JPS5938235B2 - 中間体化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物の新規中間体の製造に関する。

更に詳しくは本発明はＣ−１６位置すなわちメチル末端
鎖中のヒドロキシ置換炭素に隣接した炭素原子上に１個
ヌは２個のフルオロ置換基があるような、既知プロスタ
グランジン類の幾つかのものの、ある新規類似体を製造
する中間体に関する。

既知プロスタグランジン類は、例えばプロスタグランジ
ンＥ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランジンＦ２アルフア
とベータ（ＰＧＦ２αとＰＧＦ２β）、プロスタグラン
ジンＡ２（ＰＧＡ２）、プロスタグランジンＢ２（ＰＧ
Ｂ２）、および対応するＰＧＥ化合物類を包含する。

上記の既知プロスタグランジン類の各々は、次の構造と
原子の番号付けをもつたプロスタン酸の誘導体である。
例えばベルクストローム（ＢｅｒｇｓｔｒＯｍ）等、フ
ア１マコロジカル●レビユ１（ＰｈａｒｍａｃＯＩ．Ｒ
ｅｖ．）、２０巻、１頁（１９６８年）と、その中に引
用されている文献を参照されたい。

プロスタン酸の系統的な名称は、７一〔（２β−オクチ
ル）−シクロペント−１α−イル〕−ヘプタン酸である
。ＰＧＥ２は次の構造をもつている。

ＰＧＦ．，αは次の構浩をもつている６ ＰＧＦ２βは次の構造をもつている。

ＰＧＡ２は次の構造をもつている。

ＰＧＢ２は次の構造をもつている。

ＰＧＥｌ、ＰＧＦｌα、ＰＧＦｌβ、ＰＧＡｌおよびＰ
ＧＢｌの既知ＰＧｌプロスタグランジン類の各々は、各
々のＣ−５とＣ−６の間のシス炭素一炭素二重結合が一
重結合におき代えられていることを除いて、対応するＰ
Ｇ２化合物に示すものと同じ構造をもつている。

例えば、ＰＧＥｌは次の構造をもつている。

式からならびに以下に述べる式において、シクロペンタ
ン環への破線の結びつきは、アルフア立体配置すなわち
シクロペンタン環の面より下の置換基を表わす。

シクロペンタン環への太線の結びつきは、ベータ立体配
置すなわちシクロペンタン環の面より上の立体配置を表
わす。式からにおけるＣ−１５の側鎖ヒドロキシは、Ｓ
立体配置にある。

プロスタグランジン類の立体化学の議論については、ネ
イチヤ一誌（Ｎａｔｕｒｅ）．２１２巻、３８頁（１９
６６年）を参照されたい。

既知プロヌタグランジン類の分子の各々は、幾つかの非
対称中心をもち、ラセミ型（光学不活性型）および二つ
の左右像型（光学活性型）、すなわち右旋型と左旋型の
いずれかで存在しうる。

図のとおりに式からの各々は、ある種の咄乳類組織、例
えば羊の小のう腺、豚の肺、又は人間の精液から得られ
るプロスタグランジン、又はそのプロスタグランジンの
カルボニルおよび／又は二重結合の還元によつて得られ
るものの特定の光学活性型を表わす。例えば上に引用さ
れたベルクストローム等を参照されたい。式〜の各々の
ものの鏡像は、そのプロスタグランジンの他力の左右型
を表わす。あるプロスタグランジンのラセミ型は、両左
右型分子の同数を含有し、式〜の一つとその式の鏡像が
、対応するラセミ体プロスタグランジンを正しく表わす
のに必要とされる。以下に便宜上、ＰＧＥｌ、ＰＧＥ２
、ＰＧＥ３、ＰＧＦｌα等の用語の使用は、哺乳類組織
から得られるＰＧＥｌと同じの絶対立体配置をもつプロ
スタグランジンの光学活性型を意味している。それらの
プロスタグランジンのあるもののラセミ型を引用する意
図がある時には、「ラセミ体」ヌは「ｄ１」という用語
がプロスタグランジン名に先行し、従つてラセミ体ＰＧ
Ｅｌ又はｄ１一ＰＧＦ２αのようになる。

ＰＧＥｌ、ＰＧＥ２、および対応するＰＧＦα、ＰＧＦ
β、ＰＧＡ、およびＰＧＢ化合物類、ならびにそれらの
エステル類、アンレート類、および薬理学的に受入れら
れる塩類は、種々の生物学的応答を引起す上ですぐれた
能力がある。

この理由から、これらの化合物類は、薬理学的に有用で
ある。例えば上に引用されたベルグストローム等を参照
されたい。これらの生物学的応答のいくつかは、ＰＧＥ
とＰＧＦβとＰＧＡ化合物類の場合の、例えば大動脈と
右心にカニユーレを留置して麻酔をかけ（ペントバルビ
タールナトリウム）ペントリニウム処理したねずみにお
いて測定される全身動脈血王の低下；ＰＧＦα化合物の
場合の同様に測定された血田上昇作用；モルモツトの回
腸、うさぎの−[ヮw腸又はシャービルの結腸の切片によ
る試験で示される平滑筋刺激；他の平滑筋刺激剤の相乗
作用；エピネフリンで誘発された遊離脂肪酸の動員の拮
抗、又は単離されたねずみ脂肪褥からのグリセロールの
自然的放出の阻止によつて示されるように抗脂肪分解作
用；ＰＧＥとＰＧＡ化合物類の場合に餌又はヒスタミン
注入によつて分沁を刺激された犬で示されるような胃液
分沁の抑制：中枢神経系への作用：喘息症状における痙
れんの調節と呼吸の容易化；血小板とガラスとの接着性
によつて示される血小板接着性の減少、および種々の物
理的刺激、例えば血管の損傷および種種の生化学的刺激
、例えばＡＤＰ．ＡＴＰ、セロトニン、スロンピン、お
よびコラーゲンによつて誘発される血小板凝集と血栓形
成の抑制；およびＰＧＥとＰＧＢ化合物の場合に、培養
基内でにわとりの胚とねずみの皮膚切片に適用した時に
示される表皮の増殖と角質化の刺激である。これらの生
物学的応答のため、これらの既知プロスタグランジン類
は鳥類および、人間、有益な家畜、愛玩動物、および動
物学標本を含めた補乳類、ならびに実験動物、例えばは
つかねずみ、ねずみ、うさぎ、および猿における広範囲
の疾病と望ましくない生理的条件の研究、予防、調節又
は軽減に有用である。

例えばこれらの化合物類と、特にＰＧＥ化合物類は、人
を含めた咄乳類において、鼻の充血除去剤として有用で
ある。

この目的には、化合物類を薬理学的に適した液体賦形剤
のｍｌ当り約１０μ９ないし約１０〜の投与量範囲で、
又はエアゾル散布液として、共に局所施用のために使用
する。ＰＧＥ．ＰＧＦαおよびＰＧＡ化合物類は、喘息
の処置に有用である。例えば、これらの化合物はＳＲＳ
−Ａのように気管支拡張剤として、又は抗原抗体錯体に
よつて活性化される細胞から放出されるヒスタミンのよ
うな媒介物の抑制剤として有用である。このため、これ
らの化合物類は気管支喘息、気管支炎、気管支拡張症、
肺炎、および肺気腫のような症状における痙れんを調節
し呼吸を容易にする。これらの目的には、化合物類を種
種の投与量形式で、例えば経口的には錠剤、カプセル剤
、又は液体の形で；直腸からは坐薬の形で、非経口的、
皮下、又は筋肉内、および緊急事態には静脈内投与が好
ましいものであつて：吸入にはネブライザ一用のエアゾ
ル又は溶液の形で；ヌは通気には粉末の形で投与する。
体重Ｋｇ当り約０．０１ないし５Ｔ１１９の範囲の投与
量を一日１〜４回使用するが、正確な投与量は患者の年
令、体重、および症状、ならびに投与回数と径路に左右
される。上の用途には、これらのプロスタグランジンを
交感神経刺激剤（イソプロテレノール、フエニルエフリ
ン、エフエドリン等）、キサンチン誘導体類（セオフイ
リンとアミノフイリン）、およびコーチコステロイド類
（ＡＣＴＨとプレジニソロン）のようなその他の抗喘息
剤と一緒にするのが有利である。これらの化合物の使用
については、南アフリカ特許第６９／１０５５を参照さ
れたい。ＰＧＥ．ｌ５ＰＧＡ化合物類は、人間とある種
の有用動物、例えば犬と豚を含めた咄乳類において、過
剰の胃液分沁を減少かつ制御するために使用されると、
胃腸の潰瘍形成を減少ないし防止し、また胃腸管内にす
でに存在するそのような潰瘍の治癒を促進するのに有用
である。この目的には、化合物類を静脈内、皮下、ヌは
筋肉内に毎分体重Ｋ９当り約０、１μ９ないし約５００
ｔｔｇの注入投与量範囲で、注射ないし注入するかヌは
注射ないし注入によつて一日体重Ｋｇ当り約０．１ない
し約２０即の範囲の合計一日量とするが、正確な投与量
は患者又は動物の年令、体重、および症状ならびに投与
回数と径路に左右される。ＰＧＥ．ＰＧＦα、およびＰ
ＧＦβ化合物類は、人間とうさぎとねずみを含めた咄乳
類において、血小板凝集を抑制し、血小板の粘着性を減
少させ、かつ血栓形成を除去ないし予防したい時にはい
つでも、有用である。

例えばこれらの化合物類は、心筋硬塞の処置と予防、手
術後血栓症の処置と予防、外科手術後の血管移植片の開
存の促進、およびアテローマ硬化症、動脈硬化症、脂肪
血症による血液凝固不全のような症状、および根本の病
因が脂質の不均衡又は高脂肪血症と関連しているその他
の臨床状態の処置に有用である。これらの目的には、こ
れらの化合物類を全身的に、例えば静脈内、皮下、筋肉
内、および持続作用のためには無菌移植片の形で投与す
る。特に緊急時における急速応答のためには、静脈内投
与径路が好ましい。一日体重Ｋ９当り約０．００５ない
し約２０ｍ９の範囲の投与量を使用するが、正確な投与
量は患者ヌは動物の年令、体重、および症状、ならびに
投与回数と径路に左右される。ＰＧＥ．ＰＧＦα、およ
びＰＧＦβ化合物類は、切離された身体部分、例えば四
肢と器官が、元の身体に結び付いているか、離れて移植
のため保存ないし準備されているか、ヌは新しい身体に
結び付いているかにかかわらず、これらの身体部分の人
工的な体外循環と濯流に使用される血液、血液生成物、
血液代用物、およびその他の流体への添加物として特に
有用である。

これらの循環と濯流中に、凝集した血小板が血管と循環
装置の部分を塞ぐ傾向がある。この遮断作用は、これら
の化合物類の存在によつて避けられる。この目的には、
化合物を徐々にヌは一回ないし複数の分量で循環血液に
、供血動物の血液に、濯流される離れた又は付いている
身体部分に、受血者に、又はこれらの二つないし全部に
、循環流体のリツトル当り約０．００１ないし１０〜の
全一定状態投与量で加える。これらの化合物類をこれら
の目的のために実験動物、例えば猫、犬、うさぎ、猿、
およびねずみに使用することは、器官と四肢移植の新し
い力法と技術を開発するために特に有用である。ＰＧＥ
化合物類は、平滑筋刺激を起すのに特に有効であり、他
の既知の平滑筋刺激剤、例えばオキシトシンおよび誘導
体と類似体を含めた種々のエルゴツトアルカロイド類な
どの分娩促進剤を相乗化するのにも高い活性がある。従
つて例えばＰＧＥ２は、通常より少ない量のこれらの既
知の平滑筋刺激剤の代わりに、又は組合せて、麻痺性腸
閉塞症状の軽減、ヌは胎盤排出時と産褥期の助けとして
流産ないし分娩後の弛緩性子宮出血の制御ないし予防に
有用である。後者の目的には、ＰＧＥ化合物を流産又は
分娩後直ちに静脈内注入によつて、毎分体重Ｋｇ当り約
０．０１ないし約５０μ９の範囲の投与量で、所望の効
果が得られるまで投与する。その後の投与量は産褥期中
に静脈内、皮下、ヌは筋肉内注射ないし注入によつて、
一日体重Ｋｇ当り０．０１ないし２〜の範囲で与えられ
るが、正確な投与量は患者ヌは動物の年令、体重、およ
び症状に左右される。ＰＧＥ．ＰＧＡおよびＰＧＦβ化
合物類は、人間を含めた咄乳類の血田を下げるための降
圧剤として有用である。

この目的には、化合物類を静脈内注入によつて、毎分体
重Ｋｇ当り約０．０１ないし約５０μ９の率で、ヌは一
日当り体重Ｋ９当り約２５ないし５００μ９の一回ない
し複数回投与量で投与する。ＰＧＡ化合物類およびそれ
らの誘導体類と塩類は、咄乳類の腎臓における血流を高
め、それによつて尿の量と電解質含有量を増加させる。

このためＰＧＡ化合物類は、特に激しく減弱された腎血
流量の症例における腎機能障害の症例、例えば肝腎症候
群と初期の腎臓移植拒絶反応を支配するのに有用である
。ＡＤＨ（抗利尿性ホルモン；バソプレツシン）の過剰
ヌは不適切な分沁の症例では、これらの化合物類の利尿
効果は更に大きい。アナフレテツクな状態においては、
これらの化合物のバソプレツシン作用は特に有用である
。例としてＰＧＡ化合物類は、例えば表皮の大きな火傷
から起る水腫の症例の軽減と補整およびシヨツクの処置
に有用である。これらの目的には、始めにＰＧＡ化合物
類を静脈内注射によつて体重Ｋｇ当り１０ないし１００
０μ９の範囲の投与量で、又は静脈内注入によつて毎分
体重Ｋ９当り０．１ないし２０μ９の範囲の投与量で、
所望の効果が得られるまで投与するのが好ましい。その
後の投与量は、静脈内、筋肉内、ヌは皮下注射ヌは注入
によつて、一日当り体重Ｋｇ当り０．０５ないし２〜の
範囲で与えられる。ＰＧＥ．ＰＧＦα、およびＰＧＦβ
化合物類は、オキシトシンの代わりとして、出産予定日
又はそれに近づいている人間、牛、羊、および豚を含め
た妊娠中のめす動物、又は出産予定日の約２０週前に胎
児が子宮内で死亡してしまつた妊娠動物に分娩を誘発さ
せるのに有用である。

