JPS5825668B2 - ４・５−シス−ジデヒドロｐｇｆ↓１類似体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規合成物類の新規な製造法に関する。

更に詳しくは本発明は、カルボキシ末端鎖中でシス炭素
−炭素二重結合がＣ−４とＣ−５を連結する既知プロス
タグランジン類の幾つかのものの、ある新規類似体に関
する。

既知グロスタグランジン類は、例えばプロスタグランジ
ンＥ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランジンＦ２アルファ
とベータ（ＰＧＦ２ａとＰＧＦ２β）、グロスタグラン
ジンＡ２ （Ｐ Ｇ Ａ２ ）、プロスタグランジンＢ
２（ＰＧＥ２）、および対応するＰＧＥ化合物類を包含
する。

上記の既知プロスタグランジン類の各々は、次の構造と
原子の番号付けをもったブロスタン酸の誘導体である。

例えばベルクストローム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ ）等、
ファーマコロジカルーｖビュ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 。

Ｒｅｖ、 ）、２０巻、１頁（１９６８年）と、その中
に引用されている文献等を参照されたい。

ブロスタン酸の系統的な名称は、７−（（２β−オクチ
ル）−シクロベント−１α−イル〕−へブタン酸である
。

ＰＧＥ２は次の構造をもっている。

ＰＧＦ２ａは次の構造をもっている。

ＰＧＦ２βは次の構造をもっている。

ＰＧＡ２は次の構造をもっている。

ＰＧＥ２ は次の構造をもっている。

ＰＧＥ ＰＧＦ 、ＰＧＦ１β、ＰＧＡ１およ１
１ １ α びＰＧＢｌの既知ＰＧ１プロスタグランジン類の各各は
各々のＣ−５とＣ−６の間のシス炭素−炭素二重結合が
一重結合におき代えられていることを除いて、対応する
ＰＧ２化合物に示すものと同じ構造をもっている。

例えば、ＰＧＥ１は次の構造をもっている。

式ＩＩから■ならびに以下に述べる式において、シクロ
ペンタン環への破線の結合は、アルファ立 。

体装置すなわちシクロペンタン環の面より下の置換基を
表わす。

シクロペンタン環への太い実線の結合は、ベータ立体配
置すなわちシクロペンタン環の面より上の立体配置を表
わす。

式■から■におけるＣ−１５の側鎖ヒドロキシシは、Ｓ
立体配置にある。

グロスタグランジン類の立体化学の議論については、ネ
イチャー誌（Ｎａｔｕｒｅ ）、２１２巻、３８頁（１
９６６年）を参照されたい。

既知プロスタグランジン類の分子の各々は、幾Σつかの
非対称中心をもち、ラセミ型（光学不活性型）および二
つのエナンチオマー型（光学活性型）、すなわち右旋型
と左旋型のいずれかで存在しうる。

図のとおりに式■から■の各々は、ある種の哺乳類組織
、例えば羊の小のう腺、豚の肺、又は人間 。

の精液から得られるプロスタグランジン、又はそのプロ
スタグランジンのカルボニルおよび／又は二重結合の還
元によって得られるものの特定の光学活性型を表わす。

例えば上に引用されたベルゲストローム等を参照された
い。

式■〜■の各々の鏡像は、そのプロスタグランジンの他
のエナンチオマーを表わす。

あるプロスタグランジンのラセミ型は、両エナンチオマ
ー分子の同数を含有し、式■〜■の一つとその式の鏡像
が、対応するラセミ体グロスタグランジンを正しく表わ
すのに必要とされる。

以下に便宜上、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ
２ａ及びＰＧＦ３ａの用語の使用は、哺乳類組織から得
られるＰＧＥ１ と同じ絶対立体配置をもつプロスタグ
ランジンの光学活性型を意味するであろう。

それらのグロスタグランジンのあるもののラセミ型を引
用する意図がある時には、「ラセミ体」又は「ｄｌ」と
いう用語をプロスタグランジン名に先行するであろう。

かくしてラセミ体ＰＧＥ、又はｄｌ−ＰＧＦ２ａになる
。

ＰＧＥ、、ＰＧＥ２、および対応するＰＧＦａ、ＰＧＦ
β、ＰＧＡ、およびＰＣＢＣ金化合物類らびにそれらの
エステル類、アシレート類、および薬理学的に受入れら
れる塩類は、種々の生物学的応答を引起す上ですぐれた
効力がある。

この理由から、これらの化合物類は、薬理学目的に有用
である。

例えば上に引用されたベルゲストローム等を参照された
い。

これらの生物学的応答のい（つかを＼ＰＧＥとＰＧＦβ
とＰＧＡ化合物類の場合の、例えば大動脈と右心にカニ
ユーレを留置されて麻酔をかけ（ベントパルビタールナ
トリウム）ベントリニウム処理したねずみにおいて測定
される全身動脈血圧の低下；ＰＧＦａ化合物の場合の、
同様に演淀された血圧上昇作用：例えばモルモットの回
腸、うさぎの十二指腸又はジャービルの結腸の切片によ
る試験で示される平滑筋刺激：他の平滑筋刺激剤の効力
増加作用：エピネフリンで誘発された遊離脂肪酸の動員
の拮抗、又は単離されたねずみ脂肪褥からのグリセロー
ルの自然的放出の阻止によって示されるような、抗脂肪
分解作用；ＰＧＥとＰＧＡ化合物類の場合に、餌又はヒ
スタミン注入によって分泌を刺激された犬で示されるよ
うな胃液分泌の抑制：中枢神経系への作用：喘息症状に
おける痙れんの抑制と呼吸の容易化：血小板とガラスと
の接着性によって示される血ｌＪ潅接着性の減少、およ
び種々の物理的刺激、例えば血管の損傷および種々の生
化学的刺激、例比ばＡＤＰ、ＡＴＰ、セロトニン、スロ
ンビンおよびコラーゲンによって誘発される血小板凝集
と血栓形成の阻止；およびＰＧＥとＰＧＢ化合物の場合
に、培養基内に適用されたときに示される様な、にわと
りの胚とねずみの皮膚切片表皮の繁殖と角質化である。

これらの生物学的応答により、これら既知プロスタグラ
ンジン類は鳥類および、人間、有益な家畜、愛玩動物、
および動物学標本を含めた哺乳類、ならびに実験動物、
例えばはつかねずみ、ねずみ、うさぎ、および猿におけ
る広範囲の疾病と望ましくない生理的条件の研究、予防
、抑制又は軽減に有用である。

例えばこれらの化合物類と、特にＰＧＥ化合物類は、人
を含めた哺乳類において、鼻の充血除去剤として有用で
ある。

この目的には、化合物類を薬理学的に適した液体賦形剤
のｍｌ当り約１０μグないし約１０ｍｇの投与量範囲で
、又はエアゾル散布液として、共に局所施用のために使
用する。

ＰＧＥ、ＰＧＦａ、およびＰＧＡ化合物類は、喘息の処
置に有用である。

例えば、これらの化合物は気管支拡張剤として、又は抗
原抗体錯体によって活性化される細胞から放出される５
Ｒ８−Ａとヒスタミンのような媒介物の抑制剤として有
用である。

かくしてこれらの化合物類は気管支喘息、気管支炎、気
管支拡張症、肺炎、および肺気腫のような症状における
痙れんを抑制し呼吸を容易にする。

これらの目的には、これら化合物類を種々の投与量形式
で、例えば経口的には錠剤、カプセル剤、又は液体の形
で：直腸からは生薬の形で；非経口的、皮下、又は筋肉
内に：緊急事態には静脈内投与が好ましく；吸入にはネ
ブライザー用のエアゾル又は溶液の形で：又は通気には
粉末の形で投与する。

体重ｋｇ当り約０．０１ないし５〜の範囲の投与量を一
日１〜４回使用するが、正確な投与量は患者の年令、体
重、および症状、ならびに投与回数と径路による。

上の用途には、これらのグロスタグランジンを交換神経
刺激剤（インフロテレノール、フェニルエフリン、エフ
ェドリン等）キサンチン誘導体類（セオフィリンとアミ
ノフィリン）、およびコーチゴステロイド類ＣＡＣＴＨ
とプレジニソロン）のようなその他の抗喘息剤と一緒に
するのが有利である。

これらの化合物の使用については、南アフリカ特許第６
８７１０５５を参照されたい。

ＰＧＥとＰＧＡ化合物類は、人間とある種の有用動物、
例えば犬と豚を含めた哨乳類において、過剰の胃液分泌
を減少かつ制御するために使用されると、これによって
胃腸の潰瘍形成を減少ないし防止し、また胃腸管内にす
でに存在するそのような潰瘍の治癒を促進するのに有用
である。

この目的には、化合物類を静脈内、皮下、又は筋肉内に
毎分体重ｋｇ当り約０．１μグないし約５００μグの注
入投与量範囲で、注射ないし注入するか又は注射ないし
注入によって一日体重ｋｇ当り約０．１ないし約２０〜
の範囲の合計−日量とするが、正確な投与量は患者又は
動物の年令、体重、および症状ならびに投与回数と径路
による。

ＰＧＥ、ＰＧＦａ、およびＰＧＦβ化合物類は、人間と
うさぎとねずみを含めだ補乳類において、血小板凝集を
抑制し、血小板の粘着性を減少させ、かつ血栓を除去な
いし形成を予防したい時にはいつでも、有用である。

作出ばこれらの化合物類は、心筋硬塞の処置と予防、術
後血栓症の処置と予防、外科手術後の血管移植片の開存
促進、およびアテローマ硬化症、動脈硬化症、脂肪血症
による血液凝固不全のような症状、および根本の病因が
脂質の不均衡又は高脂肪血症と関連しているその他の臨
床状態の処置に有用である。

これらの目的には、これらの化合物類を全身的に、例え
ば静脈内、皮下、筋肉内、および持続作用のためには無
菌移植片の形で投与する。

特に緊急時における急速応答のために（ζ静脈内投与径
路が好ましい。

一日体重ｋｇ当り約０．００５ないし約２０〜の範囲の
投与量を使用するが、正確な投与量は患者又は動物の年
令、体重、および症状、ならびに投与回数と径路による
。

ＰＧＥｌＰＧＦａ、およびＰＧＦβ化合物類は、切離さ
れた身体部分、例えば四肢と器官が、元の身体に結び付
いているか、離れて併存ないし移植を待っているか、又
は新しい身体に結びＳ−ているかにかかわらず、これら
の身体部分の人工的な体外循環と潅流に使用される血液
、血液生成物、血液代用物、およびその他の流体への添
加物として特に有用である。

これらの循環と潅流中に、凝集した血／」・板が血管と
循環装置の部分を塞ぐ傾向がある。

この遮断作用は、これらの化合物類の存在によって避け
られる。

この目的には、化合物を徐々に又は一回ないし複数の分
量で循環血液に、供血動物の血液に、潅流される離れた
又は付いている身体部分に、受血者に、又はこれらの二
つないし全部に、循環流体のリットル当り約０．００１
ないし１０ダの全一定状態投与量で加える。

これらの化合物類をこれらの目的のために実験動物、例
えば猫、犬、うさぎ、猿、およびねずみに使用すること
は、器官と四肢移植の新しい方法と技術を開発するため
に特に有用である。

ＰＧＥ化合物類は、平滑筋刺激を起すのに特に有効であ
り、又は他の既知の平滑筋刺激剤、例えばオキシトシン
および誘導体と類似体を含めた種種のニルゴツトアルカ
ロイド類、の分娩促進剤を賦勢するのにも高い活性があ
る。

従ってＰＧＥ２は例えば、これらの既知の平滑筋刺激剤
のかわりに又は通常より少ない量と組合せて、麻痺性腸
閉塞症状の軽減、又は流産ないし分娩後の弛緩性子宮出
血の制御ないし予防に、胎盤排出時と産褥期の助けとし
て有用である。

後者の目的には、ＰＧＥ化合物を流産又は分娩後直ちに
静脈内注入によって、毎分体重ｋｇ当り約０．０１ない
し約５０μグの範囲の投与量で、所望の効果が得られる
まで投与する。

その後の投与量は産褥期中に静脈内、皮下、又は筋肉内
注射ないし注入によって、一日体重ｋｇ当り０．０１な
いし２ｒｎＩ；Ｉの範囲で与えられるが、正確な投与量
は患者又は動物の年令、体重、および症状による。

ＰＧＥ、ＰＧＡおよびＰＧＦβ化合物類は、人間を含め
た哺乳類の血圧を下げるための降圧剤として有用である
。

この目的には、化合物類を静脈内注入によって、毎分体
重ｋｇ当り約０．０１ないし約５０μグの率で、又は−
日当り体重ｋｇ当り合計約２５ないし５００μグの一回
ないし複数回投与量で投与する。

ＰＧＡ化合化合物上びそれらの誘導体類と塩類は、哺乳
類の腎臓における血流を高め、それによって尿の量と電
解質含有量を増加させる。

このためＰＧＡ化合化合物上特に激しく減弱された腎血
流量の症例における腎機能障害の症例、例えば肝腎症候
群と初期の腎臓移植拒絶反応を支配するのに有用である
。

ＡＤＨ（抗利尿性ホルモン；バソプレッシン）の過剰又
は不適切な分泌の症例では、これらの化合物類の利尿効
果は更に太きい。

アネフリチツク（ａｎｅｐｈｒｉｔｉｃ）な状態におい
ては、これらの化合物のバソプレッシン作用は特に有用
である。

例としてＰＧＡ化合化合物上例えば表皮の大きな火傷か
ら起る水腫の症例の軽減と補整およびショックの処理に
有用である。

これらの目的には、始めにＰＧＡ化合化合物上脈内注射
によって体重にｇ当り１０ないし１０００μグの範囲の
投与量で、又は静脈内注入によって毎分体重ｋｇ当り０
．１ないし２０μグの範囲の投与量で、所望の効果を１
得られるまで投与するのが好ましく、・。

その後の投与量、は、静脈内、筋肉内、又は皮下注射ス
は注入によって、−日当り体重ゆ当り０．０５ないし２
〜の範囲で与えられる。

ＰＧＥ、ＰＧＦｃｔ、およびＰＧＦβ化合物類は、オキ
シトシンの代わりとして、出産予定日又はそれに近づい
ている人間、牛、羊、および豚を含めた妊娠中のめず動
物、又は出産予定日の約２０週前に胎児が子宮内で死亡
してしまった妊娠動物に分娩を誘発させるのに有用であ
る。

この目的には、分娩第二期、すなわち胎児の娩出の終了
又はその間近かまで、毎分体重ｋｇ当９０．０１ないし
５０μグの投与量で化合物を静脈内に注入する。

これらの化合物類は、めすが−週間又はそれ以上予定日
を過ぎて自然な分娩が始まらない時、又は羊膜が破れて
から１２ないし６０時間で自然な分娩が始まらない時に
特に有用である。

もう一つの代わりの投与径路は経口である。

ＰＧＥ、ＰＧＦａおよびＰＧＦ β化合物類は、人間お
よび、猿、ねずみ、うさぎ、犬、猫等のような動物を含
めた排卵するめす哺乳類において生殖周期を調節するの
に有用である。

排卵するめす哺乳類という用語は、排卵するほど十分成
熟しているが、正常な排卵が止まるほど老いていない動
物を意味している。

この目的には例えばＰＧＦ２ａを、有利にはほぼ排卵時
に始まってほぼ月経時又は月経の直前に終る期間中に、
めす哨乳類の体重ｋｇ当り０．０１〜ないし約２０〜の
範囲の投与水準で全身的に投与する。

膣内と子宮内は代わりとなる投与経路である。

その外、胚又は胎児の娩出＆東正常な哺乳類の妊娠の初
めの三分の−の間に、化合物の同様な投与によって達成
される。

上記のように、ＰＧＥ化合物類は、遊離脂肪酸のエピネ
フリンで誘発された動員の有力な拮抗剤である。

このため、この化合物は、人間、うさぎ、およびねずみ
を含めた哺乳類において、異常な脂質動員と高い遊離脂
肪酸水準を包含する疾病、例えば糖尿病、血管病、およ
び甲状腺機能亢進の理解、予防、症状軽減、および治療
に至る意図をもった試験管内および生体内研究のために
、実験医学において有用である。

ＰＧＥとＰＣＢＣ金化合物類間、有用家畜、愛がん動物
、動物学標本、および実験動物を含めた１ 動物におい
て、表皮細胞とケラチンの生長を促し早める。

このためこれらの花合物類は、例えば火傷、外傷、剥脱
、および術後に損傷を受けた皮膚の治癒を促し早めるの
に有用である。

これらの化合物は、皮膚の自動移植片、とりわけ初期の
ものよりも後からの外側への生育によって皮膚のない区
域を覆う意図をもつ小さな深い（デービス）移稙片の接
着と生長を促し早めるため、かつ同種動物間移植片の拒
絶反応を妨げるためには有用である。

これらの目的には、これらの化合物類を局所的に、細胞
の生長とケラチン形成を望む位置又はその近くに、有利
にはエアゾルの液体又は微粉化された粉末散布剤として
、湿潤包帯の場合には等張水溶液として、又は通常の製
薬学的に受入れられる希釈剤と組合せたローション、ク
リーム、又は軟こうとして投与するのが好ましい。

