乾燥テトラヒドロフラ
ンの脱気した溶液を、3.9mlの0.45^Mのテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで処理し
た。生成した溶液を次に０℃で４時間撹拌し、
さらに0.5mlのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオライドで処理し、０℃で30分間撹拌
し、150mlの塩水で希釈し、450mlの酢酸エチル
で抽出し、150mlの0.5^M塩化アンモニウム水溶
液、300mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
及び150mlの塩水で次々に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し
て、出発物質に対応するフエノール、すなわち
式CL化合物の9β異性体1.3ｇの黄色油を
生成した。シリカゲルTLCのR_fは、ヘキサン
中の35％酢酸エチル中で0.11であつた。

Ｆ −40℃において窒素雰囲気下で、1.3ｇのＥ
部の反応生成物の75mlの乾燥グライム中の脱気
した溶液を、鉱油中の57％水素化ナトリウムの
分散液90mgで処理し、−40〜−30℃で40分間撹
拌し、０℃で15分間撹拌し、室温で15分間撹拌
し、５時間にわたつて加熱還流させ、室温に冷
却し、200mlの氷冷グライムに加え、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、450mlの酢酸エチルで
抽出し、300mlの塩水で洗浄し、ヘキサン中の
25％酢酸エチルで溶離しながら、175ｇのシリ
カゲル上でクロマトグラフイにかけると、粘稠
性の油として式CL化合物に対応する9β
異性体0.61ｇを生成した。NMR吸収は、0.90、
1.07〜3.1、3.1〜4.4、4.75、5.33〜6.16、及び
6.5〜7.2〓において観察された。赤外線吸収は、
3340、1665、1610、1585、1500、1465、1135、
1110、1075、1020、及び980cm^-1で観察された。
シリカゲルTLCのR_fは、ヘキサン中の25％酢
酸エチル中で0.26であり、そして塩化メチレン
中の５％アセトン中で0.23であつた。

Ｇ 0.50ｇのＦ部の反応生成物の、アルゴン雰囲
気下０℃における16mlの乾燥グライム中28mlの
ブロム酢酸メチル中の溶液を、鉱油中の57％水
素化ナトリウムの分散液0.14ｇで処理した。次
に生成した懸濁液を０℃で2.5時間撹拌し、200
mlの冷たい塩水で停止させ、460mlの酢酸エチ
ルで抽出し、300mlの塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮す
ると、油である式CLの化合物に対応す
る9β異性体0.68ｇを生成した。

Ｈ Ｇ部の反応生成物（0.68ｇ）の、５mlのテト
ラヒドロフラン、7.5mlの水、及び15mlの酢酸
中の溶液を、45℃で2.5時間加熱し、冷却し、
200mlの塩水で希釈し、400mlの酢酸エチルで抽
出し、400mlの塩水で洗浄し、200mlの飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び200mlの塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮すると油を与え、それを酢酸エチル中の30
％ヘキサンから100％酢酸エチルで溶離しなが
ら、75ｇのシリカゲル上でクロマトグラフイに
かけて、白色の泡状の物として0.32ｇの標題の
メチルエステルを生じた。熱いヘキサン中のジ
エチルエーテルから結晶化させると、0.23ｇの
純粋なエステル生成物を白色固体として生成し
た。融点範囲は85〜87℃であつた。NMR吸収
（CDCl₃）は、0.90、1.07〜2.9、2.9〜4.5、4.61、
5.4〜5.8、及び6.38〜7.34〓において観察された。
赤外線吸収は、3520、3420、1735、1720、
1605、1580、1300、1240、1210、1110、1085、
1050、1010、970、760、720、及び710cm^-1にお
いて観察された。ビス−トリメチルシリル誘導
体の質量スペクトルは、546.3182において高解
像ピークを示した。シリカゲルTLCのR_fは、
ヘキサン中の30％酢酸エチル中で0.14であつ
た。

Ｉ 実施例１のＨ部の方法に従い、Ｈ部の標題生
成物（158mg）を白色固体として標題の遊離酸
（129mg）転換させた。融点範囲は150〜154℃で
あつた。NMR吸収は、0.90、1.07〜3.5、3.85
〜4.35、4.70、5.09〜5.9、及び6.5〜7.3〓におい
て観察された。赤外線吸収は、3380、2640、
2560、1730、1605、1580、1260、1230、1115、
1050、1025、970、及び770cm^-1において観察さ
れた。