この目的には、分娩第二期、すなわち胎児の娩出の終了
又はその間近かまで、毎分体重Ｋｇ当り０．０１ないし
５０μ９の投与量で化合物を静脈内に注入する。これら
の化合物類は、めすが一週間以上予定日を過ぎて自然な
分娩が始まらない時、ヌは羊膜が破れてから１２ないし
６０時間後に自然な分娩が始まらない時に特に有用であ
る。もう一つの代わりの投与径路は経口である。ＰＧＥ
，．ＰＧＦαおよびＰＧＦβ化合物類は、人間および、
猿、ねずみ、うさぎ、犬、猫等のような動物を含めた排
卵するめす咄乳類において生殖周期を調節するのに有用
である。

排卵するめす咄乳類という用語は、排卵するほど成熟し
ているが、正常な排卵が止まるほど老いていない動物を
意味している。この目的には例えばＰＧＦ２αを、有利
にはほぼ排卵時に始まつてほぼ月経時ヌは月経の直前に
終る期間中に、めす晴乳類の体重Ｋｇ当り０．０１ワな
いし約２０ηの範囲の投与水準で全身的に投与する。腟
内と子宮内は代わりとなる投与経路である。その外、胚
又は胎児の娩出は、正常な咄乳類の妊娠期間の初めの三
分の一の間に化合物の同様な投与によつて達成される。
上記のように、ＰＧＥ化合物類は、遊離脂肪酸のエピネ
フリンで誘発された動員の有力な拮抗剤である。

このため、この化合物は、人間、うさぎ、およびねずみ
を含めた咄乳類において、異常な脂質動員と高い遊離脂
肪酸水準を包含する疾病、例えば糖尿病、血管病、およ
び甲状腺機能充進の理解、予防、症状軽減、および治療
に導く意図をもつた試験管内および生体内研究のために
、実験医学において有用である。ＰＧＥ（５ＰＧＢ化合
物類は入間、有用家畜、愛玩動物、動物学標本、および
実験動物を含めた動物において、表皮細胞とケラチンの
生長を促し早める。

このためこれらの化合物類は、例えば火傷、外傷、剥脱
、および術後に損傷を受けた皮膚の治癒を促し早めるの
に有用である。これらの化合物は、皮膚の自家移植片、
とりわけ初期のものよりも後からの外側への生育によつ
て皮膚のない区域を覆う意図をもつ小さな深い（デービ
ス）移植片の接着と生長を促し早めるため、かつ同種動
物間移植片の拒絶反応を妨げるためにも有用である。こ
れらの目的には、これらの化合物類を局所的に、細胞の
生長とケラチン形成を望む位置又はその近くに、有利に
はエアゾルの液体又は微粉化された粉末散布剤として、
湿潤包帯の場合には等張水浩液として、ヌは通常の製薬
学的に受入れられる希釈剤と組合せたローシヨン、クリ
ーム、又は軟こうとして投与するのが好ましい。ある場
合には、例えば広範囲の火傷ヌは他の原因による皮膚の
損失の場合のように実質的な流体の損失がある時には、
血液、血漿、ヌはそれらの代用物の通常の注入と組合せ
て、又は別個に、静脈内注射又は注入による全身投与が
有利である。その代わりの投与経路は位置に近い皮下又
は筋肉内、経口、舌下、口腔内、直腸、又は腟内である
。正確な投与量は投与径路、および患者の年令、体重、
および症状のような要因に左右される。例として、５な
いし２５平力センチの皮膚面積の第二度および／又は第
三度の火傷に対する局所施用のための湿潤包帯は、有利
には１〜５００１ｔ９／ＭｌＯＰＧＢ化合物、ヌはその
濃度の数倍のＰＧＢ化合物を含有する等張水溶液の使用
を包含する。特に局所使用にとつて、これらのプロスタ
グランジン類は、抗生物質、例えばゲンタマイシン、ネ
オマイシン、ポリミキシンＢ、バシトラシン、スペタチ
ノマイシン、およびオキシテトラサイクリン、その他の
抗菌剤、例えばマフエナイド塩酸塩、サルフアダイアジ
ン、フラゾリウムクロライド、およびニトロフラゾン、
およびコルチコイドステロイド類、例えばハイドロコー
チゾン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、およ
びフルプレドニソロンと組合せると有用であり、これら
の各々はその単独使用に適した通常の濃度で組合せの中
に使用される。本発明の一つの目的は、側鎖の鎖長が可
変であるような新規の１６−フルオロおよび１６，１６
−ジフルオロプロスタグランジン類似体のための中間体
を提供するにある。

その外の一つの目的は、類似体とエステル類をつくるた
めの新規な力法を提供するにある。更にもう一つの目的
は、この力法に有用な新規中間体類を提供するにある。
１６−フルオロおよび１６，１６−ジフルオロプロスタ
グランジン類似体の酸とエステル類は、次式の化合物類
およびその各々の式とその鏡像とのラセミ化合物をも包
含している。

式〜ＸＸにおいて、ＣｎＨ２ｎは１〜９個の炭素原子の
アルキレンであり、ｇは２〜５の整数であり、ＭはＨＯ
Ｈ又はＨＯＨであり、Ｒ，は水素ヌは１〜１２個の炭素
原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキ
ル、７〜１２個の炭素原子のアラルキル、フエニル、又
は（１，２，ないし３個のクロル、又はｌ〜４個の炭素
原子のアルキルで置換された）フエニルであり、かつＲ
２は水素、メチル、又はエチル、ヌはフルオロである。

式は、ＣｎＨ２ｎがメチレン、ｇが３、ＭがＨＯＨで、
Ｒ，とＲ２が水素である時には、１６−フルオロ−１９
，２０−ジノル一ＰＧＦ，αを表わす。

式Ｘは、ＣｎＨ２ｎが（ＣＨ２）３、ｇが５、′、Ｍが
ＨＯＨ．．Ｒ，がメチル、かつＲ２がフルオロである時
には、１６，１６−ジフルオロ−２ａ，２ｂ−ジホモ−
ＰＧＥ２メチルエステルを表わす。

式ＸＸはＣｎＨ２ｎが（ＣＨ２）４、ｇが２、Ｍが汀″
ゝ０Ｈ．Ｒ１が水素、およびＲ２がメチルである時には
、１６−フルオロ−１６−メチル−２０−メチル−２−
ノル一１５β−１３，１４−ジヒトローＰＧＦｌβを表
わす。上の式の例の名前で「１９，２０−ジノル」は、
ＰＧＦｌα構造のヒドロキシ置換側鎖から２個の炭素原
子の不存在を指す。

プロスタン酸構造の原子の番号付けに従つて、Ｃ−１９
とＣ−２０が欠けていると考えられ、Ｃ−１８のメチレ
ンは末端メチル基で取つて代わられている。同様に式Ｘ
Ｘの例では、「２−ノル］はカルボキシ末端側鎖からＣ
−２炭素原子の不存在を示す。この命名法では、プロス
タグランジン類似体の名前における「ノル」「ジノル」
［トリノル」又は「テトラノル」という用語は、プロス
タン酸炭素骨格のＣ−２からＣ−４およびＣ−１８から
Ｃ−２０の位置からそれぞれ１，２，３ヌは４個の炭素
原子が欠けていることを示す。プロスタン酸構造におけ
る炭素原子の慣用的番号付けに従つて、Ｃ−１６はヒド
ロキシ置換炭素原子（Ｃ−１５）の隣りの炭素原子を指
す。

式Ｘの例の名前で、「２ａ，２ｂ−ジホモ］は、特定的
にＣ−２とＣ−３炭素原子の間のカルボキシ末端側鎖に
おける２個の追加炭素原子を指す。従つてプロスタン酸
構造において正常な７個の代わりに、その側鎖の中に９
個の炭素原子がある。鎖の末端からその例の二重結合ま
で、これらはＣ−１，Ｃ−２，Ｃ−２ａ，Ｃ−２ｂ，Ｃ
−３，Ｃ−４、およびＣ−５として確認される。シスニ
重結合によつて結ばれる炭素原子はＣ−５とＣ一６であ
り、二重結合と環の間の炭素原子はＣ−６とＣ−７であ
る。式からの場合のように、ＭがＨＯＨの場 合の式からＸＸＨは、補乳類組織から得られるＰＧＥｌ
と同じ絶対立体配置をもつた光学活性のプロスタン酸誘
導体類を表わす意図がある。

Ｍが′〜Ｈ６Ｈの場合の式からＸｘは、ヒドロキシルが
アルフア立体配置において側鎖に結び付いている。

また本発明の範囲に含まれるものとしては、ＭがＨ゛ゝ
０ＨでＣ−１５ヒドロキシがベータ立体配置にある場合
の式ないしＸＸの１５−エピマー化合物類である。

以下に「１５β」はエピマー立体配置のことである。こ
のように［１６−フルオロ−１９，２０−ジノル一１５
β−ＰＧＦｌα」は、１６−フルオロ−１９，２０−ジ
ノル一ＰＧＦｌαの天然のアルフア立体配置の代わりに
、Ｃ−１５にベータ立体配置をもつことを除いて、式の
例に対応する１５−エピマー化合物であることを確認す
る。式〜ＸＸの各々にその鏡像を加えたものは、本発明
の範囲内のラセミ化合物を描写する。以下に便宜上、こ
のようなラセミ化合物を、その名前の前に「ラセミ体」
又は「ｄ１」という接頭語で表わす。この接頭語がない
時には、適当な式〜ＸＸＨｉこよつて表わされる光学活
性体化合物を指す意図がある。式〜ＸＸに関して、ｌ〜
１２個の炭素原子のアルキルの例はメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、および
それらの異性体型である。

アルキル置換シクロアルキルを包含する３〜１０個の炭
素原子のシクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−
メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピ
ル、２，３−ジエチルシクロプロピル、２−ブチルシク
ロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、
３−プロピルシクロブチル、２，３，４−トリエチルジ
グ只ブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルシクロ
ペンチル、２−ペンチルシクロペンチル、３一第三ブチ
ルシクロペンチル、シクロヘキシル、４一第三ブチルシ
クロヘキシル、３−イソプロピルシクロヘキシル、２，
２−ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル、シクロノニルおよびシクロデシルである。７
〜１２個の炭素原子のアラルキルの例は、ベンジル、フ
エネチル、ｌ−フエニルエチル、２−フエニルプロピル
、４−フエニルブチル、３−フエニルブチル、２−（１
−ナフチルエチル）および１−（２−ナフチルメチル）
である。

ｌ〜３個のクロロヌは１〜４個の炭素原子のアルキルに
よつて置換されたフエニルの例は、ｐ−クロロフエニル
、ｍ−クロロフエニル、ｏ−クロロフエニル、２，４−
ジタロロフエニル、２，４，６−トリタロロフエニル、
ｐ−トリル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、ｐ−エチルフエ
ニル、ｐ一第三ブチルフエニル、２，５−ジメチルフエ
ニル、４−クロロ−２−メチルフエニルおよび２，４−
ジクロロ−３ーメチルフエニルである。上に定義された
−ＣｎＨ２ｎ−の範囲内のアルキレンの例は、メチレン
、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、ヘキサメチレン、および１個又はそれ以上の炭
素原子上に１個ヌはそれ以上のアルキル置換基をもつア
ルキレン、等である。

これらのうち の光学活性化合物、又はその式とその鏡像とのラセミ化
合物が本発明の中間体から提供される。

式中Ｔ）は４個の炭素環式部分、すなわちのうちの一つ
であり、〜はヒドロキシルの環へのアルフア又はベータ
立体配置による結び付きを示し、Ｘがトランス−ＣＨ二
ＣＨ−でＹがシス一ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣｎＨ２ｎは
ｌ〜９個の炭素原子のアルキレンであつて、−ＣＦＲ２
−と末端メチルとの間の鎖中に１〜６個の炭素原子をも
ち、ｇは２〜５の整数であり、Ｍは仔２゛０Ｈ又は汀゛
ゝ０Ｈであり、Ｒ，は水素又は１〜１２個の炭素原子の
アルキル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、７
〜１２個の炭素原子のアラルキル、フエニル、又は（１
，２，ないし３イ固のクロロヌは１〜４個の炭素原子の
アルキルで置換された）フエニルであり、かつＲ２は水
素、又はフルオロである。

またそれらの低級アルカノエート類と、Ｒ，が水素の時
に（１それらの薬理学的に受入れられる塩類が包含され
る。便宜上一般式で書かれる式Ｘｘは、Ｄが ▲ の時にはＰＧＥ型化合物を、 Ｄ が ｙへ の時には ＰＧＦα型化合物を、 リ が ＼貝 の時にはＰＧＦβ型化合物を表わす。

体化合物類は、それぞれＰＧＥ．．ＰＧＦα化合物類に
対して上に記載された生物学的応答を引起し、従つてこ
れらの新規化合物類の各々は、上記の対応する諸目的に
対して有用であり、上記と同一の方法でこれらの目的に
使用される。

既知のＰＧＥ，．ＰＧＦα、ＰＧＦβ、ＰＧＡｌおよび
ＰＧＢ化合物類は、すべて低投与量においてさえ複数の
生物学的応答を起すのに効能がある。

例えばＰＧＥｌとＰＧＥ２は共に抗脂肪分解作用を現わ
すと同時に、血管拡張と平滑筋刺激を起す。その上、多
くの応用例でこれらの既知のプロスタグランジン類は、
生物学作用の期間が不都合なほど短い。驚×ほど対照的
に、式〜ＸＸの新規プロスタグランジン類似体とそれら
のラセミ化合物類は、プロスタグランジン様の生物学的
応答を起す能力については、実質的により特定的であり
、実質的により長い期間の生物学的作用をもつ。従つて
これらの新規プロスタグランジン類似体類の各々は、対
応する上記の既知プロスタグランジン類の一つよりも、
この後者に対して上に示された薬学学的目的の少なくと
も一つに対して驚異的かつ予想外により有用である。な
ぜならばそれは既知プロスタグランジンよりも異なるよ
り狭い生物学的効力のスペクトラムをもち、従つてその
作用においてより特異的であつて、同じ目的に既知のプ
ロスタグランジンを使用する時よりも引起す望ましくな
い副作用がより小さくより少ないからである。更にその
持続作用のため、新規プロスタグランジン類似体のより
少ない回数のより少量の投与量をしばしば使用して、所
望の結果を達成することができる。生物学的応答の特異
性、効力、および作用期間の最適組合せる達成するため
に、式ないしＸＸの範囲内のある種の化合物が好ましい
。