ある場合には、例えば広範囲の火傷又は他の原因による
皮膚の損失の場合のように実質的な流体の損失がある時
には、血液、血漿、又はこれらの代用物の通常の注入剤
と一緒に又は別個に、静脈内注射又は注入による全身投
与が有利である。

その代わりの投与径路は皮下、又は位置に近い筋肉内、
経口、舌下、口腔内、直腸、又は膣内である。

正確な投与量は投与経路、および患者の年令、体重、お
よび症状のような要因による。

例として、５ないし２５平方センチの皮膚区域の第二塵
および／又は第三塵の火傷に対する局所施用のための湿
潤包帯は、１〜５００μｆ／ｍｌのＰＣＢ化合物、又は
その濃度の数倍のＰＣＢ化合物を含有する等張水溶液の
使用を包含するのが有利である。

特に局所使用にとって、これらのプロスタグランジン類
は、抗生物質、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、
ポリミキシンＢ、バシトラシン、スペクチノマイシン、
およびオキシテトラサイクリン、その他の抗菌剤、例え
ばマフエナイド塩酸塩、サルファジアジン、フラゾリウ
ムクロライド、およびニトロフラゾン、およびコルチコ
イドステロイド類、例えばハイドロコーチシン、プレド
ニソロン、メチルプレドニソロン、およびフルプレドニ
ソロンと組合せると有用であり、これらの各々はその単
独使用に適した通常の濃度で組合せの中に使用される。

４・５−ジヒドロＰＧＥ１ は先行の技術中に示されて
いる。

〔バンドル（ｖａｎ Ｄｏｒｐ ）、Ａｎｍｌｓ Ｎ
、Ｙ、Ａｃａｄ。

５Ｃ１１，１８０巻、１８１頁、特に１８４−１８５頁
（１９７１）を参照されたい。

本発明の目的は、カルボキシ末端鎖においてシス炭素−
炭素二重結合がＣ−４とＣ−５を結んでいる場合の新規
４・５−ジデヒドロプロスタグランシンＰＧ１類似体を
提供するにある。

４・５−不飽和グロスタグランジン類似体類の本明細書
中に記載された酸とエステル類は、以下の式の化合物類
および各々の式とその鏡像とのラセミ化合物類を包含す
る。

式■〜Ｘ■において、Ｒ１は水素であり、Ｒ５は水素で
あり、Ｒｘは２〜１０個の炭素原子のアルキルであり、
かつ波線〜はアルファ又はベータ立体配置でのシクロペ
ンタン環への結び付きを示す。

。式■は、Ｒ１とＲ５が水素で、ＲＸが−ＣＨ２ＣＨ３
、かつ〜がアルファ立体配置である時には４・５−シス
−ジデヒドロ−１８・１９・２０−ト）／ルーＰＧＦ１
ａを表わす。

式■は、Ｒ１がメチル、Ｒ５が水素、ＲＸが−（ＣＨ２
）５ ＣＨｓで、〜がベータ立体配置を示す時には４
・５−シス−ジデヒドロ−２０−メチル−１５β−ＰＧ
Ｆ１βを表わす。

上の式■の例の名前において、「トリノル」は、ＰＧＦ
、ａ構造のヒドロキシ置換側鎖から３個の炭素原子の不
存在を示す。

ブロスタン酸構造の原子の番号付けに従って、Ｃ−１８
、Ｃ−１９およびＣ−２０が欠けていると考えられ、ま
たＣ −１７のメチレンは末端メチル基で置換されてい
る。

この命名系においてプロスタグランジン類似体の名前に
おける「ノル」、「ジノル」、「トリノル」、「テトラ
ノル」および「ペンタツル」という言葉は、ブロスタン
酸炭素骨格のＣ−１６ないしＣ−２０の位置から欠けて
いる炭素原子の数を表わす。

ブロスタン酸構造における炭素原子の慣用的な番号付け
に従って、Ｃ−１６はヒドロキシ置換炭素原子（Ｃ−１
５）の隣りの炭素原子を指し、Ｃ−１７はＣ−１５から
一度除去された炭素原子を指す。

式■〜■の場合のように、式■〜Ｘ■は各々、哺乳類組
織から得られるＰＧＥ１ と同じ絶対立体配置をもった
光学活性のブロスタン酸誘導体を表わす意図がある。

更に式■〜Ｘ■は、ヒドロキシルがアルファ立体配置で
側鎖に結びつく場合の化合物を表わす。

また本発明の範囲内に含まれるものは、Ｃ−１５ヒドロ
キシルがベータ立体配置に２・′＼ ある場合の式Ｘ■のＲ５０Ｈに対応する１５−エピマー
化合物である。

以下に“’１５β゛′はエピマー立体配置をいう。

このように、［４・５−シス−ジデヒドロ−１５β−２
０−メチル−ＰＧＦｌＣｔ ］は、４・５−シス−ジデ
ヒドロ−２０−メチル−ＰＧＦｌａの天然のアルファ立
体配置の代わりにＣ−１５にベータ立体配置をもつこと
を除いて、Ｒ１、Ｒ６、およびＲＸが式■と同一である
時の式■の化合物に類似した、式Ｘ■の化合物であるこ
とを確認する。

式■の各々プラスその鏡像は、本発明の範囲内のラセミ
化合物を記載する。

同様に、式Ｘ■に対応する１５−エピマーの式の各々プ
ラスその鏡像は、本発明の範囲内のラセミ化合物を記載
する。

以下に便宜上、このようなラセミ化合物をその名前の前
の「ラセミ体」（又は”ｄｉ”）という接頭語によって
示し、その接頭語がない時には適当な式■とＸ■によっ
て表わされる光学活性化合物を指すものとする。

式■〜Ｘ■に関して、１〜１２個の炭素原子のアルキル
の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウ
ンデシル、ドデシルおよびそれらの異性体型である。

従って、 式 の光学活性体、又はこの式とその鏡像とのラセミ化合物
、その薬理学的に受入れられる塩類が提供される。

式中は炭素環部分、すなわち であり、また式中〜はアルファ又は ベータ立体配置でのヒドロキシルの環への結び付きを示
し、Ｍは 又は であり、 Ｒ６は水素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘは２〜１０
個の炭素原子のアルキルであり、かつＥはトランス−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。

便宜上＝般式で書かれる式ＸＸＩＶは、ＰＧＦ化合物類
を表わす。

式 の光学活性化合物、又はこの式とその鏡像とのラセミ化
合物も提供される。

式中Ｒ１は水素であり、また〜はアルファ又はベータ立
体配置でのヒドロキシルの結びつきを示す。

〜がアルファである時には、上の式Ｘｘ■化合物の名前
は［４・５−シス−ジデヒドロ−２ａ−ホモ−ＰＧＦ１
ａ 」である。

この名前で「２ａ−ホモ」は、特定的にＣ−２とＣ−３
炭素原子の間のカルボキシ末端側鎖における追加の炭素
原子を示す。

従ってブロスタン酸構造における正常な７個の代わりに
カルボキシ側鎖中に８個の炭素原子がある。

鎖端から二重結合まで、これらはＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−
２ａ、Ｃ−３、およびＣ−４と確認される。

シスニ重結合によって結ばれる炭素原子はＣ−４とＣ−
５であり、二重結合と環との間の炭素原子はＣ−５、Ｃ
−６およびＣ−７である。

更に低級アルカノエート類を含めた 式 の光学活性化合物、又はこの式とその鏡像とのラセミ化
合物、およびその薬理学的に受入れられる塩類が提供さ
れる。

式中は炭素環式部分、 すなわち であり、又は式中〜はア ルファ又はベータ立体配置でのヒドロキシルの環への結
び付きを示し、 又は であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ１は水素 本発明の新規式■〜Ｘ■化合物類とラセミ化合物類は各
々は、上にＰＧＦａ、ＰＧＦβ化合物類それぞれに対し
て記載された生物学的応答を引起し、従ってこれらの新
規化合物類の各々は、上記の対応する諸口的に対して有
用であり、上記と同じ方法でこれらの目的に対して使用
される。

既知のＰＧＥ、ＰＧＦ ＰＧＦβ、ＰＧＡおα） よびＰＧＢ化合物類はすべて、低投与量でも複数の生物
学的応答を起す力がある。

例えばＰＧＥ１とＰＧＥ２は共に抗脂肪分解作用を現わ
すと同時に、血圧低下と平滑筋刺激を起す。

その上、多くの応用例でこれらの既知プロスタグランジ
ン類は、生物学作用の期間が不都合なほど短い。

驚くほど対称的に、式■〜ｘｘｖｉの新規プロスタグラ
ンジン類似体類およびそれらのラセミ化合物類は、プロ
スタグランジン様の生物学的応答を起す能力については
、実質的により特異的であり、実質的により長期の生物
学的作用をもつ。

従って、これらの新規グロスタグランジン類似体の各々
は、対応する上記の既知グロスタグランジン類の一つよ
りも、上に後者に対して示した薬理学的諸口的の少なく
とも一つに対して驚異的かつ予想外に有用である。

なぜならば、それが既知プロスタグランジンより狭い異
なるスペクトラムの生物学的能力なもち、従ってその作
用においてより特異的であり、かつ同じ目的に既知プロ
スタグランジンを使う時よりもより小さい、より回数の
少ない望ましくない副作用しか起さないからである。

更にその持続作用のため、しばしば回数のより少ない、
より少量の投与量の新規プロスタグランジン類似体を使
用して、所望の成果を得ることができる。

生物学的応答の特異性、能力および作用期間の最適組合
せを得るために、式■〜Ｘ■の範囲内のある化合物類が
好ましい。

例えばＣ−１５のヒドロキシルがアルファ立体配置にあ
るのが好ましい。

もう一つの優先性は、ヒドロキシ置換銀の任意の分枝が
Ｃ−１６ないしＣ−１７のいずれかに、又はＣ−１６と
Ｃ−１７の両方にあることである。

本明細書中の図Ａ−Ｆに使われている一般表現Ｒｘにお
いて、このような分校の例は −ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨｓ ） −Ｃ
２Ｈ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ塊） −ＣＨ（
ＣＨ３）−ＣＨ３、−（ｌ：（０式）２−Ｃ（Ｃ塊）２
ＣＨ２ＣＨｓ、−ＣＨ（ＣＲ３）−（ＣＨ２）２−
ＣＲ３および−Ｃ（ＣＨａ ）２−（ＣＨ２）６−ＣＨ
５である。

特に好ましいものは、Ｒｘの鎖長が４〜６個の炭素原子
のものである。

特に好ましいものは、Ｒｘの鎖長が４〜６個の炭素原子
である場合のものである。

本発明の新規化合物類、特に既知プロスタグランジン類
と比較して上に定義された好ましい化合物類、のもう一
つの利点は、これらの新規化合物類が、既知プロスタグ
ランジン類の使用に対して上に示された通常の静脈内、
筋肉内、又は皮下注射又は注入法の外に、経口、舌下、
膣内、口腔内、又は直腸内に有効に投与されることであ
る。

これらの性質は、回数のより少ない、より短期の、又は
より少量の投与量で体内にこれらの化合物の均一水準の
保持を容易にし、かつ患者が自分で服用することを可能
にするので有利である。

式■〜ＸＸＶＩに包含される４・５−ジデヒドロおよび
４・５−ジデヒドロ−１３・１４−デヒドロＰＧＦ１ａ
、ＰＧＦ１β型類似体類は、上記の目的に対して遊離酸
型、又は薬理学的に受入れられる塩型で使用される。

上記の目的に有用な式■〜ＸＸＶＩ化合物類の薬理学的
に受入れられる塩類は、薬理学的に受入れられる金属陽
イオン、アンモニウム、アミン陽イオン、又は第四級ア
ンモニウム陽イオンによるものである。

特に好ましい金属陽イオン類は、アルカリ金属、例えば
リチウム、ナトリウムおよびカリウムから、およびアル
カリ土類金属、例えばマグネシウムとカルシウムから誘
導されるものであるが、その他の金属、例えばアルミニ
ウム、亜鉛、および鉄の陽イオンは、本発明の範囲内に
入る。

薬理学的に受入れられるアミン陽イオン類は、第一級、
第二級、又は第三級アミン類から誘導されるものである
。

適当なアミン類の例は、メチルアミン、ジメチルアミン
、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、
トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、
デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチ
ルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェニ
ルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、エチレン
ジアミン、ジエチレントリアミンおよび約１８個までの
炭素原子を含有する脂肪族、脂環式および芳香脂肪族の
同様なアミン類ならびに複素環式アミン類、例えばピペ
リジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジンおよびそ
れらの低級アルキル誘導体類、例えば１−メチルピペリ
ジン、４−エチルモルホリン、１−イソプロピルピロリ
ジン、２−メチルピロリジン、■・４−ジメチルピペラ
ジン、２−メチルピペリジン等ならびに水に溶解する基
又は親水性の基を含有するアミン類、例えばモノ−、ジ
ーおよびトリエタノールアミン、エチルジェタノールア
ミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、２−アミノ−１−
ブタノール、２−アミノ−２−エチルート３−プロパン
ジオール、２−アミノ−２−メチル−１−フロパノール
、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェ
ニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−第三アミルフェニル
）ジェタノールアミン、ガラクタミン、Ｎ−メチルピリ
ジン、Ｎ−メチルグリコサミン、エフェドリン、フェニ
ルエフリン、エピネフリン、プロ力イン等である。

適当な薬理学的に受入れられる第四級アンモニウム陽イ
オン類の例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチ
ルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フ
ェニル）ＩＪＩ−Ｆ−ルアンモニウム等である。

式■〜ＸＸＶＩに包含される化合物類は、上記の目的に
対して、遊離ヒドロキシ型で、又はヒドロキシ部分が低
級アルカノエート部分へ、例えば−ＱＨが一０ＣＯＣＨ
３へ転化されている型で使われる。

低級アルカノエート部分の例は、アセトキシ、フロピオ
ニロキシ、ブチリロキシ、バレリロキシ、ヘキサノイロ
キシ、ヘプタノイロキシ、オクタノイロキシ、およびこ
れらの部分の分枝鎖アルカノイロキシ異性体類である。

これらのアルカノエート類のうち、上記の目的に対して
特に好ましいものは、アセトキシ化合物類である。

これらの遊離ヒドロキシおよびアルカノイロキシ化合物
類は、すべて上記のように遊離酸として、エステルとし
て、および塩型として使われる。

上に述べたように、式■〜ＸＸＶＩの化合物類は、種々
の目的に対して種々の方法で、例えば静脈内、筋肉内、
皮下、経口、膣内、直腸内、口腔内、舌下、局所的およ
び持続作用には無菌移植片の形で投与される。

静脈内注射又は注入には無菌等張水溶液が好ましい。

この目的には、式■〜ＸＸ■化合物中のＲ１が水素又は
薬理学的に受入れられる陽イオンであることカミ水溶解
度の増大のために好ましい。

皮下又は筋肉内注射には、水性又は非水性媒体中の酸、
塩、又はエステル型の無菌溶液又は懸濁液が使われる。

通常の薬学担体を伴った錠剤、カプセル剤、およびシロ
ップ剤、エリキジール剤、および単純溶液のような液体
調製剤は、経口、舌下投与に使われる。

直腸又は膣内投与には、この技術で知られたとおりにつ
くられる生薬が使゛われる。

組織移植片には、無菌錠剤、又はシリコンゴムカプセル
剤、又は物質を含有ないし含浸させた他の物体が使われ
る。

式■〜ｘｘｖｉに包含される４・５−ジデヒドロＰＧＦ
１ａ−１ＰＧＦ１β−型類似体類は、以下に記載され例
示されている反応と手順によってつくられる。

図Ａを参照すると、式ＸＸ■〜ｘｘｘｖ中間体類をつく
るための段階が明らかになろう。

既に、 式 の中間体二環式ラクトンジオールの製造は、イー・ニジ
ニー・コリー（Ｅ、Ｊ、 Ｃｏｒｅｙ ）等、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ）、９１巻、５６
７５頁（１９６９年）に報告され、また後に光学活性型
では、イー・ジエー・コリー等、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、−Ｓｏｃ、 、９２巻、３９７頁（１９７０
年）に開示された。

ラセミ型又は光学活性型のいずれかにおけるこの中間体
からＰＧＥ２とＰＧＦ２ａへの転化は、これらの出版物
中に開示されている。

図Ａで式ＸＸＶＩＩのヨードラクトンはこの技術に知ら
れている（上のコリー等を参照）。

これはうセミ型又は光学活性（＋又は−）型で入手でき
る。

ラセミ生成物に対しては、ラセミ型が使われる。

天然の立体配置のプロスタグランジンに対しては、左旋
型に）が使われる。

式ＸＸ■化合物（図Ａ）は４−位置にＲ１ｏＯ一部分を
もっているが、式中Ｒ１ｏは（１）（ここでＴは１〜４
個の 炭素原子のアルキル、７〜１０個の炭素原子のフェニル
アルキル、又はニトロであり、Ｓはθ〜５であるが、但
し２個を越えないＴはアルキル以外のものであり、かつ
Ｔ中の全炭素原子数が１０個の炭素原子を越えないこと
を条件とする）、（２）（ここで良は１〜４個 の炭素原子のアルキルであるＬ（３） （ここでＴとＳは 上に定義されたとおりである）、又は（４）アセチルで
ある。