実施例４の手順に従い、R₂₂がα−水素である
種々の式XIの化合物の各々が製造された。さらに
実施例３の手順に従い、Y₁がシス−又はトラン
ス−CH＝CH−である実施例４及び対応する式
XIの化合物の種々の9β−メタノ異性体類は、対
応する13，14−ジヒドロPGF₁化合物類へと水素
添加された。

実施例 ５ ９−デオキソ−2′，９−メテノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イ
ンタ−フエニレン）−PGE₁（式XI：X₁は
COOH、R₂₀、R₂₃、及びR₂₄は全て水素、Z₄は
−CH₂−、一緒にとられたR₂₁及びR₂₂は原子価
結合を形成し、R₈、Y₁、M₁、L₁、及びR₇は実
施例１中で定義されているとおりである）及び
それの対応するメチルエステル（X₁は−
COOCH₃である） 図Ｔを参照。

Ａ 実施例４のＡ部の反応生成物（1.68ｇ）の乾
燥テトラヒドロフラン（50ml）中の脱気した溶
液を、０℃に冷却し、そして窒素雰囲気下で
0.75^Mテトラブチルアンモニウムフルオライド
（4.37ml）で処理した。生成した溶液を次に０
℃で２時間撹拌し、塩水（300ml）で希釈し、
酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、そして減圧下で
濃縮すると2.3ｇの油を与えた。この油をスケ
リソルブＢ中の25％酢酸エチル中で、シリカゲ
ル（160ｇ）上でクロマトグラフイにかけると、
1.21ｇの式CCXIの化合物である、９−デオキ
ソ−9α−ホルミル−１，２，４，５，６−ペ
ンタノル−３，７−インタ−ｍ−フエニレン−
PGE₁、11，15−ビス（テトラヒドロピラニル
エーテル）を生じた。NMR吸収（CDCl₃）は、
0.88、1.13〜3.15、3.27〜4.47、4.71、6.10、
6.53〜7.41、9.27〓において観察された。赤外線
吸収は、3345、2930、2860、2720、1735、
1715、1605、1595、1585、1485、1450、1370、
1350、1255、1235、及び970cm^-1において観察
された。シリカゲルTLCのR_fは、25％酢酸エ
チル及びヘキサン中で0.12であり、そしてヘキ
サン中の50％酢酸エチル中で0.39であつた。

Ｂ 0.28ｇのＡ部の反応生成物の33mlのグライム
中の脱気した溶液を、アルゴン下で−40℃に冷
却し、そしてテトラヒドロフラン中の2.95^Nメ
チルマグネシウムクロライド（0.2ml）で処理
した。反応混合物を−40℃で15分間撹拌し、０
℃で15分間撹拌し、室温まで暖ため、115時間
にわたつてアルゴン雰囲気下で還流撹拌し、冷
却し、氷冷塩水（150ml）で希釈し、酢酸エチ
ル（300ml）で抽出し、塩水（300ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、減
圧下で濃縮すると0.31ｇの油を与え、そしてス
ケリソルブＢ中の25％酢酸エチルで溶離しなが
らシリカゲル上でクロマトグラフイにかける
と、0.16ｇの式CCXII化合物である９−デオキ
ソ−2′，９−メテノ−３−オキサ−１，２，
４，５，６−ペンタノル−３，７−（1′，3′−
インタ−フエニレン）−PGE₁、11，15−ビス
（テトラヒドロピラニルエーテル）を与えた。
トリメチルシリル誘導体の質量スペクトルは、
568において分子ピークを、並びに466、382、
364、314、297、267、255、243、230、270、
153、及び85において他のピークを示した。シ
リカゲルTLCのR_fは、ヘキサン中の25％酢酸
エチル中で0.25であり、そしてヘキサン中の50
％酢酸エチル中で0.58であつた。

Ｃ Ｂ部の反応生成物（0.16ｇ）の乾燥グライム
（５ml）中の脱気した溶液を−５℃に冷却し、
そして窒素雰囲気下でメチルブロモアセテート
（0.04ml）で処理した。生成した溶液を次に鉱
油中の50％水素化ナトリウム分散液（0.16ｇ）
で処理した。生成した懸濁液中で５分間に生成
した沈殿を、０℃で1.5時間撹拌し、塩水（100
ml）で希釈し、酢酸エチル（240ml）で抽出し、
塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、過し、濃縮すると褐色の残渣を生
成し、それは冷蔵すると固化し、そしてスケリ
ソルブＢ中の20％酢酸エチルで溶離しながら25
ｇのシリカゲル上でクロマトグラフイにかけ
て、0.136ｇの式CCの化合物のビス（テト
ラヒドロピラニルエーテル）：９−デオキシ−
2′，９−メテノ−３−オキサ−４，５，６−ト
リノル−３，７−（１，３−インタ−フエニレ
ン）−PGE₁、メチルエステル、11，15−ビス
（テトラヒドロピラニルエーテル）を与えた。
融解範囲は81〜83℃であつた。質量スペクトル
は、366、384、364、279、247、230、215、149
及び85においてピークを示した。シリカゲル
TLCのR_fは、塩化メチレン中の５％アセトン
中で0.45であつた。

