KR800000314B1 - 프로스타글란딘류 유사체의 제조방법 - Google Patents

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Description

프로스타글란딘류 유사체의 제조방법

본 발명은 프로스타글란딘류의 신규 유사체(analogs)의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로 프로스타노익 애시드구조식에서 C-5 메틸렌(-CH₂)이 산소(-0-)로 치환된 프로스타글란딘 E₂, F_1α, F_1β, A₁및 B₁의 신규 유사체의 제조방법에 관한 것이다.

공지의 프로스타글란딘류(prostaglandins)의 예로서는 프로스타글란딘 E₁(PGE₁), 프로스타글란딘 F_1α, 및 F_1β(PGF_1α및 PGF_1β), 프로스타글란딘 A₁(PGA₁) 그리고 프로스타글란딘 B₁(PGB₁)등이 있다. 상기 프로스타글란딘류 각각은 다음 구조식과 원자 위치번호를 갖는 프로스타스타노익 에시드(prostanoic acid)의 유도체이다.

프로스타노익 애시드에 대한 계통명은 7-[(2β-옥틸)-시클로펜트-1α-일]-헵타노익 애시드이다. (PGA₁)은 다음 구조식을 갖는다.

PGE_1α는 다음 구조식을 갖는다.

PGE_1β는 다음 구조식 을 갖는다.

PGA₁은 다음 구조식을 갖는다.

PGB₁은 다음 구조식을 갖는다.

상기 일반식 Ⅱ내지 Ⅵ와 후기하는 일반식들에서, 시클로 펜탄 환에 부착된 점선 표시는 α-위치 즉 시클로펜탄환의 평면하방에 입체배치된 치환기를 나타낸다. 시클로펜환 환에 부착된 두꺼운 실선표시는 β-위치 즉 시클로펜탄환의 평면 상방에 입체배치된 치환기를 지적한다.

일반식 Ⅱ내지 Ⅵ에서 C-15 위치에 부착된 측쇄 하이드록시는 S입체배치로 존재한다. 프로스타글란딘류의 입체화학에 관한 구체적인 것은 네이취(Nature), 212, 38(1966)에 기재되어 있다.

공지의 프로스타글란딘류 분자들은 각각 몇개의 부제(不齊)원자를 가지며, 광학 불활성인 라세미 형태 및 광학 활성인 에난시오머 형태 즉 우선성 및 좌선성 형태중 어느 하나로 존재할 수 있다. 도시한 바와 같이, 일반식 Ⅱ내지 Ⅵ는 예컨대 양의 정낭선, 돼지의 폐 또는 사람의 정액 혈장등 어떤 포유동물의 조직으로 부터 얻거나 또는 이 프로스타글란딘의 카르보닐 및 (또는) 2중결합 환원에 의하여 얻은 프로스타글란딘류의 특정의 광학활성 형태를 각각 표시한다. 일반식 Ⅱ내지 Ⅵ각각의 거울상은 이 프로스타글란딘의 다른 에난시오머를 표시한다. 프로스타글란딘의 라세미 형태는 동일수의 양(兩) 에난시오머 분자를 함유하며, 대응하는 라세믹 프로스타글란딘을 정확히 표시하려면 일반식 Ⅱ내지 Ⅵ중 어느 하나와 이의 거울상 일반식이 필요하다. 이하 편의상, 용어 PGE₁, PGE_1α, PGE_1β, 등의 사용은, 포유동물 조직으로부터 얻은 PGE₁과 동일한 완전한 입체배치를 갖는 이들 프로스타글란딘의 광학활성 형태를 의미하는 것으로 한다.

프로스타글란딘류 중 어느 하나의 라세미 형태를 인용 지칭하고자 할 경우, 단어 "라세미" 또는 "dl"를 프로스타글란딘 명칭 앞에 예컨대 "라세미PGE₂"또는 "dl-PGE_2α"과 같이 부기한다.

PGE₁, PGF_1α, PGF_1β, PGA 및 PGB₁과 이들의 에스테르, 아실레이트, 그리고 약리학상-허용되는 염류는 각종 생물학적 반응을 일으키는데 극히 효과가 있다. 이 때문에 이들 화합물은 약리학적 목적이 유용하다. 이들 생물학적 반응중 몇가지는, 예컨대 대동맥 및 우측 심장에 카놀라를 삽입한(펜토바르비탈 소디움)마취한 펜토릴리움-처리쥐에 대한 동물시험에서 검정한 바와같이 PGE와 PGA화합물이 갖는 전신 동맥혈압 강하작용; 유사한 방법으로 검정된 PAFα화합물의 승압작용; 예컨대 모르모르 회장(回腸)토끼 십이지장 또는 게르빌(gerbil)쥐의 결장(結腸)의 시료에 대한 시험에서 입증된 바와 같은 평활근의 자극작용 유리 지방산의 에피네프린-유발 수동(授動)의 길항작용이나 또는 단리된 쥐의 지방욕으로 부터의 글리세롤의 자연 용출현상에 대한 억제작용으로 입증되는 바와 같은 지방분해 억제작용; 섭식 또는 히스타민 주입에 의해 자극시킨 개의 분비물에 대한 시험에서 나타난 바와 같은 PGE 및 PGA 화합물의 위선(胃腺)분비 억제작용; 중추신경계에 대한 작용; 서식 환자의 호흡촉진 및 경축(痙縮)제어작용; 유리에 대한 혈소판 접착, 및 동맥 상해(傷害)등의 각종 물리적 자극 및 ADP ATP, 세로토닌, 트롬빈 및 콜라겐등의 각종 생화학적 자극제에 의해 유발시킨 혈소판 응집과 혈전(血栓)형성의 억제에 의해 입증되는 바와 같은 혈소판 접착력의 감소작용; 그리고 풋병아리 및 쥐의 표피 선분에 적용되었을 때 나타난 바와 같은 표피증식 및 각화(角化)에 대한 자극 각용 등이다.

이와 같은 생물학적 반응을 갖기 때문에, 이들 공지의 프로스타 글란딘류는 인체를 포함한 가축, 애완용 및 동물원용 동물 그리고 새앙쥐, 쥐, 토끼, 원숭이등의 실험실용 동물들의 포유동물과 조류의 각종 질병과 유해한 생리학적 상태를 연구, 예방, 억제 또는 경감시키는데 유용하다.

예컨대, 이들 화합물과 그중에서도 특히 PGE화합물들은 인간을 포함한 포유동물에 대한 비(鼻)충혈제거제로서 유용하다. 이목적을 위하여, 이들 화합물은 약리학상 적합한 액체 담체 매 ml당 약10㎍내지 약10㎎의 용량범위로 또는 에어로솔 스트레이로서 국소적용제로 사용된다·

PGE₁, PGF_1α, PGF_1β및 PGA 화합물들은 서식(喘 息)치료에 유용하다. 예를들면 이들 화합물은 기관지확장제로서 또는 SRS-A등의 조정제, 및 항원-항체 복합체에 의해 활성화된 세포로부터 방출된 히스타민의 억제제로서 유용하다. 따라서 이들 화합물은 기관지서식, 기관지염, 기관지확장증, 폐염 및 기종(氣腫)등의 환자의 호흡을 용이하게 하고 경축을 억제한다. 이들 목적을 위하여, 이 화합물들은 예컨대 정제, 캡술 또는 액제 형태의 경구용 제제로, 좌약형태의 직강내투여 또는 비경구, 피하 또는 근육내 주입용 제제 등의 각종 단위복용 형태로 투여되며, 응급을 요하는 상태에서는 정맥내 투여하는 것이 좋다. 이밖에 세어로솔 또는 분무액 형태로 흡입법에 의하거나, 분말 형태로 취입법에 의해 투여할 수도 있다. 용량은 체중 kg당 약 0.01 내지 5㎎의 범위로 1일 1-4회 사용하며, 정확한 용량은 환자의 연령, 중량 및 상태와 투여빈도 및 경로등에 의존한다. 상기한 목적의 용도를 위하여, 이들 플로스타글란딘류는 교감신경흥분제(이소프로테레놀, 페닐에프린, 에페드린, 등); 크산틴 유도체(테오필린 및 아미노필린) 및 코르티코스테이드(ACTH 및 프레드니솔론) 등의 다른 항-서식제와 혼용하는 것이 유익할 수 있다.

PGE 및 PGA화합물은 인간과 기타 개, 돼지등의 유용동물을 포함하는 포유동물의 위선 과잉분비를 감소 및 억제함으로서 위장궤양 형상을 회피 또는 경감시키고, 위장관내에 이미 존재하는 이와같은 궤양의 치료를 촉진시키는데 유용하다. 이 목적을 위하여 이들 화합물은 체중 kg당 약 0.1㎍ 내지 약 50㎍범위의 주입용량 또는 매 1일당 체중 kg당 약 0.1내지 약 20㎎범위의 전체 1일용량으로 정맥내, 피하 또는 근육내 주사 또는 주입방식으로 투여하며, 정확한 용량은 대상 동물의 연령, 중량 및 상태와, 투여 빈도와 경로에 따라 결정된다.

PGE₁, PGF_1α및 PGF_1β화합물은 인간, 토끼, 쥐를 포함하는 포유동물의 혈소판 응집을 억제하고, 혈소판의 접착특성을 감소시키며 혈전의 형성을 제거 또는 방지하는 목적에 유용하다. 예를들면, 이들 화합물은 심근 경색(梗塞)을 치료 및 예방하고 수술후의 혈전증을 치료 및 예방하며, 수술후의 맥관 식피(植皮)의 개방성을 증진시키고, 아테로므성 동맥 경화증, 동맥경화증, 지방혈증으로 인한 혈병결핍, 기타 기초 병인이 지질(脂質)불균형 또는 과유지질 혈증을 수반하는 임상적 상태 등을 치료하는데 유용하다. 이들 목적을 위하여, 이 화합물은 정맥내, 피하, 근육내 주입 및 지속족 작용을 목적으로 멸균삽입관 형태의 투여방식을 통해 침투적으로 급여된다. 특히 응급치료를 요하는 상태와 같이 신속한 반응을 기하려면 정맥내 투여방식이 좋다. 용량은 체중 kg당 약 0.005내지 약 20㎎범위로 사용되며, 정확한 용량은 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태, 그리고 투여경로와 빈도등에 따라 결정된다.

PGE, PGF_α및 PGF_β화합물들은 특히 혈액에 대한 첨가제, 혈액제품, 대용혈액으로서 유용하고, 기타 신체의 격리된 부분 예컨대 본래의 몸에 부착되었거나, 또는 이식을 위하여 떼어내서 보존하거나, 또는 새로운 신체에 이식 부착된 사지 또는 기관의 인공적인 체외(體外) 순환 및 관류시에 사용되는 유체로서도 유용하다. 이와 같은 순환 및 관류진행 중에는 응집된 혈소판들이 혈액용기 및 순환장치의 일부를 폐색시키는 경향이 있다. 이 폐색현상은 이들 화합물의 존재에 의하여 회피된다. 이 목적을 위하여, 이 화합물은 순환혈액, 공여 동물의 혈액, 관류된 신체 부분, (붙어 있거나 떼어 냈거나), 수혈자(受血者) 또는 이에 예시한 대상체의 둘 또는 전부에 대하여 순환액 매 ℓ당 약 0.001 내지 10㎎ 범위의 지속적인 전체용량으로 서서히 가하거나 또는 한부분 또는 여려 부분으로 나누어 첨가한다. 이들 화합물은 특히 기관 또는 사지 이식에 관한 새로운. 방법 및 기술을 발전시키기 위한 목적으로 실험하는 실험동물 예컨대 쥐, 개, 토끼, 원숭이, 고양이 등에 유용하게 사용한다.

PGE화합물은 평활근의 자극을 일으키는데 특효가 있으며, 옥시토신과 같은 분만촉진제 및 각종 에르고트 알칼로이드와 이들의 유도체 및 동소체 등의 다른 공지의 평활근 자극제를 자극하여 이와함께 상승작용을 나타내는데 또한 고도로 유효하다. 따라서 PGE₂는 이들 공지의 평활근 자극제대신 사용하거나 혼용하되 공지 자극제의 상용량 보다 더 적은 량과 혼용하여 예컨대 마비성 장폐색증의 징후를 제거하고, 유산 또는 분만후의 자궁이 완출혈을 억제 또는 예방하여 태반의 만출(晩出)을 돕고 산욕기간중 출혈을 방지하는데 유용하게 사용할 수 있다. 후자의 목적을 위하여서는, PGE화합물을 소정의 효과가 달성될때까지 매분당 체중 kg당 약 0.01내지 약 50㎍범위의 용량으로 유산 또는 분만후 즉시 정맥내 주입에 의해 투여한다. 후속 복용은 매 1일당 체중 kg당 0.01 내지 2㎎범위의 용량으로 산욕기중 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사 또는 주입법을 통해 투여하며, 정확한 용량은 환자 또는 동물의 연령, 중량 및 상태에 의존한다.

PGE 및 PGA 화합물은 인간을 포함하는 포유동물의 혈압을 강하시키는 강압제로서 유용하다. 이 목적을 위하여 이 화합물들은 분당 체중 kg당 약 0.01내지 약 50㎍의 비율로 정맥내 주입에 의해 투여되거나, 또는 매 1일당 체중 kg당 전체 약 25내지 500㎍의 용량으로 1회 또는 여러 회 분할투여한다.

PGA화합물과 그의 유도체 및 염류는 포유동물 신장의 혈류를 증가시킴으로서, 뇨의 용량 및 전해질 함량을 증가 시킨다. 이 때문에 PGA화합물은 신장의 기능장해를 조절하고 특히 격감된 신장의 혈류 예컨대 간신(肝腎)장해 증후군 및 초기 신장이식 거부의 경우에 유용하다. ADH(항 이뇨성 호로몬 : 바소프레신)의 과잉분비 또는 부적당한 분비가 있는 경우, 이들 화합물은 현저한 이뇨효과를 나타낸다. 무신증의 상태에서 이들 화합물의 바소프래신 작용은 특히 유용하다. 예컨대PGA 화합물은 예컨대 조직에 광범위하게 미치는 표면 화상, 및 충격 지배시 발생되는 부종을 경감 및 보정하는데 유용하다. 이 목적을 위하여 PGA 화합물은 먼저 소정의 효과가 달성될 때까지 분당 체중 kg당 0.1내지 20㎍범위의 용량으로 정맥내 주입에 의하거나 또는 체중 kg당 10내지 1,000㎍범위의 용량으로 정맥내 주사에 의해 투여하는 것이 좋고, 후속복용은 매 1일당 체중 kg당 0.05내지 2㎎범위의 용량으로 정맥내, 근육내 또는 피하주사에 의해 투여한다.

PGE, PGF_α및 PGF_β화합물은 인간, 소, 양, 돼지를 포함하는 임신 또는 새끼를 밴 산모나 동물암컷의 분만을 만삭기 또는 이에 가까운 기일에 유발시키는데 있어 분만 촉진제인 옥시토신 대신 유용하며 만삭 약 20주전으로부터 태아가 자궁내 사망한 임신모 또는 새끼밴 동물의 분만유발에 유용하다.

이 목적을 위하여 이 화합물은 분만의 제2단계 즉 태아의 만출 종결시까지 또는 근치까지 매분당 체중kg당 0.01내지 50㎍의 용량으로 정맥내에 주입된다. 이들 화합물은 특히 분만기를 1주 이상지나 자연분만이 시작되지 않았을 때, 또는 막이 파열한지 12내지 60시간 경과하고 자연분만은 아직 시작되지 않았을때, 유용하다. 다른 하나의 선택적인 투여 경로는 경구투여이다.

PGF_α및 PGF_β화합물들은 인간을 비롯하여 원숭이, 쥐, 토끼, 개, 소등의 동물을 포함하는 배란기의 포유동물 암컷의 생식주기를 조절하는데 유용하다. 배란기의 포유동물 암컷이란 정상 배란이 중단되지 않고 충분히 배란할 수 있는 성숙한 동물을 의미한다. 상기 목적을 위하여, 예컨대 PGF_1α는 포유동물 암컷의 체중 kg당 0.01㎎ 내지 약 20㎎ 범위의 용량 수준으로 침투적으로 투여하여, 특히 대략 배란시에 시작하여 대략 윌경시 또는 월경 직전시에 끝나는 기간동안 투여하는 것이 유익하다. 다른 두개의 투여경로는 질내 및 자중내 투여이다. 부가하여, 태아의 만출은 포유동물의 정상 임신기간의 3분 1의 첫번째의 진행중 유사한 방식으로 화합물을 투여함으로서 달성된다.

PGE와 PGF화합물들은 부인과와 산과학의 목적상 임신 및 임신하지 않은 포유동물 암컷의 자궁 경부를 확장시키는데 유용하다.

이들 화합물에 의하여 진행된 분만유발 및 임상 유산시에도 경부확장이 또한 관찰된다. 불임증의 경우, PGE 및 PGF화합물에 의하여 초래된 자궁경부 확장은 정자가 자궁으로 이동하는 것을 촉진하는데 유용하다. 프로스타글란딘류에 의해 달성된 자궁경부 확장은, 기계 확장기에 의할 경우 자궁이 천공되거나, 경부파열 또는 감염의 위험이 존재하는 것과는 달라서, D 및 C(경부확장술 D, 및 소파술 C)등의 부인과수술시에도 유용하다. 진단시 조직검사의 목적에는 확장단계가 필요하므로 이것은 또한 진행과정에서도 유용하다. 이들 목적을 위하여, PGE와 PGF 화합물들은 매 처리당 약 1내지 25㎎의 용량으로 근육내 또는 피하에 투여된다. 정확한 복용량은 환자 또는 동물의 연령, 중량 및 상태에 따른다.

앞서 기재한 바와같이, PGE 화합물들은 유리 지방산의 에피네프린-유발수동에 대한 효과있는 길항물질이다. 이 때문에 이들 화합물들은 비정상적인 지질(脂質)유동 및 유리지방산의 고농도, 예컨대 진성당뇨병, 맥관질병 및 갑상선 기능항진증 등의 질병을 연구, 예방 징후 경감 및 치료할 목적으로 인체를 비롯한 토끼 및 쥐등의 포유동물에 대한 생체내 연구 및 시험관내 연구를 통한 의학실험에 유용하다.

PGB 화합물들은 인제를 비롯한 가축용, 애완용, 동물원용 및 실험용 동물등의 표피세포 및 각질의 생장을 증진 및 촉진시키는데 유용하다. 이 때문에, 이들 화합물은 화상, 열상, 찰과상 또는 수술후의 상처등이 생긴 피부의 치료를 촉진하는데 유용하다. 이들 화합물은 또한, 처음보다 바깥쪽으로 생장하여 표피가 없는 부위를 가릴 수 있게하고, 동계식피의 거부를 지연시키고자하는 자기이식피 특히 작고 깊은(Davis)식피의 생장 및 부착력을 증진시키고 촉진시키는데도 유용하다.

이들 목적을 위하여, 이 화합물들은 세포생장 및 각질형성을 원하는 부위에 또는 그 부근에 국소적용되는 것이 좋고, 에어로솔이나 미분 분무제로서, 또는 웨트 드레씽의 경우 등장성 수용액으로서, 또는 통상의 약재용 회석재와 배합된 로숀, 크림 또는 연고로서 사용되는 것이 유익하다. 어떤 경우, 예컨대 다른 원인으로 인하여 범위가 큰 화상 또는 표피 상실 있은 경우에서와 같이 유체의 실질적인 손실이 있는 때는 혈액, 혈장 또는 이들의 대용물의 통상 주입액과 함께 또는 별도로 정맥내주사 또는 주입법을 통해 침투적으로 투여하는 것이 좋다. 선택할 수 있는 다른 투여경로는 상처부위 근처의 피하 또는 근육내 투여, 설하, 구강내, 직장내 또는 질내 투여방식이다. 정확한 용량은 투여경로, 환자의 연령, 중량 및 상태등의 인자에 따른다. 특히 국소용 목적에는 이들 프로스타글란딘류를 겐타마이신, 네오마이신, 폴리딕신 B, 바시트라신, 스테티느파이신, 및 옥시테트라싸이클린 등의 항생제, 마페나이드 하이드로클로라이드, 술파다이아진, 푸라졸리움 클로라이드 및 니트로푸라존 등의 기타 항균제, 그리고 하이드로코티손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 플루프레드니솔론 등의 코르티코이드 스테로이드 등과 혼용하는 것이 유용하며, 이들 각 혼합성분은 그들의 단독사용시 적합한 통상의 농도로 혼합된다.

