JPS6032624B2 - ２，２−ジフルオロｐｇｆ類似体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は物質の新規組成物類、それらの新規製造法、そ
れらの方法に有用な新規化学中間体類に関する。

更に詳しくは本発明は、額以体がＣ−２の位置に２個の
水素の代わりに２個のフルオロ原子をもっている点で、
既知の幾つかのブロスタグランジン類とは異なるような
、幾つかの既知プロスタグランジン類のある種の新規類
以体類に関する。既知プロスタグランジン類（ＦＧ）は
、例えばプロスタグランジンＥ，（ＰＧＥ，）、プロス
タグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランジンＥ
３（ＰＧＥ３）、ジヒドロプロスタグランジンＥ，（ジ
ヒドローＰＧＥ，）、プロスタグランジンＦ，Ｑ（ＰＧ
Ｆ，。

）、プロスタグラシジンＦ２Ｑ（ＰＧＦ２Ｑ）、プロス
タグランジンＦ３Ｑ（ＰＧＦ３Ｑ）、ジヒドロプロスタ
グランジンＦ，Ｑ（ジヒドロ−ＰＧＦ，Ｑ）、プロスタ
グランジンＦ，８（ＰＧＦ，８）、プロスタグランジン
Ｆ３８（ＰＧＦ８）、ジヒドロプロスタグランジンＦ，
６（ジヒドローＰＧＦ，８）、プロスタグランジンＡ，
（ＰＧＡ，）、プロスタグランジンＡ２（ＰＧＡ２）、
プロスタグランジンん（ＰＧＡ３）、ジヒドロブロスタ
グランジンＡ，（ジヒドロＰＧＡ，）、プロスタグラン
ジンＢ（ＰＣＢ，）、プロスタグランジンＢ２（ＰＧＢ
２）、プロスタグランジンＢ３（ＰＣＢ３）及びジヒド
ロプロスタグランジンＢ（ジヒドロＰＧＢ，）を包含す
る。上記の既知プロスタグランジン類の各々は、次の構
造と炭素原子の番号付けをもつプロスタン酸の誘導体で
ある。例えばベルグストローム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ）
ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２碇葦１頁（１９６
母王）とそこに引用されている参考文献を参照。

プロスタン酸の系統的な名前は、７一〔（２８ーオクチ
ル）−シクロベント−ＩＱ−ィル〕へブタン酸である。
ＰＧＥ，は次の構造をもっている。ＰＧＥ２は次の構造
をもっている。

ＰＧＥ３は次の構造をもっている。

ジヒドローＰＧＦ，は次の構造をもっている。

ＰＧＦ，Ｑ‘ま次の構造をもっている。ＰＯＰ２Ｑは次
の構造をもっている。

ＰＧＦ３Ｑ‘ま次の構造をもっている。

ジヒドロ−ＰＧＦ，Ｑは次の構造をもっている。

ＰＧＦ，８は次の構造をもっている。ＰＧＦ２８は次の
構造をもっている。

ＰＧＦ３３は次の構造をもっている。

ジヒドロ−ＰＧＦ，Ｂは次の構造をもっている。

ＰＧＡ，は次の構造をもっている。ＰＧＡ２は次の構造
をもっている。

ＰＧＡ３は次の構造をもっている。

ジヒドロ−ＰＧＡ，は次の構造をもっている。

ＰＧＢ，は次の構造をもっている。ＰＧＢ２は次の構造
をもっている。

ＰＣＢ３は次の構造をもっている。

ジヒドローＰＧＢ，は次の構造をもっている。

上式なちびに以下に述べる式で、シクロベンタン環への
破線の結合は、アルファ立体配置、すなわちシクロベン
タソ環の面より下の置換基を示す。シクロベンタン環へ
の太線の結合は、ベータ立体配置すなわちシクロベンタ
ン環の面より上の置換基を示す。上式でＣ−１５の側鎖
ヒドロキシはＳ立体配置にある。

ブロスタグランジン類の立体化学についての論議には、
ネィチヤ−（Ｎａｔｕｒｅ）２１２巻聡頁（１９６８年
）を参照。「Ｃ−１５一等の表現は、プロスタグランジ
ン又はプロスタグランジン類以体において、プロスタン
酸における同じ番号の炭素原子の位置に対応する位置に
ある炭素原子のことである。既知のプロスタグランジン
類の分子は各々、幾つかの非対称中心をもち、ラセミ型
（光学不活性型）および二つのェナンチオマー型（光学
活性型）すなわち右施型と左施型のいずれかで存在しう
る。

図示したような上式は各々、ある種の幅乳類組織、例え
ば羊の小のう腺、豚の肺、および人間の精液から得られ
るプロスタグランジン、又はこのプロスタグランジンの
カルボニル及び／又は二重結合の還元によって得られる
プロスタグランジンの特定的な光学活性型の分子を表わ
す。例えば前掲ベルグストローム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ
）等を参照。これらの式の各々の鏡像は、そのプロスタ
グランジンの他方のェナンチオマー型を表わす。プロス
タグランジンのラセミ型は同数の両ェナンチオマー分子
を含有じ、対応するラセミ型ブロスタグランジンを正し
く表わすには、上式の一つとその鏡像とが必要とされる
。以下に便宜上、ＰＧＥ，、ＰＧＥ２、ＰＧＥ３、ＰＧ
Ｆ，Ｑ、ＰＧＦ２Ｑ、ＰＧＦ３Ｑ、ＰＧＦ，３、ＰＧＦ
２３、ＰＧＦ３３、ＰＧＡ，、ＰＧん、ＰＧＡ３、ＰＣ
Ｂ，、ＰＣＢ２、ＰＣＢ３等の用語の使用は、０甫乳類
組織から得られるＰＯＥ，と同じ絶対立体配置をもった
そのプロスタグランジンの光学活性型を意味する。

これらのプロスタグランジン類の一つについて、ラセミ
型に言及しようとする時には、プロスタグランジンの名
前のまえに「ラセミ型」又は「ｄそ」という用語を付け
る。ＰＧＥ，、ＰＧＥ２、ＰＧＥ３、ジヒドロ−ＰＧＥ
，、ＰＧＦ，Ｑ、ＰＧＦ２Ｑ、ＰＧＦ３Ｑ、ジヒドロ−
ＰＧＦ３Ｑ、ＰＧＦ，８、ＰＧＦ２３、ＰＧＦ３８、ジ
ヒドロ−ＰＯＦ，Ｂ、ＰＧＡ，、ＰＧＡ２、ＰＧＡ３、
ジヒドローＰＧＡ，、ＰＧＢ、ＰＧ＆、ＰＣＢ３及びジ
ヒドロ−ＰＣＢ，化合物類、およびそれらのェステル類
、アシレート類ならびに薬学的に受入れられる塩類は、
種々の生物的応答を起すのに極めて効果がある。

このためこれらの化合物類は薬学上の目的に有用である
。例えばベルクストローム（技ｒ袋ｔｒｏｍ）等、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２碇巻１頁（１９＄年）とそ
こに引用されている参考文献を参照。これらの生物学的
応答の幾つかは、ＰＧＥ及びＰＧＡ化合物類の場合に、
例えば大動脈と右心にカニューレを蟹配した麻酔した（
ベントバルビタールナトリウム）ペントリニウム処理さ
れたねずみで測定される全身的血圧低下：例えばモルモ
ットの回腸、うさぎの十二脂腸又はジャービルの結腸の
切片試験で示される平滑筋刺激：その他の平滑筋刺激剤
の相乗作用：ェビネフリンで譲発された遊離脂肪酸動員
の桔抗活性又は単離されたねずみの脂肪樽からのグリセ
ロールの自然発生的な放出の抑制によって示される抗脂
肪解離性：ＰＧＥ及びＰＧＡ化合物の場合に、食物又は
ヒスタミン注入によって分泌を刺激した犬に示される胃
液分泌の抑制：中枢神経系への作用：端息症状における
けいれん抑制と呼吸の促進：血づ・板のガラスへの接着
性によって示される血４・板接着力の減少、および種々
の物理的刺激例えば動脈損傷、および種種の生化学的刺
激例えばＡＤＰ、ＡＴＰ、セロトニン、トロンビン、及
びコラーゲンで誘発された血小板凝集と血栓形成の抑制
：更にＰＧＥ及びＰＧＢ化合物類の場合には、培養基中
のにわとり歴とねずみの皮膚切片に適用された時に示さ
れる表皮増殖と角質化の刺激である。これらの生物学的
応答のため、これらの既知プロスタグランジン類は、鳥
類および、人間、有用な家畜、愛玩動物、および動物学
標本および実験動物たとえばはつかねずみ、ねずみ、う
さぎ、およびさるを含めた筒乳類における広範囲の疾病
と望ましくない生理的条件の研究、予防、抑制又は軽減
に有用である。例えばこれらの化合物類とくにＰＧＥ化
合物類は、人間を含めた０甫乳類で鼻の充血除去剤とし
て有用である。

この目的には、両方共局所適用のためである薬学的に適
した液体賦形剤の泌当り約１０山夕ないし約１０雌の投
与量範囲で、又はェアゾルとして化合物を使用する。Ｐ
ＧＥ、ＰＧＦＱ、ＰＧＦ３及びＰＧＡ化合物類は端息の
処置に有用である。

例えばこれらの化合物は、気管支拡張剤として、又は抗
原抗体鉛体によって活性化された細胞から放出されるＳ
ＲＳ−Ａとヒスタミンのような介在物の抑制剤として有
用である。このためこれらの化合物類は、気管支端息、
気管支炎、気管支拡張症、肺炎、および肺気腫のような
症状においてけいれんを抑制し呼吸を容易にする。これ
らの目的には、これらの化合物類は錠剤、カプセル又は
液体の形で経口的に、座薬の形で直腸から、緊急時には
静脈内投与が好ましいが、非経口的に、皮下又は筋肉的
に、ネブライザー用にェアゾル又は溶液の形で吸入によ
り、又は粉末の形で通気によってなど、種々の適量形式
で投与される。体重ｋ９当り約０．０１なし、し５雌の
範囲の投与量を一日１〜４回投与するが、正確な投与量
は患者の年令、体重、症状、および投与回数と経路によ
る。上の用途には、これらのプロスタグランジン類を交
感神経刺激剤（ィソプロテレノール、フェニルェフリン
、ェピネフリソ等）、キサンチン誘導体類（テオフィリ
ンとアミノフィリソ）、およびコーチコステロイド類（
ＡＣＴ日とプレドニソロン）のようなその他の端息治療
剤と組合わせるのが有利である。これらの化合物類の使
用については、ェム・イー・ローゼンセイル（Ｍ．Ｅ．
Ｒｏｓｅｎ−ｔｈａｉｅ）らの合衆国特許第３，６４４
，６３８号を参照。ＰＧＥ及びＰＧＡ化合物類は人間お
よびある種の有用動物、例えば犬と豚を含めた０甫乳類
で、過剰な胃液分泌を減少し抑制し、それによって胃腸
の濃蕩形成を減少ないし回避し、又胃腸管にすでに存在
するこのような濃蕩の治療を促進するのに有用である。

この目的には、毎分体重ｋ９当り約０．１一夕ないし約
５００山、又は一日体重ｋｇ当り約０．１ないし約２０
の９の範囲の合計量で化合物を静脈内、皮下、又は筋肉
内に注入するが、正確な投与量は患者又は動物の年令、
体重、症状および投与回数と経路による。ＰＧＥ、ＰＯ
ＦＱおよびＰＧｆ３化合物類は、人間、うさぎ、ねずみ
を含めた隅乳類において血小板凝集抑制、血小板の粘着
性の減少、血栓形成の除去又は予防を希望するときはい
つでも有用である。

例えばこれらの化合物類は、心臓血管系の梗塞の処置と
予膨、術後血栓症の処置と予防、外科手術後の血管移植
片の開存、およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症
脂肪血症による血液凝固不全などの症状、その他根底を
なす病因が脂肪不均衡又は高脂肪症と組み合わされてい
るような臨床状態の処置に有用である。これらの目的に
は、これらの化合物を全身的に、例えば静脈内、皮下、
筋肉内、および持続作用のためには無菌的移植片の形で
投与する。特に緊急時の急速な応答のためには、静脈内
投与経路が好ましい。一日当り体重ｋｇ当り０．００５
ないし約２０雌の範囲の投与量を懐用するが、正確な投
与量は患者又は動物の年令、体重、および症状、なるび
に投与回数と経略による。ＰＧＥ、ＰＧＦＱ及びＰＧＦ
８化合物類は単離された身体部分、例えば四肢と器官が
、元の身体に結合されている、切離されて保存又は移植
のため準備状態にあるか、又は新しい身体に結合されて
いるかによろず、これらの身体部分の人為的な体外循環
および港流に使われる血液、血液製品、代用血液、およ
びその他の流体への添加物として特に有用である。

これらの循環および港流中に、凝固した血小板が血管と
循環装置部分をつめる便向がある。これらの化合物類の
存在によりこの閉塞が回避される。この目的には、化合
物を循環流体リツトル当り約０．００１なし、し１０の
夕の恒常的全投与量で循還血液へ、供血動物の血液へ、
結合または切離された滋流身体部分へ、受皿者へ、又は
これらの二つないし全部へ、徐々に又は一回ないし複数
回で添加する。器官および四肢移植の新方法や技術の開
発のため、これらの目的で実験動物例えば猫、犬、兎、
猿、ねずみにこれらの化合物を使うのが、特に有用であ
る。ＰＧＥ化合物類は、平滑筋刺激を起すのに特に効力
があり、またその他の既知の平滑筋轍剤、例えばオキシ
トシン及び誘導体と類以体を含めた種種の麦角アルカロ
イド類などの分娩促進剤を相乗化するにも高い活性があ
る。

従って、例えばＰＧＥ化合物はこれらの既知の平滑筋刺
激剤の代わりに又はそれらの通常より少ない量と組合わ
せて、例えば麻簿性腸菱症状の軽減、妊娠中絶又は分娩
後のアトニー性子宮出血の抑制又は予防、胎盤排出又は
産礎期の助力に有用である。後者の目的には、ＰＧＥ化
合物を任嫁中絶又は分娩直後に、望む効果が得られるま
で毎分体重ｋ９当り約０．０１なし、し約５０一夕の範
囲の投与量で静脈内注入によって投与する。その後の投
与量は、産凝期中に一日体重ｋ９当り０．０１ないし２
の９の範囲で静脈内、皮下、又は筋肉注射又は注入によ
って与えられるが、正確な投与量は患者又は動物の年令
、体重、及び症状による。ＰＧＥ及びＰＧＡ化合物類は
、人間を含めた晴乳類の血圧を減少させる降圧剤として
有用である。

この目的には、化合物を毎分体重ｋ９当り約０．０１な
いし約５０山夕の率で、又は一日当り合計で体重ｋ９当
り約２５ないし５００メタの一回又は複数回投与量で、
静脈内に注入によって投与する。ＰＧＥ、ＰＧＦＱ、及
びＰＧＦＢ化合物類は、オキシトシンの代わりとして、
出産時又は間近かの人間、牛、羊、豚を含めた妊娠中の
雌動物、又は出産までに約２坊園間から出産までの胎児
が子宮内で死亡してしまった妊娠動物の分娩誘発に有用
である。