Ｄ Ｃ部の反応生成物（0.12ｇ）の、テトラヒド
ロフラン（１ml）、水（２ml）及び酢酸（４ml）
中の溶液を、窒素雰囲気下で2.25時間にわたつ
て45℃に加熱し、冷却し、そして塩水（100ml）
と酢酸エチル（90ml）の間に分配させた。層を
分離し、そして水層を酢酸エチル（160ml）で
抽出した。次に有機層を次々に、塩水（100
ml）、水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（300ml）及び塩水（200ml）で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、過し、濃縮し
て、0.97ｇの固体を与え、そしてヘキサン中の
85％酢酸エチルで溶離しながら30ｇのシリカゲ
ル上でクロマトグラフイにかけて、0.083ｇの
白色結晶状の式CCの標題生成物をメチル
エステル形で与えた。ヘキサン中のジエチルエ
ーテルから再結晶すると、0.056ｇの純粋なメ
チルエステル標題生成物を与えた。融点範囲は
96〜98℃であつた。NMR吸収（CDCl₃）は、
0.94、3.86、3.92〜4.28、4.72、5.58〜5.86、及
び6.62〜7.18〓において観察された。赤外線吸収
は、3420、1765、1665、1600、1575、1465、
1440、1275、1215、1190、1105、1085、970及
び770cm^-1において観察された。トリメチルシ
リル誘導体に対する質量スペクトルは、554に
おける分子イオン並びに454、383、365、364、
230、229、225における他のピークを示した。
酢酸エチル中のシリカゲルTLCのR_fは、0.41で
あつた。

Ｅ 実施例１のＨ部の方法に従い、Ｄ部の反応生
成物（0.19ｇ）を76mgの結晶性を遊離酸形の標
題生成物に転化させた。融点範囲は150〜152℃
であつた。NMR吸収（CDCl₃）は、0.91、1.2
〜3.48、3.88〜4.15、4.70、5.62〜4.66及び6.63
〜7.11において観察された。トリメチルシリル
誘導体の質量スペクトルは、602.3251における
高解像ピークを、並びに512、422、287、225、
174及び173に他のピークを示した。シリカゲル
TLCのR_fは、Ａ−溶媒系中で0.23であつた。

参考例 ９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６，13，14，15，16，17，18，19，20
−ウンデカノル−３，７−（1′，3′−インタ−
フエニレン）−12−ホルミル−PGF₁、メチルエ
ステル（式CC：X₁は−COOCH₃、Z₄は
−CH₂−、R₂₀、R₂₁、及びR₂₃は水素、R₂₂は
β−水素、そしてR₁₈はテトラヒドロピラン−
２−イル−オキシである） 図Ｕを参照。

0.72ｇの実施例１のＦ部の反応生成物の50mlの
無水メタノール溶液中を、−78℃において５分間
オゾンを泡立たせた。その後生成した溶液中を、
酸素を５分間泡立たせ、そして溶液を16mlの硫化
ジメチルで処理した。窒素雰囲気下０℃で16時
間、そして室温において２ 1/2時間放置した後
に、溶液を200mlの酢酸エチルで希釈し、100mlの
塩水、100mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び100mlの塩水で次々に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてヘキサ
ン中の35％酢酸エチルで溶離しながら175ｇのシ
リカゲル上でクロマトグラフイにかけて、367mg
の標題の生成物を無色の油状で生成した。NMR
吸収（CDCl₃）は、1.0〜3.0、3.1〜4.5、3.63、
6.45〜7.34、及び9.77〓において観察された。質量
スペクトルは、388及び304においてピークを示し
た。シリカゲルTLCのR_fは、ヘキサン中の25％
及び30％酢酸エチル中で、0.19及び0.22であつ
た。