例えば、Ｃ−１５のヒドロキシルをアルフア立体配置と
するのが好ましい。もう一つの好ましいことは、ヒドロ
キシ置換鎖中のＣｎＨ２ｎ基のＣ−１７において任意の
分枝が存在することである。

ここで使われる一般的表現−ＣｎＨ２ｎ−ＣＨ３におい
て、このような分枝の例は、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３
、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３
）−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ
（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２
−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）
−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、およびＣ（ＣＨ３）２−（Ｃ
Ｈ２）５−ＣＨ３である。特に好ましいのは、ＣＵＨ２
ｎ−ＣＨ３の鎖長が３〜５個の炭素原子であるようなも
のである。もう一つの好ましいことは、ＣＦＲ２−と末
端メチルの間の鎖中においてＣｎＨ２ｎが１，２，４，
５又は６個の炭素原子をもつ時には、ｇを３とすること
である。

更にもう一つの好ましいことは、ｇが２，４又は５であ
る時には、ＣｎＨ２ｎがＣＦＲ２−と末端メチルとの間
の鎖中に３個の炭素原子をもつことである。本発明の新
規化合物類、とりわけ既知プロスタグランジン類と比較
した上記の好ましい化合物類のもう一つの利点は、これ
らの新規化合物類が既知プロスタグランジン類の用途に
対して上に示された通常の静脈内、筋肉内、又は皮下注
射ないし注入法の外に、経口、舌ト、膣内、口腔内、又
は直腸内に効果的に投与されることである。

これらの性質は、より少量、短期、又は回数の少ない投
与によつて体内にこれらの化合物類の一様な水準を保持
しやすくし、患者が自分で服用できるために有利である
。アルカノエート類を含めた式〜ＸＸに包含される１６
−フルオロおよび１６，１６−ジフルオロＰＧＥｓＰＧ
Ｆα型類似体は、上記の目的に対して遊離酸型、エステ
ル型、又は薬理学的に受入れられる塩型で使用される。

エステル型を使用する時には、エヌテルは、上のＲ，の
定義の範囲内の任意のものである。しかしエステルが１
〜１２個の炭素原子のアルキルであるのが好ましい。こ
れらのアルキルのうち、メチルとエチルが、身体又は実
１験動物系による化合物の最適吸収のために特に好まし
く、また直鎖オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルお
よびドデシルは身体又は実，験動物系における持続作用
には特に好ましい。上記の目的に有用なこれらの式〜Ｘ
Ｘの薬理学的に受入れられる塩類は、薬理学的に受入れ
られる金属陽イオン、アンモニウム、アミン陽イオン、
又は第４級アンモニウム陽イオンによるものである。特
に好ましい金属陽イオンは、アルカリ金属、例えばリチ
ウム、ナトリウム、およびカリウムから、ならびにアル
カリ土類金属、例えばマグネシウムとカルシウムから誘
導されるものであるが、但しその他の金属、例えばアル
ミニウム、亜鉛、および鉄の陽イオン型も本発明の範囲
内に入る。

薬理学的に受入れられるアミン陽イオン類は、第一、第
二、又は第三アミンから誘導されるものである。適当な
アミン類の例は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリ
メチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイ
ソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシル
アミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミ
ン、シクロペンチルアミン、シンクロヘキシルアミン、
ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニルエチ
ルアミン、β−フエニルエチルアミン、エチレンジアミ
ン、ジエチレントリアミンおよび約１８個までの炭素原
子を含有する同様な脂肪族、脂環式、および芳香脂肪族
アミン類、ならびに複素環式アミン類、例えばピペリジ
ン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、およびそれ
らの低級アルキル誘導体類、例えば１−メチルピペリジ
ン、４−エチルモルホリン、１−イソプロピルピロリジ
ン、２−メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラジ
ン、２−メチルピペリジン等、ならびに水に溶解する、
ないしは親水性の基を含有するアミン類、例えばモノ一
、ジ一、およびトリエタノールアミン、エチルジエタノ
ールアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、２−アミノ
−１−ブタノール、２−アミノ−２−エチル−１，３−
プロパンレオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロ
バノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
Ｎ−フエニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ第三アミルフ
エニル）ジエタノールアミン、ガラクタミン、Ｎ−メチ
ルグリカミン、Ｎ−メチルグルコサミン、エフエドリン
、フエニルエフリン、エピネフリン、プロカイン等であ
る。適当な薬理学的に受入れられる第四級アンモニウム
陽イオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエ
チルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、
フエニルトリエチルアンモニウム等である。

式〜ＸＸに包含される化合物類は、上記の諸目的に対し
て、遊離ヒドロキシ型、又はヒドロキシ部分が低級アル
カノエート部分へ、例えば０Ｈから−０Ｃ０ＣＨ３へ転
化されている型で使われる。

低級アルカノエート部分の例は、アセトキシ、プロピオ
ニロキシ、ブチリロキシ、バレリロキシ、ヘキサノイロ
キシ、ヘプタノイロキシ、オクタノイロキシ、およびこ
れらの部分の分枝鎖アルカノイロキシ異性体類である。
これらのアルカノエート類の中で上記目的に対して特に
好ましいものはアセトキシ化合物類である。これらの遊
離ヒドロキシおよびアルカノイロキシ化合物類は、上記
のように遊離酸として、エステルとして、および塩型と
して使われる。上に論じられたように、式〜ＸＸｌの化
合物類は、種々の目的に対して種々の方法で、例えば静
脈内、筋肉内、皮下、経口、腟内、直腸内、口腔内、舌
下、局所的、および持続作用には無菌移植片の形で投与
される。

静脈内注射又は注入には、無菌等張水溶液が好ましい。
この目的には、式〜ＸＸ化合物中のＲ１が水素又は薬理
学的に受入れられる陽イオンであることが、水溶解度増
大のために好ましい。皮下又は筋肉内注射には、水性な
いし非水性媒体中の酸、塩又はエステル型の無菌溶液又
は懸濁液を使用する。普通の薬理担体を伴つた錠剤、カ
プセル、およびシロツプ剤、エリキジール剤、および単
純溶液のような液体調製剤は、経口、舌下投与に使われ
る。直腸又は腔内投与には、この技術に知られたとおり
につくられる坐薬が使われる。組織移植には無菌錠剤又
はシリコンゴムカプセル、又はこの物質を含有ないし含
浸させたその他の物体を使用する。式〜ＸＸに包含され
る１６−フルオロおよび１６，１６−ジフルオロＰＧＥ
−、ＰＧＦα一型類似体は、以下に記載され例示されて
いる反応と手順によつてつくられる。

図ＡとＢを参照すると、式ＸＸからＸＸＸの中間体類を
つくる段階が明らかになろう。

すでに式 の中間体二環式ラクトンジオールの製造は、イー・ジエ
ー・コリー（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ）等、ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、９１巻、５６７５（１９６９年）
に報告され、後にイー・ジエー・コリー等、Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９２巻、３９７頁（１９７０年）
に光学活性型で開示された。

この中間体からラセミ体型又は光学活性型いずれかのＰ
ＧＥ２又はＰＧＦ２αへの転化は、これらの出版物に開
示されている。図Ａにおける式ＸＸ■のヨードラクトン
はこの技術に知られている（上のコリー等を参照）。

これらはラセミ体又は光学活性体（十又はー）のいずれ
かで入手できる。天然の立体配置のプロスタグランジン
には、左旋型（ハ）を使用する。図ＡとＢで、ＣｏＨ２
ｏｓｇ．Ｍ．およびＲ２は上の定義と同じ意昧をもつて
いる。

すなわちＣ。Ｈ２ｏは１〜９個の炭素原子のアルキレン
であつて、ＣＦＲ２−と末端メチルとの間に鎖中に１〜
６個の炭素原子をもち、ｇは２〜５の整数であり、Ｍは
Ｈ／′前又は。一゛＼０Ｈであり、またＲ２は水素、メ
チル、又はエチル、又はフルオロであり、Ｍ′は／゛又
は ーへ であり、．Ｈ ＯＴＨＲ Ｈ
ＯＴＨＰ ＴＨＰはテトラヒドロピラニルであり、Ｑは−ＣＦ旦，
−ＣｎＨ２ｒｌ−ＣＨ３であり、かつ〜はアルフア又は
ベータ立体配置でのヒドロキシルの結び付きを表わす。

式ＸＸＶの化合物（図Ａ）は４一位置にＲ３０部分を支
えている。

ここでＲ３は（式中Ｔは１〜４個の炭素原子のアルキル
、７〜１０個の炭素原子のフエニルアルキル、又はニト
ロであり、かつｓはゼロないし５であるが、但し２個を
越えないＴがアルキル以外のものであること、かつＴに
おける全炭素原子数が１０個の炭素原子を越えないこと
を条件とする）、（式中Ｒ４は１〜４個の炭素原子のア
ルキルである）、（式中Ｔとｓは上に定義されたとおり
）、又は（４）アセチルである。

４一位置のヒドロキシル基の水素をアシル基Ｒ３で代え
ることによつて式ＸＸＶ化合物をつくる際に、この技術
に知られた方法が使われる。

このようにＲ３が上に定義された場合の式Ｒ３０Ｈの芳
香族酸、例えば安息香酸を脱水剤、例えば硫酸、塩化亜
鉛、又は塩化ホスホリルの存在下に式ＸＸ■化合物と反
応させるか、又は式（Ｒ３）２０の芳香族酸無水物、例
えば無水安息香酸を使用する。しかし好ましくはアシル
ハライド、例えばＲ３Ｃｌ．例えば塩化べンゾイルを、
塩化水素除去剤、例えばピリジン、トリエチルアミン等
のような第三級アミンの存在下に式ＸＸ■化合物と反応
させる。

反応はこの技術に一般に知られた手順を使用して種々の
条件下に実施される。概しておだやかな条件、例えば２
０〜６０℃を使用し、反応体を液体媒体、例えば過剰な
ピリジン又はべンゼン、トルエン又はクロロホルムのよ
うな不活性溶媒中で接触させる。アシル化剤は、化学量
論量又は過剰量のいずれかで使われる。Ｒ３の例として
、以下のものが酸（Ｒ３０Ｈ）、酸無水物（（Ｒ３）２
０）又は塩化アシル（Ｒ３Ｃｌ）として入手できる。

すなわちべンゾイル；置換べンゾイル例えば（２− ３
一又は４−）メチルベンゾイル、（２− ３一又は４−
）エチルベンゾイル、（２− ３一又は４−）イソプロ
ピルベンゾイル、（２− ３一又は４−）第三ブチルベ
ンゾイル、２，４−ジメチルベンゾイル、３，５−ジメ
チルベンゾイル、２−イソプロピルトルイル、２，４，
６−トリメチルベンゾイル、ぺンタメチルベンゾイル、
α−フエニルー（２− ３一又は４−）トリル、（２−
、３−又は４−）フエネチルベンゾイル、２−、３−又
は４−ニトロベンゾィル、（ ２，４ − ２，５ −
又は３，５−）ジニ卜ロベンゾイル、３，４−ジメチル
−２−ニトロべンゾイル、４，５−ジメチル−２−ニト
ロベンゾイル、２−ニトロ−６−フエネチルベンゾイル
、３−ニトロ−２−フエネチルベンゾイル：モノ−エス
テル化されたフタロイル例えばイソフタロイル例えば 又は、テレフタロイ ル例えばー −又は２−）ナフトイル：置換ナフトイル、例えば（２
−、３−、４−、５−、６−又は７−）メチル−１−ナ
フトイル、（２−又は４−）エチル−１−ナフトイル、
２−イソプロピル−１−ナフトイル、４， ５−ジメチ
ル−１−ナフトイル、６−イソプロピル−４−メチル−
１−ナフトイル、８−ベンジル−１−ナフトイル、（３
−、４−、５−又は８−）ニトロ−１−ナフトイル、４
，５−ジニトロ−１−ナフトイル、（３−、４−、６−
、７−又は８−）メチル−１−ナフトイル、４−エチル
−２−ナフトイルおよび（５−又は８−）ニトロ−２−
ナフトイル；およびアセチル。

従つて、べンゾイルクロライド、４−ニトロベンゾイル
クロライド、３，５−ジニトロベンゾイルクロラィド等
、すなわち上のＲ３基に対応するＲ３ Ｃｌ化合物を使
用してよい。アシルクロライドが入手できない場合には
、それをこの技術に知られているとおりに、対応する酸
と五塩化りんからつくる．Ｒ３ＯＨ） （Ｒ３）２０）
又はＲ３Ｃｌ反応体が、カルボニルに結びつく位置の隣
りの環炭素原子の両方に、かさばつた障害置換基、例え
ば第三ブチルをもたないことが好ましい。次に式ＸＸ■
の化合物は、ラクトン環又はＯＲ３部分と反応しないよ
うな試薬、例えば亜鉛末、水素化ナトリウム、ヒドラジ
ンーパラジウム、水素とラネ−ニツケル又は白金等を使
用してＸＸＶの脱よう素化によつて得られる。

特に好ましいのは、開始剤として２，２’−アゾビス（
２−メチルプロピオニトリル）と約２５℃でのべンゼン
中の水素化トリブチルすゞである。式ＸＸ■化合物は、
ＯＲ。

部分を攻撃しないような試薬、例えば三臭素化又は三塩
素化ほう素によるＸＸ■の脱メチル化によつて得られる
。反応を不活性溶媒中で約０〜５℃において実施するの
が好ましい。式Ｘ゛岨ヒ合物はラクトン環の分解をさけ
ながらＸＸ■の−ＣＨ２ＯＨを− ＣＨＯへ酸化するこ
とによつて得られる。

この目的に有用なのは、ジクロメ一ト一硫酸、ジヨーン
ズ試薬、四酢酸鉛等である。特に好ましいものは約０〜
１０℃におけるコリンズ試薬（ピリジン−ＣｒＯ３）で
ある。式ＸＸ■化合物は、適当な２−オキソ−３−フル
オロ（又は３，３−ジフルオロ）−アルキルホスホネ一
卜のナトリウム誘導体を使用する。

ＸＸＸＩのウイテイヒアルキル化反応によつて得られる
。トランスエノンラクトンは、立体特異的に得られる（
デイー ・エイチ・ワズワース（Ｄ．Ｈ．Ｗａｄｓｗ−
ｏｒｔｈ）等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３ ０巻、６
８０頁（１９６５年）を参照されたい）。図Ｂの式ＸＸ
■化合物をつくるには、ウイテイヒ反応中にある種のホ
スホネ一卜類が使われる。