この目的には、化合物を毎分体重ｋ９当り０．０１なし
、し５０仏夕の投与量で、分娩第二期すなわち胎児排出
が終るまで又はその近くまで静脈内に注入する。雌動物
が一週間又はそれ以上予定日を過ぎていて自然な分娩が
始まらない時や、羊膜が破裂して１２〜６畑時間を経て
なお自然な分娩が始まらない時には、これらの化合物類
が特に有用である。もう一つの投与経路は経口である。
ＰＧＥ、ＰＧＦＱおよびＰＧＦ８化合物類は、人間およ
びさる、ねずみ、うさぎ、犬、牛等の動物を含めた排卵
する雌０甫乳類の生殖周期を調節するのに有用である。

排卵する雌。甫乳類とは、排卵するまで十分に成熟して
いるが正常な排卵が止まるほど年老いていない動物のこ
とである。この目的にはプロスタグランジンを、有利に
はほぼ排卵時に始まってほぼ月経時又はその直前に終る
時期に、雌。甫乳類の体重ｋ９当り０．０１の９ないし
約２０の９の範囲の投与水準で全身投与する。陣内およ
び子宮内経路は代りの投与方法である。そのほか正常な
晴乳類の妊娠期間の第一および第二の３カ月期に化合物
の同様な投与により、腔又は胎児の排出が達成される。
ＰＧＥおよびＰＧＦ化合物類は、産科学および婦人科学
上の目的で妊娠中および妊娠していない雌０甫乳類に子
宮頚部拡張を起すのに有用である。これらの化合物によ
って起る分娩譲発と臨床的流産の場合にも頚部拡張が認
められる。不妊症の場合には、ＰＧＥ化合物類で起され
る頚部拡張は子宮への精子移動を助ける上で有用である
。ＤとＣ（頚部拡張と子宮滋順）のような手術を行なう
婦人科学においても、機械的な拡張は子宮の穿孔、頚部
裂断、又は感染を起すかもしれないため、プロスタグラ
ンジン類による頚部拡張が有用である。組織検査のため
拡張が必要な診断手順にもこれは有用である。これらの
目的には、ＰＧＥおよびＰＧＦ化合物類は局所的又は全
身的に投与される。例えばＰＧＥ２は成人女性の処置当
り約５ないし２０雌の授与量で、２岬時間当りに１〜５
回の処置で経口又は陣内に投与される。

ＰＧＥ２も処置当り約１〜２５の９の投与で筋肉内又は
皮下投与される。これらの目的で正確な投与量は患者又
は動物の年令、体重および条件による。上記のようにＰ
ＧＥ化合物類は、ェビネフリンで誘発される脂肪酸動員
の有力な桔抗剤である。

このため、この化合物は実験医学において人間、うさぎ
、ねずみを含めた情乳類について、異常な脂質動員と高
水準の譲雛脂肪酸に関する病気、例えば糖尿病、血管病
、および甲状腺機熊冗進の理解、予防、症状軽減、およ
び治療となるように意図された試験管内および生体内研
究に有用である。ＰＧＡ化合物類及びその誘導体と塩類
は、俺乳類の腎臓における血流を増し、それによって尿
量とその電解質含有量を高める。

このため、ＰＧＡ化合物類は、賢臓機能障害、特に賢脈
管床の閉塞に関係するような症例の管理に有用である。
例としてＰＧＡ化合物類は、広範囲の火傷から生ずる水
腫症状の軽減と補整、及びショックの克服に有用である
。この目的には、まず体重ｋ９当り１０〜１，０００山
夕の範囲の投与量で静脈内注射により、又は毎分体重ｋ
９当り０．１〜２０ムタの範囲の投与量で静脈内注入に
より、望む効果が得られるまでＰＧＡ化合物を投与する
のが望ましい。このあとの投与量は、一日体重ｋ９当り
０．０５ないし２船の範囲の静脈内、筋肉内、又は皮下
注射又は注入によって与えられる。ＰＧＥ及びＰＧＢ化
合物類は、人間、有用家畜、愛玩動物、動物学標本、及
び実験動物において、表皮細胞と角質の生長を促進する
。

このためこれらの化合類は、例えば火傷、外傷、すり傷
又は外科手術後に損傷された皮膚の治癒を早めるのに有
用である。これらの化合物は皮膚の自家移植片の生長、
特に初期によりも後からの外側への生長によって皮膚の
ない部分を覆ったり、自家移植片の拒否反応を遅らせた
りする意図をもった小さな、深部の（デービス）移植片
の生長を促進するのに有用である。これらの目的には、
細胞生長と角質形成が望まれる場所又はその近くに局所
的に、有利にはェアゾル液又は微粉末散布剤として、縞
式包帯の場合には等張水溶液として、又は通常の薬学的
に受入れられる希釈剤と組合わせたローション、クリー
ム、又は軟こうとして、これらの化合物を投与するのが
好ましい。

ある場合には、例えば広範囲の火傷又はその他の原因に
よる皮膚損失の場合のように、実質的な流体の損失があ
る時は、血液、血凝又はその代用物の通常の注入とは別
に、又は組合わせて、静脈内注射又は注入による全身投
与が有利である。その代わりの投与経路は、場所近くの
皮下又は筋肉内、経口、舌下、口腔内、直腸内、又は陣
内である。正確な投与量は投与経路、及び患者の年令、
体重、及び症状のような要因による。例をあげると、皮
膚面積５〜２０平方センチの第二度及び／又は第三度火
傷に対して局所適用される緑式包帯は、１〜５００ムタ
／の上のＰＧＥ化合物を含有する等張水溶液を使うのが
有利である。特に局所用には、これらのプロスタグラン
ジン類は抗生物質、例えばジェンタマィシン、ネオマィ
シン、ポリミキシン、バシトラシン、スベクチノマィシ
ン及びオキシテトラサィクリンと、その他の孔菌剤例え
ばマフヱナイド塩酸塩、スルフアジアジン、フラゾリウ
ムクロライド、及びニトロフラゾンと及びコーチコィド
ステロイド類例えばハイドロコーチゾン、プレドニソロ
ン、メチルプレドニソロン、及びフループレドニソ。ン
と組合ねせると有用であるが、これらの各々はこの組合
わせ中で、その単独使用に通した通常濃度で使用される
。ＰＣＥ、ＰＧＦＱ、ＰＧＦ８、ＰＧＡおよびＰＣＢ化
合物類は、消炎性プロスタグランジン合成酵素抑制剤の
全身投与から生ずる胃腸への望ましくない影響を減少す
るのに有用であり、かっこの目的にはプロスタグランジ
ンおよび消炎性プロスタグランジソ合成酵素抑制剤の同
時投与によって使用される。

ねずみにおいてある種の非ステロイド系消炎剤で譲発さ
れる涜蕩発生作用がＰＧＥ，、ＰＧＥ２、ＰＧＥ３、１
３ １４−ジヒドロ−ＰＧＥ，、及び対応する１１ーデ
オキシ−ＰＯＥ及びＰＧＡ化合物類を含めたＥおよびＡ
系のプロスタグランジンの同時的経口投与によって抑制
されるという開示については、パートリッジ（Ｐａｒｔ
ｒｉｄ鉾）等、米国特許第３．７８１，４２計号を参照
。プロスタグランジン化合物類は、例えばインドメタン
、フェニルブタゾン、およびアスピリンの全身投与によ
り生ずる胃腸への望ましくない影響を減少させるのにも
有用である。これらは、パートリツジらが非ステロイド
系消炎剤として特記した物質である。しかしこれらはプ
ロスタグランジン合成酵素抑制剤であることも知られて
いる。消炎性合成酵素抑制剤、例えばインドメタシンア
スピリン、又はフェニルブタゾンは、この技術に知られ
た任意の方法で炎症状態の軽減のため、例えば任意の適
量摂取と任意の既知の全身投与経路によって投与される
。

プロスタグラソジンは消炎性プロスタグランジン合成酵
素抑制剤と共に、同じ投与経略又は別の経路のいずれか
でも投与される。

例えば米国特許第３，５４５ ４３ｙ戦こ記載されてい
るように消炎物質を経口投与する場合には、ブロスタグ
ランジンも経路投与するか、又はその代わりに座薬の形
で直腸から又は女性の場合に坐薬又は緩慢な放出のため
には陣内器具の形で腹内投与される。その代わりにもし
消炎物質が直腸に投与されると、プロスタグランジンも
直腸に投与されるか又は代りに経口的に、或いは女性の
場合には睦内投与される。投与経路が消炎剤とプロスタ
グランジンの流方に対して同じにされること、両方を単
一適量型に親合せることは特に好都合である。この処置
によるブロスタグランジンの適量摂取は、噸乳類の型、
年令、体重、性別、体重、性別及び医学的状態、０甫乳
類に投与されている消炎性合成酵素抑制剤の本性と適量
摂取、胃腸への作用に関し特定合成酵素抑制剤に対する
特定の個の。

甫乳類の感受性、ならびに投与される特定のＰＧ型化合
物を含む、様々な因子によるであろう。例えば消炎剤を
必要とするすべての人が、この物質を摂取するときに同
じ胃腸の悪影響を経験するものではない。胃腸への影響
は、いまいまその種類と程度が実質的に変るであろう。
しかし消炎剤の投与が人間又は動物被検者に望ましくな
い胃腸への影響を起していることを決定し、これら望ま
しくない影響を軽減し又次で実質的に除くため、ブロス
タグランジンの有効量を処方することは看護する医者又
は獣医の技術範囲である。本発明に関連する幾つかの化
合物類がこの技術に知られている。

例えば２．２−又は３．３ージフルオローＰＧＥ，、Ｐ
ＧＦ，及びＰＧＡ，が合衆国特許第３，７６７，６９５
号に明らかにされている。本発明は新規なプロスタグラ
ンジン類以体類、これらの類以体のヱステル類と薬学的
に受入れられる塩類を提供している。

更に本発明は、これら化合物類をつくるのに有用な新規
中間体類を提供している。本発明は更にこれらの化合物
類をつくる新規な方法を提供している。考えられる２．
２ージフルオロプロスタグランジン型化合物類の例は、
次式によって表わされる。

式×ＶＩにおいて、ｇは２〜４であり、Ｍ．は 又は であ り、Ｒ，は低級アルキル、ｍは２〜４でありＲ５は水素
である。

上記の化合物類の名前で、「１＆ １３ ２０−トリノ
ル」は、プロスタグランジン構造のヒドロキシ又はメト
ロキシ置換側鎖から、３個の炭素原子の不在を示してい
る。

同様に「１７，１＆ １９２０ーテトラノル」は、プロ
スタグランジン構造のヒドロキシ又はメトキシ置換側鎖
から４個の炭素原子が不在していることを示す。プロス
タン酸構造の原子の番号付けに従って、これらの１８
１９２０−トリノル化合物類ではＣ−１＆Ｃ−１９及び
Ｃ−２０が欠けているものと解釈され、かつＣ−１７の
メチレンは末端メチル基で置換されている。このように
、ノル、ジノル、トリ／ル、テトラノル等の用語は、プ
ロスタン酸骨格の指定された炭素原子の位置から１、２
、３、４個又はそれ以上の炭素原子の不在を示すものと
解釈される。上記の化合物類の名前で、「松、幼−ジホ
モ」は特定的にはＣ−２とＣ−３位置との間に、カルボ
キシ末端側鎖中に２個の追加の炭素原子が挿入されてい
ることを示す。従って、この側鎖中にはプロスタン酸構
造の通常の７個の代わりに９個の炭素原子がある。この
側鎖のカルボキシ部分から、シクロベンタン環の方向へ
教えて、これらの炭素原子は各々Ｃ−１、Ｃ一ぞ、Ｃ‐
が、Ｃ−３。Ｃ−４、Ｃ−５等として確認される。本発
明の新規化合物類は、すべてＣ−２の位置に２個の水素
の代わりに、２個のフルオｏ原子で置換されている。こ
のため、本発明の新規化合物類の各々の名前は、「２．
２−ジフルオロ」を包含する。最後に、上式の各々で、
Ｍ，は す なわちヒドロキシがアルファ立体配置で側鎖に結合され
ているもの、又はすなわちヒドロキシがベータ立体配 層で側鎖に結合されているものである。

上に特定されたアルファ立体配置は、幅乳類組織から得
られるＰＧＥ，のヒドロキシと同じ絶対立体配置に対応
するヒドロキシ又はメトキシの（ヱピマー立に関しての
）体配贋を表わす。ＭＩが の場合の１５ーェピマー化合 物類は、本明細書で「１５ーェピ」化合物と名付けられ
よう。

Ｃ−１５で傭乳類組織から得られたＰＧＥ，と同じ絶対
立体配置のヒドロキシ又はメトロキシをもつ化合物類は
、本明細書中ではこの立体化学的特徴を特別に指定せず
に名付けられている。上記の式の各々にプラスその鏡像
が、本発明の範囲内のラセミ混合物を説明している。

以下に便宜上、このようなラセミ化合物はその名前の前
の接頭語「ラセミ体」（てａｅ又はｄ夕）によって指定
される。この接頭語がない時は式ＸＶＩで表わされる光
学活性化合物が指定されている。 本発明は以下の化合
物を提供する。式 式中ｇは２〜４であり、 Ｍ，は 又は であり、 ｍは２〜４であり、 Ｒ，は低級アルキルであり、 Ｘはトランス−ＣＨ＝ＣＨ一であり、 ＹはシスーＣＨ＝ＣＨ−である。

本発明の新規化合物類は各々、対応する ＰＧＥ、ＰＧＦＱ、ＰＧＦ８、ＰＧＡ及びＰＧＢ化合物
類に対して上に述べた生物反応を起し、従ってこれらの
新規化合物類の各々は上記の対応する目的に対して有用
であり、これらの目的に対して上記と同じ方法で使用さ
れる。

既知のＰＧＥ、ＰＧＦＱ、ＰＧＦ８、ＰＧＡ及びＰＧＢ
化合物類はすべて低投与量においても複数の生物学的応
答を起すのに効力がある。

例えばＰＧＥ，及びＰＯＥ２はともに血圧低下と平滑筋
刺激を起すと同時に抗脂質分解作用を現わす。更に多く
の応用例で、これらの既知プロスタグランジン類は、生
物学的活性期間が不都合なほど短い。これと驚くほど対
照的に、本発明の新規プロスタグランジソ類以体類は、
ブロスタグランジン型の応答を起す効力については実質
的により選択的であり、生物学的活性の実質的により長
い期間をもっている。従って本発明の新規ブロスタグラ
ンジン類以体の各々は、対応する上記の既知プロスタグ
ランジン類の一つより、対応するプロスタグランジンに
対して上に示した薬学目的の少なくとも一つに対して、
驚異的かつ子想外に有用である。なぜならば新規ブロス
タグランジン類以体の各々が対応するプロスタグランジ
ンより狭い異なるスベクトラムの生物的効力をもち従っ
てその作用がより特異的であり、同じ目的に既知プロス
タグランジンを使う時よりも望ましくない副作用をより
４・さく、より少なくしているからである。更にその持
続作用のため望む結果を得るのに回数、量とも少ない投
与量の新視プ。スタグランジン類以体をいましば使用で
きる。既知プロスタグランジン類に比べて本発明の新規
化合物類、特に下に定義された好ましい化合物類のもう
一つの利点はこれら新規化合物が、既知プロスタグラン
ジン類の使用法として上に示した通常の静脈内、筋肉内
、又は皮下注射又は注入法のほか、経口、舌下、陣内、
口腔内、又は直腸内に効果的に投与されることである。