４−位置のヒドロキシル基の水素をアシル基Ｒ１ｏで置
換することによって式ｘｘｖｉ化合物をっ（るには、こ
の技術に知られた方法が使われる。

このようにＲｌｏが上に定義された場合の式Ｒ１ｏＯＨ
の芳香族酸、例えば安息香酸な、脱水剤例えば硫酸、塩
化亜鉛、又は塩化ホスホニルの存在下に式ＸＸ■化合物
と反応させるか、又は式（ＲＩＯ）２０の芳香族酸の無
水物、例えば無水安息香酸な使用する。

しかし好ましくは、アシルハライド、例えばＲｌｏＣｌ
例えばベンゾイルクロライドを、塩イヒ水素除去剤、例
えばピリジン、トリエチルアミン等のような第三級アミ
ンの存在下に、式ＸＸ■化合物と反応させる。

反応は、種々の条件下に、この技術に一般に知られた手
順を使用して実施される。

概して、温和な条件、例えば２０〜６０ ’Ｃを使用し
、液体媒体、例えば過剰のピリジン、又はベンゼン、ト
ルエンないしクロロホルムのような不活性溶媒中で反応
体を接触させる。

アシル化剤は化学的量論量で、又は過剰量で使われる。

Ｒｌｏの例として以下のものが酸（ＲｌｏＯＨ）、酸無
水物（（ＲＩＯ）２０）又は塩化アシル（ＲＩ ＱＣｔ
）として入手できる。

：ベンゾイル；置換ベンゾイル、例えば（２−１３−又
は４−）メチルベンゾイル、（２−１，、，３−又は４
−）エチルベンゾイル、（２−１３−又は４−）イソプ
ロピルベンゾイル、（２−１３−又は４−）第三ブチル
ベンゾイル、２・４−ジメチルベンゾイル、３・５−ジ
メチルヘンソイル、２−イソプロピルトルイル、２・４
・６−）ＩＬメチルベンソイル、ペンタメチルベンゾイ
ル、α−フェニル−（２−１３−又は４−）トリル、
（２−１３−１Ｊ’１４−）フェネチルベンゾイル、
２−１３−又は４−ニトロベンゾイル、（２・４−１２
・５−又は３・５−）ジニトロベンゾイル、３・４−ジ
メチル−２−ニトロベンゾイル、４・５−ジメチル−２
−ニトロベンゾイル、２−ニトロ−６−フェネチルベン
ソイル、３−ニトロ−１２−フェネチルベンソイル：モ
ノ−エステル化されたフタロイル、例えば イソフタロイル、例えば 又はテレフタロイル、例えば ：（ｌ−又は２ −）ナフトイル：置換ナフトイル、例えば（２−１３−
１４−１５−１６−又は７−）メチル−１−ナフトイル
、（２−又は４−）エチル−１−ナフトイル、２−イン
プロビル−１−ナフトイル、４・５−ジメチル−１−ナ
フトイル、６−イツプロピＡ−４−）ｆルー１−ナフト
イル、８−ベンジル−１−ナフトイル、（３−１４−１
５−又は８−）＝）０−１−ナフトイル、４・５−ジニ
トロ−１−ナフトイル、（３−１４−１６−１７−又は
８−）メチル−１−ナフトイル、４−エチル−２−ナフ
トイル、および（５−又は８−）ニトロ−２−ナフトイ
ル；およびアセチル。

従ってベンゾイルクロライド、４−ニトロベンゾイルク
ロライド、３・５−ジニトロベンゾイルクロライド等、
すなわち上のＲｌｏに対応するＲ１ｏＣ１化合物類を使
用して差支えない。

アシル塩化物が入手できない場合には、これをこの技術
に知られたとおりに対応する酸と五塩化りんからつくる
。

ＲｌｏＯＨｌ（Ｒｒｏ ） ２０又はＲ１ｏＣ１反応体
がカルボニルの結びつ（位置の隣りの両環炭素原子上に
かさばった障害となる置換基、例えば第三ブチルをもた
ないことが好ましい。

次に式ｘｘｔｘ化合物は、ラクトン環又は０Ｒ１８部分
と反応しないような試薬、例えば亜鉛末、水素化ナトリ
ウム、ヒドラジン−パラジウム、水素とラネー・ニッケ
ル又は白金等を使用して、ＸＸ■の脱ヨード化によって
得られる。

特に好ましいものは、約２５℃のベンゼン中の水酸化ト
リブチルすｇであり、開始剤として２・２／−アゾビス
（２−メチルプロピオニトリル）を伴う。

式ＸＸＸ化合物は、０Ｒ１８部分を攻撃しないような試
薬、例えば三臭素化又は三塩化はう素によるＸＸＩＸの
脱メチル化によって得られる。

反応を約Ｏ〜５°で不活性溶媒中で実施するのが好まし
い。

式ｘｘｘｔ化合物は、ラクトン環の分解をさけて、ＸＸ
Ｘの−ＣＨ２０Ｈの−ＣＨ０への酸化によって得られる
。

この目的に有用なものは、ジクロメート−硫酸、ジョー
ズ試薬、四酢酸鉛等である。

特に好ましいのは、約θ〜１０℃のコリンズ試薬（ピリ
ジン−Ｃｒ０３）である。

式ＸＸ■化合物は、適当な２−オキソアルキルホスホネ
ートのナトリウム誘導体を使用するＸＸＸＩのライティ
ヒアルキル化によって得られる。

トランスエノンラクトンは立体特異的に得られる（ディ
ー・エイチ・ワズワース（Ｄ、ＨｏＷａｄｓｗＯｒｔｈ
）等、ジャーナ／Ｌ／−オブ・オーガニルツク・ケミ
ストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｂｅｍ、）、３０巻、６８０
頁、（１９６５年）を参照）。

式ｘｘｘｎ化合物（図Ａ）をつくるには、ある種のホス
ホネートをウイテイヒ化反応において使用する。

これらは一般式のものである。

式中Ｒ１、は１〜８個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ
ｘは図Ａ−ＧのＲｘと同じ意味をもっている。

すなわちＲｘは（１）０〜２個のフルオロで置換された
２〜４個の炭素原子のアルキル、（２） ５ 個の炭素
原子の分枝鎖アルキル又は１ないし２個のフルオロで置
換された５個の炭素原子のアルキル、又は（３）０〜２
個のフルオロで置換された６〜１０個の炭素原子のアル
キルである。

本発明の好ましい実施態様をつくるに当っては、Ｒｘ中
の分枝又はフルオロ置換基がカルボニルの隣接炭素原子
上又はいったん除去された炭素原子上、又はこれらの炭
素原子上にあるようなホスホネート類、例えば 又は が使用される。

ホスホネート類はこの技術に知られた方法によってつく
られ使用される。

上に引用されたワズワース等の参考文献を参照されたい
。

適当な脂肪族酸エステルをｎ−ブチルリチウムの存在下
にジメチルメチルホスホネートと縮合させるのが好都合
である。

この目的には、一般式ＲＸＣ００Ｈの酸類をそれらの低
級アルキルエステル類、好ましくはメチル又はエチルエ
ステルの形で使用する。

例えばメチルエステル類はジアゾメタンとの反応によつ
て酸から生成される。

上に定義されたようなＲｘの範囲内の分枝又はフルオロ
置換をもった又はもたない、種々の鎖長の脂肪族酸はこ
の技術に知られているか、又はこの技術に知られた方法
によってつくることができる。

分枝又はフルオロ置換をもたない脂肪族酸はプロピオン
酸、酪酸、吉草酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸
、デカン酸又はウンデカン酸である。

分枝をもつ酸の場合には、多くのものが入手できる。

例えば２−メチルプロピオン酸、２−メチル酪酸、２−
エチル酪酸、３−メチル酪酸、２・２−ジメチル酪酸、
２−エチル−２−メチル酪酸、２・２−ジエチル酪酸、
２・３−ジメチル酪酸、３・３−ジメチル酪酸、２−メ
チル吉草酸、２−プロピル吉草酸、３−メチル吉草酸、
２・２−ジメチル吉草酸、３・３−ジメチル吉草酸、２
−メチル−２−プロピル吉草酸、２−エチル−３−メチ
ル吉草酸、２−メチル−へキサン酸、２−エチルヘキサ
ン酸、２−ブチルヘキサン酸、２・２−ジメチルヘキサ
ン酸、２・３−ジメチルヘキサン酸、２−ブチル−２−
メチルヘキサン酸、２−メチルへブタン酸、２−プロピ
ルへブタン酸、２−ブチルヘプタン酸、２・２−ジエチ
ルへブタン酸、２−メチル−２−プロピルへブタン酸、
２−エチル−オクタン酸、２−プロピルオクタン酸、３
−メチルオクタン酸、２−エチル−２−メチルオクタン
酸、２−エチルノナン酸、２・２−ジメチルノナン酸、
および２−メチルデカン酸。

その他の酸類はこの技術に知られた方法、例えば分枝ア
ルカリハライドをシアン化ナトリウムと反応させてニト
リルをつくり、続いて加水分解して酸をつ（る方法によ
って入手できる。

フルオロ置換基をもつ酸の場合には、多（のものが容易
に入手できる。

例えば、２−フルオロプロピオン酸、３−フルオロプロ
ピオン酸、２・２−ジフルオロプロピオン酸、２−フル
オロ酪酸、３−フルオロ酪酸、２・２−ジフルオロ酪酸
、３・３−ジフルオロ酪酸、２−フルオロ吉草酸、２−
フルオロヘキサン酸、２−フルオロヘプタン１２−フル
オロオクタン酸、２−フルオロノナン酸、および２−フ
ルオロデカン酸。

その他のものは、この技術に知られた方法によって、例
えば四ふっ化いおうで２−オキソ又は３−オキソ脂肪族
酸をふっ素化して２・２−ジフルオロ又は３・３−ジフ
ルオロ酸を与える方法によって入手できる。

ＳＦ４の反応には、マーチン（Ｍａｒｔｉｎ ）等、Ｊ
。

Ｑｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２７巻、３１６４頁（１９６２年
）を参照されたい。

その他のふっ素化酸類の合成には、ヘンネ（Ｈｅｎｎｅ
）等、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

５ＯＣ１，６９巻、２８１頁（１９４７年）を参照。

ＭｏＦ６・ＢＦ３によるケトン官能基のふっ素化には、
マツセイ（Ｍａｔｈｅｙ ）等、テトラヘドロン２７巻
、３９６５頁（１９７１年）を参照。

その他の合成法は、フルオロによるヒドロキシの置換（
エイヤ−（Ａｙｅｒ）、米国特許第３０５６８０６号を
参照）、ぶつ化物とのふっ素交換によるクロロ又はブロ
モの置換、又はふっ素原子による二重結合の飽和（「ふ
っ素化学の進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ １ｎＦｌｕｏｖｉ
ｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ） 、エム・ステイシー（
Ｍ、 ５ｔａｃｅｙ ）等線、第３巻、バターワース
社、１９６３年、特に１８１〜１８８頁を参照）を包含
する。

このように、２・３−ジフルオロウンデカン酸は２−ウ
ンデケン酸から、ふつ化鉛のような無機ぶつ化物を使用
してこれを飽和させるか、又は始めに２・３−ジブロモ
ウンデカン酸を生成し、次にブロモをフルオロと置換す
ることによってつくられる。

引き続き図Ａについて、式ｘｘｘｍ化合物はＸＸ■の還
元によってアルファとベータ異性体混合物として得られ
る。

この還元には、エステル又は酸基、又は望ましくない時
には炭素−炭素二重結合を還元しないような既知のケト
ン性カルボニル還元剤の任意のものを使用する。

これらのものの例は、金属はう水素化物、特にほう水素
化ナトリウム、カリウム、および亜鉛、水素化リチウム
（トリー第三ブトキシ）アルミニウム、金属トリアルコ
キシはう水素化物、例えばトリメトキシはう水素化ナト
リウム、はう水素化リチウム、水素化ジイソブチルアル
ミニウム、および炭素−炭素二重結合の還元が問題でな
い時には、ボラン類、例えばジシアミルボランである。

天然立体配置のＰＧ型化合物類の製造には、式・ ｘｘ
ｘｍの化合物の所望のアルファ型は、シリカゲル・クロ
マトグラフィによってベータ異性体から分離される。

次に式ｘｘｘｒｖ化合物は、約２５°Ｃのメタノール中
のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムによるｘｘ
ｘｍの脱アシル化によって得られる。

ビス（テトラヒドロピラニル）エーテルｘｘｘｖは、不
活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、ｐ−トルエンス
ルホン酸又はピリジン塩酸塩のような酸縮合剤の存在下
に、ジヒドロピランと式ＸＸＸＩＶジオールとの反応に
よって得られる。

ジヒドロピランを過剰量で、好ましくは理論量の４〜１
０倍使用する。

反応は通常２０〜３０℃において１５〜３０分で終了す
る。

式ｘｘｘｖｉ化合物から式ｘＸＸＩｘ４・５−ジデヒド
ロＰＧＦ１Ｃｔ型化合物類への転化を図Ｂに示す。

ラクト−、／ｌ／ＸＸＸＶＩは、１３ ” １４−エチ
レ／基を還元せずに、式ｘｘｘｖラクトン又はその１５
β−エピマーの還元によって得られる。

この目的には水素化ジイソブチルアルミニウムが使用さ
れる。

還元を−６０ないし一７０℃で行なうのが好ましい。

式ＸＸＸＶラクトンに対する１５β−エピマーは、式ｘ
ｘｘｍの１５β異性体を使用して図Ａの段階によって容
易に得られる。

次に、式ＸＸＸＶＩ化合物が縮合を受けて、式ｘｘｘｖ
ｕエノールエーテルを生成する場合の図Ｂの段階ｌを考
えてみよう。

この目的には、アルコキシメチレントリフェニルホスホ
ランが有用である。

例えばレピン（Ｌｅｖｉｎｅ ）、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
。

５ＯＣ１，８０巻、６１５０頁（１９５８年）を参照さ
れたい。

試薬を対応する第四級ホスホニウムハライドと塩基、例
えばブチルリチウム又はフェニルリチウムから、低温に
おいて、例えば好ましくは−ｌθ℃より低温でつくるの
が好都合である。

式ＸＸＸＶＩのラクトールを試薬と混合し、縮合は一３
０℃ないし＋３０℃の温度範囲内で順調に進む。

より高温においては試薬が不安定であるのに対し、低温
においては縮合率が望ましくないほど緩慢である。

式ＸＸＸ■ＸＸ−ルエーテルを生成させるのに好ましい
アルコキシメチレントリフェニルホスホラン類の例は、
メトキシ−１′エトキシ−、プロポキシ−、イソプロポ
キシ−、ブトキシ−、インブトキシ−１第二ブトキシ−
１および第三ブトキシメチレントリフェニルホスホラン
である。

アルコキシメチレントリフェニルホスホラン類と置換で
き、従ってＲ６がヒドロカルビルの場合の式ＸＸＸ■中
間体類をつ（るのに有用な種々のヒドロカルビロキシメ
チレントリフェニルホスホラン類は、アルコキシ（４〜
１８個の炭素原子）−、アラルコキシ−、シクロアルコ
キシ−１およびアリーロキシメチレントリフェニルホス
ホラン類ヲ包含する。

これらのヒドロカルビロキシメチレントリフェニルホス
ホラン類の例は、２−メチルブトキシ−、イソペンチロ
キシ−、ヘキシロキシー、オクチロキシ−、ノニロキシ
ー、トリデシロキシ−、オクタデシロキシ−、ベンジロ
キシ−、フエネチロキシー１ｐ−メチルフエネチロキシ
ー、■−メチルー３−フェニルプロポキシ−、シクロヘ
キシロキシ−、フェノキシ−１およびｐ−メチルフェノ
キシメチレントリフェニルホスホランである。

例として、有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ ）、第１４巻、３４６〜３４８頁、ジョン・ウィ
リー・アンド・サンズ社、Ｎ、Ｙ、 （１９６５年）を
参照されたい。

次に、式ＸＸＸ■ＸＸ−ルエーテル中間体が式ｘｘｘｖ
ｎｔラクトールへ加水分解される場合の、図Ｂの段階２
を考えてみよう。

この加水分解は、酸性条件下に、例えば過塩素酸又は酢
酸によって行なわれる。

テトラヒドロフランはこの反応混合物に適した希釈剤で
ある。

１０℃から１００℃の反応温度を使用して差支えない。

加水分解に必要とされる時間の長さは、部分的には加水
分解温度によって決定される。

約６０℃の酢酸−水−テトラヒドロフランの場合には、
数時間が十分である。

最後に図Ｂの段階３においては、式ＸＸＸ■ラクトール
が、３−カルボキシプロピルトリフェニルホスホニウム
ハライドとナトリウムメチルスルフィニルカルバニドか
ら誘導されるウイテイヒ試薬との縮合によって、式ＸＸ
ＸＩＸ Ｐ Ｇ Ｆ型生成物に転化される。

ジメチルスルホキシドを溶媒として使うと好都合であり
、反応を約２５℃にて行なって差支えない。

種々の式ＸＸＸ■およびＸＸＸ■中間体類はつくられた
ままで直接的に有用であるが、これらを分離手順、例え
ばシリカゲル・クロマトグラフィないし再結晶処理にか
けてもよい。