몇개의 관련화합물 예컨대 dl-3-옥사-PGE₁, dl-3-옥사-PGF_1α, 및 dl-3-옥사-PGA₁의 에틸 에스테르류와, 15-데옥시-7-옥사-PGE₁및 7-옥사-15α/β-PGE₁은 문헌에 보고된 바 있다.

본 발명의 일 목적은 신규의 5-옥사-프로스타글란딘 E, F, A 및 B유사체(analogs)를 제공하고자 하는 것이며, 나아가 측쇄에 각종 치환기와 여러가지 포화도를 갖는 신규의 5-옥사 프로스타글란딘 유사체를 제공함에 있다. 본 방명의 다른 목적은 11-하이드록시가 수소로 치환된 11-데옥시환 구조를 갖는 5-옥사 프로스타글란딘 유사체를 제공하고자 하는 것이다. 본 발명의 또 하나의 목적은 이들 유사체의 에스테르류 저급 알카노에이트류 및 약리학상 허용되는 염류를 제공하고자 하는 것이며, 본 발명의 또 다른 목적은 이들 유사체의 합성을 위한 신규 중간체를 제공함에 있다. 이와같은 목적들은 본 발명에 의한 이들 유사체 및 에스테르류의 신규 제조방법에 의하여 달성된다.

본 발명에 따른 프로스타글란딘 신규 유사체는 각각 프로스타노익 애시드 일반식 5-위치에서 메틸렌(-CH₂-) 대신 산소(-0-)를 갖는다. 즉 다음 일반식으로 표시된다.

식중,

는 다음 6개의 탄소환식 부분(moiety)중의 하나이되,

여기서, ∼는 하이드록실의 시클로펜탄환에 대한 α-또는 β-부착을 나타내며,

식중 E는-CH₂CH₂또는

이고,

Q1은

또는

이되, 여기서 R₆와 R₇은 수소 또는 탄소원자 1-4개의 알킬이며 서로 동일 또는 상이할 수 있고;

R₁은 수소, 탄소원자 1-12개의 알킬, 탄소원자 3-10개의 시클로알킬, 탄소원자 7-12개의 아랄킬, 페닐 또는 1,2 또는 3개의 클로로 또는 C₁-C₄알킬로 치환된 페닐이며;

R₃는 수소, 탄소원자 1-4개의 알킬, 또는 플루오로이고 :

R₂는 수소 또는 플루오로이되, 단 R₃가 수소 또는 플루오로인때 R₂는 단지 플루오로만을 표시하며; R₄와 R₅는 수소 또는 탄소원자 1-4개의 알킬이고 서로 동일 또는 상이하되, 단 R₃,R₄및 R₅중 어느 하나만은 알킬이고; R₁₄는

단을 표시하며, 여기서, C_gH_2g는 탄소원자1-9개의 알킬렌이고, 탄소원자중 1-5개는-CR₈R₉-부분과 말단 메틸기 사이의 쇄에 존재하며; R₈과 R₉는 수소, 탄소원자 1-4개의 알킬 또는 플루오로이며 서로 동일 또는 상이하되, 단 R₈이 수소 또는 플루오로인때 R₉는 플루오로만을 표시하고; T는 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 -OR₁₀을 표시하고, 여기서 R₁₀은 수소 또는 탄소원자 1-4개의 알킬이며, S는 0,1,2 또는 3의 정수이되, 단 단지 2개의 T's만이 알킬이외의 것을 표시하고; Z는 옥사원자(-O-) 또는 C_jH_2j를 표시하며, 여기서 C_jH_2j는 원자가 결합 또는 1-9개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이되, 후자는 0,1 또는 2개의 플루오로로 치환되고 탄소원자중 1-6개는-CR₈R₉-및 환사이에 존재한다.

예컨대 본 발명에 의한 신규화합물의 하나인 5-옥사-PGE₁은 다음 구조식으로 표시된다.

본 발명의 신규 프로스타글라딘 유사체중 일부는 5-옥사-PGE₁보다 길거나 또는 짧은 알킬-말단 측쇄를 갖는다. 예컨대 알킬-말단 측쇄가 9개의 탄소원자를 갖는 5-옥사-20-메틸-PGE₁은 다음 구조식으로 표시된다.

또한, 알킬-말단 측쇄가 단지 6개의 탄소원가를 갖는 5-옥사-19,20-디노르-PGE₁은 다음 구조식으로 표시된다.

본 발명에 의한 프로스타글란딘 신규 유사체중 일부는 5-옥사-PGE₁에 비하여 다소 포화된 알킬-말단 측쇄를 갖는다. 예를들면 C₁₇및 C₁₈탄소원자가 2중 결합으로 연결되어 있는 5-옥사-17,18-데하이드로-PGE₁은 다음 구조식으로 표시된다.

노르말 C₁₃-C₁₄-CH=CH-부분이-CH₂-CH₂-로 치환된 5-옥사-13,14-디하이드로-PGE₁은 다음 구조식으로 표시된다.

본 발명에 의한 프로스타글란딘 신규 유사체중 일부는 측쇄상에 알킬 또는 플루오로 치환기를 가지며, 본 신규 플로스타글린딘 유사체중 다른 것은 페닐 및 치환-페닐 치환기를 갖는다. 예컨대, 16,16-디메틸-5-옥사-PGE₁은 다음 구조식으로 표시된다.

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁은 다음 구조식으로 표시된다.

본 발명에 의한 신규의 프로스타글란딘 유사체에 또한 포함되는 것은 15-알콕시 및 16-펜옥시 에테르류이다. 5-옥사-PGE₁, 15-메틸 에테르는 다음 구조식으로 표시된다.

16-메틸-5-옥사-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-PGE₁은 다음 구조식으로 표시 된다.

본 발명의 프로스타글란딘 신규 유사체에 또한 포함되는 것은 대응하는 PGF, PGA, PGB, 11-데옥시-PGF, 및 11-데옥시-PGE 화합물들이다. 예컨대 -5-옥사-PGF₁α는 다음 구조식 으로 표시된다.

5-옥사-PGA₁은 다음 구조식으로 표시된다.

5-옥사-11-데옥시-PGE₁은 다음 구조식으로 표시된다.

5-옥사-11-데옥시-PGE_1β는 다음 구조식으로 표시된다.

상기 구조식 VⅡ 내지 XX로 예시한 명칭은 본발명의 신규 화합물에 대하여 이하에 사용한 대표적인 명칭들이다. 이들 명칭은 앞서 일반식(1)로 표시한 프로스타노익 애시드의 구조식과 원자위치번호를 참조하면 보다 잘 이해할 수 있다. 그 구조식은 카르복시-말단 측쇄에 7개의 탄소원자와 메틸-말단 측쇄에 8개의 탄소원자를 갖는다. 이들 명칭에서 "5-옥사"란 프로스타글란딘 화합물의 C-5메틸렌 대신 옥사 옥시겐(-0-)을 지적하는 것이다.

본 신규화합물의 명칭중 "노르(nor)" "디노르(dinor)" 또는 "트리노르(trinor)"등의 사용은 쇄 탄소원자와 부착된 수소원자의 하나, 둘 또는 세개가 존재하지 않음을 지적한다. "노르" "디노르" 또는 "트리노르"의 앞에 기재한 수자는 본래의 프로스타노익 애시든 탄소원자들 중 어느 것이 본 발명의 명명된 화합물에서 탈락하였는가를 지적하는 것이다. 쇄의 말단 탄소원자는 수소원자들을 그의 정상 보체로서 갖는다. 구조식 X, XIV 및 XVI 등은 이명명법을 예시한다.

구조식-IX 보기의 명칭에서, "20-메틸"은 C-20상의 수소가 메틸기로 치환되어 쇄가 탄소원자 하나만큼 연장된 것을 지적한다.

측쇄에 예컨대 알킬, 플루오로 또는 페닐등의 치환기가 존재하는 경우, 측쇄에 대한 치환기의 부착점은 프로스타노익 애시드 구조의 원자 위치번호에 준하는 종래의 방식으로 표시한다. 앞사의 구조식 XⅢ 및 XIV등은 이의 예이다.

이들 화합물의 명칭에서, "17,18-데하이드로-PGE₁"은 PGE₁구조식에 비하여 C-17 및 C-18 탄소원자 상의 수소원자가 각각 하나 적어, 노르말- CH₂-CH₂-부분이-CH=CH-로 치환된 것을 지적한다. "13,14-디하이드로-PGE₁"은 PGE₁구조식에 비하여 C-13 및 C-14탄소원자상의 각 수소원자가 하나 더 많아,-CH=CH-부분이 CH₂-CH₂-로 치환된 것을 지적한다. 이들 명칭에서, "11-데옥시"란 C-11위치의 하이드록실이 수소로 치환된 것을 지적한다. 앞서 기재한 구조식 X, XⅡ, XIX 및 XX등은 이를 설명한다.

본 발명의 신규화합물에 포함되는 것은 15-에피머(epimer)이다. C-15입체배치가 "S"입체배치로서 확인된 천연 플로스타글란딘 PGE₁의 그것과 동일한 경우, 명칭은 C-15의 입체배치를 명시하지 않을 것이다. 만일 15-에피머를 의도한다면, 명칭은 "15-β" 또는 "15(R)"로 지칭될 것이다.

본 명세서에 기술된 5-옥사-프로스타글란딘 유사체의 산 및 에스테르류는 다음 일반식의 화합물들을 포함하며, 이들 일반식은 천연 프로스타글란딘류의 광학활성 형태와 동일한 방식으로 표시되는 광학활성 형태를 포함한다. 이에는 또한 각각의 일반식과 그의 거울상 구조식으로 표시되는 라세미 화합물이 포함된다. 이밖에 이들 화합물에는 2-8개의 탄소원자를 갖는 알카노에이트류, 및 식중 R₁이 수소인 때의 약제상 허용되는 이들의 염류가 또한 포함된다.

일반식 XXI내지 XXVI은 PGE 및 11-데옥시-PGE형의 5-옥사-화합물들을 표시한다. 일반식 XXVⅡ내지 XXXⅡ은 PGF 및 11-데옥시-PGF 형의 5-옥사 화합물들을 표시한다. 일반식 XXXⅢ 내지 XXXV은 PGA형의 5-옥사 화합물들을 표시한다.

일반식 XXXVI 내지 XXXVⅢ은 PGB형의 5-옥사 화합물을 표시한다.

일반식 XXXIX 내지 LXⅡ은 벤젠 또는 방향족 환이 있는 5-옥사 화합물을 표시한다. 일반식 XXXIX내지 XLVI은 PGE 및 11-데옥시-PGE형의 5-옥사 화합물을 표시한다. 일반식 XLVⅡ내지 LIV는 PGF 및, 11-데옥시-PGF형의 5-옥사 화합물을 표시한다. 일반식 LV 내지 LVⅢ는 PGA 형의 5-옥사 화합물을 표시한다. 일반식 LIX 내지 LXⅡ는 PGB형의 5-옥사 화합물을 표시한다.

일반식 XXI 내지 LXⅡ에서, C_gH_2g는 1-9개의 탄소원자를 가지며, 1-5개의 탄소원자가 -CR₈R₉-과 말단 메틸사이의 쇄에 존재하는 알킬렌이다. C_jH2_j는 원자가 결합이거나, 0,1 또는 2개의 플루오로로 치환되고 1-6개의 탄소원자가-CR₈R₉-과 환사이에 존재하는 탄소원자 1-9개의 알킬렌이다. Q₁은

또는

이며 여기서 R₆와 R₇은 수소 또는 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬이며 서로 동일 또는 상이 할수 있다. R₁은 수소, 탄소원자 1-12개의 알킬, 탄소원자 3-10개의 시클로알킬, 탄소원자 7-12개의 아랄킬, 페닐, 또는 1,2 또는 3개의 클로로 또는 C₁-C₄의 알킬로 치환된 페닐이다. R₃,R₈및 R₉는 수소 탄소수 1-4개의 알킬 또는 플루오로이며, 서로 동일 또는 상이하되, 단 R₈이 수소 또는 플루오로인때 R₉는 플루오로만을 표시하고, 또한 단, R₈이나 R₉중 어느것도 상기 일반식 XLⅢ-XIVI, LI-LIV, LVⅡ, LVⅢ, LX및 LXⅡ로 표시된

부분을 함유하는 화합물중의 플루오로는 아니다. R₂는 수소 또는 플루오로이되, 단, R₃가 수소 또는 플루오로인때 R₂는 플루오로만을 표시한다.

R₄와 R₅는 수소 또는 탄소수 1-4개의 알킬이며, 서로 동일 또는 상이할 수 있되, 단 R₃, R₄및 R₅중 어느하나만은 알킬이다. T는 탄소수 1-4개의 알킬, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 또는 -OR₁₀이며, 여기서 R₁₀은 수소, 또는 C₁-C₄알킬이고, S는 1, 2 또는 3이되, 단 2개 이하의 T들은 알킬이외의 것이다. 파형선 ∼는 하이드록실이 α-또는 β-입체배치로 환에 부착된 것을 지적한다.

일반식 XXI 및 XXⅡ등과 같이, C₁₃-C₁₄에틸렌계기가 존재하는 일반식 XXI 내지 LXⅡ에서, 이 에틸렌계기(ethylenic group)는 트랜스 입체위치에 존재한다. 일반식 XXⅡ 및 XXV 등에서와 같이 C₁₇-C₁₈에틸렌계기가 존재하는 일반식 XXI내지 LXⅡ에서, 이 에틸렌계기는 시스-입체위치에 존재한다.

식중 C-9 하이드록실이 파형선 ∼에 따라 시클로펜탄환에 부착되어 있는 일반식 XXVⅡ-XXXⅡ과 XLVⅡ-LIV로 표시되는 PGF-형 화합물들은 PGF_α-및-PGF_β-형 화합물 양자를 포함한다.

일반식 XXI-XXXV 및 XXXIX-LVⅢ로 표시되는 모든 화합물에서, 카르복실-말단 측쇄는 α-입체배치로 시클로펜탄환에 부착되어 있고, 다른 측쇄는 β-입체배치로 부착되어 있다.

일반식 Ⅱ 내지 VI의 경우와 마찬가지로, Q₁이

인 것 즉 C-15 하이드록실 또는 에테르기가 측쇄에 α-입체배치로 부착되어 있는 일반식 XXI 내지 LXⅡ은, 포유동물 조직으로부터 언은 PGE₁과 동일한 완전 입체배치를 갖는 광학활성 프로스타노익 애시드 유도체를 표시하기 위한 것이다.

본 발명의 범위에 또한 포함되는 것은 식중 Q₁이

인 일반식 XXI 내지 LXⅡ의 15-에피머화합물들이다. 이들은 이하 명칭중의 적절한 접두사로서 "15-에피", "15β" 또는 "15(R)"화합물이라 기재한다. 예컨대 "15-에피-5-옥사-PGE₁"은, 5-옥사-PGE₁의 천연적인 α-입체배치 대신 C-15위치에 β-입체배치를 갖는 것을 제외하고는 상기 보기중 일반식-Ⅷ에 해당하는 15-에피머릭 화합물을 지칭한다. 이 분야에서 주지하고 있는 바와같이 "R" 및 "S"표시는 인접 치환기에 따라 결정된다.

본 명세서의 일반식으로 표시되는 것과 같이 천연 입체배치를 갖는 이성체와 이 일반식의 거울상으로 표시되는 것과 같은 그의 에난시오머 등 광학활성 에난시오 모르프(enantimorphs)양자와, 이들 두 이성체로서 형성되는 라세미 화합물 역시 본 발명에 포함되다. 라세미 화합물은 두개의 일반식으로 표시하는 것이 옳으며, 그 하나는 본 명세서에서 도시한 것이고, 다른 하나는 도시한 것의 거울상 일반식이다. 본 명세서에서, 이와 같은 라세미화합물은 그의 명칭 앞에 "라세미"("rac" 또는"dl-")란 접두사를 첨기하여 표시하며; 이 접두사가 없는 경우는, 적정 일반식 XXI 내지 LXⅡ으로 표시되는 광학활성 화합물을 지칭하는 것이다. 편의상 본 명세서 기재의 챠트에는 복잡성을 피하기 위하여, 광학활성 형태 뿐만이 아니라 일반적으로 동일한 반응을 거치는 라세미 화합물 또한 정의함에 있어서 예컨대 챠트 B에 도시한 바와같이, 단지 하나의 구조식 만을 사용한다.

일반식 XXI 내지 LXⅡ에 대한, 탄소수 1-4개의 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 및 이들의 이성형 등이다. 탄소수 1-12개의 알킬의 예는 위에 기재한 것 이외에, 펜틸, 헥실, 햅틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 및 이들의 이성형 등이다. 탄소수 3-10개의 시클로알킬(이것은 알킬-치환 시클로알킬을 포함)의 예는 시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 2,2-디메틸시클로프로필, 2,3-디에틸시클로프로필, 2-부틸시클로프로필, 시클로부틸, 2-메틸시클로부틸, 3-프로필시클로부틸, 2,3,4-트리에틸시클로부틸, 시클로펜틸, 2,2-디메틸시클로멘틸, 2-펜틸시클로펜틸, 3-터셔리-부틸시클로펜틸, 시클로헥실, 4-터셔리-부틸시클로헥실, 3-이소프로필시클로헥실, 2,2-디메틸 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 및 시클로데실이다. 탄소수 7-12개의 아랄킬의 에는 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸, 3-페닐부틸, 2-(1-나프틸에틸), 및 1-(2-나프틸메틸)이다. 1-3개의 클로로 또는 탄소수 1-4개의 알킬로서 치환된 폐닐의 예는 (0-, m-또는 p-)클로로페닐, 2, 4-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, (0-, m-또는 p-)톨릴, p-에틸페닐, p-터셔리부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-클로로-2-에틸페닐 및 2,4-디클로로-3-메틸페닐 등이 다.

1-9개의 탄소원자를 가지며, 1-5개의 탄소원자는 쇄에 존재하는 상기 규정한 C_gH_2g의 범위내에 포함되는 알킬렌의 예는 메틸렌 ,에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 및 펜타메틸렌, 그리고 하나 이상의 탄소원자상에 하나 이상의 알킬 치환기를 갖는 알킬렌 예컨대

1-9개의 탄소원자를 가지며, 0,1 또는 2개의 플루오로로치환되고, 1-6개의 탄소원자는 쇄에 존재하는 상기 규정한 C_jH_2j의 범위에 속하는 알킬렌의 예는 C_gH_2g에 관하여 앞서 예시한것 이외에, 헥사메틸렌과, 하나 이상의 탄소원자상에 하나 이상의 알킬 치환기를 갖는 치환헥사메틸렌, 그리고 하나 또는 2개의 탄소원자상에 1 또는 2개의 플루오로치환기를 갖는 알킬렌기, 예컨대

앞서 규정한 바와같은

의 예는 페닐,(o-, m- 또는 p-) 톨릴, (o-, m-또는 p-)에틸페닐, (o-, m-또는 p-)프로필페닐, (o-, m-또는 p-) 부틸페닐, (o- m- 또는 p-)이소부틸페닐, (o-, m- 또는 p-)터셔리-부틸페닐, 2,3-키실릴, 2,4-키실릴, 2,5-키실릴, 2,6-키실릴, 3,4-키실릴, 2,6-디에틸페닐, 2-에틸-p-톨릴, 4-에틸-o-톨릴, 5-에틸-m-톨릴, 2-프로필(0-, m-또는 p-)톨릴, 4-부틸-m-톨릴, 6-터셔리-부틸-m-톨릴, 4-이소프로필-2,6-키실릴, 3-프로필-4-에틸페닐, (2,3,4-, 2,3,5-; 2,3,6-또는 2,4,5-)트리메틸페닐, (o-, m-또는 p-)플루오로페닐, 2-플루오로(o-, m-또는 p-)톨릴, 4-플루오로-2,5-키실릴, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-또는 3,5-)디플루오로페닐, (o-, m-또는 p-) 클로로페닐, 2-클로로-p-톨릴,(3-, 4-, 5-, 또는 6-)클로로-0-톨릴, -4-클로로-2-프로필페닐, 2-이소프로필-4-클로로페닐, 4-클로로-3,5-키실릴, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-)디클로로폐닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, (3-, 또는 4-)클로로-2-플루오로페닐, α,α,α-트리플루오로-(o-, m- 또는 p-)에톡시페닐, (4- 또는 5-)클로로-2-메톡시페닐, 및 2,4-디클로로 (5- 또는 6-)메톡시페닐 등이다.