これらの性質は、回数、量とも少なく、より短い期間の
投与量で体内における化合物の均一水準を保持すること
を容易にし、また患者が自分で投与できるので有利であ
る。上記のように本発明の新規化合物類は種々の目的に
対して種々の方法で、例えば静脈内、筋肉内、皮下、経
口、陣内、直腸、口腔、舌下、局所的、および持続作用
には無菌移植片の形で投与される。

静脈内注射又は注入には、無菌的等張水溶液が好ましい
。この目的には、本発明の新規化合物類中のＲ，を水素
又は薬学的に受入れられる陽イオンとするのが、水溶解
度の増加のために好ましい。皮下又は筋肉内注射には、
酸、塩又はェステル型のものの水性又は非水性媒体中に
おける無菌溶液又は懸濁液が使われる。通常の薬学担体
を伴った錠剤、カプセルおよびシロップ、ェリキジール
剤および単純溶液のような液体調製剤は、経口、舌下投
与に使われる。直腸又は控内投与には、この技術に知ら
れたとおりにつくられる坐薬が使われる。組織移植の場
合は、この物質を含有するか浸み込ませた無菌錠剤、又
はシリコンゴムカプセル又はその他の物体ぎ使われる。
又は 上記の目的に有用な本発明の新規ＰＧ類以体の薬学的に
受入れられる塩類は、薬学的に受入れられる金属陽イオ
ン類、アンモニウム、アミン腸イオン類、又は第四級ア
ンモニウム陽イオン類によるものである。

特に好ましい金属陽イオン類はアルカリ金属、例えばリ
チウム、ナトリウム、およびカリウムによるもの、およ
びアルカリ士類金属、例えばマグネシウムとカルシウム
によるものであるが、但しその他の金属、例えばアルミ
ニウム、亜鉛および鉄の陽イオン型は本発明の範囲内に
ある。

薬学的に受入れられるアミン陽ィオ類は、第一級、第二
級、又は第三級アミン類から誘導されるものである。

適当なアミン類の例はメチルアミン、ジメチルアミン、
トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミソ、ト
リイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デ
シルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチル
アミン、シクロベンチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｑ−フエニル
ヱチルアミン、８ーフエニルエチルアミン、エチレンジ
アミン、ジエチレントリアミン、等および約１８個まで
の炭素原子を含有する同様な脂肪族、脂環式、および芳
香脂肪族ァミン類、ならびに複素環式アミン類、例えば
ピベリジン、モルホリン、ピロリジン、ピベラジン、お
よびそれらの低級アルキル誘導体類、例えば１ーメチル
ピベリジン、４ーエチルモルホリン、１ーイソプロピル
ピロリジン、２ーメチルピロリジン、１，４−ジメチル
ピベラジン、２ーメチルーピベリジン等、ならびに水に
溶解する基又は親水性の基を含有するアミン類、例えば
モノー、ジー、およびトリエタノールアミン、エチルジ
エタノールアミン、Ｎ−プチルエタノールアミン、２ー
アミノー１ーブタノール、２−アミノ−２ーヱチル−１
．３ープロパンジオール、２ーアミノー２ーメチル−１
ープロパノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、Ｎ−フエニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−第三
アミルフェニル）ジェタノールアミン、ガラクタミン、
Ｎーメチルグリカミン、Ｎーメチルグルコサミン、エフ
エドリン、フエニルェフリン、ェピネフリン、プロカイ
ン等である。薬学的に受入れられる適当な第四級アンモ
ニウム腸イオン類の例は、テトラメチルアンモニウム、
テトラエチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモ
ニウム、フエニルトリエチルアンモニウム等である。本
発明の新規ＰＧ類以体類は上記の目的に対して遊離ヒド
ロキシ型で、又はヒドロキシ部分を低級アルカノェート
部分へ、例えば一ＯＨを−ＯＣＯＣＨ３へ転化する形で
使用される。

低級アルカノェート部分の例はアセトキシ、プロピオニ
ロキシ、ブチリロキシ、バレリロキシ、ヘキサノイロキ
シ、ヘプタノイロキシ、オクタノイロキシ、及びこれら
の部分の分枝鎖アルカノィロキシ異性体類である。これ
らのアルカノェート類の中で上記の目的に対して特に好
ましいものは、アセトキシ化合物類である。これらの遊
離ヒドロキシ及びアルカノィロキシ化合物類は、すべて
上記のように遊離酸、ェステル、及び塩型で使用される
。生物学的応答、特異性、効力、及び作用期間の最も適
した組合わせを得るには、本発明の範囲内のある種の化
合物類が好ましい。Ｃ−１５のヒドロキシルがアルファ
立体配置にあるのが好ましい。

カルボキシ末端側鎖が７又は９個の炭素原子を含有する
のが好ましい。

この側鎖が７個の炭素原子を含有するのが特に好ましい
。本発明の新規ＰＧ型化合物類は、以下に図Ａ〜Ｅに説
明される方法と手順によってつくられる。

図Ａ〜Ｅについて、Ｒ，はＲ２とＲ３からなる群から選
ばれ、ここでＲ２は水素、１〜１２個の炭素原子のアル
キル、３〜ｌｑ固の炭素原子のシクロアルキル、７〜１
２個の炭素原子のアラルキル、フェニル、（クロロ、フ
ルオロ、又は１〜４個の炭素原子のアルキルの１、２又
は３個で置換された）フエニルであり、またＲ３は又は であり、 Ｒ５は上に定義されたとおりであり、Ｒ９はアシル保護
基であり、Ｒ．ｏはブロッキング基であり、Ｒ，８とＲ
．９は１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｇは１〜
４個の炭素原子のアルキル、７〜１２個の炭素原子のア
ラルキル、フェニル又は（フルオロ、クロロ、又は１〜
４個の炭素原子のアルキルの１個又は２個で置換された
）フェニルであるが、但しｓｉ−（Ｇ）３部分の種々の
Ｇは同じ又は別のものであることを条件とし、Ｘはトラ
ンス−ＣＨ＝ＣＨ一でＹがシス−ＣＨ＝ＣＨ一又は一Ｃ
ＱＣＨ２一であるか、又はＸが−ＣＨ２Ｃ比一でＹが−
Ｃ比ＣＨ２一であり、Ｑ，及びｍは上に定義されたとお
りであり、Ｍ，は又は であって、Ｒ７とＲ８は上に定義され たとおりであり、ＮＺ‘よ 及び の混合物であって、Ｒ７とＲ８は上に 定義されたとおりであり、Ｍ３はＲ８がメチルの時には
との混合物であ り、またＲ８が水素の時には と の混合物であって、ここでＲ７、 Ｒ８、及びＲ，ｏは上に定義されたとおりであり、また
ｇは２〜４である。

図Ａ 図Ｂ 図Ｃ 函Ｄ Ｂｒべ日２−（ＣＨ２）ｇべの日 ＬＸ Ｂｒ−ＣＨ２一（ＣＨ２）ｇ−ＣＨＯ Ｌ幻 Ｂｒ−℃日２−（ＣＨ２）ｇ−ＣＦ２−℃００Ｒ，８Ｌ
ＸＷＢｒ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｇ・ＣＦ２−ＣＯＯ
日ＬＸ肌図Ｅ Ｂ「−（ＣＨ２）３−ＣＦ２−ＣＯＯＲ，８ＬＸＸｍＢ
ｒ−（ＣＨ２）３｛Ｆ２上肌 ＬＸＸＮ 本発明にこの技術に知られたアシル保護基を使用するの
が有利である。

これらのアシル保護基は以下のものを包含する。〔式中
Ｒ６は１〜４個の炭素原子のアルキル、７〜ＩＮ固の炭
素原子のフェニルアルキル、又はニトロであり、またｎ
は０〜５であるが、但し２個を越えないＲ６がアルキル
以外であることを条件とし、またＲ６中の全炭素原子数
が１０個を越えないことを条件としている〕〔式中Ｒ２
。

は１〜４個の炭素原子のウルキルである〕〔式中Ｒ６と
ｎは上に定義されたとおりである〕又は‘４｝ アセチ
ル 二環式ラクトンアルデヒド はこの技術に知られており、光学活性の生成物をつくる
には光学活性型で、又はラセミ生成物をつくるにはラセ
ミ型で入手できる。

式×ＸＸＷ化合物は、この技術に知られた方法を使用し
て、上の二環式ラクトンアルデヒドのヒドロキシ基の水
素をァシル保護基Ｒ９と置換することによってつくられ
る。

このため、式Ｒぬ日（式中Ｒ９は上に定義されたとおり
）の芳香族酸、例えば安息香酸を脱水剤例えば硫酸、塩
化亜鉛、又は塩化ホスホリルの存在下に遊離ヒドロキシ
化合物と反応させるか、又は式（Ｒ９）２０の芳香族酸
無水物、例えば無水安息香酸を使用する。しかし好まし
くは、アシルハラィドＲ９ＣＩ例えば塩化ペンゾィルを
、塩化水素除去剤例えばピリジソ、トリェチルアミン等
のような第三級アミンの存在下に遊離ヒドロキシ化合物
と反応させる。

反応はこの技術に一般に知られた手順を使用して種種の
条件下に実施される。概して温和な条件例えば２０〜６
０ｑｏを使用し、反応体を液体媒体例えば過剰のピリジ
ン又はベンゼン、トルェン又はクロロホルムのような不
活性溶媒中で接触させる。アシル化剤は化学量論量又は
過剰量で使用される。Ｒ９の例として以下のものが酸（
Ｒ９０Ｈ）、酸無水物（（Ｒ９）２０）、又はアシル塩
化物（Ｒ９ＣＩ）として入手できる。ペンゾィル、置換
ペンゾィル、例えば（２一、３一、又は４一）ーメチル
ベンゾイル、（２−、３−、又は４−）エチルベンゾイ
ル、（２−、３一、又は４一）インプロピルベンゾィル
、（２−、３−、又は４−）第三ブチルベンゾイル、２
，４−ジメチルベンゾイル、３，５ージメチルベンゾイ
ル、２ーイソプロピルトルイン、２，４，６一トリメチ
ルベンゾイル、ペンタメチルベンゾイル、Ｑーフエニル
ー（２一、３一、又は４−）トルイン、（２一、３一、
又は４一）フェネチルベンゾイル、（２−、３一、又は
４一）ニトロベンゾイル、（２．４−、２．５−、又は
３．５一）ジニトロベンゾイル、３，４ージメチルー２
ーニトロベンゾイル、４．５ージメチル−２−ニトロベ
ンゾイル、２ーニトロー６一フエネチルベンゾイル、３
ーニトローフヱネチルベンゾイル、モノェステル化フタ
ロイル例えばイソフタロイル例えば 又はテレフタロイル例えば （１−又は２−）ナフトィル、置換ナフトィル例えば（
２一、３−、４一、５一、６−、又は７一）メチル−１
ーナフトイル、（２−又は４−）エチル一１ーナフトイ
ル、２ーイソプロピル−１−ナフトイル、４．５ージメ
チルー１−ナフトイル、６ーイソプロピルー４ーメチル
ー１−ナフトイル、８ーベンジル−１−ナフトイル、（
３一、４一、５一、又は８−）ニトロ−１ーナフトイル
、４．５ージニトロー１ーナフトイル、（３−、４一、
６一、７−、又は８一）メチル−１ーナフトィル、４−
エチル−２ーナフトイル、及び（５一又は８−）ニトロ
−２ーナフトイル及びアセチル。

従って、塩化ペンゾィル等、すなわち上のＲ９基に対応
するＲ９ＣＩ化合物類を使用してよい。塩化アシルが入
手できない場合には、これをこの技術に知られたとおり
に対応する酸と五塩化燐からつくる。Ｒ９０日、（Ｒ９
）２０又はＲ９ＣＩ反応体が、カルボニル結合位置に隣
接する環炭素原子の両方の上に、かさばった障害となる
ような置換基例えば第三ブチルをもたないことが好まし
い。式×ＸＸ狐化合物は、 〔式中Ｒ５とＱ，は上に定義されたとおりであり、かつ
Ｒ２，は１〜８個の炭素原子のアルキルである〕をもつ
適当なホスホネートを使用するウィティヒアルキル化に
よって式×ＸＸ幻化合物から得られる。

上のホスホネートのナトリウム誘導体を使用してトラン
スェノンラクトンは立体特異的に得られる。ディー、エ
イチ．ワズワース（Ｄ．日．Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ）ら、
ジヤ−ナル、オブ、オーガニック、ケミストリ（Ｊ．ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ）、３０巻、斑０頁（１９６３王）を参
照。上のフェノキシ及び置換フェノキシホスホネート類
は、この技術に知られた方法によってつくられる。

上に引用したワズワースらの文献を参照。適当な脂肪酸
ェステルをｎーブチルリチウムによってつくられるジメ
チルメチルホスホネートの陰イオンと結合させる。この
目的には、一般式の酸を低級アルキルェステル、好まし
くはメチル又はエチルの形で使用する。例えばメチルェ
ステル類は、ジアゾメタンとの反応によって酸から容易
につくられる。Ｑ，が〔式中Ｔとｓは上に定義されたと
おり〕である場合のフェノキシ置換基をもつこれらの脂
肪族酸はこの技術に知られているか、又はこの技術に知
られた方法でつくられる。

Ｒ５が水素の場合の多くのフェノキシ置換酸類が入手で
きる。

すなわちフェノキシー、（ｏ−ｍ−、又はｐ−）トリロ
キシ−、（ｏ−、ｍ−、又はｐ一）エチルフエノキシー
、４ーエチルーｏートリロキシー、（ｏ−、ｍ一、又は
ｐ一）プロピルフエノキシ−、（ｏ−、ｍ−、又はｐ−
）−ｔーブチルフェノキシー、（ｏ−、ｍ−、又はｐ−
）フルオロフエノキシ−、４ーフルオロー２，５ーキシ
リロキシー、（ｏ一、ｍ−、又はｐ−）クロロフエノキ
シー、（２，３−、２，４−、２，５−、２．６一、３
，４−、又は３，５一）ジクロロフエノキシー、Ｑ、Ｑ
、Ｑ−トリフルオｏ．（ｏ−、ｍ−、又はｐ−）トリロ
キシー又は（ｏ−、ｍ−、又はｐ−）メトキシフヱノキ
シ酢酸である。Ｒ５がメチルの場合は、２−メチル−２
ーフェノキシー、２一〔（ｏ−、ｍ一、又はｐ−）クロ
ロフェノキシ〕−２−メチル−、又は２−〔（２，３−
、２，４−、２，６−、３，４−、又は３，５一）ジク
ロロフェノキシ〕一２ーメチルプロピオン酸である。そ
の他のフェノキシ暦換酸類は、この技術に知られた方法
によって、例えばアルファーハロ脂肪族酸、又はナトリ
ウムフェノキシド又は置換ナトリウムフェノキシドとの
ヱステルを使用するエーテル類のウィリアムスン合成に
よって得られる。

このように、２一（ｏ−メトキシフエノキシ）−２−メ
チル酸酸のメチルェステルは次の反応によって得られる
。反応は加熱によって順調に進み、生成物は慣用の方法
によって回収される。

上記のようにメチルェステルが対応するホスホネートを
つくるのに使われる。その代わりに、ホスホネートは脂
肪族アシルハラィドとジアルキルメチルホスホネートの
陰イオンとからつくられる。