図Ｃを参照すると、段階１〜３によってＰＧＦ型化合物
類ＸＬからＰＧＥ型化合物類ＸＬＩＩＩへの転化が明ら
かになろう。

以下に言及される式ＸＬ１ＸＬＩ、ＸＬｎ、およびＸＬ
ＩＩＩは図Ｃに描かれている。

式中Ａは１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニル、（
１又は２個のフルオロ、クロロ、又ハ１〜４個の炭素原
子のアルキルで置換された）フェニル、又は７〜１２個
の炭素原子のアラルキルであり、Ｒｏ は水素、１〜１
２個の炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のシ
クロアルキル、７〜１２個の炭素原子のアラルキル、フ
ェニル、又は（ｌ、２又は３個のクロロ又は１〜４個の
炭素原子のアルキルで置換された）フェニルであり、Ｒ
９は上に定義されたとおりのＲ１又は式−３ｉ−（Ａ）
３のシリルであり（ここでＡは上に定義されたとおり）
、Ｒｘは（１）０〜２個のフルオロで置換された２〜４
個の炭素原子のアルキル、（２）５個の炭素原子の分枝
鎖アルキル又は１ないし２個のフルオロで置換された５
個の炭素原子のアルキル、又は（３）Ｏないし２個のフ
ルオロで置換された６〜１０個の炭素原子のアルキルで
あり、Ｅはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２ＣＨ２
−であり、かつ〜はアルファ又はベータ立体配置でのヒ
ドロキシル又はシリルの結びつきを示す。

Ｓｉ （Ａ）ｓ部分の種々のＡは、同じ又は別のもの
でありうる。

例えば−８ｉ （Ａ）３はトリメチルシリル、ジメ
チルプロピルシリル、ジメチルフェニルシリル、又はメ
チルフェニルベンジルシリルでありうる。

１〜４個の炭素原子のアルキルの例はメチル、エチル、
プロピル、インフロビル、ブチル、イソブチル、第ニブ
チル、および第三ブチルである。

７〜１２個め炭素原子のアラルキルの例は、ベンジル、
フェネチル、α−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、α−ナフチルメチルおよび２−（β−ナフチル）エ
チルである。

（ｌ又は２個のフルオロ、クロロ又は１〜４個の炭素原
子のアルキルで置換された）フェニルの例は、ｐ−クロ
ロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、０−トリル、２・
４−ジクロロフェニル、ｐ−第三ブチルフェニル、４−
クロロ−２−メチルフェニルおよび２・４−ジクロロ−
３−メチルフェニルである。

次に、式ＸＬ化合物類を試薬と条件の選択によってＣ−
１１とＣ−１５の位置で選択的にシリル化する場合の、
図Ｃの段階１を考えてみよう。

シリル化剤はこの技術に知られている。

例えばピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）、「有機化合物のシリ
ル化」、ピアース・ケミカル社、ロックフォード、イリ
ノイ州（１９６８年）を参照されたい。

（Ａ）３ＳｉＮ（Ｇ）２の型のシリル化剤、すなわちＡ
が上に定義されたとおりで、ＧがＡと同じ定義をもち、
同じ又は別のものである場合の置換シリルアミン類は、
約−２５℃より下の温度において上の目的に対して有用
である。

好ましい温度範囲は約−３５ないし一５０℃である。

より高温においてはＣ−９ヒドロキシル基ならびにＣ−
１１とＣ−１５ヒドロキシル基の幾分のシリル化が起る
が、一方低温においてはシリル化速度が望ましくないほ
ど低い。

式ＸＬＩ 中間体を生成するために適したシリルアミ
ン型シリル化剤の例は、ペンタメチルシリルアミン、ペ
ンタエチルシリルアミン、Ｎ−トリメチルシリルジエチ
ルアミン、１−１−１−トリエチル−Ｎ−Ｎ−ジメチル
シリルアミン、Ｎ−Ｎ−ジイソプロピル−１・ｌ・１−
トリメチルシリルアミン、１・１・１−トリブチル−Ｎ
・Ｎ−ジメチルシリルアミン、Ｎ−Ｎ−ジブチルート１
・１−トリメチルシリルアミン、１−イソブチル−Ｎ−
Ｎ・１・１−テトラメチルシリルアミン、Ｎ−ベンジル
−Ｎ−エチル−１・１・ｌ−トリメチルシリルアミン、
Ｎ−Ｎ −１・１−テトラメチル−１−フェニルシリル
アミン、Ｎ−Ｎ−ジエチル−１−１−ジメチル−１−フ
ェニルシリルアミン、Ｎ−Ｎ−ジエチル−１−メチル、
１・１−ジフェニルシリルアミン、Ｎ−Ｎ−ジブチルー
ト１・１−トリフェニルシリルアミン、および１−メチ
ル−Ｎ−Ｎ−１・１−テトラフェニルシリルアミンであ
る。

反応を、大気中の水分を排除して、例えば窒素の雰囲気
下に実施する。

これをアセトン又はジクロロメタンのような溶媒中で行
なうのが好都合であるが、シリル化剤自体は、過剰量で
使う時に、反応に対する液体媒体としての役目ももちう
る。

反応は元来数時間内に終了し、副反応をさけるためにＣ
−１１とＣ−１５ヒドロキシル基がシリル化される時に
停止されるべきである。

反応の進行は、この技術に知られた方法を利用して薄層
クロマトグラフィによって照合するのが好都合である。

化学量論的必要量より過剰の、少なくとも４倍過剰量の
試薬を使用する。

式ＸＬ出発材料中のＲ１が水素である時には、これによ
って定義される一ＣＯＯＨ部分は−ＣＯＯ−８ｉ （
Ａ）３へ部分的又は完全にさえ転化され、追加のシリル
化剤はこの目的に使用される。

これが起るか否かは本方法の成功にとって重要ではない
。

なぜならば、−ＣＯＯＨ基はその後の段階によって変化
を受けず、−ＣＯＯＳ ｉ （Ａ）３基は−ＣＯＯ）
Ｌ基に容易に加水分解されるからである。

次に、式ＸＬＩ の１１・１５−ジシリルエーテル中間
体を化合物ＸＬＩＩＩへ酸化する場合の、図Ｃの段階２
を考えよう。

この転化に有用な酸化試薬はこの技術に知られている。

この目的に特に有用な試薬は、コリンズ試薬すなわちピ
リジン中の三酸化クロムである。

ジエー・シー・コリンズ等、テトラヘドロン・レターズ
、３３６３（１９６８年）を参照されたい。

ジクロロメタンはこの目的に適した希釈剤である。

式ＸＬＩ 中間体のＣ−９第二ヒドロキシ基を酸化さ
せる必要量よりやや過剰の酸化剤を使用する。

２０°より下の反応温度を使用すべきである。

好ましい反応温度は、−１０°ないし＋１０℃の範囲に
ある。

酸化は急速に進み、普通には約５〜２０分で終了する。

最後に、図Ｃの段階３において、式ＸＬｎ中間体の全シ
リル基は加水分解によって除去され、これによって式Ｘ
ＬｍＯＰＧＥ型生成物を生酸生成物これらの加水分解は
、シリルエーテル類とシリルエステル類をそれぞれアル
コールとカルボン酸に転化するのに有用であると知られ
た先行技術の手順によって実施される。

例えば上に引用されたピアースの、特に４４７頁を参照
されたい。

水および、均質な加水分解反応混合物を与えるのに十分
な量の水に混ざる有機希釈剤の混合物は、適した反応媒
体を代表している。

触媒量の有機又は無機酸の添加は加水分解を早める。

加水分解に必要とされる時間の長さは、部分的には加水
分解温度によって決められる。

２５℃で水とメタノールの混合物の場合、数時間が普通
には加水分解に十分な時間である。

０℃で数日間が普通には必要である。式Ｘ■のＰＧＥ型
生成物が慣用の手段によって単離される。

図Ｃの方法は、式ＸＸＶのＰＧＦ型化合物類を対応する
ＰＧＥ型化合物へ転化するにも有用である。

同様に、これはＰＧＦ型化合物類を、Ｒ５が水素でＩＲ
Ｘがｎ−ペンチルで置換されている場合の対応する式Ｘ
ＸＩへ転化するのに着用である。

Ｒ５がメチル又はエチルである式■、Ｘ■、およびＸＸ
ＶＩのＰＧＦ型化合物類は、図りに示す段階によって対
応するＰＧＥ型化合物類に転化される。

ここにおいて、式ＸＬＩｖは、上に名前を禅げたＰＧＦ
型化合物類の一般式である。

図りで記号Ａ、 Ｅ、、Ｒ，、Ｒｏ、Ｒｘおよび〜は、
図Ｃにおけるものと同じ意味をもっている。

Ｍ′は、Ｒ８がメチル又はエチルである場合の 又は を表わす。

図Ｃの段階１〜３と本質的に同じ試薬と条件を利用する
この段階１〜３においては、式ＸＬ■で表わされるＰＧ
Ｅ型化合物類が得られる。

これらの条件下に、式ＸＬＶとＸＬＶＩの中間体類は、
図Ｃの１１・１５−ジシリル誘導体よりもむしろ１１−
シリル誘導体類である。

Ｒ５がメチル又はエチルである場合の式■、Ｘ■、およ
びＸＸＶＩで表わされる本発明の新規１５一置換ＰＧＦ
型酸類とエステル類は、図Ｅ、段階１〜３に示す転化順
序によってつ（られる。

以下に言及される式ＸＬ■、ＸＬＩＸ、Ｌ、ＬＩおよび
ＬＩＩを図Ｅに示すが、ここでＱは 又 は であり、Ｒ８はメチル又はエチルであ って、Ａ、 Ｅ、 Ｒ１、Ｒ９、Ｒｘおよび〜は図Ｃに
対して定義されたとおりである。

次に、式ＸＬ■のＰＧＦ型化合物類を、中間体式ＸＬＩ
Ｘ１５−オキソ酸類とエステル類に酸化する場合の、図
Ｅの段階１を考えてみよう。

この目的には、この技術に知られた手順に従って、２・
３−ジクロロ−５・６−ジシアツー１・４−ベンゾキノ
ン、活性化された二酸化マンガン、又は過酸化ニッケル
を使用する。

フイーザー（Ｆ １ｅｓｅｒ ）等「有機合成試薬ｊ
（Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社
、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ、（１９６７年）、２１５．６
３７および７３１頁を参照されたい。

図Ｅの段階２を考えてみると、式ＸＬＩＸ１５−オキソ
化合物類は、この技術に知られた手順によって式りのシ
リル誘導体に転化される。

例としてピアース（Ｐ １ｅｒｃｅ ）、「有機化合物
類のシリル化」、ピアース・ケミカル社、ロックフォー
ド、イリノイ州（１９６８年）を参照されたい。

式ＸＬＪＸ反応体の両ヒドロキシル基は、これによって
Ａが上に定義されたとおりの−ｏ −ｓ ｉ （Ａ）ｓ
部分に転化され、この目的には既知の手順に従って十分
量のシリル化剤が使われる。

式ＸＬＪＸ中間体中のＲ１が水素である時には、これに
よって定義される一ＣＯＯＨ部分は同時に−ＣＯＯＳ
ｉ （Ａ）ｓに転化され、追加のシリル化剤がこの目的
に使われる。

この後者の転化は、過剰のシリル化剤と持続的処理に助
けられる。

式ＸＬＩＸ中のＲ１がアルキルである時には、式り中の
Ｒ９もアルキルであろう。

これらの転化に必要なシリル化剤はこの技術に知られて
いるか、又はこの技術に知られた方法によってつくられ
る。

例として、ボス）（Ｐｏｓｔ）、「シリコン類とその他
の有機シリコン化合物類」（Ｓ １ｌｉｃｏｎｅｓ ａ
ｎｄ ０ｔｈｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ １ｌｉｃｏｎ
Ｃｏ ｍｐｏｕｎｄｓ ）、レインホールド出版社、ニ
ューヨーク、Ｎ、Ｙ、（１９４９年）を参照されたい。

図Ｅの段階３を考えてみると、式りの中間体シリル化合
物類は、まずシリル化合物を式Ｒ８Ｍｇ／’口（式中Ｒ
８が上に定義されたとおりであり、ハロゲンはクロロ、
ブロモ、又はヨードである）のグリニヤ試薬と反応させ
ることによって、式ＬＩとＬＩＩの最終の１５一置換化
合物に転化される。

この目的には、ノ・口がブロモであるのが好ましい。

この反応は、グリニヤ反応の通常の手順によって、反応
溶媒としてジエチルエーテル、およびグリニヤ錯体を加
水分解するための塩化アンモニウム飽和水溶液を使用し
て実施される。

次に、生ずるジシリル、トリシリル又はテトラシリル第
三級アルコールは、シリル基除去のために水で加水分解
される。

この目的には、水および、均質反応混合物を与えるため
の水に混ざる溶媒、例えばエタノールの十分量の混合物
を使うのが有利である。

加水分解は普通には２５℃において２−６時間で終了し
、また不活性気体、例えば窒素ないしアルゴンの雰囲気
下に実施するのが好ましい。

このグリニヤ反応と加水分解によって得られる１５α−
および１５β−異性体混合物は、ブロスタン酸誘導体類
の混合物を分離するためにこの技術で知られた手順、例
えば中性シリカゲル上のクロマトグラフィによって分離
される。

ある場合には、低級アルキルエステル類、特に１５αと
１５β異性体類の一対のメチルエステルは、対応する酸
の場合よりも容易にシリカゲル・クロマトグラフィによ
って分離される。

これらの場合、下記のようニ酸混合物をエステル化し、
二つのエステルを分離し、次に望むならば、グロスタグ
ランジンＦのけん化に対してこの技術に知られた手順に
よってエステルをけん化するのが有利である。

１５一置換ＰＧＥ型化合物類は、上に述べた図りの段階
に従って上の１５一置換ＰＧＦ型化合物からつ（られる
。

図Ｆは、式ＬＩＩＩＯＰＧＥ型化合物類から対応するＰ
ＧＦ−１ＰＧＡ−１およびＰＧＢ型化合物類への転化を
示している。

図Ｆの式訓、■、ＬＶ、およびＬＶＩにおいて、Ｍは 又は であり、ここでＲ５は水素、メチル、 又はエチルであり、Ｅ、Ｒ１、Ｒｘと〜は図Ｃで上に定
義されたとおりである。

このように、〜がベータである場合の式■、Ｘ■、およ
びＸＸＶＩ によって包含される種々のＰＧＦβ型化合
物類は、対応するＰＧＥ型化合物のカルボニル還元によ
ってつくられる。

例えば４・５−シス−ジデヒドロ−１８・１９・２０−
トリノル−ＰＧＥ１のカルボニル還元は、４・５−シス
−ジデヒドロ−１８・１９・２０−トリノル−ＰＧＦ＋
ａ と４・５−シスージデヒドｏ−１ｓ−１９・２０−
トリノル−ＰＧＦ１βの混合物を与える。

これらの環カルボニル還元は、既知のブロスタン酸誘導
体類の環カルボニル還元のためにこの技術に知られた方
法によって実施される。

例として、ベルゲストローム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ
）等、ＡｒｋｉｖＫｅｍｉ、 １９巻、５６３頁（１９
６３年）：Ａｃｔａ、 Ｃｈｅｍ、 ５ｃａｎｄ、１６
巻、９６９頁（１９６２年）および英国特許第１０９７
５３３号を参照されたい。

炭素−炭素二重結合又はエステル基と反応しないような
任意の還元剤を使用する。

好ましい試薬は、水素化リチウム（トリー第三ブトキシ
）アルミニウム、金属はう水素化物、特にほう水素化ナ
トリウム、カリウムおよび亜鉛、金属トリアルコキシは
う水素化物、例えばトリメトキシはう水素化ナトリウム
である。

アルファとベータヒドロキシ還元生成物の混合物は、既
知の異性体ブロスタン酸誘導体類の類似対の分離に対し
てこの技術に知られた方法によって、個々のアルファと
ベータ異性体へ分離する。

例として、上に引用されたベルクストローム等；グラン
ストローム等、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍｌ、２４０巻、
４５７頁（１９６５年）：およびグリーン（Ｇｒｅｅｎ
）等、Ｊ、Ｌｉｐｉｄ、 Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、 ５巻、
１１７頁（１９６４年）を参照されたい。

分離法として特に好ましいものは、順相、逆相両方のバ
ーチジョン・クロマトグラフィ手順、分離用薄層クロマ
トグラフィ、および向流分配手順である。

種々のＰＧＡ型化合物類は、対応するＰＧＥ型化合物類
の酸性脱水によってつくられる。

例えば４・５−シス−ジデヒドロ−２０−ツルーＰＧＥ
。

の酸性脱水は４・５−シス−ジデヒドロ−２０−ツルー
ＰＧＡ１を与える。

これらの酸性脱水は、既知ブロスタン酸誘導体類の酸性
脱水のためのこの技術に知られた方法によって実施され
る。

例としてバイン（Ｐｉｋｅ）等、Ｐｒｏｃ、Ｎｏｂｅｌ
Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＩＩＩ、ストックホルム（１９
６６年）、インターサイエンス・パブリッシャーズ社、
ニューヨーク、１６２〜１６３頁（１９６７年）、およ
び英国特許第 １０９７５３３号を参照されたい。

２〜６個の炭素原子のアルカン酸、特に酢酸がこの酸性
脱水にとって好ましい酸である。

特に可溶化希釈剤、例えばテトラヒドロフランの存在下
における鉱酸、例えば塩酸の冷水溶液も、この酸性脱水
の試薬として有用であるが、但しこれらの試薬はエステ
ル反応体の部分的加水分解を起す。