본 발명의 일반식 XXI 내지 LXⅡ의 신규화합물과 라세미 화합물물은 각각 앞서 PGE, PGF_α, PGF_β및 PGA화합물에 대하여 기술한 생물학적 반응을 일으키므로, 이들 신규화합물 각각은 상기한 목적에 유용하고, 이들 목적을 위하여 상기한 동일 방식으로 사용한다.

공지의 PGE, PGF_α, PGF_β, PGA 및 PGB 화합물들은 낮은 용량에서 조차 중복적인 생물학적 응답을 일으키는데 모두 약효를 나타낸다. 예컨대, PGE₁과 PGE₂양자는 헐관확장 및 평활근 자극작용을 일으킴과 동시에 지방분해 억제작용을 나타낸다. 뿐만 아니라, 많은 적용결과, 이들 공지의 프로스타글란딘류는 생물활성의 지속기간이 짧은 좋지 않은 점을 갖고있다. 이와는 현저히 대조적으로 본 신규의 일반식 XXI내지 LXⅡ의 프로스타글란딘 유사체 및 대응하는 라세미 화합물들은 프로스타글란딘-양의 생물학적 응답을 일으키는 약효의 견지에서 실질적으로 더욱 특이하고, 생물활성의 지속기간이 실질적으로 더 길다는것을 특징으로 한다. 따라서, 공지의 프로스타글란딘에 관해 앞서 지적한 여러 약리학적 목적중 최소한 하나를 위하여, 이들 프로스타글란딘 신규 유사체의 각각은 대응하는 공지의 프로스타글란딘에 비하여 예상외로 더욱 유용하며, 공지의 프로스타글란딘에 비하여 종류가 다르고 범위가 더 좁은 생물학적 약효 활성을 나타내기 때문에, 그 활성이 더욱 특이하고, 공지의 프로스타글란딘을 동일 목적에 사용한 때에 비하여 유해한 부작용의 수반경향이 거의 없다. 뿐만 아니라, 활성이 보다 지속적이므로, 목적하는 결과를 달성하는 데에 있어서, 본 신규의 프로스타글란딘 유사체를 흔히 더 작은 용량으로 사용할 수 있다.

본 발명의 일반식 XXIV XXVI, XXX-XXXⅡ, XLI, XLⅡ, XLV, XLVI, XLIX, L, LⅢ 및 LIV의 신규 11-데옥시-PGE, 및 11-데옥시-PGF 유사체들은 그들의 독특한 화학 구조식 때문에, 프로스타글란딘류에 비하여 화학변화에 둔감하여, 높은 화학안정성과 보다 긴 저장 수명을 갖는다.

생물학적 반응 특이성과 약효 및 활성지속력의 최적 조합을 달성하기 위하여서는 일반식 XXI 내지 LXⅡ의 범위내에 포함되는 어떤 화합물들이 특히 채택할만하다. 앞서 기재한 규정중 C_gH_2g는 탄소수 1-5개의 직쇄인 것이 좋다. 특히 C_gH_2g가 트리메틸렌인 경우가 채택할만하다. 나아가 Q₁은

인 것이 좋다. 또한 R₆및 R₇의 탄소수 총합(알킬인 때)은 7이하이고, R₆, R₇, R₈및 R₉의 전체 탄소원자의 총합이 7이하인 것이 좋다.R₃, R₄, R_5,R₆또는 R₉중 하나이상이 알컬인, 경우 즉 메틸이나 에틸인 경우가 또한 좋고, 특히 채택할만한 것은 R₄또는 R₅가 알킬이고, 알킬중 메틸인 경우이다.

일반식 XXXIX 내지 LXⅡ의 화합물에서, C_jH_2j는 탄소수 1-4개의 직쇄인 경우가 좋다. 특히 C_jH_2j는 메틸렌안 경우가 좋다. 나아가 T는 알킬기고 그 중의 하나 메틸인 경우, 및 T가 -OR₁₀이고 R₁₀은 메틸인 경우가 채택할만한하다. 또한 만일 S는 0이 아니고, 페닐환은 최소한 파라 위치이서 치환된 경우가 역시 채택할만하다.

본 발명의 신규 화합물들, 그중에서도 특히 방금 위에 규정한 채택할만한 화합물들이 갖는 다른 하나의 이점은 공지의 프로스타 글란딘류에 비하여, 이들 신규화합물들은 공지의 프로스타글란딘류의 사용에 관하여 앞서 지적한 통상의 정맥내, 피하 또는 근육내 주사 또는 주입법 이외에 경구, 설하, 질내, 구강내 또는 직장내에 효과적으로 투여할 수 있다는 점이다. 이점은 이들 화합물의 선체내 농도를 희수가 더 적고, 더 짧고 더 작은 용량으로 균일하게 유지할 수 있으며 또 환자 자신에 의하여 자기투여가 가능하다는 점에서 유익하다.

일반식 XXI 내지 LXⅡ에 포함되는 5-옥사 프로스타글란딘 유사체와 이들의 알카노에이트류는 상기한 목적에 유리산, 에스테르 또는 약리학상 허용되는 염의 형태로 사용된다. 에스테르 형태가 사용되는 때, 에스테르는 R₁의 상기 규정내에 포함되는 것중의 어느 하나이다. 그러나, 에스테르는 탄소수 1-12개의 알킬에 의한 것이 채택할만하며, 알킬중 특히 메틸 및 에틸에 의한 것이 신체 또는 실험동물체에 의한 이 화합물의 최적흡수 목적에 좋고, 직쇄 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 지속적 활성목적에 적합하다.

상기 목적에 유용한 이들 일반식 XXI 내지 LXⅡ화합물의 약리학상 용인되는 염류는 약리학적으로 허용되는 금속 양이온, 암모늄, 아민 양이온, 또는 4급 암모늄 양이온에 의한 것이다.

특히 채택할만한 금속 양이온들은 리튬, 소듐 및 포타슘등의 알카리 금속으로부터 유도된 것, 및 마그네슘과 칼슘 등의 알카리 토금속으로부터 유도된 것이고, 또한 알루미늄, 아연 및 철 등의 기타금속의 양이온 형태 역시 본 발명 범위에 포함된다.

약리학상 허용되는 아민 양이온은, 1급, 2급 또는 3급 아민류로 부터 유도된 것이다. 적당한 아민류의 예는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디부틸아민, 트리이소프로필아민, N-메틸헥실아민, 데실아민, 도데실아민, 알릴아민, 크로틸아민, 시클로펜틸아민, 디시클로헥 실아민, 벤질아민, 디벤질아민, α-페닐에틸아민, β-페닐에틸아민, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 등과 지방족, 시클로지방족, 및 지환족 아민류로서 약 18개 까지의 탄소원자를 함유하는 것, 및 헤테로환족 아민류, 예컨대, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페라진, 및 이들의 저급알킬 유도체, 예컨대 1-메틸피페리딘, 4-에틸모르폴린, 1-이소프로필피롤리딘, 2-메틸피롤리딘, 1,4-디메틸피페라진, 2-메틸피페리딘 등과 수용해성 또는 친수성기를 함유하는 아민류, 예컨대 모노-, 디-, 및 트리에탄올아민, 에틸디에탄올아민, N-부틸에탄올아민, 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 트리스(히드록시메틸)아미노에탄, N-페닐에탄올아민, N-(P-터셔리-아밀페닐)디에탄올아민, 갈락타민, N-메틸츨리카민, N-메틸글루코사민, 에페드린, 페닐에프린, 에피네프린, 프로카인 등이다. 약리학상 허용되는 적당한 4급 암모늄 양이온의 에는 데트라에틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 벤질트리메틸암모늄, 페닐트리에틸암모늄 등이다.

일반식 XXI 내지 LXⅡ에 포함되는 화합물들은 위에 기술한 목적에 유리 하이드록시 형태로, 또는 하이드록시 부분이 저급 알카노에이트 부분 에컨대-OH가-OCOCH₃로 전환된 형태로 사용된다. 저급 알카노에이트부분의 예는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 헵사노일옥시, 헵타노일옥시, 옥타노일옥시, 및 이들 부분의 측쇄 알카노일옥시 이성체 등이다. 이들 알카노에이트중 상기 목적을 위하여 특히 채택할만한 것은 아세톡시 화합물이다. 이들 유리 하이드록시 및 알카노일옥시 화합물들은 유리산, 에스테르 및 상기한 바와 같은 모든 염 형태로 사용된다.

위에서 설명한 것과 같이, 일반식 XXI 내지 LXⅡ의 화합물들은 여러가지 목적에 여러가지 경로 예컨대 정맥내, 근육내, 피하, 경구, 질내, 직장내, 구강내, 설하, 국소적으로 투여되며 지속적인 작용을 목적으로 멸균 삽입관의 형태로 투여된다. 정맥내 주사 또는 주입용으로는 멸균 등장성 수용액이 적합하다. 이 목적을 위하여서는 수용해도가 높다는 점 때문에 일반식 XXI 내지 LXⅡ 중 R₁이 수소이거나 또는 약리학상 허용되는 양이온 인 화합물의 사용이 특히 좋다.

피하주사 또는 근육내 주사용으로는, 산, 염 또는 에스테르 형 화합물의 수성 또는 비수성 매질중의 멸균 수용액 또는 현탁액이 사용된다. 정제, 캡슐 및 액제 예컨대 통상의 약제용 담체와 배합된 시럽, 엘릭서 및 단일액 등은 구강 설하투여 목적에 사용된다. 직장 또는 질내투여용으로는 이분야 주지의 방법으로 제제한 좌약이 사용된다. 조직 삽입용으로는 유효물질과 함침하거나 유효성분을 함유하는 멸균 정제 또는 실리콘 러버 캡슐 기타 제제가 사용된다.

일반식 XXI 내지 LXⅡ으로 표시되는 5-옥사-프로스타글란딘 유사체는 이하에 기술 및 예시된 반응파 공정에 의하여 제조된다.

본 방법의 처리단계를 보다 명백히 이해 시키기 위하여 챠트 A 및 챠트 B를 참고로 하여 설명하며, 여기서 챠트 A는 일반식 LXⅢ의 요오도락톤을 출발물로 하여 일반식 LXXⅡ의 락톨(lactol)을 형성하고, 챠트 B에서는 일반식 LXXⅡ의 보다 일반적인 락톤을 전환하여 일반식 LXXVI의 5-옥사 PGF-형 화합물을 생성하는 것이다.

[챠트(표)A]

[챠트(표)B]

챠트 A에서, R₈과 R₉는 위에서와 동일한 의미를 갖는다. 즉 R₈과 R₉는 수소, 탄소수 1-4개의 알킬, 또는 플루오로이고, 서로 동일 또는 상이하며, 단 R₉이 수소 또는 플루오로인때 R₀는 플루오로 만을 표시한다.

를 표시하며, 여기서 C_gH_2g는 탄소원자 1-9개를 가지며, 1-5개의 탄소원자는 -CR₈R₉-과 말단 메틸사이에 존재하는 알킬렌이고; R₈과 R₉는 앞의 정의와 같고; T는 탄소수 1-4개의 알킬, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 또는 -OR₁₀을 표시하되, 여기서 R₁₀은 수소 또는 탄소수 1-4개의 알킬이며, S는 0,1,2 또는 3이되, 단, 단지 2개만의 T들은 알킬이외의 것이고; Z는 옥사원자(-O-) 또는 C_jH_2j를 표시하되, 여기서 C_jH_2j는 원자가 결합 또는 알킬렌 즉, 1-9개의 탄소원자를 가지며 0,1, 또는 2개의 플루오로로 치환되고, 1-6개의 탄소원자는 -CR₈R₉- 및 환 사이에 존재하는 알킬렌이다.

를 표시하고, 여기서 R₁₉는 탄소수 1-4개의 알킬, 탄소수 7-10개의 페 닐알킬, 또는 니트로이고

d는 0-5의 정수이되, 단, 단지 2개만의 R₁₉들은 알킬이외의 것이고, R₁₉들의 탄소 전체수는 10개를 초과하지 않는다. R₁₂는 또한

를 표시하며, 여기서 R₂₀은 탄소수 1-4개의 알킬이다. R₁₂는 또한

를 표시하며, 여기서 R₁₉와 d는 위에 규정한 바와 같고, 또는 R₁₂는 (4) 아세틸을 표시한다.

또한 챠트 A에서, R₁₃은 "보호기(blocking group)"이며, 보호기란 하이드록실기의 수소원자를 치환한 기로서, 각 전환반응에 사용된 시제에 대하여 반응성이 없고 시제에 의해 공격당하지 않으며, 프로스타글란딘-형 제품의 제조 후속단계에 수소로서 치환될 수 있는 기이다. 테트라하이드로피라닐 및 치환 테트라하이드로피라닐 등의 몇개의 보호기는 주지된 바 있다. 유용한 것으로 밝혀진 보호기는 (a) 테트라하이드로피라닐, (b) 테트라하이드로푸라닐, 또는 (c) 다음 일반식의 기이다.

여기서, R₂₁은 탄소수 1-18개의 알킬, 탄소수 3-10개의 시클로알킬, 탄소수 7-12개의 아랄킬, 페닐, 또는 1,2 또는 3개의 C₁-C₄알킬로 치환된 페닐이고, R₂₂와 R₂₃는 서로 동일 또는 상이한 것으로서, 수소, 탄소수 1-4개의 알킬, 페닐 또는 1, 2 또는 3개의 알킬로서 치환된 페닐이거나, R₂₂와 R₂₃이 함께 -(CH₂)_a- 또는 -(CH₂)_b-0-(CH₂)_c-의 기를 표시하며, 여기서 a는 3,4 또는 5, b는 1, 2 또는 3, 그리고 c는 2 또는 3이되, 단 b+c는 2, 3 또는 4이고, R₂₄는 수소 또는 페닐이다.

다시 챠트 A에서, Q₂는

또는

중의 어느 하나이고, Q₃는

또는

이며, 여기서 R₁₃은 위에 규정한 바와같은 보호기이며, 파형선 ∼는 하이드록실기가 α- 또는 β-입체배치로 환에 부착된 것을 지적한다.

일반식 LXⅢ의 요오도락톤을 이분야 공지 화합물이며, 라세미 형태나 광학활성(+ 또는 -)로 입수할 수 있다. 라세미 생성물을 목적하는 경우는 라세미 형태를 사용하고, 천연프로스타글란딘과 동일한 입체배치를 갖는 광학활성 생성물을 목적하는 경우 좌선성(--)형태를 사용한다.

4-위치의 하이드록실기의 수소를 아실기 R₁₂로 치환함으로서 일반식 LXIV의 화합물을 제조함에 있어서는 이분야 주지의 방법을 사용한다. 즉 식중의 R₁₂가 위의 규정과 같은 일반식 R₁₂OH의 방향족 애시드 예컨대 벤조익애시드를 탈수제 예컨대 황산, 염화아연 또는 염화포스포릴의 존재하에 일반식 LXⅢ의 화합물과 반응시키거나; 또는 일반식 (R₁₂)₂O의 방향족 애시드 무수물 예컨대 벤조익안하이드라이드를 사용한다.

그러나, 바람직하기는 R₁₂Cl일반식의 아실할라이드 예컨대 벤조일클로라이드를 피리딘, 트리에틸아민등의 3급아민과 같은 염산-제거제의 존재하에 일반식 LXⅢ의 화합물과 반응시키는 것이 좋다. 반응은 이분야에 일반화된 공정을 사용하는 여러가지 조건하에 수행된다. 일반적으로, 과잉의 피리딘과 같은 액체매질이나, 또는 벤젠, 톨루엔 또는 클로로포름 등의 불활성 용제중에서 반응물을 접촉시키면서 20-60℃등의 온화한 조건을 채용한다. 아실화제는 화학량으로 사용하거나 또는 과잉량 사용한다.

본 발명의 목적을 위해 R₁₂를 제공하는 시제의 예로서는 다음과 같은 것이 산류(R₁₂OH), 무수물((R₁₂)₂O), 또는 아실클로라이드(R₁₂Cl)로서 입수 가능하니. 벤조일; 치환 벤조일, 예컨대(2-, 3- 또는 4-)메틸벤조일, (2-, 3- 또는 4-)에틸 벤조일, (2-, 3- 또는 4-)이소프로필벤조일, (2-, 3- 또는 4-)터셔리 부틸벤조일, 2,4-디메틸벤조일, 3,5-디메틸벤조일, 2-이소프로필톨루일, 2,4,6-트리메틸벤조일, 펜타메틸벤조일, α-페닐-(2,3-, 또는 4)톨루일, 2,3 또는 4-펜에틸벤조일, 2-, 3- 또는 4-니트로벤조일, (2,4-, 2,5- 또는 3,5)-디니트로벤조일, 4,5-디메틸-2-니트로벤조일, 2-니트로-6-펜에틸벤조일, 3-니트로-2-펜에틸벤조일; 모느-에스테르화된 프탈로일, 예컨대

이소프탈로일, 예컨대

또는 테레프탈로일,

예컨대

(1- 또는 2-)나프토일; 및 치환 나프토일 예컨대,(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-) 메틸-1-나프토일, (2- 또는 4-) 에틸-1-나프토일, 2-이소프로필-1-나프토일, 4,5-디메틸-1-나프토일, 6-이소프로필-4-메틸-1-나프토일, 4,5-디니트로-1-나프토일, (3-, 4-, 6-, 7- 또는 8-)니트로-2-나프토일, 4-에틸-2-나프토일, 및 (5- 또는 8-) 니트로-2-나프토일 등이다.

따라서 벤조일 클로라이드, 4-니트로벤조일 클로라이드, 3,5-디니트로벤조일 클로라이드 등 즉 상기한 R₁₂기에 대응하는 R₁₂Cl 화합물을 사용할 수 있다. 만일 아실클로라이드를 입수할 수 없다면, 이것은 이분야 공지의 방법에 따라 대응하는 산과 5염화인으로 부터 제조할 수 있다.

반응물 R₁₂OH, (R₁₂)₂O 또는 R₁₂Cl 등은 카르보닐-부착부위에 인접한 양방의 환 탄소원자상에 예컨대 터셔리-부틸과 같은 벌키(bu1ky)한 힌더링 치환기를 갖지 않는 것이 좋다.

다음, 일반식 LXV의 화합물은, 아연분말, 수소화나트륨, 하이드라진-팔라디움, 수소와 레이니 닉켈 또는 백금 등, 락톤환이나 OR₁₂부분과 반응하지 않는 시제를 사용하여 일반식 LXIV화합물을 탈요오드화반응함으로서 얻어진다. 특히 채택할만한 것은 2,2'-아조비스-(2-메틸 프로피오니트릴)을 억제제로서 채용하고 약 25℃에서 벤젠중에서 트리부틸틴하이드라이드를 채용하는 것이다.

일반식 -LXVI의 화합물은 LXV의 화합물을 보론트리브로마이드나 트리클로라이드와 같이 OR₁₂부분을 공격하지 않는 시제로서 탈메틸화함으로서 얻어진다. 이 반응은 약 0-5℃에서 불활성 용매중에서 수행하는 것이 좋다.

일반식 LXVⅡ의 화합물은 락톤환의 분해를 회피하면서, 일반식 LXVI의 화합물의 -CH₂OH를 산화하여-CHO로 전환시킴으로서 얻어진다. 이 목적에 유용한 것은 디크로매이트-황산, 죤스시약(Jones reagent), 4초산납 등이다. 특히 적합한 것은 약 0-10℃에서 콜린스 시제(Collns' reagent)(피리딘-CrO₃)를 사용하는 것이다.

일반식 LXVⅢ의 화합물은 일반식

(여기서 R₈, R₉및 R₁₁은 위에 규정한 것과 같음)의 범위에 포합되는 적절한 디메틸 2-옥소 알킬포스포네이트의 소디오 유도체를 사용하여, 일반식 LXVⅡ의 화합물을 알킬화(Wittig alkylation)함으로서 얻어진다. 트랜스 에논 락톤은 입체 규칙적으로 얻어진다.