このように、２−メチル一２ーフエノキシプロピオニル
クロライドとジメチルメチルホスホネートはジメチル２
ーオキソ−３ーメチルー３ーフエノキシブチルホスホネ
ートを生ずる。アシルハラィド類はこの技術に知られた
方法によって脂肪族酸から容易に得られる。例えばクロ
ラィド類は塩化チオニルを使用して都合よくつくられる
。上式で表わされる残りのホスホネート類は、適当な脂
肪族酸ェステルとジメチルメチルホスホネートとの頚以
の縮合によって都合よくつくられる。

この目的には、一般式ＣＨ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ５
）２一ＣＯＯ日及びシスＣＨ３一Ｃ比−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
（Ｒ５）２一ＣＯＯ日の酸類を、その低級アルキルェス
テル、好ましくはメチル又はエチルエステルの形で使用
する。これらの酸類は、この技術に知られているか、又
はこの技術に知られた方法、例えば適当なアルケニル又
はアルキルハライドとシアン化ナトリウムとを反応させ
てニトリルをつくり、このあとで望む酸の加水分解する
ことによって得られる。

次に式×ＸＸ風化合物は３−オキソ部分の還元によって
式×ＸＸ風化合物からつくられる。この還元は式×ＸＸ
畑で表わされる３−メチル、３−メトキシ、又は３−ヒ
ドロキシ化合物をつくる。３−メチル化合物が望まれる
時には、式×ＸＸ肌化合物を式ＣＨ３Ｍｇハロ（ここで
ハロはクロロ、ブ。

モ、又はヨード）のグリニヤ試薬でメチル化し、続いて
グリニャ鍔体を加水分解する。この目的には、ハロがブ
ロモであるのが好ましい。この反応は、反応溶媒として
ジヱチルェーテルを使用し、グリニャ錆体を加水解する
のに塩化アンモニウム飽和水溶液を使用して、グリニャ
反応に対する通常手順によって実施される。３ーヒドロ
キシ化合物が望まれる時には、式×ＸＸ皿化合物の還元
はェステル又は酸基、又は炭素一炭素二重結合の還元が
望ましくない時にはこれを還元しないような既知のケト
ンカルボニル還元剤の任意のものを使用して達成される
。

これらの例は、金属ポロ／・ィドラィド、特にナトリウ
ム、カリウム、及び亜鉛ポロハイドライド、リチウム（
トリ−第三ブトキシ）アルミニウムハイドラィド、金属
トリアルコキシポロ／・ィドラィド類、例えばナトリウ
ムトリメトキシボロハイドライド、リチウムボロハイド
ライド、ジイソブチルアルミニウムハィドラィドであり
、又炭素−炭素二重結合の還元が問題でない時には、ボ
ラシ類である。３−メトキシ化合物が望まれる時には、
式×ＸＸ肌化合物をまず始めに還元すると３−ヒドロキ
シ化合物を生じ、次にヒドロキシを−ＯＣＨ３部分と置
換することによって３−ヒドロキシ化合物をエーテル化
する。

この目的には、好ましくはルイス酸、例えば三弗化棚素
エーテル化合物、塩化アルミニウム又はフルオロ棚酸の
存在下に、ジアゾメタンを使用してよい。フイーザー（
Ｆｉｅｓｅｒ）ら「有機合成試薬（Ｒｅａ群ｎｔｓのｒ
び餌ｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」ジョン・ウイリー・
アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク、（１
９６７年）１９１頁を参照。

反応は適当な不活性溶媒、好ましくはジェチルェーテル
中のジアゾメタンの溶液を式×ＸＸＷ化合物と混合して
実施される。概して反応は約２５ｑ０で進行する。３−
ヒドロキシのアルキル化に対するもう一つの方法は、三
弗化棚素エーテル化合物の存在下のアルコールとの反応
による。

こうしてメタノール及び三発化棚素エーテル化合物は、
約２５０の反応温度と続いて慣用的に薄層クロマトグラ
フィ（ＴＬＣ）によってメチルエーテルを生成する。３
−ヒド。

キシのアルキル化に対するもう一つの方法は、金属酸化
物又は水酸化物、例えば酸化バリウム、酸化銀、又は水
酸化バリウムの存在下にァルキルハラィド、例えば沃化
メチルの反応による。次に不活性溶媒、例えばベンゼン
又はジメチルホルムアミドを加える。反応体を一緒にか
きまぜて、２５〜７５ｑｏの温度に保持するのが好まし
い。３−ヒドロキシをアルキル化する更にもう一つの方
法は、まずヒドロキシをメシロキシ（すなわちメタンス
ルホネート）又はトシロキシ（すなわちトルヱンスルホ
ネート）へ転化し、そのあとで金属メトキシド例えばカ
リウムメトキシドとの反応によってメシロキシ又はトシ
ロキシを一ＯＣＨ３部分へ転化することによる。

メシレート又はトシレートは、式×ＸＸＷ中間体をピリ
ジン中の塩化メタンスルホニル又は塩化トルヱンスルホ
ニルと反応させてつくられる。それからメシレート又は
トシレートをピリジン中の適当なカリウム又はナトリウ
ムメトキシドと混合し、反応は約２ｙｏで順調に進む。
副反応をさげるためには、メシレートに基づいて１当量
のメトキシドが好ましい。

上の３−メチル、３ーヒドロキシ、又は３−メトキシ化
合物は、３（ＲＳ）−ェピマ−混合物として得られる。

式×ＸＸＷ化合物の３（ＲＳ）ーヒドロキシヱピマ−類
は、シリカゲルクロマトグラフィを使用して適当に分離
される。その代わりに、３（ＲＳ）ーヒドロキシェピマ
−混合物は、この技術に知られたとおりに本発明の最終
プロスタグランジン型化合物類をつくる図Ａの方法にお
けるこの時点で、分離されてもよい。同様にエーテル化
の前に３ーヒドロキシェピマーを分離する場合には、３
−メトキシェピマーが分離される。３−メチル化合物類
は最も有利にプロスタグランジン型メチルェステルとし
て各々のェピマー混合物へ分離される。

式×ＸＸＩＸ化合物は、約２ｙｏでメタノール中のアル
カリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムによる脱アシル化に
よって、式×ＸＸ風化合物からつくられる。

次に式〆Ｌ化合物は、ブロッキング基−ＯＲ．ｏによる
遊離ヒドロキシ部分又は複数のヒドロキシ部分の置換に
よって、式×ＸＸＩＸ化合物からつくられる。この技術
に知られたブロッキング基が本発明にも同様に使用され
る。

本発明に有用なブロッキング基Ｒ，ｏは‘１ーーテトラ
ヒドロプラニル ‘２｝ テトラヒドロフラニル 又は ‘３｝式 の基を包含する。

式中Ｒ，．は１〜１８個の炭素原子のアルキル、３〜ｌ
ｑ圏の炭素原子のシクロアルキル、７〜１２個の炭素原
子のァラルキル・フェニル、（１〜４個の炭素原子のァ
ルキルの１個、２個又は３個で置換された）フェニルで
あり、Ｒ，．とＲ，３は同じ又は別のものであるが、水
素、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニル、又は（
１〜４個の炭素原子のアルキルの１個、２個又は３個で
置換された）フェニルであるか、又はＲ・・とＲ，３を
一緒に取ると‐（ＣＨ２）ａ−又は一（ＣＨ２）ｂ−ｏ
一（ＣＨ２）ｃ−であるが、ここでａは３、４、又は５
であり、ｂは１、２、又は３であり、ｃは１、２、又は
３であるが、但しｂプラスＣが２、３、又は４であるこ
とを条件としており、またＲ４は水素又はフェニルであ
る。ブロッキング基Ｒ，。がテトラヒドロピラニルの時
には、テトラヒドロピラニルェーテルはｐ−トルェンス
ルホン酸又はピリジン塩酸塩のような酸縮合剤の存在下
にジクロロメタンのような不活性溶媒中で、式×ＸＸＩ
Ｘ化合物と２，３−ジヒドロピランとの反応によって得
られる。ジヒドロピランは大過剰で、好ましくは理論量
の４〜１坊音で使用する。反応は通常約２０〜５び○で
１５〜３０分で終了する。ブロッキング基がテトラヒド
ロフラニルの時には、２，３ージヒドロフランが代わり
に使われる。ブロッキング基が上に定義したような式Ｒ
ＩＩ−「ｎ「「Ｃ＜Ｒ１２）−℃日＜Ｒ１３）＜Ｒ１４
）の時には、適当な試薬はピニルェーテル、例えばイソ
ブチルビニルェーテル又はＲ，．、Ｒ，２、Ｒ，３及び
Ｒ，４が上の定義のとおりの式Ｒ，．一○一Ｃ（Ｒ，２
）＝Ｃ（Ｒ，３）（Ｒ，４）任意のビニルェーテル、又
は不飽和環式又は複素環式化合物、例えば１ーシクロ−
へキセン−１ーイルメチルェ−テル又は５，６ージヒド
ロ−４−メトキシ山２日ーピランである。シー・ピー・
リース（Ｃ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ）等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．ＳＭ．，８９巻３３６６頁（１９６７年）を参照。こ
のようなビニルヱーテル類および不飽和物類に対する反
応条件は、上のジヒドロピランに対するものと同様であ
る。次に式〆ＬＩ化合物はエチレン不飽和を還元せずに
式ＸＬラクトンの還元によってつくられる。この目的に
は水素化ジィソブチルアルミニウムが使われる。この還
元を−６０なし、し一７０００で実施するのが好ましい
。式×ＬＤ化合物は、適当な（の−カルボキシアルキル
）トリフエニルホスホニウムフロマイド、Ｂ【ｅ（Ｃ６
日５）３一Ｐ由−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｇ一ＣＦ２−ＣＯ
Ｏ日、及びナトリウムジメチルスルフイニルカルバニド
から誘導されるウィティヒ試薬を使用するゥィティヒア
ルキル化によって、式×ＬＩラクトールからつくられる
。

反応を約２ｙｏで実施するのが好都合である。このウィ
ティヒアルキル化に使用されるホスホニウム塩は、本発
明の新規化合物を表わしており、その製造は以下に図○
及びＥと一緒にして本文中に論じられている。式×Ｌｍ
化合物は、次々に−ＯＲ，。基を遊離ヒドロキシ部分に
置換し、またＲ７がメチルの時には、こうしてつくられ
る遊離酸を有利にはジアゾメタンでェステル化し、これ
までに分離をしていなかった場合にはＣ−１５ェピマー
を分離し、続いてこうしてつくられるカルボキシ酸ヱス
テルをより一般的なＲ，部分へ転化することによって、
式〆ＬＯ化合物から得られる。ブロッキング基の加水分
解は、好ましくは５ぷ０より低温で、例えばメタノール
−ＨＣ１、酢酸−水ーテトラヒドロフラン、〈えん酸水
溶液又は燐酸水溶液−テトラヒドロフランによって実施
され、それによって副生物としてＰＣん型化合物類の形
成が避けられる。

Ｒ７がメチルの時には、Ｃ−１５ェピマーの効果的分離
を行うためにこうしてつくられる遊離酸をそのアルキル
ェステル誘導体、好ましくはそのメチルェステル譲導体
へ転化する。この目的には、以下に述べるェステル化方
法を使用してよい。次に１５（ＲＳ）ーェビマー類をシ
リカゲルクロマトグラフィによって分離することが好都
合である。最後に上でつくられるアルキルェステルは、
下に述べる方法と手順によってより一般的なＲ，部分へ
転化される。式×ＬＷは式×ＬＯ化合物からもつくられ
る。式×ＬＯから式×Ｌｍ化合物への転化に使用される
同じ手順が使われるが、但しブロッキング基の加水分解
の前に式×ＬＯ化合物の９ーヒドロキシ基を酸化して９
−オキソ基を形全させる。この酸化はジョーンズ試薬を
使用して実施されるのが好ましい。次に式×ＬＷＰＧＥ
２型化合物を還元すると、式×ＬＶＰＧＥ，型化合物、
又は式ＸＬＮ１３ １４−ジヒドロ−ＰＧＥ，型化合物
が生成する。

この転化に有用な試薬はこの技術に知られている。木炭
上のパラジウム又はアルミニウム上のロジウムのような
触媒と共に大気圧又は低圧で水素を使用するのが有利で
ある。例えばィー、ジェー・コリー（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅ
ｙ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．９１巻５６７刀頁
（１９６９年）及びピー・サムェルソン（Ｂ．Ｓａｍｕ
ｅｌｓｓｏｎ）、Ｊ．Ｂｊ０１．Ｃｈｅｍ．２３９巻４
０９１頁（１９６４年）を参照。ＰＧＥ，型化合物類に
対しては、１当量の水素が吸収される時に還元を終了さ
せる。１３ １４ジヒドロ−ＰＧＥ，型化合物類に対し
ては２当量が吸収される。

ＰＧＥ，型化化合物類に対しては、トランス−１３ １
４一不飽和の存在下にシス−５，６−炭素−炭素二重結
合の還元を選択的に行なうニッケルポライドのような触
媒を使用するのが好ましい。これらの生成物混合物をシ
リカゲルクロマィトグラフィによって分離するのが好都
合である。上記のＰＧＥ２型化合物を還元して対応する
ＰＧＥ，−及び１３ １４−ジヒドロ−ＰＧＥ，型化合
物をつくる方法は、本発明のＰＧＦ．Ｑ及び１３，１４
−ジヒドローＰＧＦ，Ｑ型化合物類を対応する式×Ｌｍ
のＰＧＦ２Ｑ型化合物からつくるにも使用してよい。

函Ｂには別の方法が示されており、これによって本発明
のＰＧＦ２Ｑ型化合物が本発明の対応するＰＧＥ型化合
物へ転化される。この方法はこの技術に知られている。
例えば合衆国特許第３，８２２，３０３号を参照。図Ｂ
の式×Ｌ縄化合物は、式ＸＬ肌化合物のＣ−９ヒドロキ
シよりもＣ−１１及びＣ−１５ヒドロキシの選択的シリ
ル化によって、式×ＬＷ化合物からつくられる。次にこ
の技術に知られた方法により、例えば図Ａの手順を使用
して、９−ヒドロキシ基を酸化すると、９ーオキソ基を
生ずる。次に式Ｌ化合物はこの技術に知られた方法、例
えば酢酸と水及び、ヱタ／ールのような水と混ざる溶媒
を使用し、環境温度で２〜６時間シリル基を加水分解す
ることによって式×ＬＩＸ化合物からつくられる。これ
らのシリル化剤はこの技術に知られた方法によってつく
られる。例としてポスト（Ｐｏｓｔ）「シリコーン類及
びその他有機シリコーン化合物（Ｓｉｌｉｃｏ船ｓ ａ
Ｍ Ｏｔｈｅｒ仇餌ｎｉｃＳｉｌｉｃｏｎｅＣｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ）」レインホールド出版社、ニューヨーク、Ｎ
．Ｙ．（１９５９年）を参照。シリル化手順も同機にこ
の技術に知られている。例としてピアース（Ｐｉｅｒｃ
ｅ）、「有機化合物のシ リ ル 化 （ ＳｉＭａｔ
ｉｏｍ ｏｆ ○ｒ鱗ｎＩＣＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）」ピ
アース．ケミカル社、イリノイ州ロックフオード（１９
＄年）を参照。図Ｃは式ＬＩＰＧＥ型化合物類から対応
するＰＧＦ−、ＰＧＡ−、及びＰＣＢ型化合物類への転
化を示す。