これらは一般式のものである。

式中、Ｒ２は水素、メチル、又はエチル、又はフルオロ
であり、Ｒ５は１〜８個の炭素原子のアルキルであり、
ＣｎＨ２ｎは１〜９個の炭素原子のアルキレンであつて
、−ＣＦＲ２−と末端メチルとの間の鎖中に１〜６個の
炭素原子をもつている。本発明の好ましい実施態様を行
なうには、フルオロ置換基がカルボニルの隣りの炭素原
子上にあるようなホスホネ一卜類、例えば又はを使用す
る。

ホスホネート類はこの技術に知られた方法によつてつく
られ、使用される。

上に引用されたワズワース等の文献を参照されたい。適
当な脂肪族の酸エステルをｎ−ブチルリチウムの存在下
にジメチルメチルホスホネートと縮合させるのが好都合
である。この目的には、一般式ＣＨ３−ＣｎＨ２。ＣＦ
Ｒ２−ＣＯＯＨの酸類を低級アルキルエステル類、好ま
しくはメチル又はエチルの形で使用する。この目的には
メチルエステルはジアゾメタンとの反応によつて酸から
容易に形成される。上に定義されたとおりの−ＣＦＲ２
−の範囲内のモノ一又はジフルオロ置換基をもつ種々の
鎖長の脂肪族酸類はこの技術に知られているか、又はこ
の技術に知られた方法によつてつくることができる。多
くのフルオロ置換酸類、例えば２−フルオロ酪酸、２，
２−ジフルオロ酪酸． ２−フルオロ吉草酸、２−フル
オロヘキサン酸、２−フルオロヘプタン酸、２−フルオ
ロオクタン酸、２−フルオロノナン酸、および２−フル
オロデカン酸は容易に入手できる。

その他のものは、この技術に知られた方法、例えば２，
２−ジフルオロ酸を与えるための四ふつ化いおうによる
２−オキソ脂肪族酸のふつ素化によつて入手できる。Ｓ
Ｆ４の反応については、マーチン（Ｍａｒｔｉｎ）等、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７巻、３１６４頁（１９６
２年）を参照されたい。その他のふつ素化された酸類の
合成には、ヘンネ（Ｈｅｎｎｅ）等、ジヤーナル・オブ
・アメリカン・ケミカノレ・ソサエテイ（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．ＳＯｃ入６９巻、２８１頁（１９４７年）を参
照されたい。ＭＯＦ６・ＢＦ３によるケトン官能基のふ
つ素化には、テトラヘドロン（ＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎ
）、２７巻２９６５頁（１９７１年）を参照されたい。
その他の合成法は、フルオロによるヒドロキシの置換（
エイヤ（Ａｙｅｒ）、米国特許第３，０５６，８０６号
を参照）、ノふつ化物とのふつ素交換によるクロロ又は
ブロモの置換、又はふつ素原子による二重結合の飽和（
「ふつ素化学の進歩］（ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＦｌｕＯ
ｒｉ−ＮｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、エム●スティン一（
Ｍ．Ｓｔａｃ一Ｅｙ）等編．第３巻、バターワース社．
１９６３年、特に１８１〜１８８頁を参照）が含まれ
る。

更に図Ｂについて続けると、式ＸＸＸ化合物は、ＸＸの
還元によつて、アルフアとベータ異性体の混合物として
得られる。この還元には、エステルないし酸基、または
望ましくない時には炭素一炭素二重結合を還元しないよ
うな既知のケトンカルボニル還元剤の任意のものを使用
する。これらのものの例としては、金属ほう水素化物、
特にほう水素化ナトリウム、カリウム、および亜鉛ほう
水素化物、水素化リチウム（トリ一第三ブトキシ）アル
ミニウム、金属トリアルコキシほう水素化物、例えばト
リメトキシほう水素化ナトリウム、ほう水素化リチウム
、水素化ジイソブチルアルミニウム、および炭素一炭素
二重結合の還元が問題でない時には、ボラン類、例えば
ジシアミルボランがある。天然の立体配置のＰＧ型化合
物類の製造には、式ＸＸＸ化合物の所望の１５−アルフ
ア型をシリカゲルクロマトグラフイによつて１５−ベー
タ異性体から分離する。

次に式ＸＸＸＩ化合物は、メタノール中で約２５におい
てアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムによるＸＸ
Ｘの脱アシル化によつて得られる。

ビス（テトラヒドロピラニル）エーテルＸＸＸは、ｐ−
トルエンスルホン酸又はピリジン塩酸塩のような酸縮合
剤の存在下に、不活性溶媒例えばジクロロメタン中で、
ジヒドロピランと式ＸＸＸＩのジオールとの反応によつ
て得られる。ジヒドロピランは過剰に、好ましくは理論
量の４〜１０倍で使用される。反応は通常２０〜３０℃
にて１５〜３０分で終了する。ラクトールＸＸＸは、式
ＸＸＸのラクトン又はその１５βエピマーの還元によつ
て、１３，１４−エチレン基を還元せずに得られる。

この目的には、ほう水素化ジイソブチルアルミニウムが
使われる。還元を−６０ないし−７０℃で行なうのが好
ましい。式ＸＸＸｌのラクトンの１５β一エピマ一は、
式ＸＸＸの１５β一異性体を使用して、図Ｂの段階によ
つて容易に得られる。式ＸＸＸ化合物は、適当なω一カ
ルボキシアルキルトリフエニルホスホニウムプロマイド
、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｇ＋１−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３Ｂｒ
１およびナトリウムジメチルスルフイニルカルバニドか
ら誘導されるウイテイヒ試薬を使用して、ウイテイヒ反
応により式ＸＸＸｌラクトールから得られる。

反応を約２５℃で実施すると好都合である。この式ＸＸ
Ｘ化合物は、ＰＧＦ２α型又はＰＧＥ２型生成物（図Ｃ
）のいずれかをつくるための中間体の役割をもつ。ホス
ホニウム化合物類はこの技術に知られているか、又は例
えばω−ブロモ脂肪族酸とトリフエニルホスフインとの
反応によつて、容易に入手できるものである。式ＸＸＸ
ＶＯＰＧＦ２α型生成物は、式ＸＸＸ化合物からのテト
ラヒドロピラニル基を、例えば４０〜５５℃においてメ
タノール−ＨＣｌによつて、又は酢酸／水／テトラヒド
ロフランによつて加水分解し、これによつて副生物とし
てＰＧＡ２型化合物の形成をさけることから得られる。

図Ｃを参照すると、ＰＧＥ２型生成物の製造が明らかと
なろう。式ＸＸＸで表わされるＰＧＦ２α型生成物のビ
ス（テトラヒドロピラニル）エーテルは、好ましくはジ
ヨーンズ試薬によつて、９−ヒドロキシ位置で酸化され
る。最後にテトラヒドロピラニル基は、図Ｂ（７）ＰＧ
Ｆ２α型生成物をつくる際と同じく加水分解によつて水
素と置換される。図Ｃにおいて記号Ｇ，Ｍ，Ｍ′，Ｑお
よびＴＨＰは図ＡとＢにおけると同様の意味をもつてい
る。本発明の式ＰＧＥｌと式ＸＶの１３，１４−ジヒド
ロＰＧＥｌ型生成物は、式ＸｌＰＧＥ２型化合物のエチ
レン還元によつてつくられる。

この転化に有用な還元剤はこの技術に知られている。こ
のように水素は、大気圧又は低圧において、木炭上のパ
ラジウム又はアルミニウム上のロジウムのような触媒と
共に使われる。例えばイ一・シュー・コリ一等、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．，９ｌ巻、５６７７頁（１９６
９年）およびビ一・サムエルソン（Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓ
ｓＯｎ）、ジヤーナル０オブ●バイオロジカル・ケミス
トリ一（Ｊ．ＢｉＯｌ．Ｃｈｅｍ．）、２３９巻、４０
９１頁（１９６４年）を参照されたい。ＰＧＥｌ型化合
物類に対しては、１当量の水素が吸収される時に反応を
終了させる。１３，１４−ジヒトローＰＧＥｌ型化合物
類に対しては、２当量が吸収される時に終了させる。

ＰＧＥｌ型化合物に対しては、トランス−１３，１４不
飽和の存在下にシス一５，６一炭素一炭素二重結合の還
元を選択的に行なうほう素化ニツケルのようむ触媒を使
うのが好ましい。生成物の混合物をシリカゲルクロマト
グラフイによつて、分離するのが好都合である。その代
わりに、ＰＧＥ２型化合物（式ＸＸＸ）のビス（テトラ
ヒドロピラニル）エーテルを還元し、続いてテトラヒド
ロピラニル基を除去するために加水分解する。

図Ｄは、式ＸＸＸｌＰＧＥ型化合物類から対応するＰＧ
Ｆ−、ＰＧＡ−、およびＰＧＢ型化合物への転化を示す
。

図Ｄの式ＸＸＸ、ＸＸＸ、ＸＬｌおよびＸＬＩにおいて
、ＣｎＨ２。、ＧｌＭ，．Ｑｌおよび〜は図ＡとＢにお
けるものと同じ意味をもち、Ｂ，ｌは水素又は１〜１２
個の炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のシク
ロアルキル、７〜１２個の炭素原子のアラルキル、フエ
ニル、又は（１、２、ないし３個のクロリ、又は１〜４
個の炭素原子のアルキルで置換された）フエニルであり
、かつ（ａ）Ｘがトランス−ＣＨ−ＣＨ一又はＣＨ２Ｃ
Ｈ２−でＹが−ＣＨ２ＣＨ２−であるが、又は（ｂ）Ｘ
がトランス−ＣＨ−ＣＨ−でＹがシス一ＣＨ−ＣＨ−で
ある。Ｘがトランス−ＣＨ−ＣＨでＹが−ＣＨ２ＣＨ２
−である時には、式ＸＸＸはＰＧＥｌ型化合物を表わす
。Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２でＹが−ＣＨ２ＣＨ２である時に
は、式ＸＸＸは１３，１４−ジヒトローＰＧＥｌ型化合
物類を表わす。またＸがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−でＹが
シス一ＣＨ−ＣＨ−である時には、式ＸＸＸはＰＧＥ２
型化合物類を表わす。このように式ＸＸＸ、ＸＸＸ、Ｘ
ＬおよびＸＬＩは、式〜ＸＸによつて表わされる化合物
の全部を包含する。

このように式ＸｌＸＶｌおよびＸＸに包含される種々の
ＰＧＦβ型化合物類が、対応するＰＧＥ型化合物類、例
えば式、ＸＬおよびＸのカルボニル還元によつてつくら
れる。

例えば１６−フルオロ−１９，２０−ジノル一ＰＧＥｌ
のカルボニル還元は、１６−フルオロ−１９，２０−ジ
ノル一ＰＧＦｌαと１６−フルオロ−１９，２０−ジノ
ル一ＰＧＦｌβの混合物を与える。これらの環カルボニ
ル還元は、既知のプロスタン酸誘導体類の環カルボニル
還元に対してこの技術に知られた方法で実施される。

例えばベルクストローム（ＢｃｒｇｓｔｒＯｍ）等、ア
ルキフ・ケーミ（ＡｒｋｉｖＫｅｍｉ）、１９巻、５６
３頁（１９６３年）、アクタ・ケミカ・スカンジナビア
（ＡｃｔａＣｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ）、１６巻、９６９頁
（１９６２年）、および英国特許第１，０９７，５３３
号を参照されたい。炭素一炭素二重結合又はエステル基
と反応しないような任意の還元剤を使用する。好ましい
試薬は水素化リチウム（トリ一第三ブトキシ）アルミニ
ウム、金属ほう水素化物、特にほう水素化ナトリウム、
カリウム、および亜鉛、金属トリアルコキシほう水素化
物、例えばトリメトキシほう水素化ナトリウムである。
アルフアおよびベータヒドロキシ還元生成物の混合物は
、既知異性体プロスタン酸誘導体類の類似の対の分離の
ためにこの技術に知られた方法によつて、個々のアルフ
アおよびベータ異性体類へ分離される。例えば上に引用
されたベルクストローム等、グランストローム（Ｇｒａ
ｎｓｔｒＯｍ）等、Ｊ．ＢｉＯｌ．Ｃｈｅｍ．，２４Ｏ
巻、４５７頁（１９６５年）、お′よびグリーン（Ｇｒ
ｅｅｎ）等、ジヤーナル・オブ・りピット・リサーチ（
Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ）、５巻、１１７頁（
１９６４年）を参照されたい。

分離法として特に好ましいものは、順相と逆相両方のパ
ーチシヨン・クロマトグラフイ手順、分離用薄層クロマ
トグラフイ、および向流分配手順である。式ＭｓＸＶＩ
ｌおよびＸＸＩに包含される種々のＰＡＧ型化合物類は
、対応するＰＧＥ型化合物類、例えば式、Ｘ、およびＸ
Ｖの酸性脱水によつてつくられる。

例えば１６−フルオロ−ＰＧＥ２の酸性脱水は１６−フ
ルオロ−ＰＧＡ２を与える。これらの酸性脱水は、既知
のプロスタン酸誘導体の酸性脱水に対してこの技術に知
られた方法によつて実施される。例えばパーク（Ｐｌｋ
ｅ）等、ＰｒＯｃ．ＮＯｂｅｌＳｙｍｐｎｓｉｕｍＬス
トツクホルム（１９６６年）、インターサイエンス・パ
ブリツシヤーズ社、ニユーヨーク、１６２〜１６３頁（
１９６７年）、および英国特許明細書第１，０９７，５
３３号を参照されたい。

２〜６個の炭素原子のアルカン酸、特に酢酸がこの酸性
脱水に好ましい酸である。

鉱酸、例えば塩酸の、特にテトラヒドロフラン等の溶解
希釈剤の存在下における希水溶液も、この酸性脱水に対
する試薬として有用であるが、但しこれらの試薬はエス
テル反応体の部分的な加水分解を起す。式ＸＬＸおよび
ＸＸＨに包含される種々のＰＧＢ型化合物類は、式、Ｘ
ＩＩ，．およびＸに包含される対応ＰＧＥ型化合物の塩
基性脱水によつて、又は式ＭｓＸＶＩおよびＸＸＩに包
含される対応ＰＧＡ型化合物類を塩基と接触させること
によつてつくられる。

例えば、１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒト
ローＰＧＥｌと１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−
ジヒドロＰＧＡｌの両方は、塩基との処理によつて１６
，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロＰＧＢｌを
与える。