일반식 LXIX의 화합물은 LXVⅢ의 화합물의 환원에 의하여 α-및 β-하이드록시 이성체의 혼합물로서 얻어진다. 이 환원목적을 위하여서는, 에스테르 또는 애시드기 또는 탄소-탄소 2중결합을 환원시키지 않는(이 환원은 바람직하지 않음) 공지의 케톤계 카르보닐 환원제를 사용한다. 이런 환원제의 예는 메탈 보로하이드라이드류, 특히 소디움, 포타슘 및 징크보로하이드라이드류, 리튬(트리-터셔리 부톡시)알루미늄 하이드라이드, 메탈 트리알콕시 보로하이드라이드류, 예컨대, 소디움 트리메톡시 보로하이드라이드, 리륨보로하이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 등이고, 탄소-탄소 2중결합의 환원이 문제기 되지 않을때는 보란류, 예컨대 디시아밀보란(비스-3-메틸-2-부틸보란)을 사용한다. 천연-입체배치의 프로스타글란딘류의 제조를 위하여서는, 일반식 LXIX화합물의 α-이성체를 이분야 주지의 방법을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피에 의하여 β-이성체로부터 분리한다.

이어서 일반식 LXX화합물은 LXIX화합물을 알카리 금속탄산염으로 탈아실화 예컨대 약 25℃에서 메탄올중에서 포타슘 카보테이트를 사용하여 탈아실화함으로서 얻어진다.

일반식 LXXI의 락톤은 LXX화합물의 하이드록실기의 수소원자를 보호기로서 치환함으로서 얻어진다.

테트라하이드로 피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐을 보호기로 하는 때는, 적절한 시제로 예컨대 2,3-디하이드로피란 또는 2,3-디하이드로 푸란을 P-톨루엔술폰산 또는 피리딘 하이드로클로라이드 등의 산응축제의 존재하에 디클로로메탄등의 불활성 용제중에서 사용한다. 시약은 약간 과잉으로 사용하며, 이론치의 1.0배 내지 1.2배 사용한다. 반응은 약 20-50℃에서 수행한다.

보호기기 앞서 규정과 같은 일반식

인 때는, 적절한 시약은 비닐 에테르 예컨대 이소부틸 비닐 에테르 또는 일반식 R₂₁-O-C(R₂₂)=CR₂₃R₂₄(여기서 R₂₁, R₂₂및 R₂₄는 앞서의 규정과 같다)로 표시되는 비닐 에테르, 또는 불포화 환족 혹은 헤테로환족 화합물 예컨대 1-시클로 헥스-1-일 메틸 에테르

또는 5,6-디하이드로-4-메톡시-2H-피란

등이다.

이와같은 비닐 에데르류 및 불포화물에 대한 반응조건은 상기 디하이드로피란에 대한 것과 유사하다.

일반식 LXXⅡ 락톨은 에틸렌계기가 환원되는 일 없이 일반식 LXXI의 락톤을 환원시킴으로서 얻어진다.

이 목적을 위하여, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 공지의 방법으로 사용한다. 환원은 -60°내지 -70℃에서 수행하는 것이 좋다.

측쇄의 입체화학성은 LXIX→LXX→LXXI→LXXⅡ으로 커치는 전환과정에서 보호된다. 예컨대 3-α화합물 LXIX는 3-α 화합물 LXXⅡ를 생성한다.

특정예의 R₈,R₉,R₁₁및 R₁₃을 갖는 락톨 LXXⅡ의 제조는 라세미 형태로 제조하는것과 광학활성 형태로 제조하는 것이 각각 문헌에 보고된 바 있다.

챠트 B에는, 본 발명에 따라 LXXⅢ의 락톨이 일반식 LXXVI의 5-옥사 PGFα-형 생성물로 전환되는 본 발명의 신규 단계들을 나타내었다.

챠트 B에서, 각각의 R₂,R₃,R₄,R₅,R₁₃,Q₂,Q 및 파형선∼는 챠트 A에서와 동일한 의미를 갖는다.

즉 위의 규정과 같은

기를 또한 포함한다.

중간체 락톨 LXXⅢ는 챠트 A의 일반식 LXXⅡ의 락톨을 포함하며, 다음 일반식의 락톨류를 또한 포함한다.

식중의 R₁₃이 테트라하이드로피라닐인 화합물은 코레이(Corey)외 수인의 미국화학회지 93, 1,490(1971)에 기재되어 있다. 유사한 일반식 LXXⅢ의 화합물의 제조는 공지의 방법에 의한다.

일반식 LXXIV의 알코올은 LXXⅢ의 락톨을 환원힘에 따라, 예컨대 메탄올성 또는 에탄올성 소디움 보로하이드라이드의 환원에 의하여 얻어진다. 달리 선택적으로 그리고 바람직하게는, 일반식 LXXI의 락톤을 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로서 0°-35℃에서 일단계 환원에 의하여 얻어진다.

일반식 LXXV화합물의 제조를 위하여서는 월리암슨 합성법(Williamson synthesis)을 사용한다.

예를들면 일반식 LXXIV의 알코올은 일반식

(여기서 Hal은 클로로, 브로모, 또는 요오도이고, R₂, R₃,R₄및 R₅는 위에 규정한 것과 같다)의 범위에 속하는 적절한 할로에스테르 또는 할로부틸이트와 축합된다. 반응은 n-부틸리티움, 페닐리티움, 트리페닐메틸리티움, 소디움 하이드라이드, 또는 포타슘 터셔리 부톡사이드 등의 염기 존재하에 수행한다.

달리 선택적으로 그리고 바람직하게는 일반식

(여기서 R₂₆은 탄소수 1-3의 알킬, 그리고 R₂, R₃,R₄및 R₅는 앞서 기재한 규정과 같음)의 범위내에 포함하는 오르트-4-브로모 부티레이트를 사용하는 것이 좋다. 이와같은 시 약은 입수가 가능하고 이 분야 주지의 방법 예컨대 후술한 바와 같이 대응하는 이미노 에스테르 하이드로 할라이드를 거쳐 적절한 할로니트릴로부터 제조한다. 축합은 테트라하이드로푸란 또는 디메틸술폭사이드 등의 용매중에서 수행하는 것이 편리하고, 특히 유기리튬 화합물이 사용된 경우, 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸 포스포르아미드 중에서 수행하는 것이 좋다. 반응은 -20°내지 50℃에서 원할하게 진행하나, 약 25℃에서 수행하는 것이 좋다.

축합반응후, 일반식 LXXV의 화합물은 이분야 주지의 방법 예컨대 냉각 희석 광산중에서의 기수분해에 의하여 얻어진다.

일반식 LXXVI의 5-옥사 PGF_α-형 생성물은 보호기를 예컨대 묽은 초산, 구연산 수용액 또는 인산-테트라하이드로푸란 수용액중에서 기수분해함으로서 LXXV 중간체로부터 얻어진다.

챠트 C에는, 챠트 B의 일반식 LXXV의 중간화합물은 일반식 LXXVⅡ PGE-형 생성물 또는 일반식 LXXVⅢ의 PGF_β및 LXXIX의 PGF_α형 생성물로 변환시키는 과정을 도시하였다. 챠트 C에서, R₂,R₃,R₄,R₅,R₁₃,R₁₄,Q₂및 Q₃는 앞서의 규정과 같고, R₁은 수소, 탄소수 1-12개의 알킬, 탄소수 3-1.0개의 시클로알킬, 탄소수 7-12개의 아랄킬, 페닐 또는 1,2, 또는 3개의 클로로나 C₁-C₄알킬로서 치환된 폐닐이다. LXXV기 LXXVⅡ으로 변환되는 단계는 R₁이 메틸인가, 또는 기타 수소인가에 따라 결정된다.

만일 R₁이 메틸이라면, 공정은 간단하게 C-9 위치를 산화한 타음, 보호기를 수소로 치환하면 된다.

[챠트(표) C]

이 변환공정에 유용한 산화제는 이 분야에서 공지이다. 이 목적에 유용한 시제는 죤스 시약 즉 산성화된 크롬산이다. 일반식 LXXV반응물의 C-9 2급 하이드록시기를 산화시키는데 필요량 보다 약간 과잉량을 사용한다. 이 목적을 위하여는 아세톤에 적당한 희석제이다. 적어도 약 0℃정도로 낮은 반응온도가 사용되어야 한다. 0°내지 +30℃ 범위의 반응온도가 좋다. 산화반응은 신속히 진행하며 약 5-20분만에 완결되는 것이 보통이다.

이 변환반응에 유용한 다른 산화제의 예는 셀라이트상의 실비 카보테이트, 삼산화크롬과 피리딘의 혼합물, 피리딘중의 t-부틸크로메이트, 피리딘 중의 삼산화황과 디메틸술폭사이드의 혼합물 그리고 디시클로헥실카보디이미드와 디메틸술폭사이드의 혼합물 등이다.

이어서, 일반식 LXXVⅡ의 5-옥사 PGE-형 화합물을 보호기를 예컨대 묽은 초산중에서 가수분해함으로서 얻어진다.

만일, 식중의 R₁이 수소이거나 또는 메틸 이외의 기인 일반식 LXXVⅡ 생성물을 목적하는 경우, 일반식 LXXV의 중간체를 통상의 공지공정에 의해 알카리성 조건하에 가수분해 또는 검화하고, 유리한 형태로 희수한다. 이산 중간체는 상기한 산화 및 가수분해 단계중 어느 하나를 거쳐 LXXVⅡ의 화합물을 산형태( 은 수소)로 생성하거나, 예컨대 디아조알칸의 사용 또는 본 명세서 기재의 기타 방법에 의해 목적하는 에스테르로 전환된 다음, 산화 및 가수분해에 의해 생성물 LXXVⅡ로 변환된다.

다시 챠트 C에서, 일반식 LXXVⅢ의 PGF_α-형 생성물은 대응하는 일반식 LXXVⅡ의 PGF₂-형 화합물의 카르보닐 환원에 의하여 얻어진다. 동일 반응에서 일반식 LXXIX의 PGF_α-형 화합물이 얻어진다.

예를들면, 5-옥사-PGE₁의 카르보닐 환원은 5-옥사-PGE_1α및 5-옥사-PGE_1β의 혼합물을 제공한다.

이들 환 카르보닐 환원은 공지의 프로스타노익 애시드 유도체의 환 카르보닐 환원에 대하여 이 분야에서 주지된 방법에 따라 수행한다. 환원제로서는 탄소-탄소 2중결합 또는 에스테르기와 반응하지 않는 것을 사용한다. 채택할만한 환원제는 리튬(트리-터셔리-부톡시) 알루미늄 하이드라이드, 금속 보로하이드라이드류 특히 소디움, 포타슘 및 징크 보로하이드라이드류 및 금속 트리알콕시 보로하이드라이드류 예컨데 소디움 트리메톡시보르하이드라이드 등이다. α-및 β-하이드록시 환원생성물의 혼합물은 공지의 프로.스타노익 애시드 유도체 이성체의 유사한 쌍들을 분리시키는 것에 관해 이분야에서 주지된 방법에 의하여 개개의 α- 및 β-이성체로 분리된다. 분리 방법으로서 특히 채택할만한 것은 컬럼크로마토그라피, 크로마토그라피식 분리공정, 정상 및 단전상의 양 상분리, 프리페어레이티브틴 레이어 크로마토그라피 및 역류 분포 공정 등이다.

챠트 D에는 일반식 LXXX의 락톤을 일반식 LXXXⅢ의 5-옥사 15-알킬 에테르 PGF-형 생성물로 변환시키는 공정을 도시하였다. 챠트 D에서, R₃, R₄, R₅, R₅, R₄₁₃, R₁₄,Q₂및 파형선∼ 등은 상기한 규정과 같다. Q는

또는

중 어느 하나이고, 여기서 은 탄소수1-4개의 알킬이다.

출발물질들은 챠트 A의 단계들로부터 입수 가능하거나 또는 이분야 주지의 공정에 의하여 용이하게 입수할 수 있다.

일반식 LXXXI의 화합물을 일반식 LXXX 화합물의 측쇄 하이드록시를 알킬화함으로서 하이드록시를 -OR₁₇부분으로 치환함으로서 제조된다. 이 목적을 위하여서는 디아조 알칸류를 사용할 수 있으며, 특히 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 알루미늄 클로라이드, 또는 플루오로보릭 애시드 등의 루이스산의 존재하에 사용하는 것이 좋다. 기타 -OR₁₇기들은 대응하는 디아조 알칸을 사용함으로서 형성된다. 예를들면 디아조에탄과 디아조부탄은-OC₂H₅및 -OC₄H₉을 각각 생성한다. 반응은 디아조알칸을 적당한 물활성 용매 특히 좋기는 에틸에테르에 용해시켜 얻은 용액을 일반식 LXXX 화합물과 혼합함으로서 수행한다.

[챠트(표) D]

일반적으로 반응은 약 25℃에서 진행한다. 디아조알칸류는 이 분야에서 공지이며 혹은 공지의 방법어에 따라 제조할 수 있다.

측쇄 하이드록시의 다른 하나의 알킬화법은 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 존재하에 알코올과 반응시키는 것이다. 즉 메탄올과 보론 트리플루오라이드 에테레이트는 R₁₇이 메틸인 메틸에테르를 생성한다.

반응은 약 25℃에서 수행하며, 이어서 틴레이어 크로마토그라피(TLC)를 수행하는 것이 편리하다.

측쇄 하이드록시의 다른 하나의 알킬화법은 금속 산화물 또는 수산화물 예컨대 산화 바리움, 산화은 또는 수산화물 예컨대 산화 바리움, 산화은 또는 수산화 바륨의 존재하에 옥화메틸등의 알킬 할라이드와 반응시키는 것이다. 벤젠이나 디메틸 포름아미드 등의 물활성 용매를 사용하는 것은 좋다. 반응물들을 함께 교반하여 25-75℃의 온도로 유지하는 것이 좋다.

또 다른 하나의 방법은 먼저 하이드록시를 메실옥시(예, 메탄 술포테이트) 또는 토실옥시(예, 톨루엔술포테이트)로 전환시킨 다음, 포타슘 티셔리-부톡사이드 등의 메탈 알콕사이드와의 반응을 통해 메실옥시나 토실옥시를- OR₁₇부분으로 변환시키는 것이다. 메실레이트나 토실레이트는 일반식 LXXX의 중간체를 메탄술포닐 클로라이드나 또는 톨루엔술포닐 클로라이드와 피리딘 중에서 반응시킴으로서 제조된다. 이어서 메실레이트나 토실레이트를 피리딘 중에서 적절한 포타슘 또는 소디움 알콕사이드와 혼합하며, 반응은 약 25℃에서 원활하게 진행한다.

메실레이트를 기준으로 등그람 분자량의 알콕사이드를 사용하면 부반응을 방지하는데 좋다. 이 방법으로, R₁₇이 탄소수 1-5개의 노르말 알킬, 세컨더리 알킬, 또는 터셔리 알킬인 일반식 LXXXI의 중간 화합물이 제조된다. 이 방법은 특히 수소를 터셔리 알킬로 치환(식중 R₁₇이 터셔리-부틸 또는 터셔리-펜틸인 것)하는데 유용하다.

이어서, 일반식 LXXXⅡ의 화합물은, 관용방법 예컨대 상기 챠트 A에서 설명한 것과 같이 디이소부틸알루미늄 하이드라이드에 의한 저온 환원에 의하여 얻어진다. 일반식 LXXXⅢ의 5-옥사 15-알킬 에테르 최종 생성물은 챠트 B의 단계에 대하여 상술한 동일반응 및 동일조건에 의하여 LXXXI또는LXXXⅡ의 어느 하나로부터 얻어진다.

챠트 E에는 5-옥사-15-알킬-PG형 생성물을 제조하는데 유용한, 박톤 LXVⅢ를 락톨LXXXVⅡ으로변환시키는 공정을 도시하였다. 챠트 E에서, 8₃, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃및 파형선 ∼는 챠트 A에 관하여 규정한 것과같다. Q₅는

또는

중 어느 하나이고 여기서 R₁₆은 탄소수 1-4개의 알킬이다. Q₁₆은

또는

중 어느 하나이고, 여기서 R₁₃과 R₁₆은 앞서 규정한 것과 같다.

출발물질 LXVⅢ는 챠트 A에 기술한 것이다. 중간화합물 LXXXIV는 R₁₆MgHal 을 사용하여 관용의 그리냐드 반응에 의하여 측쇄옥소를 Q₅로 치환함으로서 얻어진다. 다음은 챠트 A의 공정에 따라 아실기 R₁₂를 가수분해로 제거하고 하이드록실기의 수소원자를 보호기 R₁₃으로 치환한다. 최종적으로 락톨 LXXXVⅡ는 챠트 A 및 D에 기술한 동일 방법으로 락톤 LXXXVI의 환원에 의하여 제조된다.

[챠트(표) E]

본 발명의 15-알킬 생성물들은 챠트 B에 관하여 상술한 공정에 따라, 일반식 LXXXVⅡ의 락톨을 단리하거나 또는 단리하지 않고 일반식 LXXXVI의 락톤으로부터 얻어진다. 15-R 및 15-S 이성체들은 종래의 방법 예컨대 락톨단계 또는 최종생성물의 단계에서의 실리카 겔 크로마토그라피에 의하여 분리된다.

챠트 F에는 일반식 LXXXVⅢ으로 명시한 대응하는 5-옥사 PGF-형 화합물들로부터 5-옥사 15-알킬생성물들을 얻는 편리한 방법을 도시하였다. 챠트 F에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₄, R₁₆,Q₂및 파형선 ∼ 등은 앞서 규정한 것과 같다. G는 탄소수 1-4개의 알킬, 탄소수 7-12개의 아랄킬, 페닐 또는 1 또는 2개의 플루오로, 클로로 C₁-C₄혹은 알킬로 치환된 페닐이고, R₁₅는 앞서의 규정과 같은 R₁이거나, 또는 일반식-Si-(G)₃의 실릴이며, 여기서 G는 앞서의 규정과 같다. -Si(G)₃부분의 각종 G들은 서로 동일 또는 상이하다. 예컨대 -Si(G)₃는 트리메틸실릴, 디메틸(t-부틸) 실릴, 디메틸페닐실릴, 또는 메틸페닐벤질실릴이 될 수 있다. 탄소수 1-4개의 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 탄소수 7-12개의 아랄킬의 예는 벤질, 펜에틸, α-페널에틸, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸 및 2-(β-나프틸) 에틸이다. 1 또는 2개의 플루오로, 클로로 또는 C₁-C₄알킬로 치환된 페닐의 예는 P-클로로페닐, m-플루오로페닐, 0-톨릴, 2,4-디클로로페닐, P-터셔리-부틸페닐, 4-클로로-2-메틸-페닐 및 2,4-디클로로-3-메틸페닐이다.

[챠트(표) F]

이 방법은 15-알킬 프로스타글란딘류 제조에 관하여 잘 알려진 것이다.

본 명세서 기재의 챠트 B 및 C의 방법들에 의해 입수할 수 있는 일반식 LXXXVⅢ의 산류 및 에스테르류는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 활성화이산화망간 또는 과산화닉켈 등의 시제에 의한 산화반응에 의하여, 각각 일반식 LXXXIX의 대응하는 중간화합물 15-옥소애시드 및 에스테르류로 변환된다.

다시 챠트 F에서 중간화합물 LXXXIX는 이 분야 주지의 공정(참고 : 미국 일리노이스, 록크포드 소재피어스 케미칼 캄파니 간행 피어스(Pierce)의 "유기화합물의 실릴화")에 의하여 일반식 XC 화합물의 실릴 유도체로 변환된다. 이에 의해 일반식 LXXXIX 반응물의 양 하이드록시기 들을 -O-Si-(G)₃부분(여기서 G는 앞서의 규정과 같음)으로 변환되며, 이 목적을 위하여 공지의 공정에 따라 충분한 실릴화제를 사용한다.

일반식 LXXXIX 중간화합물 중 R₁이 수소인 때, 이에 의해 규정된 -COOH 부분은 -COO -Si- (G)₃로 변환되는 것이 보통이며, 이 목적에는 실릴화제를 부가 사용한다. 이 후자의 변화공정은 과량의 실릴 화제와 장기간의 처리에 의해 촉진된다. 일반식 LXXXIX 중 R₁이 알킬인 때, 일반식 XC 중 R₁₅역시 알킬이 된다. 이들 변환공정에 필요한 실릴화제는 이 분야 공지물질이며, 흑은 공지법에 따라 제조할 수 있다(참조 미국, 뉴욕주, 뉴욕시, 라인홀드 인쇄회사(ReinhoId Pub. Corp.)의 "실리콘과 기타 유기 실리콘 화합물"(1949)).