図Ｃで〜はアルファ又はベータ立体配置でのヒドロキシ
の結合を示す。式ＬＯのＰＧＦＢ型化合物類は、式ＬＩ
のＰＧＥ型化合物類のカルボニル還元によってつくられ
る。

これらのカルボニル還元は、既知プロスタン酸の環カル
ボニル還元に対してこの技術に知られた方法で実施され
る。例えば、ベルグストローム（段ｒｇ−ｓｔｒｏｍ）
ら、Ａｒｋｉｖ．ｋｅｍｉ．，１９巻５６３頁（１９６
３年）、Ａｃね．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１６巻９６９
頁（１９６２年）、及び英国特許明細書第１，０９７，
５３３号を参照。炭素−炭素二重結合又はェステル基と
反応しないような任意の還元剤を使用する。好ましい試
薬は水素化リチウム（トリ第三ブトキシ）アルミニウム
、金属棚水素化物、特にナトリウム、カリウム、及び亜
鉛側水素化物、金属トリルアルコキシ欄水素化物、例え
ばナトリウムトリメトキシボロ／・ィドラィドである。
次にプロスタン酸誘導体のＣ−９ェピマー類の額以体の
対の分離にこの技術に知られた方法で、アルファ‐及び
ベータヒドロキシ還元生成物の混合物は個々のＰＧＦＱ
−及びＰＧＦＢェピマーへ分離される。参考として前掲
ベルグストロームら、グランストローム（Ｇｒａｎｓｔ
ｒｏｍ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４０巻４５７
頁（１９６３王）、及びグリーン（Ｇｒｅｅｎ）ら、Ｊ
．ＬｉｐｉｄＲｅｓｔａｒｃｈ男琶１１刀頁（１９６５
年）を参照。

特に好ましい分離法は順相、逆相両方の分配クロマトグ
ラフィ手順、調製用簿層クロマトグラフィ、及び向流分
配手順である。式Ｌｍに包括される種々のＰＧＡ型化合
物類は、式ＬＩの対応するＰＧＥ型化合物の酸性脱水に
よってつくられる。

これらの酸性脱水は、既知プロスタン酸誘導体類の酸性
脱水に対してこの技術に知られた手順によって実施され
る。例えばバイク（Ｐｉｋｅ）ら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ
が ｏｆｔｈｅ ＮｏｂｅｌＳＭｍｐ。ｓｉｍｍ□、ス
トックホルム（１９６６王）、インターサイエンス・ハ
プリツシヤーズ、ニユーヨ−ク、１６２〜１６３頁（１
９６７年）、及び英国特許明細書第１，０９７，５３３
号を参照。この酸性水には２〜６個の炭素原子のアルカ
ル酸、特に酢酸が好ましい酸である。この酸性脱水には
滋酸の希水溶液、例えば特に可溶化希釈剤例えばテトラ
ヒドロフランの存在下における塩酸も試薬に使れるが、
これらの試薬はェステル反応体の部分的加水分解を起す
かもしれない。

式ＬＷに包括される種々のＰＧ母型化合物類は、式ＬＩ
に包括される対応ＰＧＥ型化合物類の塩基性脱水によっ
て、又は式Ｌｍに包括される対応ＰＧＡ型化合物類を塩
基と接触させることによってつくられる。

これらの塩基性脱水及び二重結合の移動は、既知プロス
タン酸議導体の同様な反応に対してこの技術に知られた
方法で実施される。例えばベルクストローム（技ｒ鱗ｔ
ｒｏｍ）ら、ジャーナル・オプ・バイオロジカル・ケミ
ストリ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ）、２斑巻、３５５５
頁（１９６３年）を参照。塩基は、水溶液が１０より大
きいｐＨをもつものである。好ましい塩基は、アルカリ
金属水酸化物である。水、及び均質な反応混合物をつく
るのに十分な量の水と混ざるアルカノールの混合物が、
反応媒体として適している。ＰＧＥ−又はＰＧＡ型化合
物は、ＰＧＢ型化合物に対して特徴的な２７８ｈ山近辺
の紫外線吸収で示されるように、もはやＰＧＢ型化合物
が生成しなくなるまで、このような反応媒体中に保持さ
れる。図Ａ、Ｂ及びＣの方法段階に従って、光学活性化
合物類は光学活性中間体類から得られる。

図Ａ、Ｂ及びＣの方法に対応する反応でラセミ中間体を
使用する時は、ラセミ化合物が得られる。これらのラセ
ミ生成物をラセミ型で使用してもよく、又は好ましい場
合にはこの技術に知られた手順によってこれらを光学活
性異性体へ分割してもよい。図Ａ、Ｂ及びＣの転化によ
っては、Ｃ−１５の立体化学は変化しない。

プロスタグランジン型化合物の１５−ェピ生成物は、１
５ーェピ反応体から得られる。これらの１５−ヱピ生成
物をつくるもう一つの方法は、この技術に知られた方法
によって１５Ｑ−ェピー立体配置をもつＰＧＦ，一又は
ＰＧＥ，型化合物を異性化するこをによる。例えばバイ
ク（Ｐｉｋｅ）ら、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・
ケミストリ（Ｊ・０ｒｇ．Ｃｈｅｍ）、３４巻３５５２
頁（１９６乎王）を参照。

図Ｄ及びＥは、本発明の新規ホスホニウム中間体を有利
に製造する二つの方法を提供している。

図Ｄについてみると、式ＬＸの直鎖山一フロモアルカン
酸はこの技術に知られているか、またはこの技術に知ら
れた方法によってつくられる。式ＬＸＩアルデヒドは、
この技術に知られた方法で式ＬＸ酸からつくられる。例
えば水素化リチウムアルミニウムを使用して、式ふＸ酸
をその対応する第二級アルコールへ還元し、生ずるアル
コールを過マンガン酸カリウム水溶液中で塩基と一緒に
加熱することによって酸化させると、式ＬＸＩアルデヒ
ドを生ずる。式ＬＸロシアノヒドリンは、この技術に知
られた方法により、例えばシアン化ナトリウム水溶液を
使用するか、又は亜硫酸塩添加反応によってつくられる
。

次に式ＬＸｍＱーヒドロキシアルカン酸は、この技術に
知られた方法によってつくられる。

例えば還流温度でジメチルスルホキシド溶媒中で酸性条
件下における加水分解を使用するのが有利である。この
あと式ＬＸ肌ｑ−ケトアルカン酸は、この技術に知られ
た方法によって式ＬＸｍ化合物の酸化によってつくられ
る。

この目的にはジョーンズ試薬を使用するのが有利である
。式ＬＸＶェステル、好ましくはＲ，６がメチルの場合
のメチルェステルは好ましくは下に述でる銀歯のェステ
ル化方法を使用して、式ＬＸＷ化合物からつくられる。

次に式ＬＸＷの−ブロモアルフアジフルオロアルカン酸
ェステルは、六熱化モリブデン及び三弗化棚素を式ＬＸ
Ｗアルファケトアルカン酸ェステルと反応させる弗素化
によってつくられる。この反応は、塩化メチレン溶媒中
で−３５℃より購い反応温度で実施するのが有利である
。次に式ＬＸＷ遊離酸は式ＬＸＷメチルェステルのけん
化によってつくられる。本発明のＰＯＦ型ェステルのけ
ん化に使われるようなけん化を使用するのが有利である
。

図Ｅは、５個の炭素原子の鎖長をもつ■ーフロモアルフ
アジフルオロ酸を有利に製造する都合のよい方法を提供
している。

天然プロスタグランジンと．同じカルボキシ鎖長をもっ
た本発明のプロスタグランジン型化合物を望むときには
、この図の方法で適当な酸が得られ、それから図Ａに述
べる必要なウィティ試薬がつくられる。式ＬＸ風化合物
のメチルフロェートはこの技術に知られているか又はこ
の技術に知られた方法によってつくられる。

この図の目的にはＲ，８がメチルである場合のメチルェ
ステル型でこれを使用すると好都合である。式ＬＸＫテ
トラヒドロ誘導体は、接触水素添加によって式斗Ｘ風化
合物からつくられる。例えば、木炭上のパラジウム触媒
を使用すると有利である。次に式ＬＸＸ化合物は、式Ｒ
，９−ＣＯＢての酸臭化物を使用して、式ＬＸＫ化合物
の複秦環の開裂によってつくられる。これらの酸臭化物
はこの技術に知られているか、又はこの技術に知られた
方法、例えば醗無水物と無水ＨＢｒとの反応によってつ
くられる。これらの目的には、Ｒ，９がメチルであるの
が好ましい。次に式ＬＸ幻化合物は、例えばこの技術に
知られたような酸性条件を使用して、アルファアシル基
の加水分解によって式ＬＸＸ化合物からつくられる。

次に式ＬＸ馴化合物は、式ＬＸ紅アルファヒドロキシェ
ステルの酸化によってつくられる。この酸化はジョーン
ズ試薬を使用して有利に行なわれる。次に式ＬＸＸｍは
、式ＩＸ馴化合物の弗素化によってつくられる。この目
的には上記のように六弗化モリブデンと三発化棚素が使
用さる。最後に式ＬＸＸＷ化合物は、上記のようにアル
キルェステルのけん化によって式ＬＸＸｍ化合物からつ
くられる。次にウィティヒ試薬はトリフェニルホスフイ
ンとの反応によって式ＬＸ肌又は式ＬＸＸＷ化合物から
つくられる。

従って、式〔式中ｇは２〜４〕のトリフェニルホスホニ
ニウム塩がつくられる。

上記のように本明細書に記載の方法は、種々の経略から
酸類又はェステル類へ至る。

アルキルェステルが得られ、かつ酸を望む場合には、Ｆ
型プロスタグランジンに対してこの技術で知られたけん
化手日頃を使用してよい。

Ｅ型プロスタグランジン類のアルキルヱステル類には、
この技術に知られた方法によりェステルから酸型への酵
素的転化方法を使用してよい。

参考としてィー・ジー・ダニェルス（Ｂ・Ｇ・Ｄａｎｉ
ｅｌｓ）、ェステラーゼの製造方法、合衆国特許第３，
７６１，３５６号を参照。酸がつくられてアルキル、ェ
ステルを望む時には、ェステル化は酸と適当なジアゾ炭
化水素との相互作用によって有利に達成される。

例えばジアゾメタンを使う時には、メチルェステルがつ
くられる。例えばジアゾェタン、ジアゾブタン、１ージ
アゾー２−エチルヘキサン、およびジアゾデカンを同様
に使用して、それぞれエチル、ブチル、２−エチルヘキ
シル、およびデシルェステル類が得られる。ジアゾ炭化
水素類とのェステル化は、適当な不活溶媒、好ましくは
ジェチルェーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を、有利に
同じ又は別の不活性希赦剤中の酸反応体と混合すること
によって実施される。

ェステル化反応が終了してかる、溶媒を蒸発によって除
去し、所望により慣用の方法、好ましくはクロマトグラ
フィによってェステルを精製する。望んでいない分子の
変化をさげるために酸反応体とジアゾ炭化水素との接触
を、望むェステル化を行なわせるために必要な時間より
長くしない、好ましくは約１分ないし約１０分とするこ
とが好まれる。ジアゾ炭化水素類はこの技術に知られて
いるか、又はこの技術に知られた方法でつくられること
ができる。例えば「有機反応（０【鉾ｎｌｃＲｅａｃｔ
ｉｏ船）」ジヨン・ウイリー・アンド・サンズ社、ニュ
ーヨーク、Ｎ．Ｙ．，第８巻斑９〜３嬰頁（１９５仏王
）を参照。酸化合物類のカルポキシル部分のェステル化
の代りの方法は、遊離酸を対応する銭塩へ転化し、続い
てこの塩と沃化アルキルとの相互作用からなる。

適当な沃化物の例は沃化メチル、沃化エチル、沃化ブチ
ル、沃化ィソブチル、沃化第三ブチル等である。銭塩は
慣用の方法、例えば酸を冷希アンモニア水溶液中に溶解
し、過剰のアンモニアを減圧下に蒸発させ、次に化学論
量の硝酸銀を加えることからなる。本発明のフェニル、
置換フェニル、並びに次のェステル類及び を対応するフェノール類又はナフトール及び遊離酸ＰＧ
化合物類からつくるには、生成物の収率と純度について
は異なるが、種々の方法が利用できる。

このようにある方法では、ＰＧ化合物を第三級アミン塩
に転化し、ピパロィルハラィドと反応させると混合酸無
水物を生じ、次いでこれをフェノールと反応させる。

そのわりにピバロィルハラィドの代わりにｐ−トルェン
スルホニルクロライドのようなアルキル又はフェニルホ
スホニルハライドを使用する。例えばベルギー特許第７
７５，１０６号及び７７０ ２９４号、ダアウェント．
ファームドック第３３７０５Ｔ及び３９０１１Ｔ号を参
照。更にもう一つの方法は、カップＩＪング試薬のジシ
クロヘキシルカルボジイミドを使用するものである。フ
ィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）ら、「有機合成試薬」（Ｒｔ
ａ袋ｎＧｆｏｒ仇鞍ｎ；ｃＳｙｎｔｅｓｉｓ）２３１〜
２３６頁、ジョン．ウィリー．アンド．サンズ社、ニュ
ーヨーク（１９６７年）を参照。溶媒としてピリジソ中
の２〜１０モル当量のジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下に、ＰＧ化合物を１〜１０モル当量のフェノー
ルと接触させる。しかしこれらのェステル類をつくる好
ましい新規方法は、‘１｝第三級アミンの存在下にＰＧ
化合物とィソブチルクロロフオルメートによる混合無水
物を形成し、また‘２’この無水物を適当なフェノ−ル
又はナフトールと反応させるという段階からなる。

光学活性のＰＧ化合物に対しては、混合無水物は次式で
表わされる。

式中 Ｘ、Ｙ、ｇ、Ｍ，及びＱ，は上に定義 されたとおりである。

無水物の形成は、速度が妥当な早さで、しかも副反応が
最少限となるように−４００ないし＋６０ｏ、好ましく
は−１ｏｏないし＋１００の温度範囲で実施される。

ィソブチルクロロフオルメート試薬を過剰量で、例えば
ＰＯ化合物のモル当り１．２なし、し４．０モル当量ま
でを使用するのが好ましい。反応を溶媒中で行なうのが
好ましく、この目的にはアセトンが好ましいが、但しア
セトニトリル、ジクロロメタン、及びクロロホルムのよ
うなその他の比較的極性のない溶媒を使用する。反応を
第三級アミンの例えばトリェチルアミン存在下に行ない
、一緒に生成するアミン塩酸塩が普通には析出するが、
次段階のため除去する必要はない。混合無水物全部がェ
ステルに確実に転化されるように、フェノールを当量又
は過剰量で使用するのが好ましい。過剰のフェノールは
本明細書に記載の方法又はこの技術に知られた方法、例
えば結晶化によって生成物から分離される。第三級アミ
ンはェステル化の塩基触媒であるばかりでなく、都合の
よい溶媒でもある。この目的に有用な第三級アミンのそ
の他の例は、Ｎーメチルモルホリン、トルエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、及びジメチルアニリン
を包含する。これらを使用して差支えないが、２−メチ
ルピリジンとキノリンは遅い反応しか得られない。２，
６ージメチルルチジンのような高度に立体障害されたア
ミンは、遅い反応のため有用ではない。