これらの塩基性脱水と二重結合の移動は、既知のプロス
タン酸誘導体の同様な反応に対してこの技術に知られた
方法によつて実施される。

例えばベルクストローム等、Ｊ．ＢｉＯｌ．Ｃｈｅｍ．
，２３８巻、３５５５頁（１９６３年）を参照されたい
。塩基は、水溶液が１０より大きいＰＨをもつ任意のも
のである。好ましい塩基はアルカリ金属水酸化物である
。水と、均質な反応混合物を与えるに足る量の水に混ざ
るアルカノールとの混合物が反応媒体として適している
。ＰＧＥ型又はＰＧＡ型０ソ化合物を、ＰＧＢ型化合物
に特徴的な２７８ｍμ近辺の紫外線吸収に示されるよう
に、ＰＧＢ型化合物が形成されなくなるまで、このよう
な反応媒体中に保持する。

光学活性化合物は、図ＡとＢの方法段階に従つて光学活
性中間体類から得られる。

同様に、光学活性生成物は、図Ｃ（！−Ｄの方法に従つ
て光学活性化合物の転化によつて得られる。図Ａ−Ｄの
方法に対応する反応において、ラセミ体中間体を使用し
、ラセミ体生成物を得る時、これらのラセミ体生成物を
それらのラセミ型で使用してもよく、又は所望により、
この技術に知られた手順によつてこれらを光学活性異性
体として分割して差支えない。例えば最終化合物〜ＸＸ
が遊離酸である時には、そのｄｌ型は既知の一般手順に
よつて遊離酸を光学活性の塩基、例えばブルシン又はス
トリキニーネと反応させることによつてｄ型と１型に分
割されて二つのジアステレオ異性体混合物が得られ、こ
れらを既知の一般手順、例えば分別結晶によつて分離す
ると、別個のジアステレオ異性体の塩が得られる。

次に式〜ＸＸの光学活性の酸は、既知の一般手順による
塩の酸処理によつて得られる。

上に述べたようにＣ−１５の立体化学は、図Ａ（５Ｂの
転化によつて変更されない。

式ＸＸＸの１５βエピマー生成物は１５β式ＸＸ版応体
から得られる。１５β生成物をつくるもう一つの方法は
、この技術に知られた方法による、１５α立体配置をも
つＰＧＦ，ト又はＰＧＥｌ型化合物類の異性化である。

例えばパーク等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４巻、３
５５２頁（１９６９年）を参照されたい。上に述べたよ
うに、図ＢＳＣｌおよびＤの方法は、酸類（Ｒ，は水素
）又はエステル類（Ｒ１は上に定義されたようにアルキ
ル、シクロアルキル、アラルキル、フエニル、又は置換
フエニルである）に種々の径路で到達する。

酸がつくられて、しかもアルキルエステルを所望する時
には、エステル化を酸と適当なジアゾ炭化水素との相互
作用によつて達成するのが有利である。例えばジアゾメ
タンを使用する時に、メチルエステルがつくられる。同
じくジアゾエタン、ジアゾブタン、および１−ジアゾ−
２−エチルヘキサン、ならび１Ｕにジアゾデカンを使用
すると、それぞれエチル、ブチルおよび２−エチルヘキ
シル、ならびにデシルエステル類を与える。

ジアゾ炭化水素類によるエステル化は、適当な不活性溶
媒好ましくはジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶
液を、有利には同じ又は別の不活性希釈剤中の酸反応体
と混合することによつて実施される。

エステル化反応が終了してから溶媒を蒸発によつて除去
し、所望によつてエステルを慣用の方法によつて、好ま
しくはクロマトグラフイによつて精製する。望ましくな
い分子的変化をさけるため、酸反応体とジアゾ炭化水素
との接触が、所望のエステル化を起すのに必要とする以
上の長さであつてはならず、約１分ないし約１０分とす
るのが好ましい。ジアゾ炭化水素はこの技術に知られて
いるか、又はこの技術に知られた方法によつてつくるこ
とができる。例えば「有機反応」、ジヨン・ウイリ一・
アンド・サンズ社、ニユーヨーク、Ｎ．Ｙ．第８巻、３
８９〜３９４頁（１９５４年）を参照されたい。酸化合
物類のカルボキシル部分のエステル化の代わりの方法は
、遊離酸から対応する銀塩への転化と、それに続くその
塩とよう化アルキルとの相互作用からなる。

適当なよう化物の例は、よう化メチル、よう化エチル、
よう化ブチル、よう化イソブチル、よう化第三ブチル等
である。銀塩は慣用の方法によつて、例えば酸を冷アン
モニア希薄水溶液中に溶解し、過剰のアンモニアを減圧
下に蒸発させ、次に化学量論量の硝酸銀を加えることに
よつてつくられる。禾発明の方法によつてつくられる遊
離酸型の最終の式〜ＸＸ化合物類は、例として上に列挙
した陽イオンとアミン類に相当する無機又は有機塩基の
適当量との中和によつて薬理学的に受入れられる塩類に
転化される。

これらの転化は、この技術において無機、すなわち金属
ないしアンモニウムの塩、アミン酸付加塩、および第四
級アンモニウム塩の製造に概して有用であると知られた
種々の手順によつて実施される。手順の選択は、部分的
にはつくろうとする特定的な塩の溶解度特性に左右され
る。無機塩の場合、所望の無機塩に相当する水酸化物、
炭酸塩、又は重炭酸塩の化学量論量を含有する水中に式
〜ＸＸの酸を溶解するのが、普通には適している。例え
ば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は重炭酸ナト
リウムをこのように使用すると、ナトリウム塩溶液を与
える。固体の無機塩を所望するのであれば、水分蒸発又
は中位の極性の水と混ぢる溶媒、例えば低級アルカノー
ル又は低級アルカノンの添加は、この形を与える。アミ
ン塩をつくるには、式〜ＸＸｌＸの酸を、中程度又は低
極性の適当な溶媒中に溶解する。

前者の例はエタノール、アセトン、および酢酸エチルで
ある。後者の例はジエチルエーテルとベンゼンである。
次に所望の陽イオンに対応するアミンの少なくとも化学
量論量をその溶液に加える。生ずる塩が沈殿しない場合
には、低極性のまさる希釈剤の添加又は蒸発によつて、
普通には固体型で得られる。アミンが比較的揮発性であ
る場合には、任意の過剰は蒸発によつて容易に除去でき
る。より揮発性の低いアミン類の化学量論量を使うのが
好ましい。陽イオンが第四級アンモニウムである場合の
塩類は、式〜ＸＸの酸を水溶液中の対応する水酸化第四
級アンモニウムの化学量論量と混合し、続いて水分蒸発
によつてつくられる。

本発明の方法によつてつくられる最終の式〜ＸＸの酸又
はエステルは、式〜ＸＸの ヒドロキシ化合物とカルボキシアシル化剤、低級アルカ
ン酸すなわち２〜８個の炭素原子のアルカン酸無水物と
の相互作用によつて低級アルカノエート類へ転化される
。

例えば、無水酢酸の使用は対応するアセテートを与える
。無水プロピオン酸、無水イソ酪酸、および無水ヘキサ
ン酸の使用は、対応するカルボキシアンレートを与える
。カルボキシアシル化は、ヒドロキシ化合物と酸無水物
とを、好ましくはピリジン又はトリエチルアミンのよう
な第三級アミンの存在下に混合することによつて実施さ
れるのが有利である。

実質的過剰量の無水物、好ましくはヒドロキシ化合物反
応体のモル当り約１０ないし約１０，０００モルの酸無
水物を使用する。過蒸の酸無水物は反応希釈剤又は溶媒
としての役目をする。不活性有機希釈剤、例えばジオキ
サンも又添加できる。反応によつてつくられるカルボン
酸ならびにヒドロキシ化合物反応体中に存在する任意の
カルボキシル基を中和するために、十分な第三級アミン
を使うことが好ましい。カルボキシアシル化反応を約０
０ないし約１００゜Ｃの範囲で実施するのが好ましい。

必要な反応時間は、反応温度、および酸無水物と第三級
アミン反応体の性質のような要因に左右されよう。無水
酢酸、ピリジン、および２５℃の反応温度の場合に、１
２ないし２４時間の反応時間が使われる。カルボキシア
シル化生成物は、慣用の方法によつて反応混合物から単
離される。

例えば過剰の酸無水物を水で分解し、生ずる混合物を酸
性にしてから、ジエチルエーテルのような溶媒で抽出す
る。望むカルボキシアンレートは、蒸発によつてジエチ
ルエーテル抽出液から回収される。次にカルボキシアン
レートは慣用の方法によつて、有利にはクロマトグラフ
イによつて精製される。この手順によつて、式、ＸＬお
よびＸ のＰＧＥ型化合物類は、ジアルカノエート類へ転化され
、式、ＸｓＸＩ、Ｘ、ＸＩＸおよびＸＸＯ）ＰＧＦ型化
合物類はトリアルカノエート類へ転化され、また式Ｍ，
．ＸＶＩｌおよびＸＸＩのＰＧＡ型と式Ｘ、Ｘ、および
ＸＸのＰＧＢ型化合物類は、モノアルカノエート類へ転
化される。

ＰＧＥ型ジアルカノエートを図Ｄに示すカルボニル還元
によつてＰＧＦ型化合物に転化する時に、ＰＧＦ型ジア
ルカノエートが形成され、そのまま上記の目的に使われ
るか、又は上記の手順によつてトリアルカノエートへ転
化される。

後者の場合に、第三のアルカノイロキシ基は、カルボニ
ル還元前に存在する二つのアルカノイロキシ基と同じ又
は別のものでありうる。本発明は以下の実施例によつて
、更に十分に理解できよう。

温度はすべてせつ氏の度数である。

赤外線吸収スペクトルは、パーキンエルマーモデル４２
１の赤外スペクトロフオトメータ一上に記録されたもの
である。

他の特定をする時を除いて、希釈されない（まじりけの
ない）試料が使用されている。質量スペクトルは、ＴＯ
−４光源（イオン化電圧７０ｅｖ）によるアトラスＣＨ
−４質量スペクトロメ一ｑへプタ−上で記録されている
。

該磁気共鳴スペクトルは、テトラメチルシランを内部標
準（ダウンフイールド）として、デユーテロクロロホル
ム溶液中でバリアンＡ−６０スペクトロフオトメータ一
上で記録されたものである。

本明細書で使用される塩水という用語は、塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液のことをいう。調製例 １ ３α−ベンゾイロキシ一２β一カルボキサルデヒド一５
α−ヒドロキシ−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクト
ン（式ＸＸ：Ｒ３はベンゾイノ（ハ）図Ａを参照。

Ａ．窒素雰囲気下に乾燥ピリジン１３５ｍ１中の式ＸＸ
左旋性（へ）３α−ヒドロキシ−５α−ヒドロキシ−４
−ヨード−２β−メトキシメチル１α−シクロペンタン
酢酸γ−ラクトン〔イ一・シュー・コリ一（Ｅ．Ｊ．Ｃ
Ｏｒｅｙ）等、Ｊ．Ａｊｒ］．ＣｈｅｍＳＯｃ．．９２
巻、３９７頁（１９７０年）〕７５９の混合物に、約２
０〜４０℃に温度を保持するために冷却しながら、ベン
ゾイルクロライド３０．４ｍ１を加える。

かきまぜを更に３０分続ける。トルエン約２５０ａを加
え、混合物を減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチル１
１中に溶解し、１０％硫酸、塩水、重炭酸ナトリウム飽
和水溶液および塩水で洗う。酢酸エチル溶液を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると、油９５９が得
られる。油の結晶化は対応する３α−ベンゾイロキシ化
合物を与える。融点８４〜８６℃、（イ）Ｄ＋７゜（Ｃ
ＨＣＩ３）．赤外線スペクトル吸収は１７６８、１７２
２、１６００、１５７０１１４９０、１２７５、１２６
５、１１８０１１１２５、１０９０１１０６０１１０３
０、および７１０？−１。該磁気共鳴のピークは２．１
−３．４５、３．３、３．５８、４．３８、５．１２、
５．５１．７．１８−７．５８、および７．８３８．０
５δ。Ｂ．ヨード基は次のように除去される。

乾燥ベンゼン２４０ｍ１中の上のベンゾイロキシ化合物
（６０９）の溶液に、２．２′−アゾビス−（２メチル
プロピオニトル）約６０〜を加える。混合物を１５℃に
冷却し、これにエーテル６００ｍ１の中の水素化トリブ
チルすマ７５９の溶液をかきまぜながら、約２５℃に持
続反応を保持するような率で加える。薄層クロマトグラ
フイの示すところによつて反応が終了する時に、混合物
を減圧下に油まで濃縮する。油をスケリソルブＢ（混合
された異性体ヘキサン類）６００Ｔ！１１および水６０
０ｍ１と混合し、３０分かきまぜる。生成物を含有する
水層を分離し、次に酢酸エチル４５０ｍ１および水層を
飽和させるに足る固体塩化ナトリウムと一緒にする。今
や生成物を含有する酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下に油、すなわちよう素を含ま
ない化合物３９９まで濃縮する。分析試料は、（イ）Ｄ
９９゜（ＣＨＣＩ３）を与える。赤外線スベクトル吸収
は１７７５、１７１５、１６００、１５８５、１４９０
、１３１５、１２７５、１１８０、１１１０、１０７０
１１０５５、１０２５、および７１５ｃＴｎ−１。核磁
気共鳴のピークは２．５〜３．０、３．２５、３．３４
、４．８４〜５．１７、５．１７〜５．４、７．１〜７
．５および７．８〜８．０５δ。質量スペクトルのピー
クは２９０、１６８、１０５、および７７である。〕．
２β−メトキシメチル化合物は次のようにヒドロキシ
メチル化合物に変えられる。

ジクロロメタン３２０ｍ１中の上のヨードを含まないメ
トキシメチルラクトン（２０９）の冷（０．５℃）溶液
に窒素下に、ジクロロメタン３２０ｍ１中の三臭化ほう
素２４．８ｍ１の溶液に激しくかきまぜながらＯ〜５゜
Ｃにおいて５０分にわたつて滴加する。かきまぜと冷却
を一時間続ける。薄層クロマトグラフイの示すところに
よつて、反応が終了した時に、水２００ｍ１中の炭酸ナ
トリウム（モノ水和物７８９）の溶液を注意深く加える
。混合物をＯ〜５゜Ｃにて１０〜１５分かきまぜ、塩化
ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル層を分離する。水層
を更に酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル主溶液と一緒
にする。一緒にした溶液を塩水でゆすぎ、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下に油１８．１９すなわち２β−ヒ
ドロキシメチル化合物まで濃縮する。分析試料は融点１
１６〜１１８℃である。（代）Ｄ−８０点（ＣＨＣｌ３
）。赤外線スペクトル吸収は３４６０、１７３５、１７
０８、１６００、１５８０、１４９０、１３２５、１３
１５、１２８０１１２０５、１１１５、１０９０、１０
７０、１０３５、１０２５、７３０１および７２００該
磁気共鳴のピークは２．１〜３．０、３．５８、４．８
３〜５．１２、５．２〜５．４５、７．１５〜７．５５
、および７．８〜８．０δ。Ｄ．表題の２β一カルボキ
サルデヒド化合物は次のとおりにつくられる。