種々のＰＧＢ型化合物類は、対応ＰＧＥ型化合物類の塩
基性脱水によって、又は対応ＰＧＡ型化合物類を塩基と
接触させることによってっ（られる。

例工ば４・５−シス−ジデヒドロ−２０−メチル−ＰＧ
Ｅ１ 、！ｚ４・５−シス−シダヒドロ−２０−メチル
−ＰＧＡ１の両方は、塩基との処理によって４・５−シ
ス−シアヒドロ−２０−メチル−ＰＧＢ１を与える。

これらの塩基性脱水と二重結合の移動は、既知ブロスタ
ン酸誘導体類の同様な反応に対してこの技術に知られた
方法によって実施される。

例として、ベルゲストｏ −ム（Ｂ ｅｒｇｓｔｒｏ
ｍ ）等、Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍｌ、２３８巻、３５５５頁（１９６
３年）を参照されたい。

塩基は、その水溶液が１０より大きいｐＨをもつような
任意のものである。

好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物である。

水および、均質反応混合物を与えるに足る量の水と混ざ
るアルカノールの混合物が、反応媒体として適している
。

ＰＧＢ型化合物に対して特徴的な２７８ｍμ近辺の紫外
線吸収の示すところによってそれ以上のＰＧＢ型化合物
が生成しなくなるまで、ＰＧＥ型又はＰＧＡ型化合物を
このような反応媒体中に保持する。

式ＸＸＶＩの４・５−シス−ジデヒドロ−１３・１４−
ジヒドロ−ＰＧＦ１型化合物を、図Ｇの方法段階によっ
てつくるのが好都合である。

ここでＲ７は、０〜２個のフルオロで置換された２〜１
０個の炭素原子のアルキルであり、〜はアルファ又はベ
ータ立体配置でのヒドロキシルの結びつきを示している
。

式Ｌ■化合物中のＲ７が図Ｂで定義されたとおりのＲｘ
である時には、その化合物は図Ｂの方法によって得られ
る式ＸＸＸ■中間体である。

Ｒ７がｎ−ペンチルである時には、その化合物は、Ｒｘ
をｎ−ペンチルと置換した場合の中間体類を使用して、
図ＡとＢの方法によってつくられる。

図Ｇの段階ｌを考えてみると、式Ｌ■中間体は化合物Ｌ
■に還元される。

この転化に有用な還元剤はこの技術に知られている。

こうして、木炭上のパラジウム、又は酸化白金のような
触媒と共に、水素を大気圧又は低圧で使用する。

約２５℃の温度が使われる。

式Ｌ■化合物はこの技術に知られた方法、例えばシリカ
ゲル・クロマトグラフィによって出発材料又はその他の
化合物から分離される。

最後に、図Ｇの段階２において、化合物Ｌ■から生成物
ＬＩＸへの転化は、図Ｂの縮合段階３に従って実施され
る。

生成物は、この技術に知られた手順、例えばシリカゲル
・クロマトグラフィ又は゛再結晶によって分離される。

図Ｈを参照すると、式ＬＸＩＩＩの４・５−シス−ジデ
ヒドロ−２ａ−ホモ−ＰＧＦ１ｃｔを生成する方法段階
が明らかとなろう。

図Ｈの段階１と２で、ます式ＬＸ化合物が縮合を受けて
式ＬＸＩエノールエーテルを生成し、次に加水分解によ
って式Ｌ■のラクトールが生成する。

式ＬＸ化合物は、図Ａに略述された段階に従って、試薬
と、Ｒｘ ＩＪ″＝ｎ−ペンチルの場合の中間体を使用
して得られる。

図Ｈの段階３においては、式Ｌ■のラクトールは、４−
カルボキシブチルトリフェニルホスホニラムハライドと
ナトリウムメチルスルフィニルカルバニドとから誘導さ
れるウイテイヒ試薬との縮合によって、式ＬＸＩＩＩ生
成物に転化される。

ジメチルスルホキシドを溶媒として使用するのが好都合
であり、反応を約２５℃で実施してよい。

生成物をこの技術に知られた手順、例えばシリカゲル・
クロマトグラフィ又は再結晶によって分離する。

光学活性化合物類は、図Ａの方法段階に従って光学活性
中間体類から得られる。

同様に、光学活性生成物は、図Ｂ、 Ｃ％Ｄ、 ＥｌＦ
、 ＧおよびＨの方法に従って光学活性化合物の転化に
よって得られる。

ラセミ体中間体類が図Ａ−Ｈの方法に対応する反応に使
用され、かつラセミ体生成物が得られる時には、これら
のラセミ体生成物をそれらのラセミ型で使用するか、又
は好ましければこれらをこの技術に知られた手順によっ
て光学活性異性体として分割して差支えない。

例として最終化合物■〜ＸＸＶＩが遊離酸である時に、
酸を既知の一般手順によって光学活性の塩基、例えばブ
ルシン又はストリキニーネと反応させて、二つのジアス
テレオ異性体の混合物が得られ、これらを既知の７般手
順によって、例えば分別結晶によって分離して、別個の
ジアステレオ異性体塩類を得ることによって、ｄｉ型が
ｄ型と１型に分割される。

次に式■〜ＸＸＶＩの光学活性の酸は、既知の手順によ
る塩の酸処理によって得られる。

上に述べたように、Ｃ−１５の立体化学は、図Ａの転化
によって変更されない。

式ＸＸＸの１５βエピマー生成物は、１５β式ｘｘｖｎ
反応体から得られる。

１５β−生成物をつくるもう一つの方法は、１５α立体
配置をもつＰＧＦｌ−又はＰＧＥ。

型化合物類をこの技術に知られた方法によって異性化ス
ることである。

例として、バイン（Ｐｉｋｅ）等、Ｊ 、Ｏｒｇ、 Ｃ
ｈｅｍ−，３４巻、３５５２頁（１９６９年）を参照さ
れたい。

上に述べたように、図Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ
の方法は、種々に酸（Ｒ１が水素）又はエステル（Ｒ１
が上に定義されたとおりのアルキル、シクロアルキル、
アラルキル、フェニル又は置換フェニル）に到達する。

酸がつくられて、アルキルエステルを望む時には、エス
テル化を酸と適当なジアゾ炭化水素との相互作用によっ
て達成するのが有利である。

例えば、ジアゾメタンを使う時には、メチルエステルが
つくられる。

同様に、ジアゾエタン、ジアゾブタン、およびｌ−ジア
ゾ−２−エチルヘキサン、ならびにジアゾデカンを使用
することは、それぞれエチル、ブチルおよび２−エチル
ヘキシル、ならびにデシルエステルを与える。

ジアゾ炭化水素によるエステル化は、適当な不活性溶媒
、好ましくはジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶
液を、有利には同じ又は別の不活性希釈剤中の酸反応体
と混合することによって実施される。

エステル化反応が終了してから、溶媒を蒸発によって除
去し、エステルを所望により慣用的な方法、好ましくは
クロマトグラフィによって精製する。

酸とジアゾ炭化水素との接触は、望ましくない分子的変
化をさけるために、望むエステル化を起すのに必要な長
さ以上であってはならず、好ましくは約１分ないし約１
０分とするのが好ましい。

ジアゾ炭化水素類はこの技術に知られているか、又はこ
の技術に知られた方法によってつくることができる。

例として、「有機反応」（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔ
ｉｏｎｓ ）、ジョｙ−ウィリー・アンド・サンズ社
、ニューヨーク、Ｎ、Ｙｌ、第８巻、３８９〜３９４頁
（１９５４年）を参照されたい。

酸化合物のカルボキシル部分のエステル化に対する代わ
りの方法は、遊離酸から対応する銀塩への転化と、その
後のその塩とよう化アルキルとの相互作用からなる。

適当なよう化物の例は、よう化メチル、よう化エチル、
よう化ブチル、よう化イソブチル、よう化第三ブチル等
である。

銀塩は慣用の方法によって、例えば酸をアンモニア冷希
釈水溶液中に溶解し、過剰のアンモニアを減圧下に蒸発
させ、次に硝酸銀の化学量論量を加えることによってつ
くられる。

本発明の方法によって遊離酸型につくられる最終の式■
〜ＸＸＶＩ化合物類は、例として上に列挙した陽イオン
とアミンに相当する対応の有機又は無機塩基の適当量で
の中和によって、薬理学的に受入れられる塩類に転化さ
れる。

これらの転化は、この技術において無機塩すなわち金属
又はアンモニウム塩、アミン酸付加塩、および第四級ア
ンモニウム塩の製造にとって概して有用であると知られ
た種々の手順によって実施される。

手順の選択は、一部にはつ（ろうとする個々の塩の溶解
度特性に左右される。

無機塩の場合には、望む無機塩に対応する水酸化物、炭
酸塩又は重炭酸塩の化学量論量を含有する水中に式■〜
ＸＸＶＩの酸を溶解するのが、普通には適している。

例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は重炭酸
ナトリウムをこのように使用することは、ナトリウム塩
の溶液を与える。

水の蒸発又は中程度の極性の水と混ざる溶液例えば低級
アルカノール又は低級アルカノンの添加は、もし固体型
を望むのであれば、この固体無機塩を与える。

アミン塩をつくるには、式■〜ＸＸＶＩの酸を中程度又
は低極性の適当な溶媒中に溶解する。

前者の例はエタノール、アセトン、および酢酸エチルで
ある。

後者の例は、ジエチルエーテルとベンゼンである。

次に所望の陽イオンに対応するアミンの少なくとも化学
量論量をこの溶液に加える。

生ずる塩が沈殿しない場合には、低極性の混ざる希釈剤
の添加又は蒸発によって通常固体型でこれが得られる。

アミンが比較的揮発性である場合には、任意の過剰量を
蒸発によって容易に除去できる。

揮発性のより小さいアミン類の化学量論量を使用するの
が好ましい。

陽イオンが第四級アンモニウムである場合の塩類は、式
■〜ＸＸＶＩの酸を水溶液中の対応水酸化第四級アンモ
ニウムの化学量論量と混合してから、水分を蒸発させる
ことによってつくられる。

本発明の方法によってつくられる最終の式■〜ＸＸＶＩ
酸は、式■〜ＸＸＶＩヒドロキシ化合物とカルボキシア
シル化剤、好ましくは低級アルカン酸、すなわち２〜８
個の炭素原子のアルカン酸無水物との相互作用によって
低級アルカノエート類に転化される。

例えば、無水酢酸の使用は対応するアセテートを与える
。

同様に無水プロピオン酸、無水イソ酪酸、および無水ヘ
キサン酸の使用は、対応するカルボキシアシレート類を
与える。

カルボキシアシル化は有利には、ヒドロキシ化合物と酸
無水物を、好ましくはピリジンないしトリエチルアミン
のような第三級アミンの存在下に混合することによって
実施される。

酸無水物の実質的過剰量、好ましくはヒドロキシ化合物
のモル当り酸無水物約１０ないし約１００００モルを使
用する。

過剰の酸無水物は反応希釈剤と溶媒としての役目を果た
す。

又不活性有機希釈剤、例えばジオキサンも加えることが
できる。

反応によってつくられるカルボン酸ならびにヒドロキシ
化合物反応体中に存在する遊離カルボキシル基を中和さ
せるのに十分な量の第三級アミンを使用するのが好まし
い。

カルボキシアシル化反応を約０°ないし約１００℃の範
囲で実施するのが好ましい。

必要な反応時間は、反応温度、酸無水物と第三級アミン
反応体の性格のような要因に左右されよう。

無水酢酸、ピリジンおよび２５℃の反応温度の場合には
、１２ないし２４時間の反応時間を使用する。

カルボキシアシレート生成物は慣用の方法によって反応
混合物から単離される。

例えば過剰の酸無水物を水で分解し、生ずる混合物を酸
性にしてから、ジエチルエーテルのような溶媒で抽出す
る。

所望のカルボキシアシレートは、蒸発によってジエチル
エーテル抽出液から回収される。

次にカルボキシアシレートは、慣用の方法、有利にはク
ロマトグラフィによって精製される。

この手順によって、ＰＧＥ型化合物類はシアルカッエー
ト類に転化され、式■、Ｘ■、ＸＸ■およびＸＸＶＩの
ＰＧＦ型化合物類はトリアルカノエート類へ、またＰＧ
Ａ型、ならびにＰＧＢ型化合物類はモノ−アルカノエー
ト類に転化される。

ＰＧＥ型シアシアルカッエート類Ｆに示されたとおりの
カルボニル還元によってＰＧＦ型化合物に転化する時に
は、ＰＧＦ型シアシアルカッエート成して、上記の諸口
的にそのまま使用するか、又は上記の手順によってトリ
アルカノエートへ転化する。

後者の場合には、第三のアルカノイロキシ基ハカルボニ
ル還元前に存在する二つのアルカノイロキシ基と同−又
は別のものでありうる。

本発明は以下の実施例によって更に完全に理解されよう
。

温度はすべてせつ氏の度数である。

赤外線吸収スペクトルはパーキンエルマーモデル４２１
の赤外スペクトロフォトメーター上に記録されたもので
ある。

他の特定をする時を除いて希釈されてない（まじり気の
ない）試料が使われている。

質量スペクトルは、ＴＯ−４光源（イオン化電圧７０ｅ
ｖ）によるアトラスＣＨ−４質量スペクトロメーター上
で記録されている。

核磁気共鳴スペクトルは、テトラメチルシランを内部標
準（ダウンフィールド）としてデュテロクロロホルム溶
液中でパリアンＡ−６０スペクトロフォトメーター上で
記録されたものである。

本明細書中で塩水とは、塩化ナトリウム飽和水溶液のこ
とをいう。

調製例 １ ３α−ペンツイロキシ−５α−ヒドロキシ−４−ヨード
−２β−メトキシメチルシクロペンタン酢酸γ−ラクト
ン（式ＸＸ■ ：Ｒｌｏはベンゾイル） 図Ａを参照。

窒素雰囲気下の乾燥ピリジン１３５７７１１中の左旋性
（−）ヨードラクトンＸＸ■ （イー・ジエー・コリー
等、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９２巻、３９７頁
（１９７０年）、７５グ）の混合物に、約２０〜４０℃
の温度を保持するために冷却しながら、ベンゾイルクロ
ライド３０．４ｍｌを加える。

かきまぜを更に３０分続ける。トルエン約２５０ｍ１を
加え、混合物を減圧下に濃縮する。

残留物を酢酸エチルｌｌ中に溶解し、１０％硫酸、塩水
、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗う。

酢酸エチル溶液を１ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃
縮すると、油９５グが生ずる。

油の結晶は表題化合物を与える。

融点８４−８６℃；〔α〕ｏ＋７°（ＣＨＣｌ３）；赤
外線スペクトルの吸収は１７６８．１７２２．１６００
．１５７０．１４９０．１２７５．１２６５．１１８０
．１１２５．１０９０．１０６０．１０３０、および７
１０ｃｍ刊 ；核磁気共鳴のピークは２．ｌ−３，４５
，３，３，３，５８，４，３８，５，１２，５，５１，
７、１８−７，５８および７．８３−８．０５δ。

調製例１０手順に従うが、光学活性の式−ＸＸ■ヨード
ラクトンの代りに、この式とその鏡像とのラセミ化合物
を使用して、対応するラセミ体ベンゾキシ化合物が得ら
れる。

調製例 ２ ３α−ペンツイロキシ−５α−ヒドロキシ−２β−メト
キシメチルシクロペンタン酢酸γ−ラクトン（式ＸＸＩ
Ｘ ： Ｒｔｏはベンゾイル）図Ａを参照。

乾燥ベンゼン２４０ｍ１中の光学活性体式ＸＸ■ベンゾ
キシ化合物（調製例１．６０グ）の溶液に、２・２′−
アゾビス−（２−メチルプロピオニトリル）約６０■を
加える。

混合物を１５℃に冷却し、これにエーテル６００ｄ中の
水素化トリブチルすｒ７５ｆ？の溶液を、かきまぜなが
ら約２５℃で持続的反応を保持するような率で加える。

薄層クロマトグラフィの示すところによって反応が終了
した時に、混合物を減圧下に油まで濃縮する。

油をスケリソルブＢ（異性体ヘキサン類混合物）６００
ｒｎｌと水６００ｍ１に混合シテ３０分かきまぜる。

生成物を含有する水層を分離し、次に酢酸エチル４５０
Ｉ７１１および水層を満足させる量の塩化ナトリウムと
一緒にする。

今や生成物を含有する酢酸エチル層を分離し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下に油まで濃縮する。

表題化合物３９グが得られる。

分析試料は以下のとおりである。

〔α〕Ｄ−９９° （ＣＨＣｌ３）；赤外線スペクトル
の吸収は１７７５．１７１５．１６００．１５８５．１
４９０．１３１５．１２７５．１１８０．１１１０．１
０７０．１０５５．１０２５および７１５ｃＩｒＬ ’
：核磁気共鳴のピークは２．１５−３．０．３．２５．
３，３４．４．８４−５．１７．５．１７−５．４．７
．１−７．５および７．８−８．０５δ：質量スペクト
ルのピークは２９０．１６８．１０５、および７７゜ 調製例２０手順に従って、調製例１のあとのラセミ体ベ
ンゾキシ化合物は対応するラセミ体ラクトンに転化され
る。