일반식 XC의 중간체 실릴 화합물은, 먼저 이 실릴화합물을 일반식 R16MgHal(여기서 R₁₆은 메틸 또는 에틸, Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도 임)의 그리냐르시약과 반응시킴으로서 일반식 XCI+XCⅡ의 최종 화합물로 변환된다. 이 목적에는 Hal의 브로모인 것이 좋다. 이 반응은 반응용제로서 디에틸 에테르와 그리냐르 착화합물을 가수분해하기 위한 염화안모늄 포화 수용액을 사용하여 그리냐르 반응에 관한 통상의 공정에 따라 수행한다. 이어서, 형성되는 디실릴 또는 트리실릴 터셔리 알코올을 물로 가수분해하여 실릴 기들을 제거한다. 이 목적에는 물과 충분량의 수화성 용제 예컨대 에탄올의 혼합물을 사용하여 균질의 반응혼합물을 제공하는 것이 유익하다. 가수분해는 보통 25℃에서 2-6시간 내에 완결되며, 불활성 가스 예컨대 질소나 알곤의 기권 중에서 수행하는 것이 좋다.

이 그리냐르 반응과 가수분해에 의하여 얻은 15-S 및 15-R 이성체들의 혼합물은 프로스타노익 애시드의 혼합물을 분리하는 이 분야 주지의 공정 예컨대 중성 실리카 겔상의 크로마트 그라피에 의하여 분리된다. 어떤 경우, 한쌍의 15-S 및 15-R 이성체의 저급알킬 에스테르 특히 메틸 에스테르는 대응하는 애시드에 비하여 실리카 겔 크로마트그라피에 의해 보다 더 용이하게 분리되는 수도 있다. 이런 경우, 애시드의 혼합물을 후술하는 것과 같이 에스테르화하고, 두 에스테르를 분리한 다음, 희망하는 경우, 포로스타글란딘 F의 검화반응에 관하여 이 분야에 알려진 공정에 따라 에스테르들을 검화하는것이 유익하다.

챠트 G에는, 5-옥사-15-알킬-PGF-형 화합물들을 15-알킬 에테르로서 얻는 채택할 만한 방법을 도시하였다.

[챠트(표) G]

챠트 G에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₃, R₁₄,Q₂,Q₅및 ∼ 등은 앞서 규정한 것과 같다. Q₇은

또는

중의 하나이고 여기서 R₁₆과 F₁₇은 앞서의 규정과 같다. 즉 탄소수 1-4개의 알킬이며 서로 동일 또는 상이하다. 출발물질 LXXXVⅢ과 중간화합물 LXXXIX는 챠트 F의 그것과 동일하다. 화합물 XCV는 C-9 및 C-11 하이드록시의 수소원자를 챠트 A에 관하여 앞서 기술한 방법에 따라 보호기 R₁₃으로 치환함으로서 얻어진다. 이어서 일반식 XCV의 화합물은 R₁₆MgHal을 사용하는 그리냐드 반응에 의하여 C-15 옥소를 Q₅로 치환함으로서 얻어진다. 이후, XCVⅡ의 화합물은 앞서의 챠트 D에 관하여 설명한 방법과 시제 예컨대 디아조알칸류를 사용하여 C-15 하이드록시를 알킬화함으로서 얻어진다. 마지막으로 일반식 XCVⅡ의 화합물은 R₁₃보호기의 가수분해에 의하여 PGF-형 생성물로 용이하계 변환된다. 15-R과 15-S 이성체들은 실리카 겔 크로마토그라피 등의 통상의 방법에 따라 분리된다.

챠트 H에는 일반식 XCVⅢ의 각종 5-옥사 PGE-형 화합물들을 대응하는 PGF, PGA, 및 PGB 화합물들로 변환시키는 공정을 도시하였다. 챠트 H에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₄,Q₁및 ∼는 앞서 규정한 것과 같다.

[챠트(표) H]

일반식 CI의 여러가지 5-옥사 PGF-형 화합물들은 챠트 C에 관하여 위에 설명한 방법과 시제들을 사용하여 PGE-형 화합물의 카르보닐 환원을 수행함으르서 얻어진다.

일반식 XCIX의 각종 5-옥사 PGA-형 화합물들은 PGE-형 화합물들의 산성 탈수반응에 의하여 얻어진다. 예컨대, 5-옥사-PGE₁의 산성 탈수반응은 5-옥사-PGA₁을 생성한다. 이들 산성 탈수반응은 공지의 프로스타노익 애시드 유도체의 산성 탈수반응에 관하여 이 분야에 알려진 방법에 의해 수행한다. 이산성탈수에는 탄소수 2-6개의 알카노익 애시드 특히 초산을 채택하는 것이 좋다. 무기산 예컨대 염산의 묽은 수용액을 특히 용해용 희석제 예컨대 테트라하이드로푸란의 존재하에 사용하는 것도 이 산성탈수반응에 유용하나, 이 시제는 에스테르 반응물의 부분 가수분해를 일으킬 수 있다.

일반식 C에 포함되는 각종 5-옥사 PGB-형 화합물은 PGE-형 화합물의 염기성 탈수에 의하여, 또는 일반식 XCIX의 PGA 화합물을 염기와 접촉시킴으로서 제조된다. 예를들어 5-옥사 PGE₁과 5-옥사 PGA₁을 염기로 처리하면 5-옥사 PGB₁이 생성된다. 이들 염기성 탈수와 2중 결합 이동은 공지의 프로스타노익 애시드 유도체의 유사한 반응에 관하여 이 분야에 주지된 방법에 의해 수행된다. 염기로서는 수용액의 pH가 10 이상안 것을 채용한다. 채택할 만한 염기는 알카리 금속 수산화물이다. 반응매질로서는 균질의 반응혼합물을 형성케 하는 물과 충분한 량의 수혼화성 알칸올의 혼합물을 사용하는 것이 적당하다. PGE-형 화합물 또는 PGA-형 화합물은, PGB형 화합물에 대한 278nm 부근에서의 자외선 흡수특성 표시에 의해 더 이상 PGB-형 화합물의 형성이 관찰되지 않을 때까지 상기 반응매질 속에 유지한다.

챠트 I와 J에는, 5-옥사 11-데옥시 PGF 유사체를 제조하는 일반적 방법을 도시하였다. 챠트 I 및 J에서, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈, R₉, R₁₁, R₁₄,Q₂,Q₃및 ∼는 챠트 A 및 B의 경우에서 이들에 관하여 설명한 동일 의미를 갖는다.

챠트 I에는, 일반식 CⅡ의 알데히드가 락톨 CVI으로 변환되는 단계들을 도시하였다. 이후, 생성물 CX는 챠트 J의 단계들에 의해 얻어진다. 챠트 J에서의 출발물질 CⅡ는 라세미 형태로 이 분야에 알려져 있다. 일반식 CⅡ에 해당하는 라세미 화합물을 라세믹 위티그(Wittig) 시제와 반응시킴으로서 일반식 CⅢ의 화합물이 제조된 때, 여기엔 두 쌍의 라세메이트가 생성되며, 이것은 실리카 겔 크로마토그라피 등의 이분야 공지 방법에 의하여 라세미 화합물 쌍들로 분리된다. 일반식 CⅡ에 대응하는 라세미 화합물이 위티그시제의 광학활성 이성체와 반응하면, 일반식 CⅢ의 화합물에 대응하는 두개의 디아스테레오머(diastereomer)가 얻어지며, 이것은 실리카 겔 크로마토그라피 등의 공지 방법에 의해 분리된다.

[챠트(표) I]

일반식 CⅡ의 화합물은, 천연 입체배치의 11-데옥시 프로스타글란딘 유사체를 초래할 것인 광학활성 형태로 사용하는 것이 좋다. 이 목적을 위하여, 다음 일반식의 옥소 화합물의 그리고 그의 거울상 이성체의 라제미 혼합물의 분할법 즉

a) 광학활성 에페드린과의 반응을 통해 옥소 화합물을 옥사졸리딘 디아스테레오머의 혼합물로 전환시키고,

b) 상기 옥사졸리딘을 가수분해하여 광학활성 옥소 화합물을 유리시키며,

c) 광학활성 옥소 화합물을 회수하는 단계로 형성되는 분할법이 사용된다.

일반식 XCⅡ의 케톤의 분할공정을 수행함에 있어서, 케톤과 광학활성 에페드린 예컨대 d- 또는 β-에페트린, d- 또는 d- 또는 ℓ-프슈도에페드린과의 반응에 의하여 옥사졸리딘이 제조된다. 대량 등 몰량의 반응물이 벤젠, 이소프로필에테르, 또는 디클로로메탄 등의 용매 중에 사용된다. 반응은 광범위한 온도 범위 예컨대 10°내지 80℃의 범위에 걸쳐 원활하게 진행하며, 어떤 반응물에 대하여서는 편의상 20°-30℃ 범위의 온도를 채택하는 것이 좋다. 반응은 수분내에 신속히 진행하며, 이에 이어 용매를 제거하되, 특히 진공하에 제거하는 것이 좋다. 생성물은 케톤-에페드린 생성물 즉 옥시졸리딘류의 디아스테레오머로 구성된다. 디아스테레오머 중 최소한 하나는 결정화 및 크로마토그라피를 포함하는 이 분야 주지의 방법에 의하여 분리된다.

본 예에서는 결정화법을 채용하는 것이 좋다. 이에 의해 얻아진 고형 옥사졸리딘을 이소프로필 에테르등의 적당한 용제로부터 반복 재결정화하면 실질적으로 순수한 형태의 디아스테레오머 하나가 생성된다. 이어서 케톤의 방출을 위해서 이 분야 주지의 공정에 따라 옥사졸리딘을 가수분해한다.

재결정된 디아스테레오머로부터 남은 모액은 반대의 입체배치를 갖는 광학이성체를 함유한다. 그러나 이 제2의 디아스테레오머를 단리시키는 채택할 만한 방법은 앞에서 사용한 것과 반대의 입체배치를 갖는 에페드린을 사용하여 라세미 케톤의 옥사졸리딘을 제조한 다음, 위에서와 같이 재결정하는 것이다. 마지막으로 가수분해 및 회수단계를 거쳐, 위에서 먼저 얻은 것과 반대의 입체배치를 갖는 분할된 일반식 XCⅢ의 케톤이 생성된다.

각각의 광학활성 케톤은 코레이(Corey)의 수인의 테트라헤드론(Tetrahedron 1ett.) 제 49호, 4753(1971)의 공정을 통해 다음 일반식의 알데히드 또는 그의 거울상 이성체로 전환될 수 있다.

마찬가지로, 상기한 분할법을 일반식 CⅡ의 알데히드를 함유하는 라세미체에 적용하면, 천연 입체배치를 갖는 11-데옥시 프로스타글란딘 유사체를 생성하는 일반식 CⅡ의 광학활성 알데히드가 생성된다.

차트 I에서, 일반식 CⅢ의 화합물은 적절한 2-옥스알킬포스포내이트의 소디오 유도체를 사용하는 일반식 CⅡ화합물의 위티그 알킬화 공정에 따라 얻어진다. 트랜스 에논 락톤은 입체 규칙적으로 얻어진다. (참조 : D.H. Wadsworth외 수인의 J. Org. Chem. 30,680(1965)). 위티그 반응에는 다음 일반식을 갖는 어떤 포스포테이트류가 사용된다.

식중, R₈,R₉및 R₁₁은 앞서의 규정과 같다. 포스포테이트류는 이분야 주지의 방법에 따라 제조 및 사용된다. 이 목적과 상기 챠트A의 방법을 위하여, 프스포테이트류는 적절한 지방족산 에스테르를 n-부틸리티움의 존재하에 디메틸 메틸포스포테이트와 축합시킴으로서 편리하게 얻어진다. 이에는 R₁₁-C(R₈R₉)-COOH의 일반식을 갖는 산을 저급알킬 에스테 특히 메틸 또는 에틸에스테르의 형태로 사용한다. 예컨대 메틸에스테르는 이 산을 디아조메탄과 반응시킴으로서 형성된다. 앞서 규정한 바와 같은 R₁₁의 법위에 포함되는 측쇄를 갖거나 또는 갖지 않은 각종 쇄장(鎖長)의 이들 지방족 산은 이분야 주지의 화합물이거나 또는 주지의 방법에 따라 제조할 수 있다.

측쇄를 갖지 않은 지방족 산은 프토피온산, 부티르산, 발레르산, 헵타노산, 옥타노산, 노나노산, 데카노산, 또는 운테사노산 등이다.

측쇄를 갖는 산의 경우는 예컨대 2-메틸프로피온산, 2-메틸부티르산, 2-에틸복티트산, 3-메틸부티르산, 2,2-디메틸부티르산, 2-에틸-2-메틸부티르산, 2,2-디에틸부티르산, 2,3-디메틸부티르산, 3,3-디메틸부티르산, 2-메틸발레르산, 2一프로필발레르산, 3-메틸발레르산, 2,2-디메틸발레르산, 3,3-디에틸발레르산, 2-메틸-2-프로필발레르산, 2-에틸-3-메틸발레르산, 2-메틸헥사노산, 2-에틸헥사노산, 2-부틸헥사노산, 2,2-디메틸헥사노산, 2,3-디메틸헥사노산, 2-부틸-2-메틸헥사노산, 2-메틸헵타노산, 2-프로필헵타노산, 2-부틸헵타노산, 2,2-디에틸헵타느산, 2-메틸-2-프로필헵타노산, 2-에틸-옥다노산, 2-프로필옥다노산, 3-메틸옥다노산, 2-에틸-2-메틸옥다노산, 2-에틸노나노산, 2,2-디메틸노나노산, 그리고, 2-메틸데카노산 등 많은 것을 용이하게 입수할 수 있다.

이밖에 이분야 주지의 방법 예컨대 측쇄알킬 할라이드를 소디움시아나이드와 반응시켜 니트릴을 형성한 다음 가수분해하여 산으로 전환시키는 방법에 의해 기타 산들을 입수할 수 있다·

다시 챠트 I에서, 일반식 CIV의 화합물은 CⅢ의 환원에 의하여 α- 및 β-이성쳬의 혼합물로서 얻어진다. 이 환원을 위하여서는 에스테르나 애시드기 또는 탄소-탄소 2증결합을 환원시키지 않는 공지의 케톤 계 카르보닐 환원제를 사용한다. 이의 예는 금속 보로하이드라이드류, 특히 소디움, 포타슘 및 징크보로하이드라이드, 리륨(트리 -터셔리 -부톡시 ) 알루미늄 하이드라이드, 금속 트리알콕시 보로하이드라이드류, 예컨대 소디움 트리메톡시보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 등과, 탄소-탄소 2중 결합 환원이 문제가 되지 않는 때는 보란류, 예컨대 디시아틸보란 등이다.

천연-입체배치의 PG-형 화합물의 생성을 위하여서는, 일반식 CIV화합물의 α(S)형태를 실리카 겔 크로마토그라피에 의해 분리한다.

하이드록실의 수소원자가 보호기 R₁₃으로 치환된 일반식 CV의 중간화합물은 이분야 공지의 방법 예컨대 디하이드로피란, 디하이드로푸란 또는 치환 비닐에테르에 관하여 위에 설정한 조건을 사용하는 방법에 의해 제조된다. 보호기R₁₃으로 특히 채택할만한 것은 테트라하이드로피라닐 또는(α-에톡시) 에틸이다.

일반식 CVI의 락톨은 예컨대 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 일반식 CV의 락톤의 환원에 따라 얻어진다. 환원은 -60°내지 -70℃에서 수행하는 것이 좋다.

챠트 J에는, 일반식 CVⅡ의 락톨이 5-옥사11-데옥시 PGF-형 생성물로 변환되는 공정을 도시하였다. 일반식 CVⅡ의 락톨은 챠트 I의 이 범위내에 속하는 일반식 CVI의 락톨과 또한 다음 일반식의 락톨류를 포함한다.

일반식 XCIV의 락톨은 포스포늄염 예컨대 일반식(C₆H₅)₃ ⁺PCH₂(OH)CH₂CH=CHC₂H₅I^-의 염을 사용하는 위티그 반응에 의하여 알데히드 CⅡ으로부터 얻어진다. 참조 : 코레이(Corey)외 수인의 미국화학회지(J. Am. Chem. Soc.) 93, 1,490(1971).

락톨 CVⅡ이 알코을 CVⅢ으로 변환된 다음 에테르 C1X를 거쳐 최종적으로 일반식 CX의 생성물로 변환되는 챠트 J의 단계들은 챠트 B의 공정에 관하여 앞서 기술한 것과 실질적으로 동일 반응들을 사용한다. 각 단계에서의 생성물들은 이 분야 주지의 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그라피에 의하여 분리된다.

광학활성 화합돌들은 챠트 A, B, C, D, E, F, G, H,I 및 J의 공정에 따라 광학활성 중간화합물들로부터 얻어진다. 라세미 중간화합물들을 챠트 A-J의 공정에 대응하는 반응에 사용하고, 라세미 생성물들이 얻어질 때, 이들 라세미 생성물은 그들의 라세미 형태로 사용될 수 있고, 또는 바람직하다면, 이 분야 주지의 공정에 따라 광학활성 이성체로서 분할될 수 있다.

예컨대, 일반식 XXI 내지 LXⅡ의 최종 화합물이 유리산일 때, 이들의 dℓ(라세미)형태는, 공지의 일반 공정에 따라 유리산을 광학활성 염기 예컨대 브루신 또는 스트리크닌마 반응시킴으로서 d 및 ℓ형태로 분할되어, 두 디아스테레오머의 혼합물을 생성하며, 이것은 공지의 일반공정 예컨대 분별 결정화에 의하여 분리되어 각각의 디아스테레오머염류를 생성한다. 이어서 이 염을 공지의 일반공정에 따라 산으로 처리하면 일반식 XXI 내지 LXⅡ의 광학활성 산이 얻어진다.

광학환성 5-옥사 PGF-형 화합물을 얻는 다른 하나의 공정은 라세미 5-옥사 PGE-형 화합물의 입체 선택성 미생물학적 환원에 의한 것이다. 이 목적을 위하여서는 활성 발효 효모를 사용한다. 즉 PGE-형화합물은 악 25℃에서 24-48시간동안 이스트-슈가-물 혼합물과 접촉된다. 환원에 의하여 PGFα화합물과 에난시오머 PGF_β화합물의 혼합물이 생성되머, 이것은 예컨대 실리카 겔 크로파트그라피에 의하여 분리될 수 있다.

이와같은 변환이 수반하여, 카르록실릭 에스테르 기들은 가수분해에 의하여 제거된다. 따라서, dℓ-5-옥사-PGE₁메틸 에스테르로부터 천연 입체배치의 5-옥사-PGF1α와 에난시오머 5-옥사-PGF1β가 얻어진다.

챠트 A-J의 방법에서 예컨대 R₁이 메틸인 것과 같은 에스테르가 생성된 때, 유리산 생성물은 이분야 주지의 방법에 따라 얻어진다. 예를 들면, 5-옥사 PGF₂유사체를 알카리성 매질 수용액중에서 검화하면 알카리성 염이 형성되며, 이것을 산성화하면 유리산이 생성된다. 5-옥사 PGE₂유사체에 대하여 채택할만하고, 5-옥사PGF₂유사체에 대하여서도 유용한 방법은 해양 무척추 동물 플렉스카우라 호모말라(Plexaura homomalla)(Esper) 1972로부터 얻은 에스테라제 효소 조성물을 사용하는 효소 가수분해에 의한 것이다. 플렉스카우라 호모말라는 옥토코랄리아(Octocorallia)아강, 고르고나세아(Gorgonacea)목, 홀락소니아(Holaxonia)아목, 플렉스카우리다에 (Plexauridae)과 플렉스카우리속의 일원이다. (참조 : 예컨대 Bayer "The SHallow-Water Octocorallia of the West Indian Region", Martinus Nijhoff, The Hague(1961)). 이들 플렉스카우라 호모말라의 군체는 시대서양의 열대 및 아열대지방 간조선으로부터 악 25길 깊이의 해역, 버뮤다로부터 브라질 모래톱에 이르는 해역과 플로리다의 동부 안초맥(岸確脈), 카리브섬과 본토 모래톱 및 멕시코의 걸프 제도와 본토 모래톱 등을 포함하는 해역내의 바다 암초상에 대량 존재한다. 이들 군체는 관목 모양 또는 작은 나무 모양의 습성을 가지며 이분야 통상 지식인에 의하여 용이하게 플렉스카우라호모말라(Espar), 1972로서 채집 확인된다. 이것은 "R"형태와 "S"형태의 두종류가 존재한다. 참조 : 따블유. 피. 슈나이디(W.P.Schneider)외 수인의 미국화학회지(J. Am. Chem. Soc.) 94, 2, 122(1972).