乾燥ジタロロメタン１５０ｍ１とコリンズ試薬（シュー
・シ一・コリンズ（Ｊ．Ｃ．ＣＯｌｌｉｎｓ）テトラヘ
ドロン・レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎＬｅｔｔ．
）、３３６３（１９６８年）、２８９）との混合物に約
１０℃において窒素下に、ジクロロメタン１５０ｍ１中
の上のヒドロキシメチル化合物（５０９）の冷（１『Ｃ
）溶液を激しくかきまぜながら加える。５分間更にかき
まぜてから、乾燥ベンゼン約１００Ｔｒ１１を加え、混
合物をろ過し、溶液を減圧下に濃縮する。

容量をベンゼンによつて約１５０ｍ１にもつていく。式
ＸＸの表題化合物溶液を直接に使用する。各実１験にお
いてコリンズ試薬はその場でつくられ、比較しうる結果
を伴う。調製例１の手順に従うが、光学活性体式ＸＸヨ
ードラクトンの代わりにこの式とその鏡像とのラセミ化
合物を使用して（イ一・シュー・コリ一等、Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．．９ｌ巻、５６７５頁（１９６９年
）を参照）、式ＸＸに対応するラセミ化合物が得られる
。

調製例 ２ ５−カルボキシペンチルトリフエニルホスホニウムブロ
マイド６−ブロモヘキサン酸（５０９）、トリフエニル
ホスフイン（６７．１９）およびアセトニトリル２４０
ｍ１の混合物を２２時間還流下に加熱する。

次にアセトニトリル１６０ｍ１を蒸留によつて除去する
。溶液を冷却し、これにベンゼン２４０ｍ１を加える。
表題化合物は結晶として得られる。融点２０１〜２０３
℃ｏ赤外線スペクトル吸収は２８００１１７０５、１５
８５、１４８０１１４３５一１３７５、１２２５、１２
１０１１１９０、１１１５、７４５、７２５、および６
９５０１ｒＬ−１。核磁気共鳴のピークは１．５〜１．
９、２．２〜２．６、３．３〜４．０および７．７〜８
．０（マルチプレツト）δｏ調製例 ３ ６−カルボキシヘキシルトリフエニルホスホニウムブロ
マイド調製例２の手順に従うが、６−ブロモヘキサン酸
の代りに７ープロモヘプタン酸を使用すると、表題化合
物が結晶として得られる。

融点１８５１８７℃、赤外線吸収は２８５０、２５７０
、２４８０、１７１０、１５８５、１４８５、１２３５
、１２００１１１８５、１１６０、１１１５、１０００
、７５５、７２５及び６９５ＣＴｒＬ−１０該磁気共鳴
スベクトルのピークは１．２−１．９、２．１−２．６
、３．３４．０及び７．７−８．０（マリチプレツト）
δにある。実施例 １ ３α−ベンゾイロキシ一５α−ヒドロキシ−２β−（３
−オキソ一４−フルオロ−トランス１−オクテニル）−
１−α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン（式ＸＸ：Ｃ
ｎＨ２ｎは（ＣＨ２）３−、Ｒ２は水素、Ｒ３はベンゾ
イル）図Ｂを参照。

Ａ．始めにジメチル２−オキソ一３−フルオロヘプチル
ホスホネートをつくる。

エチル２−フルオロヘキサノエート（既知の方法によつ
て２フルオロヘキサン酸とジアゾエタンからつくられる
）３７９を、予め−７０℃に冷却されたテトラヒドロフ
ラン６００ｍ１中のジメチルメチルホスホネート（６２
９）とブチルリチウム（１．６Ｍ溶液３１２ｍ１）の混
合物に加える。反応混合物を２時間かきまぜ、次に酢酸
によつて酸性にし、減圧下に濃縮する。残留物をジクロ
ロメタンと水との間に分配する。有機相を乾燥し、濃縮
し蒸留させると、所望の生成物４６．９９が得られた。
沸点１１６〜１１７成Ｃ／０．２ｍｍ０ｂ．ジクロロメ
タン３０ｍ１中の式ＸＸ３α−ベンゾイロキシ一２β一
カルボキシアルデヒド一５α−ヒドロキシ−１α−シク
ロペンタン酢酸γ−ラクトン（調製例１、３．０９）の
溶液を、テトラヒドロフラン５０ｍ１中のこの化合物か
らつくられるジメチル２−オキソ一３−フルオロホスホ
ネートの陰イオン（上の第１部、６．６９９）および水
素化ナトリウム（１．３５９）の溶液に加える。生ずる
反応混合物を約２５℃で２時間かきまぜ、次に酢酸で酸
性にし、減圧下に減縮する。残留物をジクロロメタンと
水との間で分配し、有機相を濃縮する。残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフイ処理に付し、酢酸エチルース
ケ１１ソルブＢ（異性体ヘキサン類）（１：１）で溶離
する。生成物は融点９０〜９３℃；質量スペクタルのピ
ークは３８８、３６８および２９９；赤外線吸収のピー
クは１７８０、１７２５、１６７０１１６４０、１５５
０、１４２０、１１９０１１１１０および９８５Ｃ７ｒ
Ｌ−１である。実施例１−ａに使われるラセミ体ホスホ
ネートは、式ＸＸの表題化合物に対応する４−フルオロ
エピマー類すなわちジアステレオマ一の混合物を生じ、
これを慣用の方法、例えばシリカゲル・クロマトグラフ
イによつて分離する。

実施例１の手順に従うが、ラセミ体エチル２フルオロヘ
キサノエートの代りにラセミ体の酸の分割によつて得ら
れた２−フルオロヘキサン酸の…と（へ）の異性体のエ
チルエステル類を使用して、対応する光学活性…とＨホ
スホネート類が得られ、次に対応する光学活性の表題化
合物類が得られる。

実施例１の手順に従うが、光学活性式−ＸＸアルデヒド
の代りに、調製例１のあとに得られるラセミ体アルデヒ
ドおよび実施例１−ｂのラセミ体ホスホネートを使用し
て、３−オキソ一４−フルオロラセミ化合物類の２対が
得られる。これは、この技術で知られた方法、たとえば
シリカゲルクロマトグラフイによつてラセミ化合物類の
対に分けられる。実施例１の手順に従うが、上の光学活
性の…と（へ）のホスホネート類を上のラセミ体アルデ
ヒドに代えて使用して、各々から対応するジアステレオ
マ一類の一対が得られ、これはたとえばシリカゲルクロ
マトグラフイによつて、個々の異性体類に分離される。

同様に、実施例１の手順に従うが、ラセミ体エチル２−
フルオロヘキサノエートの代わりに次の脂肪酸エステル
類の各々を使用して、対応するホスホネート類が得られ
るが、光学活性エステル類は光学活性ホスホネート類を
生じ、ラセミ体エステル類はラセミ体ホスホネート類を
生じ、次いでＲ３がベンゾイルの場合の式ＸＸに対応す
る光学活性又はラセミ体ラタトン類がつくられる。

メチル２−フルオロブチレートエチル２，２−ジフルオ
ロブチレート メチル２−フルオロ−２−メチルブチレートエチル２−
フルオロバレレートエチル２−エチル−２−フルオロバ
レレートメチル２，２−ジフルオロヘキサノエートメチ
ル２−フルオロ−３−メチルヘキサノエートエチル２，
３−ジエチル−２−フルオロヘキサノエートエチル４−
エチル−２−フルオロヘキサノエートメチル２−フルオ
ロヘプタノエート メチル２−フルオロ−６−メチルヘプタノエートメチル
２，２−ジフルオロ−３−メチルヘプタノエートエチル
２−フルオロオクタノエート メチル２，２−ジフルオロノナノエート メチル２−フルオロ−３−プロピルノナノエート例えば
メチル２−フルオロブチレートはジメチル２−オキソ一
３−フルオロペンチルホスホネートをつくり、次に式Ｘ
Ｘの３α−ベンゾイロキシ一５α−ヒドロキシ−２β−
（３−オキソ一４ーフルオロ−トランス−１−ヘキセニ
ル）−１αシクロペンタン酢酸γ−ラクトンをつくる。

同様にメチル２，２−ジフルオロ−３−メチルヘプタノ
エートはジメチル２−オキソ一３，３−ジフルオロ−４
−メチルオクチルホスホネートをつくり、次に式ＸＸの
３α−ベンゾイロキシ一５α−ヒドロキシ−２β−（３
−オキソ一４，４−ジフルオロ−５−メチル−トランス
−１−ノネニル）−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラク
トンをつくる。実施例 ２ ３α−ベンゾイロキシ一５α−ヒドロキシ２β一（３α
−ヒドロキシ−４−フルオロートランス一１−オクテニ
ル）−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン（式ＸＸ
Ｘ：Ｍは仔４゛δ９および３β−ヒドロキシ異性体（式
ＸＸＸ：Ｍ，・＼ば ）（生成確認資料は参考例３
も参照）ＨＯＨ図Ｂを参照。

１，２−エタンジオールのジメチチルエーテル７ｍｌ中
のほう水素化ナトリウム（０．１７９）と塩化亜鉛（０
．７６９）の混合物を約２５℃にて２．５時間かきまぜ
る。

次に１，２−エタンジオールのジメチルエーテル４ｍ１
中の式ＸＸの３−オキソ一４−フルオロ化合物（実施例
１、０．４４９）の溶液を加え、混合物を２．５時間か
きまぜる。最後に水３ｍ１と酢酸エチル２０ｍ１を加え
、固体をろ別し、液体を塩水で洗う。有機相を減圧下に
油０．５７９まで濃縮する。この材料をシリカゲル上で
クロマトグラフイ処理に付し、酢酸エチルースケリソル
ブＢ（１：１）で溶離し、各４ｍ１のフラクシヨンを集
める。フラクシヨン黒８５〜１０５を一緒にして濃縮す
ると式ＸＸＸの３α−ヒドロキシ化合物０．１４９がつ
くられる。同様にフラクシヨン應１１１〜１２９を一緒
にして濃縮すると、式ＸＸＸ３β−ヒドロキシ異性体０
．１３９がつくられる。この化合物のフツ素の分析値は
４．７３％、計算値は４．８７％であつた。ＴＬＣ分析
（シリカゲル、酢酸−スケリソルブＢ１：１）は０．４
７のＲｆ値を与える。実施例２の手順に従うが、実施例
１のあとに得られたラセミ体３−オキソ一４−フルオロ
化合物類を使用して、対応するラセミ体３−ヒドロキシ
生成物類が得られる。

同様に実施例２の手順に従つて、実施例１のあとに記載
された式ＸＸに対応する光学活性又はラセミ体ラクトン
類の各々は、式ＸＸＸに対応する光学活性又はラセミ体
化合物に転化される。

参考例 １３α、，３α−ジヒドロキシ−２β一（３α
−ヒドロキシ−４−フルオロ−トランス−１−オクテニ
ノ（ハ）−１α−シクロペンタンアセトアルデヒドγ−
ラクトールビス（テトラヒドロピラニル）． ／・
工ーテル（式ＸＸ：Ｍ′は ゛ ；Ｑは゛ Ｈ
ＯＴＨＰ゛１ 図Ｂを参照。

無水メタノール２０ｍ１中の式ＸＸＸの３α−ヒドロキ
シ−４フルオロ化合物（実施例２、０．９ｆ１）と炭酸
カリウム（０．３２ｍ９）の溶液を２６℃でｌ時間窒素
下にかきまぜ、次に１，２−ジクロロエタン２５ｍ１で
希釈する。溶液を塩水で洗い、硫酸ナトリウムを通して
ろ過し、減圧下に濃縮する。油状残留物をスケリソルブ
Ｂ数倍量ですり砕き、乾燥させると、式ＸＸＸＩのベン
ゾイルを含まない化合物すなわち３α，５α−ジヒドロ
キシ−２β−（３α一ヒドロキシ一４−フルオロ−トラ
ンス−２−オクテニル・）−１α−シクロペンタン酢酸
γ−ラクトン０．５４６９がつくられる。追加の生成物
（０．１２２ｇ）は洗浄水から、硫酸水素カリウムで酸
性にして、ジクロロメタンで抽出することによつて回収
される。２上記第１部からの式ＸＸＸＩ化合物（０．６
６８９）は、ピリジン塩酸塩（１１Ｔ１１９）の存在下
にジクロロメタン１０ｍ１中のジヒドロピウン１．８ｍ
１との反応によつてビス（テトラヒドロピラニル）エー
テルへ転化される。

反応混合物を重炭酸ナトリウム希水溶液で洗い、乾燥し
て式ＸＸＸのビス（テトラヒドロピラニル）エーテル１
．２３９まで濃縮する。

３表題化合物は次のようにつくられる。

水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン４ｍ１中の
０．８２ｍ０を、−７８℃に冷却されたトルエン１０ｍ
１中の上の第２部からの式ＸＸＸビス（テトラヒドロピ
ラニノ（ハ）エーテル（１．２３ｇ）のかきまぜた溶液
に滴加する。かきまぜを７８℃で１時間続け、それから
テトラヒドロフラン２ｍ１と水１ＴＬＩの溶液を注意深
く加える。

混合物を約２５゜Ｃにおいて更に０．５時間かきまぜた
後、これをベンゼンで希釈してろ過する。ろ液を塩水で
洗い、乾燥し、濃縮すると、薄層クロマトグラフイによ
つてラクトンを含まない式ＸＸＸ表題化合物のアルフア
とベータヒドロキシ異性体類混合物１．２９が得られる
。同様に参考例１の手順に従うが、実施例２の式ＸＸＸ
の３β−ヒドロキシ−４−フルオロ異性体を使用して、
対応する３β−ヒドロキシ、式Ｘｘｘの化合物すなわち
Ｍ′が″゛ゝ であＨＯＴＨＰる場合の化合物が得
られる。