無水物との反応は室温（約２０〜３０ｑｏ）で順調に進
み、薄届クロマトグラフィによる慣用方法で照合される
。

この技術に知られた方法に従って反応混合物を仕上げる
と、ェステルを生じ生成物は例えばシリカゲルクロマト
グラフィによって精製される。

固体ェステルは、溶媒中のェステル飽和溶液を冷却又は
蒸発させるか、又はジヱチルェーテル・へキサン、又は
水のような水と混ざる非溶媒を加えることによる、酢酸
エチル、テトラヒドロフラン、メタノール及びアセトン
を含めた種々の溶媒から結晶化によって自由に流動する
結晶型に転化される。次に結晶を慣用手法、例えばろ過
又は遠心分離によって集め、少量の溶媒で洗い、減圧下
に乾燥する。これらを緩い窒素又はアルゴン流の中で、
又は約７５ｑｏに暖めて乾燥してもよい。結晶は通常、
多くの応用に対して十分なほぞ純粋であるが、各々の再
結晶後に改良された純度を得るため同じ一般手順によっ
てこれらを再結晶してよい。本発明の方法によって遊離
酸型でつくられる本発明の化合物類は、対応する無機又
は有機塩基の適当量での中和によって薬学的に受入れら
れる塩類へ転化される。

塩基の例は上に列挙した腸イオン及びアミン類に相当す
る。これらの転化は、この技術において無機すなわち金
属又はアンモニウム塩の製造に一般に有用であることが
知られている種々の手順によって実施される。主順ほ選
択は、部分的にはつくろうとする個々の塩の溶解度特性
に左右される。無機塩の場合には、望む無機塩に対応す
る水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩の化学量論量を含有
する水中に、本発明の酸を溶解するのが普通には適して
いる。例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は
重炭酸ナトリウムをこのように使用すると、ナトリウム
塩溶液を生ずる。水の蒸発、又は中程度の極性の水と混
ざる溶媒、例えば低級アルカノール又は低級アルカ／ン
の添加は、固体無機塩を望むのであればこの型を生ずる
。アミン塩をつくるには、本発明の酸を中程度又は低い
極性の適当な溶媒中に溶解する。

前者の例はエタノール、アセトン、および酢酸エチルで
ある。後者の例はジェチルェーテルとベンゼンである。
次に望む腸イオンに対応するアミンの少なくとも化学量
論量をこの溶液に加える。生ずる塩が沈殿しない場合に
は、低極性の混ざる希釈剤の添加又は蒸発によって、普
通には固体型で得られる。アミンが比較的揮発性の場合
には、任意の過剰量は蒸発によって容易に除去できる。
揮発性のより少ないアミン類の化学量論量を使用するの
が好ましい。陽イオンが第四級アンモニウムである場合
の塩類は、水溶液中の対応する水酸化第四級アンモニウ
ムの化学量論量に本発明を酸を混合し、続いて水を蒸発
することによってつくられる。

本発明の方法によってつくられる本発明の酸類又はェス
テル類は、式×ＶＩヒドロキシ化合物とカルボキシアシ
ル化剤、好ましくは低級アルカン酸の、すなわち１〜８
個の炭素原子のアルカン酸の無水物との相互作用によっ
て、低級アルカノェート類に転化される。

例えば無水酢酸を使用すると対応するアセテートを生ず
る。同様に無水プロピオン酸、無素ィソ酪酸、及び無水
へキサン酸を使用すると、対応するカルボキシアシレー
ト類を生ずる。カルボキシアシル化は、好ましくはピリ
ジン又はトリェチルアミンのような第三級アミンの存在
下に、ヒドロキシ化合物と酸無水物を混合することによ
って有利に行なわれる。

実質量的過剰の無水物、好ましくはヒドロキシ化合物反
応体のモル当り約１０ないし約１０．０００モルの無水
物を使用する。過剰の無水物は反応の希釈剤及び溶媒と
しての役目を果す。この技術において得られるような不
活性有機希釈剤又は溶媒、例えばジオキサンも添加でき
る。反応によって生ずるカルボン酸、並びにヒドロキシ
化合物反応体中に存在する任意の遊離カルボキシル基を
中和するのに十分な量の第三級アミンを使用するのが好
ましい。カルボキシアシル化反応を約００ないし１００
００の範囲で実施するのが好ましい、必要な反応時間は
反応温度、及び無水物と第三級アミン反応体の性質のよ
うな因子によって変わる。

無水酢酸、ピリジン、及び２５３０の反応温度では、１
２〜２岬時間の反応時間が使われる。カルボキシアシル
化生成物は慣用方方法によって反応混合物から単離され
る。例えば、過剰量の無水物を水で分解し生ずる混合物
を酸性にしてから、ジェチルェーテルのような溶媒で抽
出する。望むカルボキシアシレートは蒸発によってジェ
チルェーテル抽出液から回収される。次にカルボキシア
シレートは慣用方法により、有利にはクロマトグラフイ
又は結晶化によって精製される。本発明ま以下の実施例
と調製例によってより完全に理解できる。温度はすべて
セツ氏の度数である。

赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）はパーキン・ェルマ−・
４２１赤外線スベクトロフオトメーター上で記録されて
いる。

他に特定されている時以外は、未希釈（まぜもの）ない
）試料が使われている。紫外線スペクトル（ＵＶ）はキ
ャリー．モデル１５スベクトロフトメータ一上に記録さ
れている。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリアンＡ−６０ス
ベクトロフオートメータ−上で、デユーテロクロロホル
ム溶液を使用し、内部標準としてテトラメチルシランを
使用しと記録されている。質量スペクトルはＴＯ−４光
源（イオン化電圧７位Ｖ）によるアトラスＣＨ−４質量
スベクトロメーター上に記録されている。クロマトグラ
フイ溶離液フラクションの収集は、溶離液前線がカラム
底部に達した時に始まる。

本明細書中の「塩水」とは、塩化ナトリウム飽和水溶液
のことである。

薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）に使用されるＡ−ＩＶ
溶媒系は、ェム・ハンバーグ（Ｍ・比ｍ戊ｒｇ）および
ビー・サムエルソン（Ｂ・Ｓａｍｅｌｓｓｏｎ）、Ｊ・
Ｂｊｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４１巻２５７頁（１９６６年）
に従って酢酸エチル−酢酸−２，２，４−トリメチルベ
ンタンー水（９０：２０：５０：１００）からつくられ
る。

スケリソルブＢ（ＳＳＢ）とは異性体へキサン類の混合
物のことである。

本明細書中で使用されるシリカゲルクロマトグラフィは
、溶離、フラクション収集、およびＴＬＣ（薄層クロマ
トグラフィ）によって所望の生成物を含有するが、出発
材料と不純物を含まないことが示されたフラクションを
一緒にすることを包含したものと理解される。

融点（ＭＰ）はフィッシャー＝ジョーンズの融点測定装
置で測定された。

ＤＤＱとは、２，３ージクロロー５．６ージシアノ−１
，４ーベンゾキノンのことである。

ＴＨＦとはテトラヒドロフランのことである。

調製例 １３Ｑ−へンゾイロキシ−５Ｑ−ヒドロキシ−
２８一（３−オキソー４ーフエノキシートランスー１ー
フェニル）−ＩＱーシクロベンタン酢酸ｙ−ラクタン（
ＸＸＸ肌：Ｒ５は水素、Ｒ９はペンソイル、及びＱ，は
図Ａを参照。

Ａ まず、ジメチル３ーフェノキシアセトニルホスホネ
ートをつくる。

テトラヒドロフラン７００地中のジメチルメチルホスホ
ネート７５夕の溶液を窒素下に−７６０に冷却しｎ−ブ
チルリタウム（ヘキサン中の１．６モル溶液４０物上）
を加え、温度を−５５つ０より低く保持する。混合物を
１０分間かきまぜ、これに塩化２ーフェノキシアセチル
４４夕を徐々に加え、再び温度を−５５ｑ０より低く保
持する。反応混合物を−７５ｑ０で２時間、次に約２５
午０で１曲時間かきまぜる。混合物を酢酸で酸性にし、
減圧下に濃縮する。残留物をジェチルェーテルと水との
間で分配し、有機層を乾燥して上記の中間体８２夕まで
濃縮する。更にシリカゲルクロマトグラフィによって精
製すると、ＮＭＲの吸収を７．４〜６．７（マルチブレ
ツト）、４．７８（シングレット）、４．８及び４．６
（二つのシングレツト）、及び３．４〜３．０４（タブ
レット）６にもつ分析試料を生ずる。Ｂ 次にホスホネ
ート陰イオン（ィリド）を以下のようにつくる。

ジメチル３ーフエノキシアセトニルホスホネート（段階
Ａ、９．３夕）をテトラヒドロフラン２５０泌中の冷し
、（５℃）水素化ナトリウム１．７５夕へ少量ずつ加え
、生ずる混合物を約２５℃でかさまぜる。Ｃ 段階Ｂの
混合物に式×ＸＸＷ３Ｑーベンゾィロキシー２８ーカル
ポキサルテヒド−５Ｑ−ヒドロキシ−ＩＱ−シクロベン
タン酢酸ｙーラクトンの冷溶液を加え、生ずる混合物を
約１．６時間かきまぜる。

次に酢酸３の‘を加え、混合物を減圧下に濃縮する。残
留物を酢酸エチル５００必中で溶液にし、水及び塩水数
回分で洗い、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィにかけ、酢酸エチルースケリソルブＢ（
異性体へキサン類）（６：１）で溶離する。ＴＬＣによ
って出発材料及び不純物を含まないことが示されたフラ
クションを一緒にして濃縮すると、表題化合物１．７夕
を生ずる。ＮＭＲのピークは５．０〜８．２及び４．７
（シングレツト）６に見られる。調製例１の手順に従う
が、光学活性の式×ＸＸＷアルデヒドをラセミ型アルデ
ヒドと置き換えると、式×ＸＸのに対応するラセミ体３
−オキソー４ーフヱノキシ−１ープテニル化合物が得ら
れる。

調製例１の手順に従うが、塩化２ーフヱノキシアセチル
の代わりに次の酸ヱステル類、すなわちを使用して、対
応するホスホネート類、すなわち及び次いで式×ＸＸＶ
Ｏラクトン類が得られる。

式中乙は次のとおりである。調製例番号
乙調製例 ２１シメチル（２ーオキソ
−３，３ージメチルヘプチル）ホスホネートＴＨＦＩ．
３〆中のシメチルメチルホスホネート７３．７夕の溶液
にブチルリチウム４００の【を約一６６℃で徐々に加え
る。

混合物にエチル」２，２−ジメチルルヘキサノヱート５
３夕とＴＨＦ１５０の‘の溶液を加える。生ずる混合物
を−７０℃で２時間かきまぜる。次に酢酸４６叫を加え
、混合物を減圧下に濃縮する。残留物をジフルオロメタ
ン約１．２ぞと水約１５０の‘の数回分と混合し、振と
うして分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮する。蒸留により表題化合物４１．６夕を生ずる
。沸点１１７〜１２０ｑ○。調製例 ２２ ジメチル（２−オキソベプチル）ホスホネート調製例２
１の手順に従うが、調製例２１で使われるエチル一２，
２ージメチルヘキサノェートの代わりにエチルヘキサノ
ェートを使用して、本調製例の化合物がつくられる。

調製例 ２３ ジメチル（２−オキソー３，３ージフルオロヘプチル）
ホスホネート調製例２１の手順に従うが、調製例２１の
エチル−２，２−ジメチルヘキサノェートの代わり‘こ
、エチル２，２ーシフルオロヘキサノヱートを使用して
、本調製例の表題化合物がつくられる。

調製例 ２４ ジメチル（２ーオキソーシス−４ーヘプテニル）ホスホ
ネート調製例２１の手願に従うが、調製例２１のエチル
２，２−ジメチルヘキサノェートの代わりにメチルシス
ー３−へキサノェートを使用して、本調製例の化合物が
つくられる。

メチルシスー３−へキサノェートは、次のようにシスー
４一１，２ーヘプテンジオールＣＨ２（ＯＢ）−ＣＨ（
ＯＨ）−ＣＱ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２‐ＣＨ３からつくら
れる。

酢酸エチルｌｏ０似の溶液に加えたシスー４一１，２ー
ヘプテソジオール（コリー（Ｃｏｒｅｙ）、ジヤーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサェティ（Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．，９３巻１４９１頁（１９７１年）
）０．４夕を加え、環境温度で水溶液中における過沃素
酸ナトリウム（Ｎａｌ０４）の化学量論量よりやや過剰
と反応させる。

薄層クロマトグラフィによって示されるとおりに反応が
終了してから、有機層を分離し、洗って真空中で濃縮す
る。次に上の生成物シスー３ーヘキセノールを環境温度
で過マンガン酸カリウム（ＫＭ０４）水溶液の化学量論
量中で酸化させる。

次にこうしてつくられるカリウム塩から、希塩酸添加に
よって遊離酸のシス−３ーヘキセン酸が再生される。そ
のメチルェステルは、遊離酸とシァゾメタンとの反応に
よってつくられる。調製例 ２５ ジメチル（２−オキソー３，３−ジメチル−シスー４ー
ヘプトホスホネート、調製例２１の手順に従うが、調製
例２１のエチル２．２−ジメチルヘキサノェートの代わ
りにエチル２，２−ジメチルーシスー３ーヘキセノエー
トを使用して、この調製例の化合物がつくられる。

メチルシスー３−２，２ージメチル−へキセノェートの
製造は次のように進む。２ークｏｏ一２−メチルプロパ
ノールを化学量論量より実質的に過剰量の２，３−ジヒ
ドロビラ・ン中に、環境温度でかきまぜながら溶解する
。

薄層クロマトグラフィで決定されるとおりに反応が終了
してから、ＴＨＰエーテルを回収する。次にこのエーテ
ルを水溶液中のナトリウムエチルアセチリドと反応させ
る。次に有機相を分離し、シスに特異的な還元を行なう
ように、ＩＪンドラー触媒（パラジウム）上で１当量の
水素を使用して水素添加する。回収後、薄層クロマトグ
ラフィ法で示されるとおりに上のエーテルをテトラヒド
ロフラン溶媒中の酢酸水溶液と４０℃で、反応終了まで
反応させることによって、その遊離ヒドロキシへ加水分
解する。次にこの第一級アルカノールを加熱しながら過
マンガン酸カリウム水溶液で処理し、それによって対応
するアルケン酸のカリウム塩を生成させる。次に遊離酸
はこのカリウム塩と希塩酸との反応によってつくられる
。次に最終メチルェステル化合物は、上の酸とジアゾメ
タンとの通常条件下における反応によってつくられる。
実施例 ２６ジメチルー２−オキソー３，３−ジメチル
ーシスー４ーヘプテニルホスホネート、調製例２１の手
順に従うが、調製例２１のエチル２，２ージメチルヘキ
サノェートの代わりにメチルーシスー３一２，２ーシフ
ルオローヘキセノエートを使用して、本調製例の化合物
がつくられる。

メチルシス−３−２，２−シフルオローヘキセノェート
は次のようにつくられる。２−オキソ−３，４−ジヒド
ロキシ酪酸をジアゾメタンと反応させると、メチルェス
テルを生ずる。

次にェステルを化学量論量より大過剰の２，３ージヒド
ロピランと反応させると、ビス（デトラヒドロピラニル
）エーテルを生ずる。反応は、薄層クロマトグラフィで
示されるとおりに終了する。次に２−オキソ化合物を、
乾燥窒素の雰囲気下に−７８００で六発化モリブデン及
び三弗化側素と反応させて、２，２ージフルオロ化合物
へ転化する。