에스테라제 효소 조성물은, (1) 바다 무척추동물 플렉스카우라 호모말라(Espar), 1972, R형 또는 S형의 군체 또는 군체편을 실질적으로 모든 가용성 지방질(脂肪質)을 제거하기에 충분한 시간동안 액체, 아세톤으로 추출하고, (2) 아세톤-물용물을 전술한 조성물로서 회수하는 단계를 통해 제조된다.

플렉스카우라 호모말라의 군체는 채집된 그대로의 형태로나 또는 절단 혹은 파쇄한 단편의 형태로 사용한다. 이들은 자연환경으로부터 채집 당시의 신선한 그대로 사용하거나, 동결 및 해방후에 사용하거나, 또는 주위의 조건하에 건조시킨 후에 사용하여도 무방하다.

아세톤에 의한 추출단계는 용기내에서 교반하거나 삼투법에 의해 벳취식으로 수행할 수도 있고 이 분야 주지의 연속추출법에 의해 연속식으로 수행할 수도 있다. 만일 교반 공정을 사용한다면 먼저 플렉스카우라 호모말라를 작은 조각 예컨대 최대 칫수 3mm 미만의 조각으로 절단하는 것이 유익하다. 따라서 이 경우 생성물은 3mm 미만의 조작으로 구성되는 분말이다. 아세톤과의 접촉은 실질적으로 모든 지방질이 제거될 때까지 계속한다. 1시간이면 보통 충분하지만, 절단하지 않은 전체 군체를 효과적으로 추출하는데는 이보다 더 긴 시간이 필요하고 절단한 경우에는 보다 짧은 시간이면 충분하다. 엔드-포인트는 증발에 의해 그리고 이에 의해 얻은 잔사에 대한 물리적 측정에 의해 아세톤을 검시함으로서 간단히 결정할 수 있다. 추출 온도는 효소의 변성을 방지하기 위하여 50℃ 이하로 유지하며, 20°내지 30℃범위가 특히 적합하다. 저온도 사용할 수 있으나 그럴 경우 추출은 보다 완서하계 진행한다.

추출은 일반적으로 상압하에 수행하나, 플렉스카우라 모호말라와 접촉시 아세톤이 액체상태로 존재하는 조건에서는 이보다 고압 또는 저압하에 수행할 수 있다.

아세톤-물용 효소 조성물은 경사법, 여과법, 원심분리법, 또는 고체와 액체를 분리시키는데 사용하는 기다 편리한 방법에 의해 아세톤으로부터 회수된다, 소량의 점착성 아세톤, 예컨대 조성물 중량의 10%의 점착성 아세톤은 생성물상에 잔존할 수 있으나, 예컨대 주위의 조건 또는 감압하에 건조시킴으로서 이 량을 1% 미만으로 저하시키는 것이 좋다, 이렇게 되면, 이 생성물은 열화되는 일 없이 바람직하게는 악 -20℃이서 저장될 수 있다.

상기 에스테라제 효소 조성물을 본 발명의 목적에 이용함에 있어서, 이 효소 조성물과 물과의 혼합물을 5-옥사 프로스타글란딘 에스테르와 접촉시킨다. 이 에스데르는 용액의 형태로 예컨대 에탄올 또는 벤젠중의 용액으르서 중량을 기준으로 악 50-100배의 물에 첨가하는 것이 편리하다. 효소 조성물은 중량을 기준으로 약 1-15배의 양으로 에스테르에 가한다. 혼합물은 에스테르가 가수분해될 때까지, 일반적으토 약 25℃에서 18-24시간동안 교반한다. 약 0°-50℃의 온도를 사용할 수 있으며, 약 25℃의 온도를 채용하는 것이 좋다. 가수분해 반응의 진행은 분석 예컨대 이분야 주지의 방법에 의한 틴-레이어 크로마토그라피를 통해 용이하게 추적된다. 참고 : 예컨대 햄버그(Hamberg)외 수인의 생화학회지(J. Biol. Chem.)241, 257(1966). 마지막으로 몇 용량의 아제톤을 첨가하고 가용성 산 생성물을 여과, 농축 및 주지의 추출과정을 통해 회수한다.

이상 기술한 바와 같이, 챠트 A-J의 방법들은 여러가지 경로로 산(R₁이 수소) 또는 에스테르(R₁이 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 페닐 또는 치환페닐이며, 이들 기는 앞서 규정과 같음)를 생성한다. 산이 제조되고 알킬 에스테르를 원하는 때는, 산과 적절한 디아조 탄화수소 사이의 상호작용에 의하여 에스테르화를 달성하는 것이 유익하다. 예를 들면, 디아조메탄올 사용하여, 메틸 에스테르를 제조한다. 마찬가지로 디아조에탄, 디아조부탄 및 1-디아조-2-에틸헥산, 그리고 디아조데칸을 사용하면 에틸, 부탄 및 2-에틸헥실 에스테르와 데실 에스테르가 각각 제조된다.

디아조탄화수소에 의한 에스테르화 반응은 디아조탄화수소를 적당한 물활성 용매 특히 디에틸 에데르에 용해시켜 생긴 용액을 산 반응물과, 유익하게는 동일 또는 상이한 물활성 희석제중에서 혼합함으로서 수행한다. 에스테르화 반응이 완결되면, 용매를 증발 제거하고, 희망에 따라서는 에스테르를 관용의 방법 특히 좋기는 크로마토그라피에 의하여 정제한다.

산 반응물과 디아조탄화수소와의 접촉시간은 목적하는 에스테르화를 수행하는데 필요한 시간을 초과하지 않도록, 특히 좋기는 약 1분 내지 약 10분내로 하여 원하지 않는 분자 변화현상이 일어나지 않도륵 하여야 한다. 디아조 탄화수소는 이분야 주지의 화합물이며, 혹은 공지법에 따라 제조할 수 있다.

산 화합물의 카르복실 부분을 에스테르화하는 다른 하나의 선택적 방법은 유리산을 대응하는 은 염으트 변환시킨 다음, 이 염을 요오드화 알킬과 상호작용시키는 것이다. 적당한 요오드화물의 예는 요오드화메틸, 요오드화에틸, 요오드화부틸, 요오드화이소부틸, 요오드화 터셔리-부틸 등이다.

은 염은 관용의 방법 예컨대 산을 냉작 희석 암모니아 수용액에 용해시키고, 감압하에 과잉 암모니아를 증발시킨 다음, 화학양론적인 양의 질산은을 첨가함으로서 제조된다.

본 발명의 방법에 의하여 유리산 형태로 제조된 일반식 XXI 내지 LXⅡ의 최종 화합물은 적량의 대응하는 무기 또는 유기염기(이의 예는 앞서 기재한 양이온 및 아민류에 해당) 에 의해 중화됨으트서 약리학상 허용되는 염으로 변환된다. 이 변환은 이 분야이서 일반적으로 무기염 예컨대 금속 또는 암모늄염류, 아민산부가염 및 4급암모늄염류의 제조에 유용한 것으로 알려진 여러 공정에 의하여 수행된다. 공정의 선택은 제조하고자 하는 특정 염의 용해도 특성에 일부 의존한다. 무기염의 경우 일반식 XXI내지 LXⅡ의 산을, 소망하는 무기염에 대응하는 화학양론적 양의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염을 함유하는 물에 용해시키는 것이 보통 적당하다. 물의 증발 또는 저급알칸올이나 저급알카논 등 보통의 극성을 갖는 수화성용제의 첨가는 고형의 무기염(만일 이것이 원하는 형태라면)을 생성시킨다.

아민염을 생성하기 위하여서는, 일반식 XXI 내지 LXⅡ의 산을 보통의 극성 또는 낮은 극성을 갖는 적당한 용매에 용해 시킨다. 전자의 용매에는 에탄올, 아세톤 및 초산에틸이며, 후자의 용매에는 디페닐에테르 및 벤젠이다. 다음은, 위에서 형성되는 용액에 목적하는 양이온에 해당하는 최소한 화학적인 양의 아민을 첨가한다. 만일 형성 염이 침전하지 않는다면, 극성이 낮은 혼화성 희석제의 첨가 또는 증발에 의하여 형성 염을 고체형태로 얻는다. 아민이 비교적 휘발성인 경우, 과잉 아민은 증발에 의하여 용이하게 제거할 수 있다. 휘발성이 낮은 아민류를 화학양으로 사용하는 것이 좋다.

양이온이 4급 암모늄인 염류는 일반식 XXI 내지 LXⅡ의 산을 화학양의 대응하는 4급알모늄 수산화물 수용액과 혼합한 다음, 물을 증발시킴으로서 제조된다.

본 발명의 방법에 의하여 제조된 일반식 XXI내지 LXⅡ의 최종산또는 에스테르류는, 카르복시아실화제, 특히 좋기는 탄소수 2-8개의 알카노익 애시드와 같은 저급알카노익 애시드의 무수물과 일반식 XXI 내지 LXⅡ 하이드록시 화합물과의 상호작용에 의하여 저급 알카노에이트류로 변환된다. 예릍들면, 무수초산의 사용을 통해 대응하는 초산염이 생성된다. 마차가지로, 무수 프로피온산, 무수 이소부티르산, 및 무수 헥사노산의 사용을 통해 대응하는 카르복시아실레이트 들이 생성된다.

이 카르복시 아실화 반응은 하이드록시 화합물과 산 무수물을 특히 좋기는 피리딘이나 트리에틸아민과같은 3급아민의 존재하에 혼합함으로서 수행하는 것이 유익하다. 산 무수물은 실질적으로 과잉량으로 사용하며 특히 하이드록시 화합물 반응물질 매 몰당 약 10 내지 약 10,000몰의 무수물을 사용하는 것이 좋다. 과잉량의 무수물은 반응희석제 및 용제로서 작용한다. 디옥산 등의 불활성 유기희석제를 또한 사용할수 있다. 반응에 의하여 생성된 카르복실산 및 하이드록시 화합물에 존재하는 유리 카르복실기를 중화하기 위하여 충분한량의 3급 아민을 사용하는 것이 좋다.

카르복시아실화 반응은 약 0° 내지 약 100℃범위에서 수행하는 것이 좋고, 필요한 반응시간은 반응온도, 무수물 및 3급 아민 반응물의 종류등의 인자에 따라 좌우될 것이다. 무수초산, 피리딘 그리고25℃의 반응온도가 채택되는 경우, 12-24시간의 반응시간이 채용된다.

카르복시아실화된 생성물은 관용방법으르 반응혼합물로부터 단리된다. 예컨대, 과잉의 무수물을 물에 의해 분해시키고, 형성되는 혼합물을 산성화 한 다음, 디에틸에테르와 같은 용제로 추출하고, 디에틸 에테르 추출물로부터 증발에 의해 목적하는 카르복시 아실레이트를 회수한다. 이어서 카르복시 아실레이트를 관용 방법,으로 정제하며, 정제방법으로는 크로마토그라피 또는 결정화법을 채택하는 것이 유익하다. 이 공정에 의하여, 일반식 XXI-XXⅢ, XXXIX, XL, XLⅢ, 및 XLIV의 5-옥사 PGE-형 화합물들이 디알카노에이트류로 변환되며; 일반식 XXIV-XXVI-, XLI, XLⅡ, XLV, 및 XLVI 의 5-옥사-11-데옥시 PGE-형 화합물들이 모노알카노에이트류로 변환되고; 일반식 XXVⅡ-XXIX, XLVⅡ, XLVⅢ, LI 및 LⅡ의 5-옥사 PGF-형 화합물들이 트리알카노에이트류로 변환되며; 일반식 XXX-XXXⅡ, XLIX, L, LⅢ및 LIV의 5-옥사 11-데옥시 PGF-형 화합물들이 디알카노에이트류로 변환되고, 일반식 XXXⅢ-XXXV 및 LV-LVⅢ의 5-옥사 PGA-형 화합물들과 일반식 XXXVI-XXXVⅢ 및 LIX-LXⅡ의 5-옥사 PGB-형 화합물들이 모노알카 노에이트류로 변환된다.

챠트 H에 도시한 바와같이, 카르보닐 환원에 의하여 PGE-형모노-또는 디알카노에이트를 PGF-형화합물로 변환 시킬때, 대응하는 PGF-형 모노-또는 디알카노에이트가 형성된다. 이 생성물은 그대로 사용되기도 하고, 상술한 공정을 통해 디-또는 트리알카노에이트로 변환되기도 한다. 부가되는 알카노일옥시기는 카르보닐 환원 이전에 존재하는 알카노일옥시기 또는 기들과 동일 또는 상이할 수 있다.

이하 본 발명을 준비예 및 실시예에 의거 보다 충분히 설명하면 다음과 같다.

모든 온도는 섭씨 온도를 나타낸다.

적의 흡수 스펙트라는 퍼킨-앨머 모델 421의 적외 분광 광도계 상에서 기록한다. 별도로 특기한 것을 제외하고는 희석하지 않은(neat)시료를 사용한다.

자외 스펙트라는 카리(cary)모델 15의 분광광도계상에 기록한다.

NMR 스펙트라는 인터널 스탠다드(down field)로서 테트라메틸실란을 갖는 듀테로클로로포름 용액에 의거하여 바리인 A-60 분광광도계상에 기록한다.

질량 스텍트라는 TO-4원(이온화 전압 70eV)을 갖는 아틀라스 CH-4 질량 분석계상에 기록한다. 크로마토그라피에 의한 용출 유분의 수집은 용리제 선반부가 컬럼의 저부에 도달한 때 시작한다. "염수"란 염화나트륨의 포화수용액을 지칭한다.

박층 크로마토그라피에 사용된 A-1X 용매계는 엠. 햄버그(M. Hamberg)및 삐. 사무엘슨(B. Samuel-sson)의 생화학회지(J. Biol. Chem.) 241, 257(1966)에 기재된 것에 의거 초산에틸-초산-2,2,4-트리메틸펜탄-물(90 : 20 : 50 : 100)로부터 만들어진 것이다.

"스켈리솔브-B(Skellysolve-B)"란 이생체 헥산 혼합물을 지칭한다.

실리카 겔크로마토그라피는 출발물질과 물순물을 갖지 않은 목적 생성물을 포함키 위하여 용리, 유분의. 수집 및 TLCC 박층 크마트그라피)에 의해 확인된 유분들의 조합의 단계를 포함한다.

[준비예 1]

트리메틸 오르토-4-브로모부티레이트,

4-브로모부티로니트릴(74g), 21m의 메탄올, 및 250ml 디에틸에테르의 혼합물을 0℃에서 교반하면서 30분간에 걸쳐 브롬화 수소(40g)로 처리하고, 0℃에서 4시간 더 교반한 다음, 100ml의 헥산을 가한다. 침전된 이미노 에스테르 하이드로보로마이트를 여과에 의해 액체로부터 분리하여 400ml의 디에틸에테르헥산(1 : 1)으로 세척한다. 이미노 에스테르염을 250ml의 디에틸 에테르중에서 150ml의 메탄올과 25ml의 메틸 오르로포르메이트로서 약 25℃에서 24시간 동안 교반하면서 처리한다. 혼합물을 약-10℃로 냉각하고, 형성된 암모늄브로마이드로부터 분리된 유기용액을 100ml 디에틸 에테르와 함께 세척한다. 용액을 즉시 그리고 신속히 탄산칼륨(20g)과 염수(300ml)로부터 조제한 얼음-냉각 용액으로 세척한다. 유기상을 염수로 세척하고 3방울의 피리딘으로 처리하여 무수황산마그네슘 상에서 탈수한다. 용액을 감압하에 농축하고, 벤젠 150ml로 희석하여 재농축시킨다. 잔사를 증류하면 표제의 화합물이 생성된다.(66.6g).

비점 : 60-62℃/0.5mm, NMR : 3.35-3.64, 3.22, 2.05-2.6 및 1.82-1.97δ에서 피크를 가짐

준비예 1의 공정에 따라 다음 일반식의 범위에 속하는 기타 치환오르토-4-브로모부티레이트류가 제조된다.

식중, R₂,R₃,R₄및 R₅는 위에서 규정한 것과 같다. 극 R₃는 수소, 탄소수 1-4개의 알킬 또는 플루오로이고; R₂는 수소 또는 플루오로이되, 단 R₃가 수소 또는 플루오로인때 R₂는 플루오로만을 표시하고; R₄와 R₅는 수소 또는 탄소수 1-4개의 알킬이고 서로 동일 또는 상이하되, 단 R₃,R₄및 R₅중 단지 하나만이 알킬이다. 적절한 할로니트릴을 대응하는 이미노 에스테르 하이드로할라이드로 전환되고 이어서 오르토에스테르로 전환된다. 콜로로니트릴류는 이 분야 주지의 방법 예컨대 아세톤 중에서 리튬 브로파이드와 접촉하는 방법에 의하여 용이하게 보로모니트릴류로 전환된다.

이방법으로, 다음과 같은 치환 오르로-4-브로모-부티레이트류가 얻어진다.

[준비예 2]

3α-벤질옥시-2β-카르복스알데히드-5α-하이드록시-1α-시콜로펜탄아세틱 에시드 γ-락톤(일반식 LXVⅡ : R₁₂=벤조일)

[챠드 A 참조]

a) 75g의 일반식 LXⅢ의 좌선성(-) 3α-하이드록시-5α-하이드록시-4-요오도-2β-메톡시메틸-1α-시콜로렌아세틱 애시드

-락톤(참조 : E.J. Corey외 수인의 J. Am. Chem. Soc. 92, 297 (1970))을 135ml의 무수 피리딘에 가하여 생긴 혼합물에 질소기권하에 30.4ml 벤조일 클로라이드를 약 20-40℃로 유지하고 냉각하면서 첨가한 다음 30분간 더 교탄올 계속한다. 약 250ml의 톨루엔을 가하고 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔사를 1ℓ의 초산에틸에 용해시켜, 10% 황산, 염수, 중탄산 나트륨 포화수용액, 및 염수의 차례로 세척한다. 초산에틸 용액을 활산나트륨상에서 탈수하여 감압하에 농축시키면 오일 95g이 생성한다. 오일을 결정화하면 대응하는 일반식 LXIX의 3α-벤질옥시 화합물이 생성된다.

융점 : 84-86℃; [α]_D+7°(CHCl₃);

적외흡수대; 1,768, 1,722, 1,600, 1,570, 1,490, 1,275, 1,265, 1,180, 1,125, 1,090, 1,060, 1,030 및 710cm^-1; NMR(핵자기 공명)피크 : 2.1-3.45, 3.3, 3.58, 4.38, 5.12, 5.51, 7.18-7.58, 그리고7.83-8.05δ

b) 요오도 기는 다음과 같이 제거된다 : 상기 벤질옥시 화합물(60g)을 240ml의 무수 벤젠이 용해시켜 생긴 용액에 2,2'-아조비스-(2-메틸프로피오니트릴)(대략 60㎎)을 가하고, 형성 혼합물을 15℃로 냉각한다음, 여기에 75g의 트리부틸틴 하이드라이드를 600ml의 에테르에 용해시켜 얻은 용액을 반응을 연속적으로 약 25℃로 유지할 수 있는 속도로 교반하면서 첨가한다.

TLC에 의하여 반응완결이 확인되면, 혼합물을 감압하에 농축하여 오일을 얻는다. 오일을 600ml의 스켈리솔브 B(혼합 이성체헥산) 및 600ml의 물과 혼합하고 30분간 교반한다. 생성물을 함유하는 수성층을 분리한 다음, 450ml 초산에틸 및 수성상을 포화시키기에 충분한 량의 고형 염화나트륨과 혼합한다. 이제 생성물을 함유하는 초산에틸 층을 분리하여 황산마그네슘 상에서 탈수하고 감압 농축하면 오일 즉 요오드를 갖지 않은 39g의 일반식 LXV의 화합물이 생성된다.

분석시료에 대한 시험결과 : [α]_P-99°(CHCl₃); 적외스펙트라 흡수대 : 1,775, 1,715, 1,600, 1,585, 1,490, 1,315, 1,275, 1,180, 1,110, 1,070, 1,055, 1,015 및 715cm_-1;

NMR 피크 : 2.5-3.0, 3.25, 3.34, 4.84-5.17, 5.17-5.4, 7.1-7.5 및 7.8-8.05δ; 질량스펙트라 피크 : 290, 168, 105 및 77.

c) 2β-메톡시메틸 화합물은 다음과 같이 일반식 LXVI의 하이드록시메틸 화합물로 변환된다 : 요오드를 함유하지 않은 상기 메톡시 메틸 락톤(20g)을 320ml의 디클로로메탄에 용해시켜 냉각(0.5℃)하여 얻은 용액에, 질소기권하에 320ml의 디클로로메탄중의 24.8ml의 보톤 트리브로파이드의 용액을 0-5℃에서 50분간에 걸쳐 격렬히 교반하면서 적가한 다음, 교반 및 냉각을 1시간동안 계속한다.