調製例 ３ ３α−ペンツイロキシ−５α−ヒドロキシ−２β−ヒド
ロキシ−メチルシクロペンタン酢酸γ−ラクトン（式Ｘ
ＸＸ ：Ｒｌｏはベンゾイル）図Ａを参照。

窒素下にジクロロメタン３２０ｍ１中のラクトンＸＸＩ
Ｘ （調製例２．２０グ）の冷（０〜５℃）溶液に、ジ
クロロメタン３２ＯＴｔｌ中の三臭化はう素２４．８ｒ
ｕｌの溶液を、０〜５℃において５０分にわたって激し
くかきませながら滴加する。

かきませと冷却を１時間つづける。

薄層クロマトグラフィの示すところによって反応が終了
する時に、水２００７７１１中の炭酸ナトリウム（７８
グ、モノ水和物）の溶液を注意深（加える。

混合物を０〜５℃にて１０〜１５分がきまぜ、塩化ナト
リウムで飽和させ、酢酸エチル層を分離する。

水層の追加の酢酸エチル抽出液を酢酸エチノ注溶液と一
緒にする。

一緒にした溶液を塩水でゆすぎ、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下に油すなわち表題化合物１８．１ｆまで濃
縮する。

分析試料は融点１１６−１１８℃である；〔α）Ｄ−ｓ
ｏ。

（ＣＨＣｌ３）；赤外線スヘクトルノ吸収ハ３４６０．
１７３５．１７０８．１６００．１５８０．１４９０．
１３２５．１３１５．１２８０、１２０５．１１１５．
１０９０．１０７０．１０３５．１０２５．７３０およ
び７２０；核磁気共鳴のピークは２．１−３．０．３．
５８．４．８３−５．１２．５．２−５−４５．７．１
５−７．５５および７．８−８．０δ。

調製例３０手順に従って、調製例２のあとのラセミ体ラ
クトンに対応するラセミ体ヒドロキシメチル化合物に転
化される。

調製例 ４ ３α−ペンツイロキシ−２β−カルボキサルデヒド−５
α−ヒドロキシシクロペンタン酢酸γ−ラクトン（式Ｘ
ＸＸＩ ： Ｒｔｏはベンゾイル）図Ａを参照。

乾燥ジクロロメタン１５０ｍ１とコリンズ試薬（ジェー
・シー・コリンズ等、テトラヘドロン・レターズ、３３
６３（１９６８年）、２８１）の混合物に、約ｌＯ°Ｃ
で窒素下に、激しくかきまぜながら、ジクロロメタン１
５ＯｒｆＬｌ中の光学活性ヒドロキシメチルラクトン（
調製例３．５．１’）の冷（１０℃）溶液を加える。

更に５分間かきまぜてから、乾燥ベンゼン約１００ｍ１
を加え、混合物をろ過し、溶液を減圧下に濃縮する。

容量をベンゼンで約１５０ｗＬｌにもっていく。

式ＸＸＸＩ表題化合物溶液を直接に使用する。

同様な実験から、減圧下にベンゼン溶液の濃縮によって
油が得られ、これをエーテルですり砕（と、光学活性の
式ｘｘｘｉ化合物の結晶が生ずる。

融点１１５℃（分解）。

核磁気共鳴のピークは、１．８〜３．７．４．９〜５．
２．５．５４〜５．７７．７．２〜７．６．７．７〜８
．０、および９．８δ。

調製例４０手順に従って、調製例３のあとのラセミ体ヒ
ドロキシメチル化合物は対応するラセミ体アルデヒドに
転化される。

調製例 ５ ｄｉ −ジメチル２−オキソ−３−メチルへブチルホス
ホネート、 ｎ−ブチルリチウム（１５ｏｍｌ）を約−６５℃におい
て、テトラヒドロフラン４７５ｍ１中のジメチルメチル
ホスホネー）（２５，６ｆ）の溶液に徐々に加える。

混合物にテトラヒドロンランＳＱｍｌ中のラセミ体エチ
ル−２−メチルヘキサノエート（１８，＝１）の溶液を
加え、生ずる混合物を＝７０℃において２時間かきまぜ
る。

次に酢酸１６ｍ１を加え、混合物を減圧下に濃縮する。

残留物をジクロロメタン約４００１１１１および本釣５
０７７１１と混合し、振とうして分離する。

有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。

蒸留は表題化合物１６．’ｌを生ずる。

沸点１２６〜１２９℃／１ｍｍ。

調製例５０手順に従うが、ラセミ体エチル２−メチルヘ
キサノエートの代りに２−メチルへキサン酸の（山と（
ハ）の異性体類（ピ・ニー・レビーン（Ｐ、Ａ、 Ｌｅ
ｖｅｎｅ ）等、Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ７０
巻２１１頁（１９２６年）および８４巻、５７１頁（１
９２９年）を参照）のエチルエステル類を使用して対応
する光学活性の（＋）と（→の表題化合物類が得られる
。

同様に調製例５の手順に従うが、ラセミ体エチル２−メ
チルヘキサノエートの代りに以下の脂肪族酸エステル類
の各々を使用して、対応するホスホネート類が得られ光
学活性エステル類は光学活性ホスホネート類を生じ、ラ
セミ体エステル類はラセミ体ホスホネート類を生ずる： メチルフロピオネート エチルブチレート メチルバレレート エチルヘプタノエート エチルオクタノエート メチルレノナノエート メチルヘキサノエート エチルウンデカノエート エチル２−メチルフロピオネート メチル２−エチルブチレート メチル２・２−ジメチルブチレート エチル２・２−ジメチルヘキサノエート メチル２・３−ジメチルヘキサノエート メチル２−エチルヘキサノエート エチル２−ブチルヘキサノエート エチル２−エチル−２−メチルオクタノエートメチル２
−エチルブチレ−ト エチル２−メチルバレレ−ト メチル２−フルオロプロピオネート エチル３−フルオロプロピオネート エチル２・２−ジフルオロフロピオネートメチル２−フ
ルオロブチレート エチル３・３−ジフルオロブチレート エチル２−フルオロバレレート メチル２−フルオロヘキサノエート メチル２・２−ジフルオロヘキサノエートエチル２−フ
ルオロヘプタノエート メチル２−フルオロオクタノエート メチル２−フルオロバレレ−ト 例えばエチルブチレートはジメチル２−オキソペンチル
ホスホネートを生じ、ラセミ体メチル２−エチルヘキサ
ノエートはラセミ体ジメチル２−オキソ−３−エチルへ
ブチルホスホネートを生じ、そしテ光学活性メチル２−
フルオロデカノエートハ光学活性ジメチル２−オキソ−
３−フルオロウンデシルホスホネートを生じる。

調製例 ６ ３α−ペンツイロキシ−５α−ヒドロキシ−２β−（３
−オキソ−４−メチル−トランス−１−オクテニル）−
１α−シクロペン）ン酢酸γ−ラクトン（式ＸＸ■ ：
ＲＸは１−メチルペンチルおよびＲｌｏはベンゾイル） 図Ａを参照。

テトラヒドロフラン３６ｍ１中のラセミ体ジメチル２−
オキソ−３−メチルへブチルホスホネート（調製例５．
７．９ｆ）の溶液を、テトラヒドロフラン１８０ｍ１中
の水素化ナトリウム（５５％、１．６２１）の冷（５℃
）懸濁液にかきまぜながら加える。

それから反応混合物を約２５℃において２，５時間かき
まぜ、−１０℃に冷却する。

混合物に光学活性アルデヒドＸＸＸＩ （調製例４．１
０８ｍ１）のベンゼン溶液を加える。

１．５時間後、酢酸１．８ｍｌを加え、テトラヒドロフ
ランを真空下に蒸発させる。

残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。

溶離のためスケリソルプＢ（異性体ヘキサン類）中の２
５〜３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマ
トグラフィは、分離されたジアステレオマー、すなわち
式ｘｘｘｕ表題化合物のＣ−１６エピマー類を生ずる。

調製例６０手順に従って、再び光学活性アルデヒドＸＸ
ＸＩを使用するがラセミ体ホスホネートの代りに、調製
例５のあとの光学活性（−Ｆ）と（→２−オキソー３−
メチルへブチルホスホネート類の各々を使用して対応す
る光学活性の式−Ω淵化合物類が得られる。

調製例６０手順に従うが、アルデヒド可の代りに調製例
４のあとに開示されたラセミ体アルデヒドおよび調製例
５とそのあとのホスホネート類の各々を使用して式−Ｘ
Ｘ■化合物類に対応するケトン類が得られる。

ラセミ体アルデヒド１Ｊｕ−３ラセミ体ホスホネートと
反応する時には、各々が二対の２セミ化合物を生じ、こ
れをこの技術に知られた方法、例えばシリカゲル・クロ
マトグラフィによって個々の対に分離できる。

ラセミ体アルデヒド類は、光学活性のホスホネートと反
応させる時に、各々が一対のジアステレオマーを生じ、
これを例えばシリカゲルクロマトグラフィによって分離
できる。

調製例６０手顆に従って、光学活性アルデヒドｘｘｘｉ
はジメチル２−オキソペンチルホスホネートと共に、Ｒ
ｘがプロピルである場合の光学活性ケトンＸＸＸＩＩを
生ずる。

光学活性アルデヒドＸＸＸ［はラセミ体ジメチル２−オ
キソ−３−エチルへブチルホスホネートと共に、Ｒｘが
１−エチルペンチルである場合の式ＸＸＸＩＩに対応す
るジアステレオマーのケトン類を生ずる。

ラセミ体アルデヒドＸＸＸＩは光学活性ジメチル２−オ
キソ−３−フルオロウンデシルホスホネートと共に、Ｒ
ｘが１−フルオロノニルである場合の式ＸＸ■に対応す
るジアステレオマー〇ケトン類を生ずる。

調製例 ７ ３α−ベンゾイロキシ−５α−ヒドロキシ−２β−（３
α−ヒドロキシ−４−メチル−トランス−１−オクテニ
ル）−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン（式ＸＸ
ＸＩＩＩ ： Ｒｘは１−メチルヘンチル、ＲＩＯはベ
ンゾイル、〜はアルファ） 図Ａを参照。

■・２−ジメトキシエタン１４ｒｎｌ中にＸＸＸ［Ｉケ
トンの１６−エピマー（調製例６）２．７５ｆを含有す
る溶液を、乾燥１・２−ジメトキシエタン４８ｒＩＬｌ
中の（塩化亜鉛（無水、４．９４７）およびほう水素化
ナトリウム（１，１２ｆ）からつくられる）はう水素化
亜鉛の混合物に、かきまぜながら−１Ｏ℃に冷却して加
える。

かきまぜを０℃にて２時間続け、水（７，５ｍ１）を注
意深く加え、続いて酢酸エチル５２ｙｄを加える。

混合物をろ過し、ろ液を分離する。

酢酸エチル溶液を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に対応する式ＸＸＸＩＩＩＩ ５−アルファ
および１５−ベータ異性体混合物まで濃縮する。

化合物類をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにか
け、酢酸エチルで溶離すると、式ｘｘｘｍ表題化合物の
Ｃ−１６エピマー類の１５−アルファ（より低極性）と
１５−ベータ異性体類が分離される。

調製例７０手順に従って、調製例６のあとに種種のホス
ホネート類から誘導されたケトン類はＲｌｏがベンゾイ
ルである場合の式ｘｘｘｍに対応する光学活性又はラセ
ミ体ヒドロキシ化合物類に転化される。

こうして例えばＲｘがプロピル、１−エチルヘンチル又
は１−フルオロノニルであるヒドロキシ化合物類が得ら
れる。

調製例 ８ ３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキシ
−４−メチル−トランス−１−オクテニル）−１α−シ
クロペンタン酢酸γ−ラクトン（式ＸＸＸＩＶ：ＲＸが
１−メチルペンチル）図Ａを参照。

メタノール２５１７１１中の混合Ｃ−１６アルフアおよ
びベータエピマー７／Ｌ／７アヒドロキシ式ｘｘｘｍ化
合物類（調製例７．２．２ ｆ ）の溶液に炭酸カリウ
ム（０，７９ｆ）を加え、混合物を約２５℃において１
時間かきまぜる。

次にクヮロホルム８０ｍ１を加え、混合物をろ過し、有
機相ヲ減圧下に濃縮する。

残留物をジクロロメタン中に取上げ、溶液を塩水で洗う
。

有機相の濃縮は残留物を与え、これをスケリソルブＢで
すり砕き、次ニ対応する混合Ｃ−１６アルフアおよびベ
ータエピマー１５−アルファ式ＸＸＸＩＶ表題化合物１
．２１まで濃縮する。

調製例８０手順に従って、調製例７のあとに記載された
式ｘｘｘｍに対応する光学活性又はラセミ体ヒドロキシ
化合物類の各々は、式ｘｘｘｉｖに対応する光学活性又
はラセミ体化合物に転化される。

コラして、例えばＲＸがプロピル、１−工ｆ ルペンチ
ル、又は１−フルオロノニルである化合物類が得られる
。

調製例 ９ ３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキシ
−４−メチル−トランス−１−オクテニ／ｌ／）−１α
−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン、３・３′−ヒス（
テトラヒドロヒラニル）エーテル（式ＸＸＸ■：ＲＸは
１−メチルペンチル）図Ｂを参照。

ジクロロメタン３５ｍ１中の式ＸＸＸ■ＸＸ−ジオール
類例８．１．３ｆ）、ジヒドロキシン４．２５ｍ１１お
よびｐ−トルエンスルボン酸０．０１９Ｓ’の溶液を約
２５℃において３０分かきまぜる。

溶液を重炭酸カリウム溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃
縮すると、式ｘｘｘｖ表題化合物２．７２を生ずる。

調製例９０手順に従って、調製例８のあとに記載された
式ｘｘｘｔｖに対応する光学活性又はラセミ体化合物類
の各々は対応する式ｘｘｘｖ例えばＲｘがプロピル、ｌ
−エチルペンチル又は１−フルオロノニルである場合の
光学活性又はラセミ体化合物類に転化される。

調製例 １０ ３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキシ
−４−メチル−トランス−１−オクテニル）−１α−シ
クロペンタンアセトアルデヒドγ−ラクトール、３・３
′−ビス（テトラヒドロピラニル）エーテル（式ＸＸＸ
ＶＩ：Ｒｘが１−メチルペンチル、〜がアルファ又はベ
ータ）図Ｂを参照。

トルエン２５１ｒｌｌ中の水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（２，６ｍ１）を、−７０℃に冷却されたトルエン
３０ＩＩＬｌ中の式ｘｘｘｖテトラヒドロピラニルエー
テル（調製例９．２．７ｆ）のかきまぜた溶液に滴加す
る。

かきまぜを−７０℃にて３０分間続け、それからテトラ
ヒドロフラン１２ｙｒｔｌと水６ｍｌの溶液を注意深く
加える。

混合物をろ過し、ろ液を塩水で洗って乾燥し、赤外線ス
ペクトルでラクトンの吸収を全（示さない式ＸＸＸＶＩ
表題化合物の混合アルファおよびベータヒドロキシ異性
体類２．４１まで濃縮する。

調製例ＩＯの手順に従って、調製例９のあとに記載され
た式ｘｘｘｖに対応する光学活性又はラセミ体化合物類
の各々は対応する式ｘｘｘｖｉ例えばＲｘがプロピル、
■−エチルペンチル又は１−フルオロノニルである光学
７司生又はラセミ体化合物に転化される。

実施例 １（ａ） ３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキシ
−）７ンスー１−オクテニル）＝ｌα−シクロペンタン
プロピオンアルデヒドδ−ラクトール（式Ｌ■：〜ＯＨ
はアルファ） ■９図Ｈを参照。

テトラヒドロンラン１５０ｄ中のメトキシメチルトリフ
ェニルホスホニウムクロライド（レビン、Ｊ、、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、８０巻、６１５０頁（１９５８年
）、３２．４２）ノ懸濁液を一１５℃に冷却し、これに
テトラヒドロフラン４５７７１１中のブチルリチウム（
１，６Ｍ。

ヘキサン中） ６９．４ ｍｌを加える。

３０分後、テトラヒドロフラン９０ ｍｌ 中の式ＸＸ
ＸＶＩ３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒド
ロキシ−トランス−１−オクテニル）−１α−シクロペ
ンタンアセトアルデヒドγ−ラクトールビス（テトラヒ
ドロヒラニル）エーテル（コ’）一等、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、５ｏｃ０．９２巻、３９７頁（１９７０年）
、１０．０Ｐ）の溶液を加える。

混合物を１．５時間かきませ、その間に約２５℃に暖め
、次に減圧下に濃縮する。

残留物をジクロロメタンと水との間に分配し、有機相を
乾燥して濃縮する。

この残留物を次にシリカゲル上のクロマトグラフィにか
げ、シクロヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶離スる
。

薄層クロマトグラフィの示すところによって式囮中間体
を含有するフラクションを一緒にして濃縮すると、その
エノールエーテル５．２１を生ずる。

２、テトラヒドロフラン２０ｍ１中の上のエノールエー
テルを約５７℃において、２．５時間６６％酢酸５０１
７１１で加水分解する。

混合物を減圧下に濃縮する。

トルエンを残留物に加え、溶液を再び濃縮する。

最後に残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ処理に
付し、クロロホルム−メタノール（６：１）で溶離する
。