実施例 ６ ９−デオキシ−2′，9α−メタノ−20−メチル−
３−オキサ−４，５，６−トリノル−３，７−
（1′，3′−インタ−フエニレン）−PGF₁（式XI：
X₁、Z₄、R₈、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、Y₁、
M₁、及びL₁は実施例１中に定義されていると
おりであり、そしてR₇はｎ−ペンチルであ
る）、それのメチルエステル（Z₁は−COOCH₃
である）、それの15−エピマー（M₁はα−Ｈ：
β−OHである）及び15−エピマーメチルエス
テル（M₁はα−Ｈ：β−OH、そしてZ₁は−
COOCH₃である） 図Ｕを参照。

Ａ 鉱油中57％の水素化ナトリウム分散液56mg及
び４mlのテトラヒドロフラン中懸濁液を、０℃
において窒素雰囲気下で４mlのテトラヒドロフ
ラン中286mgのジメチル−２−オクチルホスホ
ネートの溶液で処理し、０℃で５分間撹拌し、
室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、0.39ｇの
参考例の標題生成物及び４mlのテトラヒドロフ
ランの溶液で処理し、室温で２ 1/2時間撹拌
し、０℃に冷却し、５〜６滴の酢酸を含有して
いる酢酸エチル40mlに加え、120mlの酢酸エチ
ルで抽出し、30mlの飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、30mlの塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると油
を生成し、そしてヘキサン中の25％酢酸エチル
で溶離しながら60ｇのシリカゲル上でクロマト
グラフイにかけると、0.42ｇの無色の油状の
９，15−ジデオキシ−15−ケト−2′，9α−メタ
ノ−20−メチル−４，５，６−トリノル−３，
７−（1′，3′−インタ−フエニレン）−PGF₁、
メチルエステル、11−テトラヒドロピラニルエ
ーテルを生成した。NMR吸収は、0.89、1.05
〜3.0、3.5〜4.37、4.62、及び5.97〜7.30〓におい
て観察された。質量スペクトルは、414、396、
323、311及び301においてピークを示した。シ
リカゲルTLCのR_fは、ヘキサン中の25％酢酸
エチル中で0.26であつた。

Ｂ 42mgのほう水素化ナトリウム及び４mlの無水
メタノールの脱気した溶液を、窒素雰囲気下−
30℃で、0.3mlの塩化メチレン及び３mlのメタ
ノール中の391mgのＡ部の標題反応生成物の溶
液で処理し、−30℃で１ 1/2時間撹拌し、0.2ml
の氷酢酸の注意深い添加により停止させ、70ml
の塩水で希釈し、210mlの酢酸エチルで抽出し、
70mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、70mlの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下で濃縮すると0.42ｇの無色
の油を生成し、そしてヘキサン中の40％酢酸エ
チルで溶離する60ｇのシリカゲル上でクロマト
グラフイにかけると、0.36ｇのＣ−15アルコー
ルのエピマー混合物を与えた。シリカゲル
TLCのR_fは、ヘキサン中の40％酢酸エチル中
で0.20であつた。

Ｃ ３mlのテトラヒドロフラン、4.5mlの水、及
び９mlの酢酸中の上記のＢ部の反応生成物の溶
液を、窒素雰囲気下で2.5時間にわたつて45℃
に加熱し、冷却し、100mlの塩水で希釈し、200
mlの酢酸エチルで抽出し、100mlの塩水で洗浄
し、300mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び100mlの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下で黄色の油まで濃縮し、そ
して塩化メチレン中の20％酢酸エチルで溶離す
る60ｇのシリカゲル上でクロマトグラフイにか
けると、96mgの９−デオキシ−2′，9α−メタノ
−20−メチル−３−オキサ−４，５，６−トリ
ノル−３，７−（１，３−インタ−フエニレン）
−15−エピ−PGF₁、メチルエステルを無色の
油状で、そして159mgの９−デオキシ−2′，9α
−メタノ−20−メチル−３−オキサ−４，５，
６−トリノル−３，７−（１，３−インタ−フ
エニレン）−PGF₁、メチルエステルを白色の固
体で生成した。15α−ヒドロキシ化合物を熱い
ジエチルエーテル中のヘキサンから再結晶化さ
せると、140mgの白色固体を与えた。融点範囲
は79〜82℃であつた。標題の生成物のメチルエ
ステルに関しては、NMR吸収は、0.92、1.08
〜3.0、3.38〜4.5、4.64、5.33〜5.70、及び6.5〜
7.4において観察された。トリメチルシリル誘
導体の質量スペクトルは、560.3375において高
解像ピークを示した。シリカゲルTLCのR_fは、
塩化メチレン中の20％酢酸エチル中で0.19であ
り、そして酢酸エチル中の20％ヘキサン中で
0.31であつた。15−エピ化合物に関しては、
NMR吸収（CDCl₃）は、0.89、1.07〜3.0、3.7
〜4.33、4.63、5.5〜5.8、及び6.55〜7.37〓におい
て観察された。赤外線吸収は、3360、1765、
1750、1735、1605、1585、1470、1440、1205、
1120、1080、970、及び770cm^-1において観察さ
れた。トリメチルシリル誘導体の質量スペクト
ルは、560.3385において高解像ピークを示し
た。シリカゲルTLCのR_fは、20％アセトン及
び塩化メチレン中で0.35であり、そして20％ヘ
キサン及び酢酸エチル中で0.45であつた。