次にこの２，２−ジフルオロ化合物を水素化リチウムア
ルミニウムで還元すると、対応する第一級アルコールを
生ずる。回収後、このアルコールを、通常条件下にジョ
ーンズ試薬を使用して、対応するアルデヒドへ酸化する
。次に０℃でフ。

ｏピルホスホニウムブ。マイド及び水酸化ナトリウムを
使用する、ウイティヒアルキル化をジメチルスルホキシ
ド中で実施する。次にビス（テトラヒドロピラニル）エ
ーテル部分の加水分解は、希酢酸との反応によって進行
する。次にこうしてつくられるジオ−ルを調製例２４に
述べる手順に従って過沃素酸ナトリウム、過マンガン酸
カリウム、及びジアゾメタンで次々に処理する。これに
よって最終メチルェステルがつくられる。調製例 ２７ ３Ｑーベンソイロキシ−５Ｑーヒドロキシー２３一（３
ーオキソー４，４−ジメチルートランスー１ーオクテニ
ル）一ＩＱーシクロベンタン酢酸ｙーラクトン（式××
×Ｖロ：Ｒ５メチル、Ｒ９はペンゾイル、及びＱ，はｎ
ーブチル）調製例１のＢ及びＣ部の手順に従うが、ジメ
チル−３ーフェノキシアセトニルホスホネートの代わり
にジメチル−２ーオキソー３，３ージメチルヘプチルホ
スホネートを使用して、本調製例の化合物がつくられる
。

同様に、次の３Ｑ−ペンゾィロキシー５Ｑ−ヒドロキシ
−ＩＱ−シクロベンタン酢酸ｙ−ラクトン類が、調製例
２２〜２６の各々のジメチルホスホネートからつくられ
る。

調製例 ３３ ３Ｑ−ペンゾイロキシー５Ｑ−ヒドロキシ−２８（３Ｑ
ーヒドロキシ−４一フエノキシートランス−１ーブテニ
ル）一ＩＱ−シクロベンタン酢酸、ｙ−ラクトン（式×
ＸＸＶｍ：Ｒ９はペンゾイル、地はＲ５は水素、及び Ｑ，は 又は３８−ヒドロキシェ ピマ‐（式ＸＸＸＶｍ：Ｒ９はペンゾィル、地はＲ５は
水素、及びＱ，は ） 図Ｂを参照。

１，２−ジメトキシェタン１４の‘中にケトン×××Ｖ
Ｄ（調製例１、２．７夕）を含有する溶液を、乾燥１，
２−ジメトキシェタン４８必中のナトリウムポロノ・ィ
ドラィド１．１タ中の塩化亜鉛（無水４．９夕）からつ
くられる亜鉛ポロ／・ィドラ′イドの混合物にかきまぜ
て−１ｏｏ０に冷却しながら加える。

かきまぜを０で２時間続け、水７．８の【と次に酢酸エ
チル５２の上を注意深く加える。混合物をろ過し、ろ液
を分離する。酢酸エチル溶液を塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下に対応する式×ＸＸＶｍアルフ
ァ及びベータ異性体混合物まで濃縮する。異性体をシリ
カゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルで溶離
すると、式×ＸＸＶｍ化合物のアルファ及びベータ異性
体が分離する。調製例３３の手順に従うが、調製例１〜
２０及び２７〜３２に示される式×ＸＸＶｍのケトンを
使用して、次の光字活性ラクトン類が得られる。

式中乙は以下のとおりである。

調製例番号 峯式中地は
又はである。

調製例 ５９ ３Ｑーベンゾイロキシー５Ｑーヒドロキシー２８‐〔３
‐ヒドロキシ‐（級Ｓ）−３ーメチルー４−フエノキシ
ートランス一１−ブテニル〕−ＩＱ−シクロベンタン酢
酸ｙ−ラクトン（式×ＸＸＶｍ：Ｒ９はペンゾィル、Ｑ
，はｎーブチル、Ｒ５は水素、及び地は及び３ ６ーヒドロキシェビマー（式×ＸＸＶｍ：Ｒ９はペンゾ
ィル、Ｑ，はｎーブチル、Ｒ５は水素、及び地は） テトラヒドロフラン７５必中の３Ｑ−ペンゾイロキシ−
５Ｑーヒドロキシー２３一（３ーオキソー４ーフエノキ
シートランスー１ーブテニル）一ＩＱーシクロベンタン
酢酸ソーラクトン１．０夕のかきまぜた溶液へ、一７が
○で窒素下にメチルマグネシウムブロマイドのＸけエー
テル溶液１５叫を適加する。

溶液は均質となる。２時間後、エーテル−塩化アンモニ
ウムで停止させた少量について、ＴＬＣ（５０％酢酸エ
チルースケリンルブＢ）は反応終了を示す。

−７蟹０で混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液１５の
‘を滴加する。生ずる混合物をかきまぜながら環境温度
まで暖まるようにする。次に混合物をジェチルェ−テル
と水で希釈し、平衡化して分離する。水層を更に３回ジ
ェチルェーテルで抽出する。有機抽出液を一緒にし、塩
水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると生
成物を生ずる。調製例５９の手順によるが、それぞれ上
記調製例３，５，７，９，１１，１３ １５ １７，１
９ ２２、及び２４に述べる式×ＸＸＶＯラクトン類を
使用して、のラクトン類が得られる。

式中Ｚは以下のとおりである。調製例番号
窒式中松はと の混合物であ る。

実施例５９の手順に従うが、調製例１〜２０のあとに述
べるラセミ体ラクトンを使用して、対応するラセミ体３
−メチル生成物が得られる。

調製例 ７１ ３Ｑ−ペンゾイロキシ−５Ｑ−ヒドロキシ−２８−（３
Ｑ−メトキシー４一フエノキシートランス−１−ブテニ
ル）−ＩＱーシクロベンタン酢酸ｙ−ラクトン（式×Ｘ
ＸＶｍ：Ｒ５は水素、池はＱ，はｎ−ブチル、及び Ｒ９はペンゾイル）又はその３８−メトキシェピマ‐（
式×ＸＸＶｍ：Ｒ５は水素、舷はＱ，はｎーブチル、及
びＲ９はペン ゾイル） 図Ａを参照。

式×ＸＸＶｍアルファヒドロキシ化合物（調製例３３２
．０夕）又はベータヒドロキシェピマー、酸化銀４．０
夕、及び沃化メチル５０の‘をかかまぜ、還流下に総時
間加熱する。混合物を冷却してろ過し、ろ液を油２．０
夕まで濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィで分離し
、スケリソルプＢ中の３５％酢酸メチルで溶離し、ＴＬ
Ｃによって出発材料と不純物を含まずに生成物を含有す
ることが示されたフラクションを一緒にすると、式×Ｘ
ＸＶｍ表題化合物を油として生ずる。調製例７１の手順
に従い、出発材料として調製例３４〜斑の選ばれたヒド
ロキシ化合物類を使用して、各々がその対応するメチル
エーテル化合物へ転化される。式中Ｚは以下のとおりで
ある。調製例番号 Ｚ８
１ −（ＣＨ２）４−ＣＨ３８２ シスイ日２」日ゴ日
一日２」日３ 式中地は 又は である。

調製例 ８３ ３は，５Ｑージヒドロキシー２３−〔３Ｑ−ヒドロキシ
−３ーメチル‐（畑Ｓ）−４ーフヱノキシートランスー
１−フテニル〕−ＩＱーシクロベンタンアセトアルデヒ
ドｙーラクトールビス（テトラヒドロピラニル）エーテ
ル（式ＸＬＩ：Ｒ３はＱ．は 〜はＱ又は８、及びＲ，ｏはＴＨＰ（又は３８ーヒドロ
キシェピマー（式×ＬＩ：Ｍ３は及びＲ５、Ｑ，〜及び
Ｒ．ｏは上に定 義されたとおり） Ａ 図Ｂを参照。

無水メタノール２２地中の式×ＸＸＶｍ化合物（調製例
６０の化合物、１．３夕）を炭酸カリウム０．４８夕と
共に約２５℃で１時間かきまぜる。クロロホルム１５の
‘を加え、溶媒を減圧下に除去する。クロロホルム７０
必中の残留物溶液を、硫酸水素カリウム０．５夕を含有
する水１０の上、次に塩水と共に振とうし、濃縮する。
残留物をスケリンルブＢ（異性体へキサン類）数回分で
洗い、乾燥すると式×ＸＸＫ化合物３Ｑ，５ｏ−ビヒド
ロキシー２３‐〔（微Ｓ）−３ーヒドロキシー３−メチ
ル−４−フエノキシートラソス一１ーブテニル〕−ＩＱ
−シクロベンタン酢酸ｒ−ラクトン０．４夕を発生する
。次にこれをそれ以上精製せずに下で使用する。Ｂ 上
のＡ部からの式×ＸＸＩＸ化合物を、ピリジン塩酸塩（
約０．０３夕）の存在下に、ジクロロメタン１０の‘中
のジヒドロピラン０．８の【との反応によって式〆Ｌピ
ス（テトラヒドロピラニル）エーテルへ転化する。

約２．虫時間で混合物をろ過し、式×）生成物０．６夕
まで濃縮する。Ｃ 表題化合物を次のようにつくる。−
７８℃に冷却されたトルェン８の【中における上のＢ部
からの式〆Ｌピス（テトラヒドロピラニル）エーブルの
かきまぜた溶液に、ジイソプチルアルミニウムハィドラ
イド（トルヱン中の１０％溶液４．８の‘）を滴加する
。かきまぜを−７がｏで０．虫時間続け、このあとテト
ラヒドロフラン３の上と水１机上の溶液を注意深く加え
る。混合物が２ず０に暖まってから、これをろ過し、ろ
液を塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、表題化合物のア
ルファ及びベータヒドロキシ異性体類を生ずる。調製例
８３の手順に従って、調製例５９〜７０に述べた光学活
性類の各々は、式ＸＬに対応する光学活性又はラセミ型
の化合物へ転化される。こうして３Ｑ−又は３８ーヒド
ロキシ異性体類が縛られる。更に調製例６０〜７０で提
供される種々の式×ＸＸＶｍ中間体類を使用して、調製
例８３の手順に従って、次の式×ＬＩ化合物類がつくら
れる。

式中〜はアルファ又はベータであり、Ｚ次のとおりであ
る。

観測例出冒 Ｚ式中Ｍ
７はと の混合 物である。

調製例８３の手順に従うが、調製例３３〜５８の４，４
−ジメチル及びジフルオロラクトン類を使用して、次の
ラクトール類が得られる。

式中Ｚは次のとおりである。

調製例番号 Ｚ８式中舷
は又は であ る。

調製例 １２０ ３Ｑ，５Ｑージヒドロキシ−２８−（３Ｑ−メトキシー
４−フエノキシートランス一１ーフテニル）一ＩＱーシ
クロベンタンアセトアルデヒドｙーラクトールテトラヒ
ドロピラニルエーテル（式×Ｌ：Ｒ５は水素、Ｍ３はＱ
， は 〜はアルファ又はベータ、及 びＲ，ｏはＴＨＰ）及びその３８−メトキシェピマ−（
式×Ｌ：Ｍ３はＱ．は 〜はアルファ又はベータ、及び Ｒ，〇はＴＨＰ） 図Ａ参照。

Ａ 乾菱メタノール２５の‘中の式ＸＸＸＶｍベンゾィ
ロキシ化合物１．９夕と無水炭酸カリウム０．路夕を、
水分を抜出しながら１時間かきまぜる。

クロロホルム２５の‘を加え、混合物をろ過する。ろ液
を油まで濃縮し、これをクロロホルム５０の‘中に取上
げる。溶液を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、油まで濃縮する。シリカゲルクロマトグラフイによっ
て分離し、４０：６虜酢酸エチル−ＳＳＢで溶離し、Ｔ
ＬＣによって出発材料と不純物を含まずに生成物を含有
することが示されたフラクションを一緒にすると、脱ア
シル化された生成物を生ずる。Ｂ テトラヒドロピラニ
ル（ＴＨＰ）エーテルを以下のように作る。

ジクロロメタン１５０の‘中の上のＡ部からの化合物２
．３５夕、ジヒドロピラン３．５夕、及びｐ−トルェン
スルホン酸約ｏ．ｏｌ夕の混合物を３粉｝力）さまぜる
。

混合物を炭酸ナトリウム（１０％）溶液で２回、及び塩
水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下に濃
縮するとＴＨＰエーテルを生ずる。Ｃ 式ＸＬラクトー
ルを次のようにつくる。

乾燥トルェン１５０地中における上の（Ｂ部の）ＴＨＰ
エーテルの溶液に、かきまぜながら窒素によって空気か
ら保護し、ジィソブチルアルミニウムハィラィド１０５
の‘の溶液（トルェン中１０％）を約一６５ｏｏで約３
５分間に加える。冷却しながらかきまぜを３０分続ける
。冷却浴を除き、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４８の
‘と水の混合物を２び分にわたって滴加する。混合物を
ろ過し、ろ液を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
する。減圧下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。調製
例１２０の手順に従うが、出発材料として調製例７２〜
８２から選ばれた化合物類を使用して、３Ｑ−又は３３
ーメトキシラクトール類がつくられる。

式中るは以下のとおりである。調製例函自
生１３０ −（ＣＨ２）４−ＣＨ３
ｌ３ｌ シス一日２」日ゴ日一日２上日３式中舷は 又は である。

実施例 Ａ （４ーカルボキシ−３，３−ジフルオロブチル）トリフ
エニルホスホニウムプロマイド、Ｂｒ（Ｃ６４）３Ｐ−
（ＣＨ２）ｇ−Ｃ比−ＣＦ２一Ｃ〇〇日メチルフロレー
ト５０．４夕をメタノール１８０Ｍに溶解する。

次に木炭上の５％パラジウム１夕を加える。混合物を１
〜３気圧で水素添加する。４虫時間後、水素０．８モル
が消費される。

メタノール５０の‘を使用して黒い混合物をろ過する。
減圧下に４０〜４５こ０でろ液を蒸発させると黄色の油
５１夕を生じ、次にこれを蒸留する。０．１肋Ｈｇで３
２〜３５ｏｏで沸とうするフラクションを保持しておく
。

比重１．３に達するまで無水臭化水素酸（ＨＢｒ）を無
水酢酸中に冷却しながらあわ立たせる。

この試薬を、上の蒸留で得られる生成物メチルテトラヒ
ドロフェート２５夕へ加える。水分を排除し混合物を氷
裕中で１５分間冷却してかきまぜる。次に濠合物を環境
温度で１幼時間放置する。次に反応混合物を砕氷と水と
６００タ中へかきまぜながら注ぐ。これをジェチルェー
テル２５０机【で３回抽出する。ジェチルェーテル抽出
液を５％水酸化ナトリウム水溶液１５０泌で２回洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して減圧下に蒸発させ
ると、薄い黄色の油斑夕を生ずる。油を高真空中で蒸留
する。生成物を９３〜９９ｏｏ（０．２〜０．３柳Ｈｇ
）で集める。ｍ吸収は１７４５、１４４０、１３７５、
１２８０、１２３０、１１５５、１０７５及び１０５０
伽‐１である。ＣＤＣ１３溶液のＮＭＦ吸収は１．７８
〜２．２、２．１２、３．４０ ３．７３、及び５．０
６である。エタノール２００の‘中における前節の手順
で得られる化合物メチル２−アセトキシー５−ブロモベ
ンタノェート６０夕の溶液に、臭化水素酸で飽和させた
氷冷メタノール１００の‘を加える。