表題化合物は、適したフラクションを一緒にして濃縮す
ることによって得られる。

２．５４Ｐ。酢酸エチルから再結晶させる。

融点１２１〜１２３℃、赤外線吸収は３５００．１３１
５．１２２０．１１４０．１１２０．１０４５．１０２
０、オヨび９７０ＣｆｒＬ−１゜ 実施例１（ａ）の手順に従うが、式−ＸＸＸＶＩ化合物
の代りに、対応する３β−ヒドロキシエーテル化合齢使
用して対応する式−ＸＸＸ■３β−ヒドロキシ化合物す
なわち３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３β−ヒド
ロキシ−トランス−１−オクテニル）−１α−シクロペ
ンタンプロピオンアルデヒドδ−ラクトールが得られる
。

同様に、ラセミ体３α−又は３β−ヒドロキシエーテル
化合物類は対応するラセミ体３α−又は３β−ヒドロキ
シδ−ラクトール類を生ずる。

参考例 １ ３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキシ
−４−メチル−トランス−１−オクテニル）−１α−シ
クロペンタンプロピオンアルデヒドδ−ラクトール（式
ＸＸＸ■：ＲＸが１−メチルペンチル、〜ＯＨがアルフ
ァ） 図Ｂを参照。

テトラヒドロフラン１５０ｍ１中のメトキシメチルトリ
フェニルホスホニウムクロライド（レビン、Ｊ、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 ８０巻、６１５０頁（１９５８
年）、３２．４１）の懸濁液を一１５℃に冷却し、これ
にテトラヒドロフラン４５ｍ１中のブチルリチウム（ヘ
キサン中１．６Ｍ）６９．４ｍｌを加える。

３０分後、テトラヒドロフラン９０ｍ１中の式ＸＸＸＶ
１３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキ
シ−４−メチル−トランス−１−オクテニル）−１α−
シクロペンタンアセトアルデヒドγ−ラクトールビス（
テトラヒドロピラニル）エーテル（調製例１０．１ （
１０ｆ）の溶液を加える。

混合物を１．５時間かきまぜ、その間約２５℃に暖め、
次に減圧下に濃縮する。

残留物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機相を
乾燥して濃縮する。

次にこの残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにか
け、シクロヘキサン−酢酸エチル（２：１）て溶離する
。

薄層クロマトグラフィの示すところによって式ＸＸＸ■
中間体を含有するフラクションを一緒にし、濃縮すると
そのエノールエーテルを生ずる。

テトラヒドロフラン２０ｍ１中の上のエノールエーテル
を約５７℃において２．５時間、６６％酢酸５０ｍ１に
よって加水分解する。

混合物を減圧下に濃縮する。

トルエンを残留物に加え、溶液を再び濃縮する。

最後に残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ
、クロロホルム−メタノール（６：１）で溶離する。

表題化合物は、適当なフラクションを一緒にして濃縮す
ることによって得られる。

参考例１０手順に従うが、式−ＸＸＸＶＩ化合物の代り
に、調製例１０のあとに得られた対応するラセミ体３α
・５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキシ−４
−メチル−トランス−１−オクテニル）−１α−シクロ
ペンタンアセトアルデヒドγ−ラクトールビス（テトラ
ヒドロピラニル）エーテルを使用して、対応するラセミ
体δ−ラクトール、すなわちｄｉ−３α・５α−ジヒド
ロキシ−２β−（３α−ヒドロキシ−４−）ｆルートラ
ンス−１−オクテニル）−１α−シクロペンタンプロピ
オンアルデヒドδ−ラクトールが得られる。

参考例１０手順に従うが、式ＸＸＸＶＩ化合物の代りに
、対応する光学活性３β−ヒドロキシエーテル化合物を
使用して、対応する光学活性の式−ｘｘｘｍ３β−ヒド
ロキシ化合物、すなわち、３α・５α−ジヒドロキシ−
２β−（３β−ヒドロキシ−４−メチル−トランス−１
−オクテニル）−１α−シクロペンタンプロピオンアル
デヒドδ−ラクトールが得られる。

参考例１０手順に従うが、式−ＸＸＸＶＩ化合物の代り
に、対応するラセミ体３β−ヒドロキシエーテル化合物
を使用して、対応するラセミ体３β−ヒドロキシδ−ラ
クトールすなわちｄｉ−３α・５α−ジヒドロキシ−２
β−（３β−ヒドロキシ−）７ンスー１−オクテニル）
−１α−シクロペンタンプロピオンアルデヒドδ−ラク
トールが得られる。

同様に参考例１０手順に従うが、式−ＸＸＸＶＩ化合物
の代りに、調製例１０のあとに得られた種々の光学活性
又はラセミ体３α−あるいは３β−ヒドロキシエーテル
化合物類例えばＲＸがプロピル、■エチルペンチル又は
１−フルオロノニルでアル化合物類を使用して、式ｘｘ
ｘｖｍに対応する光学活性又はラセミ体３α−又は３β
〜ヒドロキシプロピオンアルデヒドδ−ラクトールが得
られる。

参考例 ２ ４・５−シスーシテヒドロー１６−メチル−ＰＧＦ１ａ
（式ＩＸ：Ｒ１とＲ５は水素、Ｒｘはｌ−メチルペン
チル、〜はアルファ） 図Ｂを参照。

３−カルポキシフロピルトリフェニルホスホニウムブロ
マイドは、トリフェニルホスフィン（１５６，８１）と
４−ブロモ酪酸（１００グ）をベンゼン１２５ｍ１中そ
還流下に１８時間加熱することによってつくられる。

結晶生成物をろ別し、ベンゼンで洗い、エタノール−ア
セトニトリル−エーテルから再結晶させる。

１５ｏ１、融点２４７〜２４９℃。

上のホスホニウムブロマイド（１０，６ｆ）ヲ水素化ナ
トリウム（２，０８Ｐ、５７％）とジメチルスルホキシ
ド３０ｒｎｌからつくられるナトリウムメチルスルフィ
ニルカルバニドに加え、生ずるライティ３試薬を、ジメ
チルスルホキシド２ｏｒｒＬｌ中の実施例１の式ＸＸＸ
■と一緒にする。

混合物を一夜かきまぜ、ベンゼン約２００ｍ１で希釈し
、硫酸水素カリウムで洗う。

二つの下層をジクロロメタンで洗い、有機相を一緒にし
て塩水で洗い、乾燥して減圧下に濃縮する。

残留物を酸洗いされたシリカゲル上のクロマトグラフィ
処理に付し、酢酸エチル−異性体ヘキサン（３：１）で
溶離する。

薄層クロマトグラフィの示すところによって望む化合物
を含有するフラクションを一緒にして濃縮すると、表題
化合物を生ずる。

参考例２０手順に従うが、その参考例の式−ＸＸＸ■Ｘ
Ｘ上−ルの代りに参考例１のあとに得られた対応する式
−ＸＸＸ■３β−ヒドロキシ化合物を使用して、Ｒ１と
Ｒ５が水素でＲ４が１−メチルペンチルおよび〜がアル
ファである場合の式Ｘ■に相当する対応式−ＸＸＸＩＸ
４・５−シス−ジデヒドロ−１５β−ＰＧＦ１ａ生成
物が得られる。

参考例２０手順に従うが、式−ＸＸＸ■ＸＸ上−ルの代
りに参考例１のあとに得られた対応するラセミ体３α−
又は３β−ヒドロキシラクトールを使用して、対応する
ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１６−メチル−ＰＧ
Ｆｌｃｔ 又はｄｉ −４−５−シス−ジデヒドロ−１
６−メチル−１５β−ＰＧＦ１ａ生成物が得られる。

同様に、参考例２０手順に従うが、式−ＸＸＸＶＩＩＩ
ラクトールの代りに参考例１のあとに得られた種種の光
学活性又はラセミ体３α−又は３β−ヒドロキシラクト
ール類、例えばＲｘがプロピル、■−エチルヘンチル又
はｌ−フルオロノニルテアル場合のラクトール類を使用
して、式■とＸ■の範囲内にある対応する光学活性又は
ラセミ体４・５−シス−ジデヒドロ−ＰＧＦｌａ 又は
４・５−シス−ジデヒドロ−１５β−ＰＧＦ１ａ型生成
物が得られる。

例えば４・５−シス−ジデヒドロ−１９・２０−ジノル
−ＰＧＦｌｃｔ ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１９・２〇−ジノル
−ＰＧＦｌａ ４・５−シス−ジデヒドロ−１９・２０−ジノル−１５
β−ＰＧＦｌａ ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１９・２〇−ジノル
−１５β−ＰＧＦｌａ ４・５−シス−ジデヒドロ−１６〜エチル−ＧＦ１ａ ｄｉ −４・５−シス−ジデヒドロ−１６−ニチルー
ＰＧＦ１ａ ４・５−シス−ジデヒドロ−１６−エチル−１５β−Ｐ
ＧＦｌａ ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１６−ニチルー１５
β−ＰＧＦ１ａ ４・５−シス−ジデヒドロ−１６−フルオロ−２０−ブ
チル−ＰＧＦｌａ ｄｌ−４・５−シス−ジデヒドロ−１６−フルオロ−２
０−ブチル−Ｐ ＧＦ１α ４・５−シス−ジデヒドロ−１６−フルオロ−２０−ブ
チル−１５β−ＰＧＦｌ（１ ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１６−フルオロ−２
０−ブチル−１５β−ＰＧＦ、ａ参考例 ３ ４・５−シス〜シテヒドロー１６−メチル−ＰＧＦ１α
、メチルエステル（式ＩＸ ： Ｒ１はメチル、Ｒ５は
水素、ＲＸは１−メチルペンチル、〜はアルファ） ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中のジアゾメタン（約５
０％過剰）の溶液を、メタノールとジエチルエーテル（
１：１）の混合物２５ｍ１中の４・５−シス−ジデヒド
ロ−１６−メチル−ＰＧＦｌａ（参考例２．５０〜）の
溶液に加える。

混合物を２５℃に５分間放置し、次に減圧下に表題化合
物まで濃縮する。

参考例３０手順に従って、参考例２のあとに得られた１
５β−エピマー類およびラセミ体型を含めた４・５−シ
ス−ジデヒドロ−ＰＧＦＩａ型生成物類の各々に′！、
対応するメチルエステルに転化される。

参考例 ４ ４・５−シスーシテヒドロー１６−メチル−ＰＧＥ１、
メチルエステル（式■：Ｒ１はメチル、Ｒ６＆！水素、
Ｒｘは１−メチルペンチル、〜はアルファ） 図Ｃを参照。

１、アセトン２０ｍ１中の４・５−シス−ジデヒドロ−
１６−メチル−ＰＧＦ１ａメチルエステル（参考例３．
４８０ｍｇ）の溶液を約−５０℃に冷却し、これにＮ−
）リメチルシリルジエチルアミン４ｒｕｌを加える。

混合物を窒素下に一５０℃において２．５時間保持する
。

反応の進行を薄層クロマトグラフィによって監視する。

反応混合物をジエチルエーテル約２００１１１１で希釈
する。

溶液を冷塩水と重炭酸カリウムの冷飽和溶液約１５０ｍ
１で洗う。

エーテル抽出液を濃縮すると、４・５−シス−ジデヒド
ロ−１６−メチル−ＰＧＦｌａｌ １・１５−ビス（ト
リメチルシリル）エーテル、メチルエステル（式ＸＬＩ
）を含有する残留物を生ずる。

２、酸化段階に対しては、ジクロロメタン４ｍｌ中の上
の１１・１５−ビス（トリメチルシリル）エーテルの溶
液を、（ジクロロメタン１６ｒｕｌ中のＣｒＯ３０，２
６’１１とピリジｙ Ｑ、 ４ ｍｌトからつくられる
）Ｃｒ０３−ピリジン溶液に加える。

混合物を約Ｏ℃において５分間および約２５℃において
５分間かきまぜ、次に酢酸エチルｌＱｍで希釈し、シリ
カゲルを通してろ過する。

溶液を洗浄液と一緒に減圧下に濃縮すると、式Ｍ、■化
合物を生ずる。

３、段階２の生成物をメタノール６ｍｌ、水１ ｒｒｔ
ｌ。

および酢酸約０．１１ｒＬｌ中で約３５℃において１５
分間加水分解させる。

揮発物を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンと水
との間で分配する。

有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
濃縮する。

残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかげ、酢酸
エチルースケリソルブＢ（異性体ヘキサン類）（４：１
）で溶離する。

表題化合物を含有するが、出発材料と不純物を含まない
フラクションを一緒にして濃縮すると、表題化合物を生
ずる。

参考例４０手順に従うが、４・５−シス−ジデヒドロ−
１６−メチル−ＰＧＦ１ａメチルエステルの代りに、参
考例２のあとに得られた４・５−シスーシテヒドロー１
６−メチル−１５β−ＰＧＦｌａ を使用して、式−Ｘ
ＶＩ ４−５−シス−ジデヒドロ−１６−メチル−１５
β−ＰＧＥ１ 生成物が得られる。

同様に対応するラセミ体ＰＧＦ１ａ型化合物類は対応す
るラセミ体ＰＧＥ１型生成物を生ずる。

同様に参考例４０手順に従うが、種々の光学活性ヌはラ
セミ体ＰＧＦ１（を又は１５β−ＰＧＦ１ａ型化合物類
又はそれらのメチルエステル類を使用して、式■とＸＶ
Ｉの範囲内の対応する光学？Ｍ生又はラセミ体４・５−
シス−ジデヒドロ−ＰＧＥ１又は４・５−シス−ジデヒ
ドロ−１５β−ＰＧＥ１型生成物類が得られる。

例えば、４・５−シス−ジデヒドロ−１９・２０−ジノ
ル−ＰＧＥ１ ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１９・２０−ジノル
−ＰＧＥ１ ４・５−シス−ジデヒドロ−１９・２０−ジノル−１５
β−ＰＧＥ１ ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１９・２〇−ジノル
−１５β−ＰＧＥ１ ４・５−シス−シダヒドロ−１６−ニチルーＧＥ１ ｄｌ−４・５−シス−ジデヒドロ−１６−ニチルーＰＧ
Ｅ１ ４・５−シス−ジデヒドロ−１６−ニチルー１５β−Ｐ
ＧＥ１ ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１６−ニチルー１５
β−ＰＧＥ１ ４・５−シス−シダヒドロ−１６−フルオロ−２０−ブ
チル−ＰＧＥ１ ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１６−フルオロ−２
０−ブチル−ＰＧＥ１ ４・５−シス−シアヒドロ−１６−フルオロ−２０−ブ
チル−１５β−ＰＧＥ１ ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１６−フルオロ−２
０−ブチル−１５β−ＰＧＥ。

参考例 ５ ４・５−シス−シナヒドロ−１５−メチル−１６−メチ
ル−ＰＧＦ１ｃｔ１メチルエステル（式ＩＸ：Ｒ，とＲ
５はメチル、Ｒｘは１−メチルペンチル、〜はアルファ
） ■８図Ｃを参照。

ジオキサン２４ｍ１中の４・５−シス−ジデヒドロ−１
６−メチル−ＰＧＦ１ａメチルエステル（参考例３、約
０．５ ｆ ）の溶液を５０℃にて窒素下にかきまぜ、
２・３−ジクロロ−５・６−ジシアツー１・４−ペンツ
キノン０．３７ｆを加える。

混合物を５０℃で２４時間かきまぜ、室温まで冷却して
ろ過する。

フィルターケーキなテトラヒドロフランで洗い、ろ液と
洗浄液を一緒にして、減圧下に濃縮する。

残留物をジクロロメタン中に取上げ、塩水で洗い、次に
硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。

残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理に付し、
ジクロロメタン中の２〜１０％エタノールで溶離する。

薄層クロマトグラフィの示すところによって所望の生成
物を含有するフラクションを一緒にして濃縮すると、式
ＸＬＩＸ １５−オキソ中間体を与える。

２、テトラヒドロフラン２０ｍ１中の上の１５−オキソ
化合物０．４Ｐ、ヘキサメチルジシラザン（３１ｒＬｌ
）およびトリメチルクロロシラン０．５ ｒｕｌの溶液
を約２５℃に２０時間放置する。

混合物をろ過して、ろ液を減圧下の蒸発によって濃縮す
る。

キシレン１０ｍＡ！を残留物に加え、減圧下の蒸発によ
って除去する。

３、段階２の残留物を無水エーテル中に溶解しエーテル
中の、３Ｍメチルマグネシウムブロマイドの理論量の１
１０％を加える。

混合物を約２５℃において２０分間放置し、塩化アンモ
ニウム飽和水溶液１００ｄ中に注（゛ｏエーテル層を分
離し、水層をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を一緒
にして塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に蒸発させる。

残留物をエタノール３００ｍ１および氷酢酸３滴を含有
する水３０ｍ１中に溶解し、混合物を約２５℃において
２時間かきまぜる。

混合物を減圧下に水性残留物まで濃縮し、残留物をジク
ロロメタンで抽出する。

ジクロロメタン抽出液を減圧下に蒸発させると、残留物
が生じ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィ処理に
付し、ジクロロメタン中の５〜１０％エタノールで溶離
する。

薄層クロマトグラフィの示すところによって所望の生成
物を含有するフラクションを一緒にして濃縮すると、所
望の式■表題化合物が生ずる。

その他のフラクションは、式Ｘ■に対応する１５エピマ
ーを生ずる。

参考例 ６ ４・５−シスーシテヒドロー１６−メチル−ＰＧＦ１β
、メチルエステル（式ＩＸ：Ｒ，はメチル、Ｒ６は水素
、Ｒｘはｌ−メチルペンチル、〜はアルファ） 図Ｆを参照。