Ｄ 実施例１のＨ部の方法に従い、Ｃ部の15α−
ヒドロキシ標題生成物（94mg）を、81mgの白色
固体として標題の遊離酸である９−デオキシ−
2′，9α−メタノ−20−メチル−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（１，３−イ
ンタ−フエニレン）−PGF₁に転換させた。融点
範囲は144〜146℃であつた。NMR吸収
（CD₃COCD₃）は、0.8、1.05〜2.9、3.2〜4.5、
4.65、5.38〜5.56、及び6.6〜7.2〓において観察
された。トリメチルシリル誘導体の質量スペク
トルは、618.3576において高解像ピークを示し
た。シリカゲルTLCのR_fは、Ａ−溶媒系中
で0.14であつた。

Ｅ さらに実施例１のＨ部の方法に従い、Ｃ部の
15−エピ標題生成物（93mg）を72mgの白色固体
である９−デオキシ−2′，9α−メタノ−20−メ
チル−３−オキサ−４，５，６−トリノル−
３，７−（１，３−インタ−フエニレン）−15−
エピ−PGF₁に転化させた。融点範囲は105〜
108℃であつた。NMR吸収（CD₃COCD₃）は、
0.90、1.05〜2.9、3.2〜4.3、4.71、5.0〜5.84、
及び6.5〜7.34〓において観察された。シリカゲ
ルTLCのR_fは、Ａ−溶媒系中で0.19であつ
た。

参考例及び実施例６の方法に従つて、種々の式
XI化合物類の各々に代つて図Ｕの方法に従うＣ−
12側鎖を置換した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式XIのカルバサイクリン類似体 ［式中 L₁は【式】又は【式】であり、 M₁はα−OH：β−Ｈ又はα−Ｈ：β−OHで
   あり、 R₇は、 −（CH₂）_n−CH₃（ｍは１〜５の整数）であり、 R₈はヒドロキシであり、 R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃及びR₂₄はすべて水素であ
   つて、R₂₂はα−水素又はβ−水素のいづれかで
   あるか、又はR₂₀、R₂₃、R₂₄は水素で、R₂₁とR₂₂
   は一緒にＣ−９とＣ−6aの間に第二の原子価結
   合を形成し、 X₁は、 −COOR₁、 （ここでR₁は (a) 水素、 (b) （C₁−C₁₂）アルキル（炭素数が１〜12個の
   アルキル）、 (c) 薬理学的に受け入れられる陽イオン、であ
   る）であり、 Y₁は、トランス−CH＝CH−又はシス−CH＝
   CH−、−（CH₂）₂−であり、 Z₄は−CH₂−である］又は薬理学的に受け入れ
   られるその塩類。 ２ ９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ
   −４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イ
   ンターフエニレン）−PGF₁メチルエステル、 ９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
   ４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イン
   ターフエニレン）−PGF₁、 ９−デオキシ−16，16−ジフルオロ−2′，9α−
   メタノ−３−オキサ−４，５，６−トリノル−
   ３，７−（1′，3′−インターフエニレン）−PGF₁
   又はそのメチルエステル、 ９−デオキシ−13，14−ジヒドロ−2′，9α−メ
   タノ−３−オキサ−４，５，６−トリノル−３，
   ７−（1′，3′−インターフエニレン）−PGF₁又は
   そのメチルエステル、 15（Ｒ）−９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−
   オキサ−４，５，６−トリノル−３，７−（1′，
   3′−インターフエニレン）−PGF₁又はそのメチル
   エステル、 ９−デオキシ−2′，９−メテノ−３−オキサ−
   ４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イン
   ターフエニレン）−PGF₁又はそのメチルエステ
   ル、 からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第１項
   の式XIのカルバサイクリン類似体。