反応混合物を環境温度で１幼時間放置する。溶媒を減圧
下に３５℃の浴温で蒸発させる。トルェン４００叫を加
え、溶媒を再び蒸発させる。残留物を酢酸エチル２００
羽に溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液４００の‘と
２００叫、及び塩水４００の‘で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥する。ろ過して、溶媒を減圧下に４ｙｏの格温
で蒸発させると、油４２夕を生ずる。これを高減圧下に
蒸留すると、生成物２８．８夕が得られる。ＩＲ吸収は
３４７０、１７３５、１４４０、１２６５、１２４５、
１２２ｕ ｌｌｌう及び１０９反沫‐１である。ＣＤＣ
１３中におけるＮＭＲ吸収は１．５９と２．３０、３．
４８、３７８、４．松、及び７．８０６である。アセト
ン４００地中における前節の手順で得られる化合物メチ
ル２−ヒドロキシ−５一ブロモベンタノェート３４．４
夕の溶液に、かきまぜて水浴中で冷却しながらジョーン
ズ試薬（濃硫酸２３の【中のＣの３２６７夕）７５のＺ
を加え、反応温度を３０〜４０℃に保持する。

添加を終えてから、生ずる混合物を１．虫時間かきまぜ
、インプロピルアルコール１５０肌を加え、かきまぜを
３０分続ける。反応混合物を水１，８００泌で希釈し、
塩化メチレンで抽出し、塩水で洗って硫酸ナトリウムで
乾燥する。ろ過して減圧下に蒸発させると、薄い黄色の
油３０．８夕を生ずる。ｍ吸収は１７５０、１７３０、
１４３５、１２９０、１２６５１０７ふ及び１０５反ネ
‐１に見られる。乾燥窒素の雰囲気下、六弗化モリブデ
ンと三発化棚素１９５泌をドライアイス・アセトン浴中
で冷却する。前節で得られる化合物の溶液（塩化メチレ
ン４０の【中３０．８夕）をかきまぜながら加える。か
きまぜを１時間続ける。次にかきまぜた混合物を塩化メ
チレン２００の‘と水４００凧【で希釈する。水層を塩
化メチレンで抽出し、一緒にした有機抽出液を水、重炭
酸カリウム及び塩水で洗う。ろ過して溶媒を蒸発させる
と、濃茶色の油３１．１夕を生じ、これを高い減圧下に
１４夕まで蒸留する。臭化水素酸水溶液（比重１．７１
）１７５の‘中で、前節から縛られるメチル２，２ージ
フルオロー５一ブロモベンタノェート２８夕を環境温度
で３時間かきまぜる。

反応混合物を氷浴中で冷却し、ジェチルェーテル１，３
００の上で希釈する。層を分離し、水層をジェチルェー
テル４００の上で２回抽出する。一緒にしたエーテル溶
液を水４５０の【で３回洗い、次にエーテル４００仇【
で逆洗し、一緒にしたェーナル溶液を硫酸ナトリウム上
で乾燥する。ろ過して溶媒を蒸発させると、薄い黄色の
油２７．７夕を生ずる。これをそれ以上精製せずに使用
する。ＣＤＣ１３中のＮＭＲ吸収は１．７２〜２．７５
、３．４＆及び９．５６で見られる。前節の手順に従っ
て得られる化合物２，２ージフルオロー５ープロモベン
タン酸１５．２夕、アセトニトリル８０の‘及びトリフ
ェニルホスフイン松夕の混合物をかきまぜながら３０分
間還流させる。

反応混合物を１１０ｑｏに加熱し、トルェン１６０の【
で希釈する。混合物を結晶化させる。加熱をやめ、混合
物をかきまぜらがら環境温度まで除々に放冷する。１幼
時間後、混合物を５℃で２岬時間保存する。

汝寂袋物をフィルター上に集め、トルェン５０肌で洗い
、真空下に環境温度で乾燥すると、この実施例の生成物
２０．９夕が得られる。ＩＲ吸収は２７６０、２６００
、２４２０、１７５０、１６９０、１５９０、１５７５
、１４９０、１４４０、１２０５ １１１６１０９５１
０６０１００止７３う７２０及び６９０肌‐１に見られ
る。融点１６５〜１７３℃。調製例 １３２ｐーベンズ
アミドフェノールピリシン２００必中のｐーヒドロキシ
アニリン２０夕の溶液を無水安息香酸２０夕で処理する
。約２５ｏｏで４時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残
留物を熟したメタノール２００地中に取上げ、水３００
の上で沈殿させる。生成物は熟したアセトニトリルから
再結晶させると白色結晶８．５夕として得られる。融点
２１８．０〜２１８．５ｑ○。調製例 １３３ ｐ一（ｐーアセトアミドベンズアミド）フエノーノレテ
トラヒドロフラン２５０羽中のｐ−アセトアミド安息香
酸１２．５夕の溶液をトリヱチルアミン１１．１羽で処
理する。

次に混合物をィソブチルクロロフオルメート１０．４の
【で処理し、約２５℃で５分後、乾燥ピリジン８０必中
のｐ−アミノフェール１３．３夕で処理する。４粉ご後
、粗生成物が水２その添加によって得られる。

生成物は熱したメタノール５００Ｍから水３００の【で
の希釈によって再結晶させると、白色結晶５．９夕とし
て生ずる。融点２７５．０〜２７７．００〇。参考例
１ ２，２−ジフルオロー１６ーフエノキシー１７，１８
１９．２０ーテトラノルーＰＧＦ２Ｑ（式１：ｇは２、
Ｒ，とＲ５は水素、ｓはゼロ、及びＭ，は）又はそのメ
チルェステル。

図Ａを参照。

Ａ 遊離酸を調製例９５のラクトールからつくる。

このラクトールは、その側鎖の３の位置が本実施例のプ
ロスタグランジン型生成物のＣ−１９立贋での望ましい
立体配置と同じェピマー立体配直にある。このＡ部の反
応は窒素の雰囲気下に水分を排除して行なわれる。錫油
中の５０％水素化ナトリウム分散液０．磯のこジメチル
スルホキシド２０の‘を加える。混合物をかきまぜ、７
０〜８０℃で１時間加熱し、次いで氷浴中で冷却し、実
施例Ａのホスホニウム塩（３，３ージフルオロー４ーカ
ルボキシブチリル）トリフエニルホスホニウムフロマイ
ド４．４夕をかきまぜながら加える。氷格を除去し、か
きまぜを１５分続ける。ジメチルスルホキシド５の‘及
びベンゼン５の上中に溶解された調製例９５のラクトー
ル２夕を滴加し、続いてベンゼン１０のとを加える。か
きまぜを１．虫時間続ける。次に反応混合物をベンゼン
２００の‘及び水７５の【中の重硫酸カリウム３夕の溶
液で希釈する。層を分離し、水層をベンゼン１００Ｍで
２回抽出する。有機溶液を一緒にし、水５０叫で２回洗
う。水をベンゼン１００の【で逆洗し、次いで一緒にし
たベンゼン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過し
て溶媒を蒸発させると、２，２−ジフルオロ−ＰＧＦ２
Ｑのビスーテトラヒドロピラニルェーテルを生ずる。Ｂ
メチルェステルをつくる時は、Ａ部の生成物にエーテ
ル溶液中のジアゾメタン４０の‘を加えることによって
ェステル化を達成する。

環境温度で１時間後、溶媒を減圧下に蒸発させる。生ず
る油を塩化メチレン２５の【に溶解し、シリカゲル２０
０２上でクロマトグラフイにかけ、それによって表題の
メチルェステルをビス（テトラヒドロピラニル）エーテ
ルとして得る。Ｃ 本実施例のＡ部からの遊離酸、又は
本実施例のＢ部からのメチルェステルのいずれかを使用
して、テトラヒドロピラニル基を次のように加水分解す
ると、本実施例のプロスタグランジン型生成物を生ずる
。

上記生成物のいずれかを２０：１０：、３酢酸−水ーテ
トラヒドロフラン混合物１２の‘中で４０〜４５℃で３
時間加熱する。次に反応混合物を水１２の‘で希釈し、
凍結乾燥する。次に生成物を塩化メチレン５の上中に溶
解し、シリカゲル上でクロマトグラフィにかける。こう
して本参考例の化合物類がつくられる。

参考例１の手順に従って指示されたラクトール出発材料
から次の本発明のプロスタグランジン型化合物類が遊離
酸又はメチルェステル型で、１５Ｑ又は１５３立体配置
をもってつくられる。次のＰＧＦ３Ｑ型化合物類もつく
られる。

実施例 １ ２，２ージフルオロー１５（Ｓ）一１５ーメチル−ＰＧ
Ｆ２Ｑメチルェステル（式×ＶＩ：ｇは２、ｍは３、Ｒ
，はメチル、Ｒ５は水素、及びＭ，は）及び２，２ージ
フルオロー１５（Ｒ）−１５ーメチル−ＰＧＦ２Ｑメチ
ルェステル（式×ＶＩ：ｇは２、ｍは３、Ｒ，はメチル
、Ｒ５は水素、及びＭ，は）及びそれらの対 応する遊離酸。

図Ａを参照。

Ａ 本実施例の化合物類の製造用出発材料は、調製例９
３のビスーテトラヒドロピラニルェーテルラクトールで
ある。

このラクトールは、３Ｑ及び３３ェピマー混合物として
提供される。実施例１のＡ及びＢ部の手順に従い、上の
ラクトール５夕、鉱油中の５０％水素化ナトリウム分散
液２．２夕、及び調製例１３２のホスホニウム塩１１．
１夕を使用し、続いてシリカゲルクロマトグラフイにか
けると、２，２ージフルオロー１５（Ｒ）及び（Ｓ）一
ＰＧＦ２Ｑメチルエステル１１，１５−ビスーテトラヒ
ドロピラニルエーテルがつくられる。ＮＭ旧吸収はＣＤ
Ｃ１３中で０．８５、１．０３〜２．７、３．１８〜４
．２９、３．８５ ４．６９、及び５．０６〜５．８０
６に見られる。８ 本実施例のＡ部の生成物の１５−ェ
ピマーは次のように分離される。

本実施例Ａ部の化合物２．６５夕と２０：１０：３酢酸
−水ーテトラヒドロフラン混合物１５泌の溶液を環境温
度で２．球寺間放置する。

次に溶液を水１６泌で希釈し、親液性にする。残留物を
塩化メチレン４０の‘に溶解し、シリカゲル４００タ上
のクロマトグラフィにかける。カラムを次の４００の‘
容量で溶離する。８０％塩化メチレン２０％アセトン６
回分及び７０％塩化メチレン３０％アセトン１９司分。

フラクション１２と１３から１５（Ｒ）ェピマー２２６
の９が得られる。フラクシヨン１１と１４から１５（Ｓ
）エピマ−１４３の９が得られる。フラクション１５か
らＲ及びＳェピマ−混合物１０４の９が得られる。フラ
クション１６〜２３から主に１５（Ｒ）ェピマー及び少
量部の副生物６２５ののミ得られる。この６２５の夕を
再びシィカゲル上のクロマトグラフイにかける。カラム
を次の１００の‘容量で展開する。７０％塩化メチレン
３０％ァセトン１４回分、６０％塩化メチレン４０％ア
セトン１３回分。

フラクション９と１０から１５（Ｓ）ヱピマ−２８の９
が得られる。フラクション１１〜１４から１５（Ｒ）と
１５（Ｓ）ェピマ−混合物４２Ｍが得られる。フラクシ
ヨン１５〜２０から１５（Ｒ）エピマー３５０の９が得
られる。１５（Ｒ）ェピマーはＩＲ吸収を３３８０、１
７７０、１４４５、１３５５、１３２０、１２７５、１
２１５、１２０止 １０９０、１０３５、９７ふ ８３
０、７８ふ 及び７３仇次‐１にもっている。

１５（Ｒ）エピマーはＣＤＣ１３中のＮＭＲ吸収を０．
８８、１．２５、２．９３、３．６３〜４．２７、３．
８７、５．０７〜５．６８にもつている。

１５（Ｒ）エピマーのＴＭＳ誘導体の高解像質量スペク
トルは基本のピークを６３４．３７１６にもつている。

１５（Ｓ）エピマーに対しては、ＩＲ吸収は３３２０、
１７７０、１３２０、１２６０、１２１５、１２００、
１０９０、１０４０、９７０、９２０、９１０、８３ふ
及び７３５弧‐１に見られる。１５（Ｓ）ェピマーに対
しては、ＣＤＣ１３中のＮＭ町吸収は０．８８、１．０
５〜２．５５、１．２９ ３．２３ ３．７０〜４．２
８ ３．８＆ ５．０５〜５．６９６に見られる。

１５（Ｓ）ェピマーのＴＭＳ誘導体の質量スペクトルは
次のピーク、６３７、６１９５６〆５４４５２９４６３
４５４４４７、２１７を与える。

１５（Ｓ）ェピマーのＴＭＳ誘導体の高解像質量スペク
トルは基本のピークを６３４．３６９４にもっている。

Ｃ 本実施例Ｂ部で特られるェピマー類の各々の遊離酸
は、メチルェステルをメタノール溶液中の希水酸化ナト
リウム１当量と反応させ、次に希メタノール性塩酸で酸
性にするけん化によって得られる。実施例１の手順に従
って、次の本発明の２，２ージフルオロ−１５−メチル
−ＰＧＦ２Ｑ型化合物類が指示されたラクトール出発材
料から遊離酸又はメチルヱステル型で、１５（Ｒ）又は
１５（Ｓ）立体配置でつくられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物とこの化合物とその鏡像体からなる混合物から
   なる群から選ばれる化合物。 〔式中ｇは２〜４であり、 Ｍ＿１は▲数式、化学式、
   表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｍは２〜４であり、 Ｒ＿１は低級アルキルであり、 Ｘはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｙはシス−ＣＨ＝ＣＨ−である〕。 ２ Ｍ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第 １項に記載の化合物。 ３ ｇが２である特許請求の範囲第２項に記載の化合物
   。 ４ ｍが３である特許請求の範囲第３項に記載の化合物
   。 ５ （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１＿０はブロツキング基であり、ｍは２２〜
   ４の整数であり、Ｍ＿３は▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ と ▲数式、化学式、表等があります▼ の 混合物である〕の化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｇは２〜４である〕のホスホニウム塩と反応させ
   、 （２）段階１の生成物をメチルエステル化し、かつ
   Ｃ−１５−エピマーを分離し、 （３）−Ｒ＿１＿０基
   を水素と置換し、 （４）カルボキシ水素又はメチルエ
   ステルをＲ＿１部分へ転化することからなる、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は低級アルキルであり、 Ｍ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ｇ及びｍは上に定義の通りである〕 の化合物と、この化合物とその鏡像体との混合物からな
   る群から選ばれる化合物の製造方法。 ６ （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は低級アルキルであり、Ｘはトランス−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−であり、 Ｙはシス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 ｇは２〜４であり、 Ｍ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であ り、 ｍは２〜４である〕のＰＧＥ型化合物又はこの化合物
   とそのエナンチオマーからなる混合物の９オキソ基を９
   −ヒドロキシ基へ還元し、Ｃ−９エピマーを分離するこ
   とからなる、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｘ、Ｙ、ｇ、Ｍ＿１、ｍは上に定義の通
   り〕の化合物とこの式とその鏡像体からなる混合物から
   選ばれる化合物の製法。