参考例１の手順に従つて、実施例２のあとに記載の式Ｘ
ＸＸに対応する光学活性又はラセミ体化合物類の各々は
、式ＸＸＸに対応する光学活性又はラセミ体化合物に転
化される。

こうして式ＸＸＸの３α−および３β−ヒドロキシ両方
の異性体類が得られる。参考例 ２ １６−フルオロ−ＰＧＦ２α，１１，１５−ピス（テト
ラヒドロピラニノ（ハ）エーテル（ＸＸＸＩ：図Ｂを参
照。

４−カルボキシブチルトリフエニルホスホニウムブロマ
イド（イ一・シュー・コリ一（Ｅ．Ｊ．ＣＯｒｅｙ）等
、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．．９ｌ巻、５６７７頁
（１９６９年））（４．４３１）を、水素化ナトリウム
（５７％、０．８４ｆ１）およびジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）１４ｍ１がつくられるナトリウムジメチル
スルフイニルカーバニドの溶液に加える。

この試薬にジメチルスルホキシド６ｍ１中の参考例１の
式ＸＸＸｌＩのラクトールの溶液を滴加する。混合物を
約２５℃において２時間かきまぜ、次にベンゼン８０ｍ
１で希釈する。混合物に水２０ｍ１中の硫酸水素カリウ
ム（４．０８ｇ）の溶液をかきまぜながら加える。有機
層を分離して水洗し、乾燥して減圧下に濃縮する。残留
物をジエチルエーテルですり砕き、１０℃に冷却する。
生成する結晶を分離して捨てる。蒸発後液体残留物を、
シリカゲル上でクロマトグラフイ処理に付し、クロロホ
ルム−メタノール（１０：１）で溶離し、薄層クロマト
グラフイの示すところによつて出発材料と不純物を含ま
ずに生成物を含有するフラクシヨンを一緒にする。減圧
下の濃縮は表題化合物０．８２９を生ずる。参考例 ３ １６−フルオロ−ＰＧＦ２α（式ＸＩ：ＣｎＨ２ｎ／・
、は一（ＣＨ２）３− ｇは３、ＭはＨ 晶、Ｒ１とＲ
２は水素、〜はアルフア）。

図Ｂを参照。

アセトニトリル１．５ｍ１中の式ＸＸＸのビス（テトラ
ヒドロピラニル）エーテル（参考例２、０．３７ｆ！）
の溶液を６６％酢酸１１５ｍ１と混合する。混合物を約
４６℃にて１．５時間加熱し、次に減圧下に濃縮する。
残留物をトルエン中に取上げ、再び濃縮する。残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフイ処理に付し、酢酸エチ
ル−アセトン−水（８：５：１）で溶離する。薄層クロ
マトグラフイの示すところによつて生成物を含有するが
出発材料と不純物を含まないフラクシヨンを一緒にして
濃縮すると、表題化合物０．１６９が生ずる。質量スペ
クトルのピークは６４５、６４０、５９７、５７１およ
び５５０；赤外線吸収のピークは３４００、２９５０１
２５５０、１７２０、および１４４０（７ｎ−１である
。参考例２と３の手順に従つて、参考例１のあとに記載
の式ＸＸＸに対応する光学活性又はラセミ体３α−ヒド
ロキシ化合物類の各々は、対応するビス（テトラヒドロ
ピラニノ（ハ）エーテルに転化され、次に対応する１６
−（又は１６，１６−ジ）フルオロ−ＰＧＦ２α型化合
物又はラセミ体混合物に転化される。こうして、次の化
合物類が３αヒドロキシ異性体類から得られる：１６−
フルオロ−１９，２０−ジノル一ＰＧＦ２α１６，１６
−ジフルオロ−１９，２０−ジノルＰＧＦ２α１６−フ
ルオロ−１６−メチル−１９，２０ジノル一ＰＧＦ２α
１６−フルオロ−２０−ノル一ＰＧＦ２α１６−エチル
−１６−フルオロ−２０−ノルＰＧＦ２α１６，１６−
ジフルオロ−ＰＧＦ２α １６−フルオロ−１６−メチル−ＰＧＦ２α１６，１７
−ジエチル−１６−フルオロＰＧＦ２α １８−エチル−１６−フルオロ−ＰＧＦ２α１６−フル
オロ−２０−メチル−ＰＧＦ２α１６−フルオロ−２０
，２０−ジメチルＰＧＦ２α １６，１６−ジフルオロ−１７，２０−ジメチル−ＰＧ
Ｆ２α１６−フルオロ−２０−エチル−ＰＧＦ２α１６
１６−ジフルオロ−２０−プロピルーラ ＰＧＦ２α １６−フルオロ−１７，２０−ジプロピルＰＧＦ２α およびそれらのラセミ体混合物類、例えばＤｌｌ６−フ
ルオロ−１９，２０−ジノル一ＰＧＦ２αｏ式ＸＸＸに
対応する３β−ヒドロキシ化合物類から対応する１５β
エピマー類およびそれらのラセミ体混合物類が得られる
。

例えば：１６−フルオロ−１５β−ＰＧＦ２α １６，１６−ジフルオロ−１９，２０−ジノル１５β−
ＰＧＦ２αおよび ｄｌ−１６−フルオロ−１６−メチル−１９，２０−ジ
ノル一１５β−ＰＧＦ２α参考例 ４ １６−フルオロ−２−ノル一ＰＧＦ２α（式ＸＩ：Ｃｎ
Ｈ２ｎは一（ＣＨ２）３−、ｇは２、ＭはＦ２漏、Ｒ１
とＲ２は水素、〜はアルフア）。

図Ｂを参照。

参考例２と３の手順に従うが４カルボキシブチルトリフ
エニルホスホニウムブロマイドの代りに、３−カルボキ
シプロピルトリフエニルホスホニウムクロライド（デイ
・ビ・デニ一（Ｄ．Ｂ．Ｄｅｎｎｙ）等、ジヤーナル・
オブ・オーガニツクケミストリ一（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）２７巻、３４０４頁（１９６２年））を使用して
、式ＸＸＸＩの１６−フルオロ−２−ノル一ＰＧＦ２α
、ビス（テトラヒドロピラニノ（ハ）エーテルが、次い
で表題化合物が得られる。参考例 ５ １６−フルオロ−２ａ−ホモ−ＰＧＦ２α、（式ＸＩ：
ＣｎＨ２ｎは一（ＣＨ２）３−、ｇは４、ＭはＪ４゛６
Ｈ，．Ｒ１とＲ２は水素、〜はアルフア）。

参考例２と３の手順に従うが、４−カルボキシブチルト
リフエニルホスホニウムブロマイドの代りに、５−カル
ボキシペンチルトリフエニルホスホニウムブロマイド（
調製例２）を使用して、表題化合物と対応するビス（テ
トラヒドロピラニル）エーテルが得られる。参考例 ６ １６−フルオロ−２ａ，２ｂ−ジホモ−ＰＧＦ２α（式
ＸＩ：ＣｎＨ２ｎは一（ＣＨ２）３− ｇは５、Ｍは。

ハ萌、Ｒ１とＲ２は水素、〜はアルフア）。参考例２と
３の手順に従うが、４−カルボキシブチルトリフエニル
ホスホニウムブロマイドの代りに６−カルボキシヘキシ
ルトリフエニルホスホニウムブロマイド（調製例３）を
使用して、表題化合物および対応するビス（テトラヒド
ロピラニル）エーテルが得られる。参考例２と３の手順
に従つて、かつ参考例４、５、および６のカルボキシア
ルキルトリフエニルホスホニウムハライド反応体の各々
を使用して、参考例１のあとに記載の式ＸＸＸに対応す
る光学活性又はラセミ体３α−ヒドロキシ化合物類の各
々は、カルボキシ末端側鎖が６、８又は９個の炭素原子
をもつ場合の対応するビス（テトラヒドロピラニル）エ
ーテルに、次いで対応する１６（又は１６，１６−ジ一
）フルオロ−ＰＧＦ２α型化合物、又はラセミ体混合物
、例えば１６−フルオロ−２，１９，２０−トリノルＰ
ＧＦ２α１６，１６−ジフルオロ−２ａ−ホモ−１９，
２０−ジノルＰＧＦ２α１６−フルオロ−１６−メチル
−２ａ，２ｂジホモ−１９，２０−ジノル一ＰＧＦ２α
１６−フルオロ−２，２０−ジノル一ＰＧＦ２α１６−
エチル−１６−フルオロ−２ａ−ホモ２０−ノル一ＰＧ
Ｆ２α１６，１６−ジフルオロ−２ａ，２ｂ−ジホモ−
ＰＧＦ２α１６−フルオロ−１６−メチル−２−ノルＰ
ＧＦ２α １６，１７−ジエチル−１６−フルオロ−２ａホモ−Ｐ
ＧＦ２α１８−エチル−１６−フルオロ−２ａ，２ｂ−
ジホモ−ＰＧＦ２α１６−フルオロ−２０−メチル−２
−ノルＰＧＦ２α １６−フルオロ−２０，２０−ジメチル−２ａホモ−Ｐ
ＧＦ２α１６，１６−ジフルオロ−１７，２０−ジメチ
ル−２ａ，２ｂ−ジホモ−ＰＧＦ２α１６−フルオロ−
２０−エチル−２−ノルＰＧＦ２α １６，１６−ジフルオロ−２０−プロピル２ａ−ホモ−
ＰＧＦ２α １６−フルオロ−１７，２０−ジプロピル２ａ，２ｂ−
ジホモ−ＰＧＦ２α およびそれらのラセミ体混合物類、例えばＤｌｌ６−フ
ルオロ−２，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αに転化さ
れる。

３β−ヒトｉキシＸＸＸ化合物類から対応する１５βエ
ピマー類が始めにビス一（テトラヒドロピラニル）エー
テル類として、次にＰＧＦ２α型生成物とそれらのラセ
ミ体混合物、例えば１６−フルオロ−２−ノル一１５β
−ＰＧＦ２α１６，１６−ジフルオロ−２ａ−ホモ−１
９，２σ−ジノル一１５β−ＰＧＦ２αおよび ｄｌ−１６−フルオロ−１６−メチル−２ａ，２ｂ−ジ
ノル一１５β−ＰＧＦ２αとして得られる。

参考例 ７ １６−フルオロ−ＰＧＦ２、１１，１５−ビス（テトラ
ヒドロピラニル）エーテル（式ＸＸＸＶＩ：図Ｃを参照
。

アセトン１０ｍ１中の式ＸＸＸのビス（テトラヒドロピ
ラニル）エーテル（実施例４、０．４５９）の溶液を約
０℃に冷却し、これにジヨーズ試薬（無水クロム酸２．
１９、水６ｍ１、および濃硫酸１．７ｍ０を、試薬の過
剰が３分間続くまで滴加する。２−プロパノール２，３
滴を加え、混合物を減圧下に濃縮する。

残留物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機相
を乾燥し、濃縮すると、薄層クロマトグラフイの示すと
ころによつて出発材料を含まない表題化合物が生ずる。
参考例 ８１６−フルオロ−ＰＧＦ２（式Ｘ：ＣｎＨ２
ｎは（ＣＨ２）３− ｇは３、ＭはＨ／゛ＢＨ，．Ｒｌ
とＲ２は水素）。

図Ｃを参照。

アセトニトリル１．５ｍ１中の式ＸＸＸのビス（テトラ
ヒドロピラニル）エーテル（参考例７、０．１９）の溶
液を６６％酢酸１５ｍ１と混合する。混合物を４５〜４
８℃で２時間加熱し、次に減圧下に濃縮する。残留物を
トルエン中に取上げ、再び濃縮する。残留物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイ処理し、酢酸エチル−酢酸ース
ケリソルブＢ（異性体ヘキサン類）一水（９０：２０：
５０：１００）の土層によつて溶離する。薄層クロマト
グラフイの示すところによつて生成物を含有するが、出
発材料と不純物を含まないフラクシヨンを一緒にして濃
縮すると表題化合物０．０２９が得られる。質量スペク
トルのピークは、５７１、５６６、４９７、および４８
１である。参考例７と８の手順に従つて、参考例２と３
のあとおよび次の参考例４、５、６中に記載のビス（テ
トラヒドロピラニル）エーテル類の各々は、対応する１
６−（又は１６，１６−ジ一）フルオロ−ＰＧＥ２型化
合物又はそのラセミ体混合物、例えば１６−フルオロ−
１９，２０−ジノル一ＰＧＥ２およびｄｌ−１６−フル
オロ−１９，２０一ジノル一ＰＧＥ２に転化される。１
５β一エピマ一類から対応する１５β−ＰＧＥ２型エピ
マー類、例えば１６−フルオロ−１９，２０−ジノル一
１５β−ＰＧＥ２およびｄ１−１６−フルオロ１９，２
０−ジノル一１５β−ＰＧＥ２が得られる。

参考例７の通りにまずＰＧＥ２型化合物のビス（テトラ
ヒドロピラニノ（ハ）エーテルが各場合とも得られる。
参考例 ９ １６−フルオロ−ＰＧＦ２β（式Ｘ：Ｃｎ［Ｉ２ｎ／・
は一（ＣＨ２）３−、ｇは３、ＭはＨ 晶Ｒ１とＲ２は
水素）。

図Ｄを参照。

氷冷メタノール６ｍ１中のほう水素化ナトリウム３００
ηの溶液を−５℃でメタノール３０ｄ中の１６−フルオ
ロ−ＰＧＥ２（参考例８、６５０ｍ９）の溶液に加える
。混合物を更に５分間かきまぜ、酢酸によつてわずかに
酸性にして、減圧下に濃縮する。残留物をジクロロメタ
ンで抽出し、有機相を水、重炭酸ナトリウム希水溶液お
よび塩水で洗い、次に硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧
下に濃縮する。この残留物を、酢酸エチル中に湿潤詰め
にされたシリカゲル上でクロマトグラフイ処理に付し、
酢酸エチル中の２％、４％、７．５％および１０％エタ
ノールで溶離する。薄層クロマトグラフイの示すところ
によつて表題化合物を含有するが出発材料と不純物を含
まないフラクシヨンを一緒にして濃縮すると、式Ｘ表題
化合物が生ずる。参考例９の手順に従つて、参考例８の
あとに記載の１６−（又は１６，１６−ジ一）フルオロ
ＰＧＥ２型化合物類、それらの１５βエピマー類および
ラセミ化合物類の各々は、対応する１６（又は１６，１
６−ジ一）フルオロ−ＰＧＦ２β型化合物又は１５βエ
ピマー又はラセミ体混合物に転化される。