水冷メタノールＧＴｒＬｌ中のほう水素化ナトリウム３
００ｍｇの溶液を、メタノール３゜ｒｒＬｌ中の４・５
−シス−ジデヒドロ−１６−メチル−ＰＧＥ１メチルエ
ステル（参考例４．６５０〜）の溶液に一５℃において
添加する。

混合物を０℃にて０．５時間かきまぜ、アセトン５１ｎ
ｌを加えてから、混合物を５分間かきまぜ、酢酸によっ
てわずかに酸性にする。

混合物を減圧下に、殆んどのメタ〉−ルとアセトンが除
去されるまで濃縮し、次いで残留物をジクロロメタンで
抽出する。

抽出液を水、重炭酸ナトリウム希水溶液、および塩水で
洗い、次に硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に蒸発
させると、残留物を与える。

この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理に付
し、酢酸エチル中の２〜１０％エタノールで溶離スル。

薄層クロマトグラフィの示すところによって表題化合物
を含有するが出発材料と不純物を含まないフラクション
を一緒にして濃縮すると、式■生成物を生ずる。

参考例 ７ ４・５−シス−ジデヒドロ−ＰＧＡ１ （式Ｘ：Ｒ１と
Ｒ５は水素、Ｒｘは１−メチルペンチル）図Ｆを参照。

４・５−シス−ジデヒドロ−１６−メチル−ＰＧＥ、メ
チルエステル（実施例４．３００■）、テトラヒドロフ
ラン４ｍＡ’１および０．５Ｎ塩酸４ｍｌの溶液を、２
５℃に５日間放置する。

塩水とジクロロメタン−エーテル（１：３）を加え、混
合物をかきまぜる。

有機層を分離し、乾燥して濃縮する。

残留物をエーテル中に溶解し、これを重炭酸ナトリウム
飽和水溶液で洗い、乾燥して濃縮する。

水層を塩酸ですばや（酸性にし、ジクロロメタンで抽出
し、これを今度は乾燥して濃縮する。

残留物を再びエーテルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶
液で抽出し、水層を塩酸で酸性にして、ジクロロメタン
で抽出する。

最後に、有機相を濃縮すると、式Ｘ表題化合物を生ずる
。

参考例 ８ ４・５−シス−ジデヒドロ−１６−メチル−ＰＧＢｌ
（式ＸＩ：Ｒ，とＲ６は水素、Ｒｘは１−メチルペンチ
ル） 図Ｆを参照。

水酸化カリウム約ｉｙを含有する５０％エタノール水溶
液１００ｍ１中の４・５−シス−ジデヒドロ−１６−メ
チル−ＰＧＥ１ メチルエステル（実施例４．２００■
）の溶液を、窒素下に２５℃において１０時間保持する
。

次に溶液を１０℃に冷却し、１０℃にて３Ｎ塩酸の添加
によって中和する。

生ずる溶液を酢酸エチルでくり返し抽出し、一緒にした
酢酸エチル抽出液を水と次に塩水で洗い、濃縮すると、
所望の式■表題化合物を与える。

参考例 ９ ４・５−シスーシテヒドロ−１３・１４−ジヒドロ−１
６−メチルＰＧＦ１ａ （式ＸＩＩＩ ： Ｒ１とＲ５
は水素、Ｒｘは１−メチルペンチル、〜はアルファ） １、図Ｇを参照。

酢酸エチル１０ｙｄ中の式Ｌ■３α・５α−ジヒドロキ
シ−２β−（３α−ヒドロキシ−４−メチル−トランス
−１−オクテニ／ｌ／） −１α−シクロペンタンプロ
ピオンアルデヒドδ−ラクトール（参考例１．１００ｍ
９）の溶液を、木炭上の５％ロジウム（１５１ｎ９）の
存在下に２５℃において約１気圧の水素と共に振とうす
る。

約１当量の水素が吸収されてから。水素添加を止め、触
媒をろ過によって除去する。

ろ液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィ処理し、スケリソルブＢ中の５０〜１００％酢酸エ
チル勾配で溶離する。

薄層クロマトグラフィの示すところによって所望の式Ｌ
■生成物を含有するが出発生成物と水添分解生成物ヲ含
まないフラクションを一緒にして蒸発させると、３α・
５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキシ−４
−メチルオクチル）−１α−シクロペンタンプロピオン
アルデヒドδ−ラクトールを生ずる。

２、参考例２０手順に従うが、その実施例の式−ＸＸＸ
■ラクトールの代りに上の段階１のラクトールを使用し
て、表題化合物が得られる。

参考例９０手順に従うが、式−Ｌ■ラクトールの代りに
、参考例１のあとに得られた対応する３β−ヒドロキシ
化合物を使用して、対応する４・５−シス−ジデヒドロ
ー１３・１４−ジヒドロ−１６−メチル−ＰＧＦ１ａ生
成物が得られる。

同様に参考例９０手順に従うが、参考例１のあとに得ら
れた種々の光学活性又はラセミ体３α−又は３β−ヒド
ロキシラクトール類、例えばＲｘカフロビル、１−エチ
ルペンチル又は１−フルオロノニルである場合のラクト
ール類を使用して、対応する光学活性又はラセミ体４・
５−シス−ジデヒドロ−１３・１４−ジヒドロ−ＰＧＦ
ｌａ又は４・５−シスーシテヒドロ−１３・１４−ジヒ
ドロ−１５β−ＰＧＦ１ａ型生成物が得られる。

例えば ４・５−シスーシテヒドロ−１３・１４−ジヒドロ−１
９−２０−ジノル−ＰＧＦｌａ、ｄｌ−４・５−シス−
ジデヒドロ−１３・１４−ジヒドロ−１９・２０−ジノ
ル−ＰＧＥ１４．４・５−シス−ジデヒドロ−１３・１
４−ジヒド０−１９−２０−ジノル−１５β−ＰＧＦｌ
ａｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１３・１４−ジヒ
ドロ−１９・２０−ジノル−１５β−ＰＧＦｌａ、 ４・５−シスーシテヒドロ−１３・１４−ジヒドロ−１
６−ニチルーＰＧＦ１ａ 、 ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１３・１４−ジヒド
ロ−１６−ニチルーＰＧＦ１ｃ１．４・５−シスーシテ
ヒドロ−１３・１４−ジヒドロ−１６−ニチルー１５β
−ＰＧＦ１ａ、ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１３
・１４−ジヒドロ−１６−ニチルー１５β−ＰＧＦ１ｃ
ｔ１４・５−シス−ジデヒドロ−１３・１４−ジヒドロ
−１６−フルオロ−２０−ブチル−ＰＧＦｌａ、ｄｉ−
４・５−シス−ジデヒドロ−１３・１４−ジヒドロ−１
６−フルオロ−２０−ブチル−ＰＧＦｌａ、 ４・５−シスーシテヒドロ−１３・１４−ジヒドロ−１
６−フルオロ−２０−ブチル−１５β−ＰＧＦｌａ、 ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−１３・１４−ジヒド
ロ−１６−フルオロ−２０−ブチル−１５β−ＰＧＦｌ
ａ、 実施例 １（ｂ） ４・５−シス−ジデヒドロ−２ａ−ホモ−ＰＧＦ１ｃｔ
（式ＸＸＶ：Ｒ１は水素、〜はアルファ） 図Ｈを参照。

（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（１，７７ｆ）およびナトリウムメチルスルフ
ィニルカルバミド（６ｄのジメチルスルホキシド中の５
４％水素化ナトリウム０．３１’から）からつくられる
ウイテイヒ試薬を、ジメチルスルホキシド４ｍ７！中の
式Ｌ■ラクトール（実施例１（ａ）、 ０．３２１）と
一緒にする。

混合物を環境温度において約１７時間かきまぜ、ベンゼ
ン約５０ｍ１で希釈し、硫酸水素カリウム溶液で洗った
。

ベンゼン層を塩水で洗い、乾燥して蒸発させる。

残留物を酸洗いされたシリカゲル上でクロマトグラフィ
処理に付す。

カラムを始めに酢酸エチルで、次に酢酸エチル−５％メ
タノールで溶離する。

薄層クロマトグラフィの示すところによって所望の化合
物を含有するが出発材料と不純物を含まないフラクショ
ンを一緒にして濃縮すると、表題化合物０．０３５Ｐを
生ずる。

質量スペクトルのピーク（トリメチルシリル誘導体）は
、６５６．６４１．５９５．５６６．４９５、および４
７６゜ 実施例１（ｂ）の手順に従うが、式−Ｌ■ラクトールの
代りに実施例１（ａ）のあとに得られた対応するラセミ
体ラクトール又は対応する３β−ヒドロキシラクトール
又は対応するラセミ体３β−ヒドロキシラクトールのい
ずれかを使用して、各々の場合に対応する生成物すなわ
ち、ｄｉ−４・５−シス−ジデヒドロ−２ａ−ホモ−Ｐ
ＧＦ１ａ、４−５−シス−ジデヒドロ−２ａ−ホモ−１
５β−ＰＧＦｌａ 又はｄｌ−４・５−シス−ジデヒド
ロ−２ａ−ホモ−１５β−ＰＧＦｌａが得られる。

実施例 ２（ａ） ３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキシ
−４・４−ジメチル−トランス−１−オクテニル）−１
α−シクロペンタンプロピオンアルデヒドδ−ラクトー
ル（式ＸＸＸ■：ＲＸは１・１−ジメチルペンチルまた
は〜ＯＨはアルファ） ■１図Ｂ参照。

Ｒｘが１ ・ １−ジメチルペンチルである式ＸＸＸＶ
Ｉの出発物質を調製例１の光学活性体の式−ｘｘｖｕの
ヨードラクトンから出発して調製例１−１０の手順によ
り、ただ調製例５でラセミ体のエチル２−メチルヘキサ
ノエートをエチル２・２−ジメチルヘキサノエートに代
えて得る。

このようにして得たジメチル２−オキソ−３・３−ジメ
チルへブチルホスホネートを調製例６で使用して対応す
る式−ｘｘｘｎの生成物を生じる。

その後、調製例７〜１００手順によりＲｘが１・１−ジ
メチルペンチルである式−ＸＸＸＶＩの３α・５α−ジ
ヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキシ−４・４−ジメ
チル−）７ンスー１−オクテニル）−１α−シクロペン
タンアセトアルデヒドγ−ラクトール、３３′−ビス（
テトラヒドロピラニル）エーテルを得る。

水素化ナトリウム（２，７１’、５９％）及び４０ｒＩ
Ｌｌのジメチルスルホキシドの混合物を６５−７０℃で
約２時間加熱し、次に約１５℃に冷却する。

このようにして得たソデイオメチルスルフイニル力ルバ
ニドの透明な溶液に激しく攪拌しながらメトキシメチル
トリフェニルホスホニウムクロリド（２３，１’）を加
える。

約１０分後冷却しながら３０ｍ１のジメチルスルホキシ
ド中の上記のラクトールＸＸＸＶＩ（１５ｆ ）を滴加
し、そして混合物を２５℃に温まるままにする間に約１
６時間攪拌する。

冷却すると混合物は約１０１の副生物を生じ、これをジ
エチルエーテルですすいでろ去する。

ろ液を減圧濃縮して油にする。

油をアセトンースケリソルブＢ（１５−８５）で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーにかける。

薄層クロマトグラフィーで式−ｘｘｘｖｎ中間体を含む
ことが示されるフラクションを一緒にし濃縮してこのエ
ノール−エーテルを生成する。

Ｒ０次の様に式−ＸＸＸ■中間体を段階的に式−ＸＸＸ
■ＸＸ化合物に変換する。

このエノールエーテル（９，９１Ｐ）を５００罰のメタ
ノール中で２００ｒｕｌのｐＨ２の緩衝液で処理し、そ
のあと式−ＸｘＸ■のラクトールのメチルエーテルを単
離する。

この目的にはメタノールを一部除き、塩水を加え、混合
物をクロロホルムで抽出する。

クロロホルム抽出物を洗い、乾燥し、濃縮して油にする
（６．７２ｆ）。

表題化合物は２５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の上記
メチルエーテルを１２５ｒＩＬｌのｐＨ１，０の緩衝液
で約２５℃で処理して得る。

反応完了がＴＬＣでおよそ２７時間内に示されたら塩水
を加え、固体塩化ナトリウムをこれにプラスする。

有機層を洗い、乾燥し、濃縮して式−ＸＸＸ■ラクトー
ル（６，０Ｐ）にする。

これはＮＭＲのピークを５．５５及び０，８９δに、赤
外吸収を３３８０．１６６５、及び９７５ｃＩｒＬ ”
に有する。

実施例 ２（ｂ） ４・５−シスーシテヒドロ−１６・１６−シメチルーＰ
Ｇ Ｆ ｔ ｃｔ（式ＩＸ；Ｒ１とＲ５は水素、Ｒｘ
はｌ・１−ジメチルペンチル、で〜はアルファ）及びメ
チルエステル（式ＩＸ ； Ｒ，はメチル、Ｒ５は水素
、Ｒｘはｌ・１−ジメチルペンチルで〜はアルファ） ■、 図Ｂを参照のこと、参考例２０手順に従うがその
参考例の式−ＸＸＸ■ラクトールを実施例２（ｂ）の生
成物（０，５０２ｆ）で置き換えて油が得られる。

この油をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル−ベンゼン（３： ２）で溶離して式−■の酸の表
題の化合物の油０．８５６１を生ずる。

■、上記酸生成物（０，７１７＠）をジクロロメタン−
エチルエーテル中でジアゾメタンでｇする。

反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィにかけ、アセトン−ジクロロメタン（１，：１）で
溶離する。

メチルエステルの表題化合物０．７２１Ｐを得る。

この化合物は５８１．５２２．５１３．４２３と２１７
に質量スペクトルのピーク（トリエチルシリル誘導体に
対して）を、３３８０．１７４０と９７０ｃｉ’ に
赤外吸収を５．４３．４．３９−３．６０．３．６７．
２．３４と０．８８δにＮＭＲのピークを有する。

以下に薬理学的比較実験結果を示す。

ジャービル結腸平滑筋選別（ＧＣＯ） 本試験の目的は平滑筋収縮を誘発する化合物を選別する
ことである。

実験手順 単離ジャービル結腸平滑筋の収縮をＰＧＥ１の２つの濃
度に於いて試験管内で試験した。

最大及び最少の応答を与える２つの濃度（結腸毎に異な
る）の間かいずれか一方にほとんど等しい応答を与える
試験化合物濃度を測定し成績を付ける。

（結果は 〉 で表わしてこれ ら０〜８の活性と共に増加する番号を与える）精度及び
感度 選択結果のジャービル結腸検定結果との比較に基づいて
成績は粗（見積って１．１成績単位の標準偏差を有する
。

５又はそれ以下又は９又はそれ以上の成績は粗く見積っ
て０．０５の水準でＰＧＥ１と異なる。

もし２つの試験化合物の成績が３又はそれ以上具なると
きは、これらは統計的に粗く見積って０．０５水準で異
なる。

成績系 活性の表現 成 績 不活性−＜ｏ、ｉｏ 。

＜０．３２＞０．１０ １ ＜１．００〉０．３２ ２ ＜３．２０〉１．００ ３ ＜ １０．００〉３．２０ ４ 活性の表現 成 績 ＜３２．００＞１０．００ ’５＜１００．０
０〉３２．０ ６ ＜３２（１００〉１００．００ ７ ＜１０００．００＞３２．０００ ８化合物
成績 ４・５−シス−ジデヒドロ ７ −１６・１６−ジメチル ＰＧＦ、ａ ＰＧＦｌ（：ｔ ４ＰＧＦ１
β ２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（１）式 〔式中Ｒｘ’は２〜１０個の炭素原子のアルキルであり
   、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルであり、〜はアルファ
   又はベータ立体配置での結びつきを示す〕の光学活性化
   合物、又はこの式とその鏡像とのラセミ化合物を 式 ％式％） 〔式中Ｒ６は１〜４個の炭素原子のアルキルでありＸは
   ハロゲンである〕のアルコキシメチルトリフェニルホス
   ホニウムハライドと反応させることによって 式 〔式中Ｒｘ’、ＴＨＰ 及び〜は定義したとおりであ
   る。 〕の光学活性エーテル、又はこの式とその鏡像とのラセ
   ミ体エーテルをつくり、 （２）段階１でつ（られるエーテルを加水分解によって
   式 〔式中Ｒｘ／と〜は上に定義したとおりである〕の光学
   活性ラクトール、又はこの式とその鏡像とのラセミ体ラ
   クトールに転化し、 （３）段階２でつくられるラクトールを 式 （Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣ００Ｈ（式中ｎ
   は２又は３であるが、ｎが２のときはＲｘ’はｎ−ペン
   チルではなくｎが３のときはＲｘ’はｎ−ペンチルであ
   ることを条件とする〕のカルボキシアルキレントリフェ
   ニルホスホランとのライティヒアルキル化によってアル
   キル化するという諸段階からなる、 式 〔式中Ｒｘ’、ｎ、及び〜は上に定義したとおり〕の光
   学活性化合物、又はこの式とその鏡像とのラセミ化合物
   の製法。