TLC에 의하여 반응완결을 확인되면, 여기에, 탄산나트륨(78g) 1수화물을 200ml의 물에 가해 얻은 용액을 주의깊게 첨가한다. 혼합물을 0-5℃에서 10-15분간 교반하고, 염화나트륨으로 포화시키며, 디클로로메틸층을 분리한다. 수성층의 디클로로메탄 부가추출물을 디클로로메탄 주 용액과 화합하고, 전체 용액을 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 탈수하고 감압하에 농축시키면 오일 즉 18.1g의 일반식 LXVI의 2β-하이드록시디메틸 화합물이 생성된다. 분석시료는 다음 결과를 갖는다.

융점 : 116-118℃ [α]_P-80°(CHCl₃); 적외 스펙트라 흡수대 : 3,460, 1,735, 1,708, 1,600, 1,580, 1,490, 1,325, 1,315, 1,280, 1,205, 1,115, 1,090, 1,070, 1,035, 1,025, 730 및 720; NMR 피크 : 2.1-3.0, 3.58, 4.83-5.12, 5.2-5.45, 7.15-7.55, 및 7.8--8.0δ

d) 표제의 2β-카트복스알데히드 화합물은 다음과 같이 제조된다. 3산화크롬(10.5g)과 16.5ml의 피리딘으로부터 제조된 콜린스 시제와 250ml 디클로로메탄의 혼합물을 0℃로 냉각하고, 단계 C의 하이드록시메틸 화합물(5.0g)을 50ml의 디클로로메탄에 용해시켜 냉각한 용액을 교반하면서 위의 혼합물이 첨가한다. 7분간 더 교반한 후, 일반식 LXVⅡ의 표제 중간화합물이 생성되며, 단리하지 않고 직접 사용한다(준비예 3 참조)

준비예 2의 공정에 따르되, 일반식 LXⅢ의 광학활성 요오도락톤 대신 이 일반식의 라세미 화합물과 이들의 거울상 이성체(참조 : E.J. Corey외 수인의 J. Am. Chem. Soc.91,5,675 (1969))를 사용하면, 일반식 LXVⅡ에 대응하는 라세미 화합물이 얻어진다.

[준비예 3]

2β-「(3S)-3[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-옥테닐」-5α-하이드록시-3α-[테르라하이드로피란-2-일)옥시]-1α-시클로펜탄아세트알데히드,

-락톨(일반식 LXXⅡ : Q₃는

R₈과 R₉는 수소, R₁₁은 n-부틸이고, R₁₃은 THP 임)

챠트 A 참조

a) 일반식 LXVⅢ의 화합물은 다음과 같이 제조된다 : 먼저 디메틸 2-옥소헵틸 포스포테이트의 음이온의 용액을 제조한다(참조 E.J. Corey외 수인의 J. Am. Chem. Soc. 90, 3,247 (1968). 250ml 무수 테트라 하이드로 푸란중의 수소화나트륨(1.75g, 50%)의 교반 혼합물에 8.0g의 포스포테이트를 5℃로 예냉한 질소기권하에 2-3분간에 걸쳐 분할 첨가한다. 약 25℃에서 적어도 1시간 동안 교반을 계속하고 혼합물을 0℃로 냉각한다. 이어서 일반식 LXVⅡ 알데히드의 벤젠용액을 이에 가하고 약 25℃에서 1.5시간동안 교반을 계속한 다음, 약 3ml 초산을 적가하고 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 400ml의 초산에틸에 취하여 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 탈수하여 감압 농축한다. 잔사를 50ml의 디클로로메탄에 용해시키고 스켈리솔브 B중의 초산에틸 25-30% 구배의 용리제에 의하여 실리카 겔(500g)상에서 크로마토그라피 한다. TLC(A-IX 시스템중 R_f=58)에 의하어 출발물질(R_f=0.31)을 함유하지 않음이 확인된 유분들을 합하여 농측시키면 일반식LXVⅢ 화합물이 오일로서 생성된다. (4.0g) 이 오일은 결정을 생산한다. 융점 63-65℃. [α]_P=-84(CHCl₃); 적외스펙트라 흡수대 1,775, 1,720, 1,670, 1,630, 1,600, 1,585, 1,490, 1,315, 1,275, 1,175, 1,115, 1,070, 1,050, 1,025, 980 및 715cm^-1; NMR피그 : 0.7-1.9, 2.2-3.1, 4.9-5.45, 6.17, 6.71, 7.2-7.6 및 7.8-8.1δ ; 질량 스펙트라 피크 : 370, 314, 248, 192 및 177.

b) 염화아연(무수, 19g)과 소디움 보로하이드라이드(4.3g) 로부터 제조한 징크 보로하이 드라이드를 120ml의 무수 1,2-디에톡시에탄에가하고 질소하에 20시간 교반한 다음, -20℃로 냉각하여 얻은 혼합물에, 55ml의 1,2-디메톡시에탄중의 상기 일반식 LXVⅢ의 케톤(10.5g)을 가하고, 전체 혼합물을-20℃에서 17시간 교반한 다음, 실온까지 가온하고, TLC에 의해 반응완결이 확인될 때까지 교반한다. 혼합물을 0-5℃르 냉각하고 30ml의 물을 적가하여, 가수분해가 완결된후, 혼합물을 200ml 초산에틸과 함께 진탕하여 분리시킨다. 초산에틸층을 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 탈수하고 감압하에 농축하면 11.6g의 생성물이 얻어진다. 스켈리솔브 B중의 초산에틸 35-60% 구배의 용리제를 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그라피함으로서 α-및 β-이성체를 분리한다.

TLC로 확인하여 α 또는 β 이성체를 함유하는 유분들을 합하여 농축시키면, 5.1g의 일반식 LXIX 생성(식중 Q₃는

)과 4.15g의 일반식 LXIX 생성물(식중 Q₂는

)이 각각생성된다. LXIX-α생성물은 융점 : 71-72℃, [α]_P-68°(CHCl₃); 적외스펙트라 흡수대; 3,480, 1,720, 1,600, 1,585, 1,490, 1,315, 1,275, 1,175, 1,115, 1,070, 1,050, 1,025, 970 및 715cm^-1NMR 피크 : 0.6-1.6, 1.9-3.0, 3.85-4.17, 4.85-5.35, 5.45-5.68, 7.2-7.55 및 7.8-8.05δ ; 질량스펙트라 흡수대 : 301, 250, 179및 105.

LXIX-β 생성물은 융점 : 77-78℃, [α]_P-86°(CHCl₃); 적외 및 NMR스펙트라는 LXIX -α 생성물과 본질적으로 동일하다.

c) 상기 일반식 LXIX 벤질옥시 α-하이드록시옥데닐 화합물(18g)을 210ml의 메탄올에 용해시켜 얻은 용액에, 질소하에 탄산칼륨(6.75g)을 가하고, 혼합물을 1시간동안 격렬하게 교반한다. 약 210ml의 클로로포름을 가하고 혼합물을 여과하며, 여과액을 감압하에 용량 약 50ml 까지 농축한 다음, 콜로로포름을 가하여 약230ml의 용량으로 다시 만들고, 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 탈수한다. 여과하여 감압하에 농축하면 오일 10.7g이 생성한다. 이 오일을 스켈리솔브 B와 함께 마쇄한 다음, 식중의 Q₂가

인 일반식 LXX의 화합물로 농축시킨다. 분석시료는 다음 결과를 갖는다 : [α]_P-7℃(CHCl₃); 적외스펙트라 흡수대; 3,390, 1,760, 1,175, 1,085, 1,035, 970 및 905cm^-1NMR 피크 : 0.9, 1.0-1.7, 1.8-1.9, 3.8-4.2, 4.7-5.0 그리고 5.4-5.6δ

d) 다음은, 일반식 LXXI 비스(테트라하이드로피라닐에테르)가 제조된다. 즉 상기 일반식 LXX화합물(10.0g)을 피리딘 하이드로클로라이드(0.12g)의 존재하에 120ml의 디클로로메탄중의 디하이드로피란 20ml로 처리한다. 약 2.5시간 지난후, 혼합물을 여과하고, 묽은 중탄산칼륨 수용액으로 세척하여 탈수 및 농축하면 식중의 Q₃가

인 일반식 LXXI 화합물이 생성한다.(앞서 인용한 Corey외 수안의 문헌참조)

e) 상기 락톤 LXXI을 250ml의 톨루엔에 가하여 얻은 용액에, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(12.5ml, 60ml의 톨루엔중)를 -78℃에서 교반하면서 적가하고, -78℃에서 1시간동안 교탄올 계속한 다음 3ml의 테트라하이드로푸란과 1ml의 물을 주의깊게 가한다. 혼합물을 약 25℃에서 0.5시간동안 더 교반한 후 벤젠으로 희석하여 여과한다. 여과액을 염수로 세척하여 탈수 및 농축하면, 일반식 LXXⅡ의 표제 화합물(18g)이 생성된다. (상기 인용한 Corey외 수인의 문헌참조).

상기 c,d 및 e의 공정을 따르되 b 단계로부터의 일반식 LXIX의 벤질옥시 β-하이드록시옥테닐 화합물을 사용하면 식중의 Q₂가

이고 Q₃가

인 대응하는 일반식 LXX, LXXI 및 LXXⅡ의 화합물이 생성된다.

마찬가지로 준비예 3의 공정을 따르되, 단 이준비예 3의 디메틸 2-옥소헵틸포스포네이트 대신 다음 일반식에 속하는 각종프스포테이트류를 사용하면, 식중의 Q₃가

또는

중의 어느 하나인 대응하는 일반식 LXXⅡ의 광학활성 γ-락톨류와 이들의 라세미 화합물이 생성된다.

식중, C_gH_2g는 1-9개의 탄소원자를 가지며 1-5재의 탄소원자가-CR₈R₉-과 말단 메틸사이의 쇄에 존재하는 알킬렌이고, R₈과 R₉은 수소, 탄소수 1-4개의 알킬 또는 플루오로이며, 서로 동일 또는 상이하되 단 R₈이 수소 또는 플루오로인 때 R₉는 플루오로만을 표시한다. 이들 포스포테이트류는 예컨대 일반식

(여기서 C_gH_2g, R₈및 R₉은 위이 규정한 바와같고, R₁₈은 메틸 또는 에틸임)의 범위에 속하는 다음과 같은 지방족산 에스테르를 사용하여 본 명세서 기재의 방법 또는 공지법에 따라 제조한다.

예를들면, 메틸 헵타노에이트는 디메틸 2-옥소옥틸포스포테이트를 생성시키고, 이어서 일반식 LXXⅡ의 「2β-3(S) 또는 (R)-3-[(테트라하이드로피란-2-일) 옥시]-트랜스-1-노테닐」-5α-하이드록시-3α-[(테트라하이드로피란-2-일) 옥시]-1α-시클로펜탄아세트알데히드,γ-락톨을 생성케한다. 마찬가지로 메틸 2,2-디플루오로헥사노에이트는 디메틸 2-옥소-3,3-디플루오로- 헵틸포스포테이트를 생성시키고, 이어서 일반식 LXXⅡ 의 2β-「3(S) 또는 (R)-3-[(테트라하이드로피란-2-일)옥실]-1Q-시클로펜탄아세트알데이드

-락톨을 생성케한다.

포스포테이트가 비대칭 탄소원자를 함유하는 때 예컨대 카르보닐파 C_gH_2g사이의 메틸렌이 단지 하나의 메틸이나 에틸기로 치환된 때, 포스포테이트는 두 광학활성 형태(+ 또는 -) 나 혹은 라세미(dℓ) 혼합들 중의 어느 하나로 존재한다. 광학활성 포스포테이트는 지방족 산의 적절한 광학활성 이성체를 출발물로 함으로서 얻어진다. 이들 산을 분할하는 방법은 이분야 공지의 방법, 예컨대 브루신 등의 광학활성 염기의 작용을 통해 염을 형성하고, 형성되는 디어스테레오머를 분리하며, 산을 회수하는 방법으로 달성한다.

일반식 LXVⅡ의 광학활성 알데히드를 사용하여 준비예 3의 공정을 반복수행하면, 준비예 3에 기재한 지방족 산 에스테르로부터 얻어지는 각각의 광학활성 포스포테이트류는 대응하는 광학활성 일반식 LXXⅡ의 2-락톨을 생성한다.

마찬가지로, 일반식-LXVⅡ의 광학활성 알데히드를 사용하여 준비예 3의 공정을 수행할때, 상기한 지방족 산 에스테르로 부터 얻은 각각의 라세미 포스포네이트는 알킬-말단 측쇄의 제4탄소에서의 입체구조가 서로 다른 1쌍의 디아스테레오머를 생성한다. 이 디아스테레오머는 관용의 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그라피에 의하여 분리된다.

다시, 일반식 LXVⅡ의 광학활성 알데히드를 사용하여 준비의 3의 공정을 반복할 때, 비대칭 탄소원자가 존재하지 않는 즉 R₈과 R₉가 동일한 상기 리스트의 지방족 산 에스테르로 부터 얻은 각각의 광학 불활성 포스포테이트류는 대응하는 광학활성 일반식 LXXⅡ

-락톨을 생성한다.

광학활성 알데히드 LXVⅡ 대신 준비예 2로부터 얻은 라세미 알데히드를 사용하고, 상술한 각각의 광학활성 포스포테이트류를 사용하여 준비예 3의 공정을 반복하면, 각각의 경우 크로마토 그라피에 의하여 분리되는 1쌍의 디아스테레오머가 얻어진다.

상술한 각각의 라세미 포스포테이트류와 함께 라세미 알데히드를 사용하여 준비예 3의 공정을 반복하면 각각의 경우, 2쌍의 3-옥소 라세미체가 얻어지며, 이것은 공지의 방법 예컨대실리카 겔 크로마토그라피에 의하여 몇 쌍의 라세미 화합물로 분리된다.

다시, 상술한 각각의 광학 물활성 포스포네이트류와 함께 라세미 알데히드를 사용하여 준비예 3의 공정.을 반복하면, 각각의 경우, 일반식 LXXⅡ에 대응하는 라세미 생성물이 얻어진다.

[준비예 4]

2β-「(3S)-4-메틸-3-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-옥테닐」-5α-하이드록시-3α-[(테트라하리드로피란-2-일)옥시] 1α-시클로펜탈아세트알데히드,

-락톨(일반식 LXXⅡ : Q₃는

R₈은 메틸, R₉는 수소, R₁₁은 n-부틸, 그리고 R₁₃은 THP)

챠트 A 참조

a) 먼저 라세미 디메틸 2-옥소-3-메틸 헵틸포스포네이트,

를 제조한다.

n-부틸리튬(150ml)을 475ml의 테트라하이드로푸란(THF)중의 디메틸 메틸포스포데이트(25.6g)의 용액에 약 -65℃에서 서서히 첨가하고, 이 혼합물에, 별도로 라세미에틸 2-메틸헥사노에이트(18.4g)를 50ml의 THF에 용해시켜 얻은 용액을 첨가한 다음, 형성 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 16ml의 초산을 이에 가하고 혼합물을 감압 농축한다. 잔사를 디클로로메탄 (약 400ml) 및 물 (약50ml)과 혼합하고 흔들어 주어 분리시킨다. 유기상을 황산마그테슘상에서 탈수하여 농축시킨다. 증류시키면 목적하는 포스포테이트 16.7g이 생성된다. 비점 : 126-129℃/1mm

b) 준비예 3을 반복하되, 그예의 디메틸 2-옥소 헵틸포스포네이트 대신 상기 라세미 디메틸 2-옥소-3-메틸햅틸포스포테이트를 사용하여 수행하면, 식중의 R₈이 메틸이고 R₉가 수소인 대응하는 일반식「 LXVⅢ, LXIX, LXX, LXXI 및 LXXⅡ의 화합물이 얻어진다.

마찬가지로, 준비예 4의 공정을 반복하되, 라세미 에틸 2-메틸헥사노에이트 대신 2-메틸헥사노산의 (+) 및 (-) 이성체의 에틸 에스테르를 사용하여 수행하면, 대응하는 광학활성 (+) 및 (-)포스포네이트류가 얻어지며, 이어서 광학활성 표제화합물이 얻어진다. 한편, 포스포네이트는 에스테르 대신 혼합 무수물의 반응에 의하여 제조된다. 즉 일반식

부틸의 (+) 및 (-) 이성체와 부틸리튬 및 디메틸 메틸포스 포네이트는 각각 (+) 및 (-) 포스포테이트류를 생성한다.

마찬가지로, 준비예 4의 공정을 반복하되, 에틸 2-메틸헥사 노에이트 대신 광학활성 또는라세미 에틸 2-에틸헥사노에이트를 사용하면, 대응하는 광학활성 또는 라세미 포스포네이트류가 생성되고, 이어서 식중의 이 에틸이고, 가 수소인 대응하는 일반식 LXXⅡ 화합물이 얻어진다.

[준비예 5]

2β-「(3S)-4,4-디메틸-3-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-옥테닐」-5α-하이드록시-3α-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1α-시클로펜탄 아세트알데히드,

-락톨(일반식 LXXII; Q₃는

R₈및 R₉은 메틸, R₁₁은 n-부틸, 그리고 R₁₃은 THP임).

챠트 A 참조

a) 먼저 일반식

의 디메틸 2-옥소-3,3-디메틸햅틸포스포네이트를 제조한다.

n-부틸리튬(400ml)을 1.3ℓ 테트라하이드로푸란(THF) 중의 디메틸 메틸포스포테이트(73.7g)의 용액에 약-66℃에서 서서히 첨가한다. 형성 혼합물에 150ml의 THF 중의 에틸 2,2-디메틸헥사노에이트(53g)의 용액을 가하고 형성되는 혼합물을 -70℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 46ml의 초산을 가하고 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 잔사를 디클로로메탄 (약 1.2ℓ) 및 물 (약 150ml)과 혼합하여, 진탕한 후 분리 한다. 유기상을 황산마그테슘상에서 탈수하여 농축시키고, 증류하면 목적하는 포스포테이트가 생성 한다. (41.6g) 비점 : 117-120℃/1mm

b) 준비예 3의 공정을 반복하되, 이예의 디메틸 2-옥소헵틸포스포테이트 대신 상기 단계에서 얻은 디메틸 2-옥소-3,3-디메틸헵틸포스포테이트를 사용하여 공정을 수행하면, 식중의 R₈및 R₉이 메틸인 대응하는 일반식 LXVⅢ, LXIX, LXX, LXXI 및 LXXⅡ의 화합물들이 얻어진다.

[준비예 6]

2β-「(3S)-3-[(테트라하이드로리판-2-일)옥시]-트랜스-1-시스-5-옥타디에닐」-5α-하이드록시-3α-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1α-시클로펜탄아세트알데히드,

-락톨(챠트 B의 일반식 LXXIII : Q₃는

R₁₃은 THP, 그리고 R₁₄는

이다.

다음 일반식의 하이드록시(S)-(+) 포스포늄염 (6.6g)을 20ml 테트라하이드로푸란에 용해시켜 얻은 용액을 2당량의 메틸리튬과 함께 질소기권하에 처음에는 약 -70℃에서, 다음에는 -25℃에서 약 30분간 교반한다.

혼합물을 -78℃로 냉각하고, 별도로 2β-카르복스알데히드-3α-[테트라하이드로피란-2-알)옥시]-5α-하이드록시(α-시클로펜탄아세틱 애시드

-락톤(2.5g)을 20ml의 데트라하이드로피란에 용해시켜 얻은 용액을 위의 혼합물에 가한다. 전제 혼합물을 약 -78℃에서 5분간, 이어서 0℃에서 30분간 교반한다. 생성물은, 벤젠으로의 추출, 묽은 염산과 물로 벤젠용액 세척, 황산나트륨 상에서 탈수 및 농축에 의하여 분리된다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하면 락톤이 생성한다. 비스(테트라하이드로피라닐 에테르)는 디하이드로피란과 피리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 관용방법에서 얻어진다. 생성물을 톨루엔 중에서 2당량의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 -60℃에서 20분간 처리한 후 분리시키면 표제의 화합물이 생성한다.