参考例 １０ １６−フルオロ−ＰＧＡ２（式ＸＶＩ：ＣｎＨ２ｎは一
（ＣＨ２）３− ｇは３、Ｍはゴ４゛６Ｈ．Ｒ１とＲ２
は水素）。

図Ｄを参照。

１６−フルオロ−ＰＧＥ２（参考例８、３００ｍ９）、
テトラヒドロフラン４ｍ１および０．５Ｎ塩酸４ｍ１の
溶液を２５フＣで５日間放置する。

塩水とジクロロメタン−エーテル（１：３）を加え、混
合物をかきまぜる。有機相を分離し、乾燥して濃縮する
。残留物をエーテルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液で抽出する。水相を希塩酸で酸性にし、次い
でジクロロメタンで抽出する。この抽出液を乾燥して濃
縮すると、式１１Ｔ月王且Ｈノレムル輪Ｊぽ刈ニマドｚ
参考例１０の手順に従つて、参考例８のあとに記載の１
６−（又は１６，１６−ジ一）フルオロＰＧＥ２型化合
物類、１５βエピマー類およびラセミ化合物類の各々は
、対応する１６−（又は１６，１６−ジ一）フルオロ−
ＰＧＡ２型化合物又はラセミ体混合物に転化される。

参考例 １１ １６−フルオロ−ＰＧＢ２（式Ｘ：ＣｎＨ２ｎは一（Ｃ
Ｈ２）３−、ｇは３、Ｍは。

ハ′−０Ｈ１Ｒ１とＲ２は水素）。図Ｄを参照。

水酸化カリウム約１９を含有する５０％エタノール水溶
液１００ｍ１中の１６−フルオロ−ＰＧＥ２（参考例８
、２００即）の溶液を窒素下に２５℃に１０時間保持す
る。次に溶液を１０℃に冷却し、１０℃で３Ｎ塩酸の添
加によつて中和する。生ずる溶液を酢酸エチルでくり返
し抽出し、一緒にした酢酸エチル抽出液を水と次に塩水
で洗い、乾燥して濃縮すると、式Ｘ表題化合物が生ずる
。参考例１１の手順に従つて、参考例８のあとに ５記
載の１６−（又は１６，１６−ジ一）フルオロ一ＰＧＥ
２型化合物類、それらの１５βエピマー類およびラセミ
化合物類の各々は、対応する１６−（又は１６，１６−
ジ一）フルオロ−ＰＧＢ２型化合物又は１５βエピマー
又はラセミ体混合物に転 二化される。

参考例 １２ １６−フルオロ−ＰＧＥｌ（式：ＣｎＨ２ｎは一／・（
ＣＨ２）３−、ｇは３、ＭはＨ 楡、Ｒ１とＲ２は水素
）および１６−フルオロ−１３，１４−．′ジヒトロー
ＰＧＥｌ（式Ｘ：ＣｎＨ２は一（ＣＨ２′）３／〜、ｇ
は３、ＭはＨ６ｌｌ，．Ｒ，とＲ２は水素）。

１６−フルオロ−ＰＧＥ２の式ＸＸＸＶＩビス（テトラ
ヒドロピラニノ（ハ）エーテル（参考例７、２２０η）
、アルミナ上の５％ロジウム触媒（４０Ｊη）、および
酢酸エチル１６ｍ１の混合物を１気圧の水素下に約０℃
にて、薄層クロマトグラフイの示すところによつて実質
的に全部の出発材料が消費されてしまうまでかきまぜる
。

触媒を除去するために混合物をろ過し、ろ液を濃縮する
。残留物をテトラヒドロフラン１ｍ１と６６％酢酸６Ｔ
ｒＬ１中に溶解し、混合物を２．５時間に５０℃まで暖
める。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフイ処理し、酢酸エチル−酢酸スケリソ
ルブＢ（異性体ヘキサン類）一水（９０：２０：５０：
１００）の混合物の上層で溶離する。薄層クロマトグラ
フイの示すところによつて表題化合物を含有するが出発
材料と不純物を含まないフラクシヨンを一緒にして濃縮
すると、表題化合物が生ずる。参考例１２の手順に従つ
て、参考例８のあとに記載のＰＧＥ２型ビス（テトラヒ
ドロピラニル）エーテル類の各々は、対応する１６−（
又は１６，１６−ジ一）フルオロ−ＰＧＥｌ型又は１３
，１４ジヒトローＰＧＥｌ型化合物、１５βエピマー又
はラセミ化合物に転化される。

参考例 １３ １６−フルオロ−１３，１４−ジヒトローＰＧＥ， 酢酸エチル１０Ｔ１１１中の１６−フルオロ−ＰＧＥ２
（参考例８、１００η）の溶液を、木炭上の５？パラジ
ウム（１５Ｔｎ９）の存在下に、２５℃で約１気圧の水
素と共に振とうする。

２当量の水素を消費し、このあとで水素添加を停止させ
、触媒をろ過によつて除去する。

ろ液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフイ処理し、酢酸エチル５０〜１００％の範囲の
酢酸エチルスケリソルブＢ（異性体ヘキサン類）で溶離
する。薄層クロマトグラフイの示すところによつて所望
の生成物を含有するが出発材料と不純物を含まないフラ
クシヨンを一緒にして濃縮すると、表題化合物が得られ
る。参考例９、１０、１１の手順に従つて、参考例１２
中およびそのあとに記載の１６−（又は１６，１６−ジ
一）フルオロ−ＰＧＥｌ型又は１３，１４ジヒトローＰ
ＧＥｌ型化合物類、１５βエピマー類又はラセミ体化合
物類の各々は、それぞれ対応する１６−（又は１６，１
６−ジ一）フルオロ一ＰＧＦｌα、−ＰＧＦｌβ、−Ｐ
ＧＡｌ又は−ＰＧＢｌ型又は１６−（又は１６，１６−
ジ）フルオロ１３，１４−ジヒトローＰＧＦｌα、 Ｐ
ＧＦｌβ、ＰＧＡｌ又は−ＰＧＢ，型化合物、１５エピ
マー又はラセミ体化合物に転化される。

参考例 １６−フルオロ−ＰＧＦ２αメチルエステル（式ＸＩＶ
：ＣｎＨ２ｎは一（ＣＨ２）３−、ｇは３、Ｍは ／゛
・ 、Ｒはメチル、Ｒ２は水素、〜はアＨＯＨ゛ １
゛ルフア）。

ジエチルエーテル２５ｄ中のジアゾメタン（約０．５９
）の溶液を、メタノールとジエチルエーテル（１．１）
の混合物２５ｍ１中の１６−フルオロＰＧＦ２α（参考
例３、５０η）の溶液に加える。

混合物を約２５℃に５分間放置してから、これを減圧下
に濃縮すると、表題化合物が生ずる。参考例１４の手順
に従つて、上に定義された１５β一エピマ一類又はラセ
ミ体化合物類を含めたその他の１６−フルオロおよび１
６，１６−ジフルオロＰＧＦ一型、ＰＧＥ一型、ＰＧＡ
一型およびＰＧＢ一型遊離酸類の各々は、対応するメチ
ルエステルに転化される。同様に、参考例１４の手順に
従うがジアゾメタンの代りにジアゾエタン、ジアゾブタ
ン、１−ジアゾ−２−エチルヘキサンおよびジアゾデカ
ンを使用して、対応する１６−フルオロ−ＰＧＦ２αの
エチル、ブチル、γ一エチルヘキシル、およびデシルエ
ステル類が得られる。

同じ方法で、上に定義された１５β一エピマ一類又はラ
セミ体化合物類を含めたその他の１６−フルオロおよび
１６，１６−ジフルオロＰＧＦ一型、ＰＧＥ一型、ＰＧ
Ａ−型およびＰＧＢ一型遊離酸類の各々は、対応するエ
チル、ブチル、２−エチルヘキシルおよびデシルエステ
ル類に転化される。参考例 １５ １６−フルオロ−ＰＧＦ２αナトリウム塩水一エタノー
ル混合物（１：１）５０ｄ中の１６−フルオロ−ＰＧＦ
２α（参考例３、１００叩）の溶液を５℃に冷却し、０
．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１当量で中和する。

中性溶液を表題化合物の残留物まで濃縮する。参考例１
５の手順に従うが、水酸化ナトリウムの代りに水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、水酸化テトラメチルアンモ
ニウムおよび水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムを
使用して、対応する１６−フルオロ−ＰＧＦ２αの塩類
が得られる。

同様に参考例１５の手順に従うが、上に定義された１５
β一エピマ一類又はラセミ体化合物類を含めた１６−フ
ルオロおよび１６，１６−ジフルオロＰＧＥ一型、ＰＧ
Ｆ一型、ＰＧＡ一型およびＰＧＢ一型酸類の各々は、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、テトラメチルアンモ
ニウムおよびベンジルトリメチルアンモニウム塩類に転
化される。実施例 ３１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＦ
２αメチルエステル（式ＸＩ：ＣｎＨ２ｎは一（ＣＨ２
）３−、ｇ／・は３、Ｍは ゛ 、Ｒ１はメチル、Ｒ
２はフル） ＨＯＨオロ）。

図Ｂを参照。

３．始めにジメチル−２−オキソ一３，３−ジフルオロ
ヘプチルホスホネートをつくる。

実施例１−ａの手順に従つて、メチル２，２−ジフルオ
ロヘキサノエート（ＭＯＦ６・ＢＦ３との反応によつて
メチル２−オキソヘキサノエートからつくる。沸点６１
〜６６ソＣ／７ｎｍ）をジメチルメチルホスホネートと
反応させると、所望の生成物が生ずる。沸点９３〜６せ
ｃ／０．４ｍｍ１質量スペクトルのピークは２５８、２
３８、２０２、１５１、１０９、および７９０）．式Ｘ
Ｘのアルデヒド（調製例１、融点１１５〜１１ｒＣ）を
実施例１−ｂの手順に従つて上のホスホネートと反応さ
せると、対応する式ＸＸのジフルオロ中間体、融点７０
〜７２式Ｃが生ずる。

〕．実施例２の手順に従つて、上の式ＸＸ３−オキソ一
４，４−ジフルオロ化合物を対応する式ＸＸＸの３−ヒ
ドロキシ−４，４−ジフルオ口化合物に還元し、これを
シリカゲルクロマトグラフイによつて分離する。

３α−ヒドロキシ異性体は０．５０のＲｆ値（シリカゲ
ル板上で酢酸エチルースケリソルブＢ（１：１）での薄
層クロマトグラフイ）をもつ。

３β−ヒドロキシ異性体は０．４３のＲｆ値をもつ。

Ｊ．参考例１の手順に従つて、３α−ヒドロキシ式ＸＸ
Ｘ化合物のベンゾイロキシ基を水素で置換すると、対応
する式ＸＸＸｌ化合物（酢酸エチルースケリソルブＢ（
２：１）中でＲｆ値０．３７）が生成し、これを式ＸＸ
Ｘ４，４ジフルオロ中間体（酢酸エチルースケリソルブ
Ｂ（１：１）中でＲｆ値０．６）へ、次いで式ＸＸＸジ
フルオロラクトールへ転化する。

）．参考例２の手順に従つて、その参考例の式ＸＸＸモ
ノフルオロラクトールの代りに上の式−ＸＸＸジフルオ
ロラクトールを使用して、質量スペクトルのピークが６
７８、６６３、６４４、５８８、５７１、４７２および
３６３、（トリメチルシリル誘導体）の１６，１６−ジ
フルオロ−ＰＧＦ２αが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は（１）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（こゝでＴは１〜４個の炭素原子のアルキル、７〜１
   ０個の炭素原子のフェニルアルキル、又はニトロであり
   、かつｓはゼロないし５であるが、但しＴはアルキル以
   外のものは２個を越えないものであること、かつＴにお
   ける全炭素原子数が１０個の炭素原子を越えないことを
   条件とする）（２）▲数式、化学式、表等があります▼
   （ここでＲ＿４は１〜４個の炭素原子のアルキルである
   ） （３）▲数式、化学式、表等があります▼（こゝでＴと
   ｓは上に定義されており）又は（４）アセチルである〕
   の光学活性化合物又はこの式とその鏡像とのラセミ化合
   物を、式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＣｎＨ＿２ｎは１〜９個の炭素原子のアルキレン
   であつて、−ＣＦＲ＿２−と末端メチルとの間の鎖中に
   １〜６個の炭素原子をもち、Ｒ＿２は水素又はフルオロ
   であり、Ｒ＿５は１〜８個の炭素原子のアルキルである
   〕のホスホネート陰イオンと処理することからなる、式
   ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、ＣｎＨ＿２
   ｎ、Ｒ＿２及びＲ＿３は上に定義した通り〕の光学活性
   化合物、又はこの式とその鏡像とのラセミ化合物の製法
   。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は（１）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（こゝでＴは１〜４個の炭素原子のアルキル、７〜１
   ０個の炭素原子のフェニルアルキル、又はニトロであり
   、かつｓはゼロないし５であるが、但しＴはアルキル以
   外のものは２個を越えないものであること、かつＴにお
   ける全炭素原子数が１０個の炭素原子を越えないことを
   条件とする）（２）▲数式、化学式、表等があります▼
   （ここでＲ＿４は１〜４個の炭素原子のアルキルである
   ） （３）▲数式、化学式、表等があります▼（こゝでＴと
   ｓは上に定義されており）又は（４）アセチルである〕
   の光学活性化合物又はこの式とその鏡像とのラセミ化合
   物を、式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＣｎＨ＿２ｎは１〜９個の炭素原子のアルキレン
   であつて、−ＣＦＲ＿２−と末端メチルとの間の鎖中に
   １〜６個の炭素原子をもち、Ｒ＿２は水素又はフルオロ
   であり、Ｒ＿５は１〜８個の炭素原子のアルキルである
   〕のホスホネート陰イオンと処理して、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＣｎＨ＿２ｎ、Ｒ＿２及びＲ＿３は上に定義した
   通り〕の光学活性化合物又はこの式とその鏡像とのラセ
   ミ化合物を得、これを還元剤で処理し、そのあとでアル
   ファとベータ異性体類を分離することからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＣｎＨ＿２ｎ、Ｒ＿２及びＲ＿３は上に定義し
   たとおりであり、〜はアルファ又はベーター立体配置で
   、水酸基の側鎖への結合を表わす。 〕の光学活性化合物、又はこの式とその鏡像とのラセミ
   化合物の製法。