[제조예 7]

2β-[(3S)-3-메톡시-트랜스-1-옥테닐]-5α-하이드록시-3α-[테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1α-시클로펜탄아세트알테히드,

-락톨(일반식 LXXXII : Q₄는

R₁₃는 THP, R₁₄는 n-펜틸).

챠트 D 참조.

식 중의 Q₂가

이고, R₁₃은 THP이며, R₁₄는 n-펜틸인 일반식 LXXX의 α-하이드록시 화합물(2.0g)과 산화은(4.0g) 및 50ml의 요오드화 메틸의 혼합물을 환류하에 68시간 동안 교반 및 가열한다. 혼합물을 냉각 및 여과하고, 여과액을 농축하여 얻은 잔사(2.0g)를 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하면- 일반식 LXXXI의 화합물이 생성한다.

이어서 준비예 3의 e 단계 공정을 반복 수행하면, 일반식 LXXXⅡ의 표제화합물

-락톨이 얻어진다.

[준비예 8]

2β-「(3S)-3-[(데트라하이드로피란-2-일)옥시]-3-메틸-트랜스-1-옥테닐」5α-하이드록시-3α-[테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1α시클로펜탈아세트알테히드,

-락톨(일반식 LXXXVⅡ : Q₆는

R₈과 R₉는 수소, R₁₁은 n-부틸, 그리고 은 THP임).

챠트 E 참조.

식 중의 R₈과 R₉는 수소이고, R₁₁은 n-부틸이며, R₁₁는 벤조일인 일반식 LXVⅢ의 옥소화합물(준비예3, 0.2g)을 15ml의 테트라하이드로푸란에 용해시켜 얻은 용액을 -78℃에서 교반하면시 에테르 중의 3M메틸 마그네숨 브로파이드로 적가 처리한다. 2시간 후,10ml의 포화염화암모늄 수용액을 -78℃에서 이 혼합물에 적가한다. 전체 혼합물을 25℃로 가온하여, 디에틸 에테르와 물로 희석한다. 유기상을 염수로 세척하고 탈수 및 농축하면 일반식 LXXXIV의 15R 및 15S 화합물의 혼합물 오일 0.21g이 생성한다. 0.2(50% 초산에틸-스켈리솔브 B 중의 실리카 겔 판상에서 TLC).

이어서 준비예 3의 C-e 단계를 따르고 α-하이드록시 화합물을 사용하면, 일반·식 LXXXV 및 LXXXVI의 화합올이 생성되며, 마지막으로 얼반식 LXXXVⅡ의 표제 화합물이 생성한다.

[준비예 9]

2β-[(3S)-3-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-옥테닐] -5α-하이드록시-1α-시로펜탄아세트알데히드,

-락톨(일반식 CVI : Q₃는

R₈과 R₉는수소, R₁₁은n-부틸).

a) 챠트 I 참조. 일반식 CⅡ의 출발물질, 3, 3aβ, 4α, 5, 6, 5aβ-헥사하이드로-2-옥소-2H-시클로펜다[b] 푸란-4-카르복스알데히드를 광학활성 형태로 먼저 제조한다. 라세미 화합물(15.4g, 참조 : E.J. Corey 외 수인의 Tetrahedron Lett. No. 49, 4,753(1971))과 ℓ-에페드린(16.5g)을 150ml의 벤젠에 용해시켜 얻은 용액을 감압하에 농축하여 얻은 잔사를 디에틸 에테르와 함께 파쇄한 후 이소프로필 에테르에 용해시킨다. 용액을 냉각시키면 옥사졸리딘 디아스테레오머의 하나가 결정으로 생성한다. 옥사졸리딘을 물과 접촉시키되, 특히 좋기는 이 분야에서 주지하는 바와 같이 산 촉매의 존재하에 물과 접촉시켜 가수분해하면 옥소화합물과 에페드린이 생성한다. 즉 상기 옥사졸리딘(1.3g)을 테트라하이드로푸란-물-초산(25ml : 25ml : 5ml)의 용액 중에서 질소기권하에 약 25℃로 4시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 25ml의 물과 혼합한다. 혼합물을 벤젠으로 수회 추출하고, 전체 벤젠층을 수세하여 황산나트륨상에서 탈수하며, 감압하에 농축하면 일반식 CⅡ 화합물의 광학활성 이성체(본 명세서에서는 "준비예 9a의 이성체"라 칭함)가 생성한다. 상기 a) 부분의 공정을 반복하되, ℓ-에페드린 대신 d-에페드린을 사용하여 수행하면 다른 하나의 옥사졸리딘 디아스테레오머가 얻어지며, 이것은 가수분해 과정을 통해 상기한 이성체의 에난시오머(본 명세서에서는 "준비예 9a'의 이성채"라 칭함)를 생성한다.

b) 다음은, 상기 준비예 3a의 공정을 반복하되, 일반식 LXVⅡ의 알데히드 대신 위 준비예 9a의 좌선성 일반식 CⅡ 이성체를 사용하여 수행함으로서, 디메틸 2-옥소헵틸포스포테이트로부터 일반식 CⅢ의 화합물을 제조한다.

c) 일반식 CIV의 화합물은 징크 보로하이드라이드를 사용하여 b 단계의 생성물을 환원한 후 준비예 3b의 공정을 수행함으로서 얻어진다. 형성되는 α 및 β-이성계는 분리되어 다음과 같이 처리된다.

d) 일반식 CV의 테트라하이드로피라닐 에테르는 준비예 3d의 공정에 따라 상기 c 단계의 α-이성체로부터 얻어진다.

e) 최종적으로 일반식 CVI의 표제의

-락톨을 준비예 3의 공정이 따라 상기 d 단계 생성물의 환원에 의하여 얻어진다.

준비예 9의 d 및 e 단계 공정을 반복하되, C단계의 β-이성체를 사용하여 수행하면 식 중의 Q₄가

인 대응하는 일반식 CV 및 CVI의 화합물이 생성된다.

준비예 b-e 단계의 공정을 반복하되, 이 준비예의 디메틸 2-옥소헵틸포스포테이트 대신 일반식

(여기서 C_gH_2g, R₈및 R₉는 위에 규정한 바와 같고, 이에는 준비예 3의 뒤 및 준비예 4와 5에 기재한 특정 예가 포함됨)의 범위에 속하는 각종 포스포테이트류를 사용하여 수형하면, 식 중의 Q₂및 Q₃가 α또는 β 입체배치 중 어느 하나로 존재하는 대응하는 일반식 CⅢ, CIV, CVI 화합물들이 얻어진다. 예를 들면 다음 일반식 CVI의 화합물들이 생성된다 :

마찬가지로, 준비예 9의 b-e 단계 공정을 반복하되, 이 준비예의 일반식 CⅡ의 광학활성 알데히드 대신 대응하는 라세미 화합물을 사용하고, 준비예 3,4 및 5에 예시한 특정예를 포함하는 다음 일반식의 범위에 속하는 각종 포스포테이트류를 사용하여 수행하면,

일반식 CⅢ, CIV, CV 및 CVI 화합물에 대응하는 라세미 화합물이 생성된다.

[준비예 10]

2β-「3(S)-3[(테트라하이드로피린-2-일)옥시]-트랜스-1-시스-5-옥타디에닐」-5α-하이드록시-1α-시클로펜탄아세트알데히드,

-락톨(챠트 J의 일반식 CVII : Q₃

R₁₄는

이다).

준비예 6의 공정을 반복 수행하되, 이 준비예의 2β-카르복스알데히드 대신 일반식 CⅡ의 3, 3aβ, 4α, 5, 6, 6aβ-헥사하이드로-2-옥소-2H-시클로펜타 [b] 푸란-4-카르복스알데히드(준비예 9의 단계 a, 좌선성 이성체)를 사용하여 수행하면, 표제의 화합물이 얻어진다.

[준비예 11]

2β-「(3S)-5-페닐-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-5α-하이드록시-3-α-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1α-시클로펜탄아세트알테히드,

-락톨(일반식 LXXII, Q₃는 H OTHP, R₈과 R₉는 수소, R₁₁은

,그리고 R₁₃은 THP이다).」

a) 챠트 A 참조 : 먼저 포스포테이트 음이온(일리드, ylide)을 다음과 같이 제조한다 : 14.28g의 디메틸2-옥소-4-페닐부틸포스포테이트(디메틸 메틸포스포테이트와 에틸-3-페닐프로피오테이트로부터 부틸리튬의 존재하에 주지의 방법에 따라 제조한 것)를 250ml의 테트라하이드로푸란중의 수소화나트륨(2.7g)의 현탁액에 가하고 2시간 교탄올 계속한다. 상기 현탁액에, 벤젠 중에서 일반식 LXVI의 하이드록시메틸화합물(준비예 2, 6.0g)로부터 단리함이 없이 얻은 일반식 LXVⅡ의 알데히드를 가하고, 혼합물을 2시간 교반한 다음, 초산(1.5ml)을 가하고 전체 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔사를 초산에틸에 취하여 염수로 세척하고, 건조 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피를 수행하면 식 중의 R₈, R₉, R₁₁및 R₁₂가 위에 규정한 바와 같은 2.73g의 일반식 LXVⅢ의 화합물이 생성된다. 융점 118-119.5℃.

229mμ(26.700), 264mμ(1,200), 268mμ(1,150), 274mμ(1,100) 및 281mμ(886).

b) 염화아연(무수, 13.6g)과 소디움 보로하이드라이드(3.0g)로부터 제조한 징크 보로하이드라이드를 120ml의 1,2-디메톡시에탄에 가하여 얻은 혼합물을 질소기권하에 2시간 교반한 다음 -10℃로 냉각하고, 45ml의 1,2-디메톡시에탄 중의 상기한 일반식 LXVⅢ의 케톤(8.1g)을 이에 가한다. 혼합물 0℃에서 2시간 교반하고, 약 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 0-5℃로 냉각하고 19.5ml의 물을 주의깊게 첨가한다. 가수분해가 완결된 후, 혼합물에 200ml의 초산에틸을 가하여 흔들어 주고 여과한다. 여과액을 염수로 세척하여 탈수하고 감압 농축한다. 초산에틸-스켈리 솔브 B(2 : 1)를 용리제로 하는 실리카 겔 크로마토그라피에 의하여 α- 및 β-이성체를 분리한다. TLC로 확인하여 α 또는 β 이성체를 함유하는 유분들을 합하여 농축하면, 식 중의 Q₂가

인 3.4g의 일반식 LXIX 생성물과, 식 중의 Q₂가

인 2.75g의 일반식 LXIX 생성물이 각각 생성된다. LXIX -α 생성물은 88-90℃의 융점을 갖는다.

c) 상기 일반식 LXIX의 벤질옥시 α-하이드록시 화합물(3.3g)을 38ml의 메탄올에 용해시켜 얻은 용액에 탄산칼륨(1. 11g)을 가하고 혼합물을 1.3시간 동안 교반한다. 약 40ml의 클로로포름을 가하고, 혼합물을 여과한다. 여과액을 감압하에 농축한다. 잔사를 디클로로메탄에 취하여, 염수로 세척하고 탈수 및 농축한다. 잔사를 스켈리솔브 B와 함꼐 마쇄하고 농축하면 일반식 LXX의 생성물(2.02g)이 얻어진다. 생성물을 방치하면 서서히 결정화한다. 융점 : 65-67℃(초산에틸-스켈리솔브 B로부터).

d) 다음은, 식 중의 Q₃가

이고, R₈과 R₉이 수소이며, R₁₁이

이고, R₁₃이 THP인 알반식 LXXI의 비스(테트라하이드로피라닐 에테르)를 제조한다. 상기 일반식 LXX의 화합물(1.985g)을 P-톨루엔술폰산의 존재하에 45ml의 디클로로메탄 중에서 5.95ml의 디하이드로피란으르 처리한다. 약 25분 후, 혼합물을 중탄산칼륨 용액으로 세척하고, 탈수 및 농축하면 TLC로 확인하여 출발물을 함유하지 않은 일반식 LXXI의 화합물(4.4g)이 생성한다.

e) 상기 락톤을 45ml의 톨루엔에 용해시켜 얻은 용액에 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(3.9ml)를 교반하면서 적가한다. -78℃에서 0.5시간 동안 교탄올 계속하고, 17ml의 테트라하이드로푸란 중의 9ml의 물의 용액을 이에 첨가한다. 25℃에서 이 혼합물을 1시간 더 교반한 다음, 여과하고, 여과액을 염수로 세척하여 탈수 및 농축시키면 일반식 LXXⅡ의 표제 화합물(4.39g, 오일)이 생성된다.

상기 c, d 및 e 단계의 공정을 반복수행하되, 단계 b로부터의 일반식 LXIX의 β-하이드록시 화합물을 사용하여 수행하면, 식 중의 Q₂가

이고 Q₃가

인 일반식 LXX, LXXI 및 LXXⅡ의 화합물이 생성된다.

준비예 11의 공정을 반복수행하되, 일반식 LXVⅡ의 알데히드 대신 준비예 2에 따라 얻은 일반식 LXVⅡ에 대응하는 라세미 화합물을 사용하여 수행하면, 일반식 LXXⅡ에 대응하는 라세미 화합물이 생성된다.

마찬가지로, 준비예 11의 공정을 따르되, 이 준비예의 디메틸 2-옥소-4-페닐부틸포스포네이트 대신 다음 일반식;

(식 중 C_jH_2j는 원자가 결합이거나, 또는 1-9개의 탄소원자를 가지며, 0, 1 또는 2개의 플루오로로 치환되고, 1-6개의 탄소원자가 -CR₈R₉- 및 환 사이에 존재하는 알킬렌이고; T는 탄소수 1-4개의 알킬, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 또는 -OR₁₀이 되, 여기서 R₁₀은 수소 또는 탄소수 1-4개의 알킬이고, S는 0, 1, 2 또는 3 이 되, 단 단지 2개의 T들은 알킬 이외의 것이며, S가 2 또는 3일 때 T들은 동일 또는 상이하고, R₈과 R₉는 수소, 탄소수 1-4개의 알킬, 또는 플루오로이며, 서로 동일 또는 상이하되, 단 R₈이 수소 또는 플루오로인 때 R₉는 플루오로만을 표시함)의 범위에 속하는 각종 포스포네이트류를 사용하여 수행하면, 식 중의 Q₃가

또는

중의 어느 하나인 대응하는 일반식 LXXⅡ의 광학활성

-락톨과 그들의 라세미 화합물이 생성된다. 포스포네이트류는 예컨대 다음 일반식의 범위에 속하는 지방족 에시드에스테르를 사용하는 이 분야 주지 또는 본 명세서 기재의 방법에 따라 제조된다.

식중, C_jH_2j,R₈, R_9,S 및 T는 위에 규정한 바와 같고, R₁₈은 메틸 또는 에틸이고, 이의 예는 다음과 같다.

메틸 2-페닐아세테이트

에틸 2-(p-클로로페닐) 아세테이트

메틸 2-(o,p-디클로로페닐) 프로피오네이트

메틸 2-플루오로-2-(p-톨릴) 아세테이트

에틸 2-페닐헥사노에이트

메틸 3-(p-플로로페닐) 프로피오테이트

에틸 3-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴) 프로피오네이트

메틸 2-(m-메톡시벤질) 부티레이트

메틸 2,2-디플루오로-3-페닐프로피로네이트

에틸 4-페닐부티레이트

에틸 4-(p-톨릴) 부티레이트

메틸 4-(2-클로로-4-톨릴) 부티레이트

메틸 2-메틸-4-(2,4-키실릴) 부티레이트

메틸 5-페닐펜타노에이트

에틸 2,2-디메틸-5-페닐펜타노에이트

메틸 6-페닐헥사노에이트

메틸 7-페닐헵타노에이트

메틸 3-페닐-3-(n-프로필) 옥타노에이트

예를 들면, 메틸 2-페닐아세테이트는 디메틸 2-옥소-3-페닐프로필포스포네이트를 생성 하고, 이어서 일반식 LXXⅡ의 2β-「(3S)-4-페닐-3-[(테트라하이드로피란-2-일) 옥시]-트랜스-1-부테닐」-5α-하이드록시-3α-[(테트라하이드로피란-2-일) 옥시]-1α-시클로펜탄아세트알데히드,

-락톨을 생성시킨다. 마찬가지로, 에틸 4-(p-클로로페닐) 부티레이트는 디메틸 2-옥소-5-(p-클로로페닐) 펜틸포스포네이트를 생성하고, 이어서 일반식 LXXⅡ의 2β-「(3S)-6-페닐-3-[(테트라하이드로피란-2-일) 옥시]-트랜스-1-헥세닐」-5α-하이드록시-3α-[(테트라하이드로피란-2-일 옥시]-1α-시클로펜탄사에트복데히드,

-락톨을 생성시킨다.

포스포네이트가 비대칭 탄소원자를 함유하는 때 예컨대 카르보닐과 C_jH_2j사이의 메틸렌이 단지 하나의 메틸 또는 에틸기를치환된 때, 포스포네이트는 두개의 광학활성 형태(+ 또는 -), 또는 그들의 라세미(dl) 혼합물중의 어느 하나로 존재한다.

광학활성 포스포네이트는 지방족 산의 적절한 광학활성 이성체를 출발물로 사용함으로서 얻어진다. 이들산의 분할은 이 분야에 주지의 방법(예컨대 브루신 등의 광학활성 염기와 염을 형성하고, 형성되는 디아스테레오머를 분리하며, 애시드를 회수하는 방법에 의해 달성한다.

준비예 11의 광학활성 알데히드 LXVⅡ를 사용하여 이 준비예의 공정을 수행하면, 이 준비예 11의 세번째 절에 기재된 리스트의 지방족 산 에스테르로부터 얻은 각각의 광학활성 포스포네이트는 대응하는 일반식 LXXⅡ의 광학활성

-락톨이 생성한다.

마찬가지로, 준비예 11의 광학활성 알데히드 LXVⅡ를 사용하여 이 준비예의 공정을 수행하면 상기 리스트의 지방족산 에스테르로부터 얻은 각각의 라세미 포스포네이트는 펜옥시-말단 측쇄의 제4탄소 에서의 입체배치가 상이한 1쌍의 디아스테레오머가 생성한다. 이들 디이스테레오머는 종래의 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그라피에 의하여 분리된다.

다시, 준비예 11의 광학활성 알데히드 LXVⅡ을 사용하여 이 준비예의 공정을 수행하면, 식중 비대칭 탄소원자가 존재하지 않는 즉 R₈과 R₉가 동일한 상기 리스트의 지방족 산 에스테르로부터 얻은 각각의 광학불활성 포스포네이트류는 일반식 LXXⅡ의 대응하는 광학활성

-락톨을 생성한다.

일반식 LXVⅡ의 광학활성 알데히드를 준비예 2 다음에 얻은 라세미 알데히드로 대치하고, 상술한 광학활성 포스포네이트류 각각을 사용하여 준비예 11의 공정을 수행하면, 각각의 경우 한 쌍의 디아스테레오머가 얻어지며, 이것은 크로마토그라피에 의하여 분리된다.

마찬가지로, 상술한 라세미 포스포네이트류 각각과 함께 라세미 알데히드를 사용하여 준비예 11의 공정을 수행하면, 각각의 경우, 2쌍의 3-옥소-라세비이트류가 얻어지며, 이것은 이 분야 주지의 방법 예컨데 실리카 겔 크로마토그라피에 의하여 1쌍의 라세미 화합물로 분리된다.

다시 상술한 광학 불활성 포스포네이트류 각각과 함께 라세미 알데히드를 사용하여 준비예 11의 공정을 수행하면 각각의 경우 일반식 LXXⅡ에 대응하는 라세미 생성물이 얻어진다.

[준비예 12]

2β-「(3S)-4-펜옥시-3-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-부테닐」-5α-하이드록시-3α-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1α-시클로펜탄아세트알데히드,

-락톨(일반식 LXXⅡ : Q₃는

R₈과 R₉는 수소, R₁₁은

, 그리고 R₁₃은 THP임).

챠트 A 참조

a) 먼저 디메틸-3-펜옥시아세토닐포스네이트를 제조한다. 디메틸 메틸포스포네이트(75g)를 700ml의 테트라하이드로 푸란에 용해시켜 얻은 용액을 질소기권하에 -75℃로 냉각하고, n-부틸리튬(헥산의 1.6몰 용액의 400ml)을 -55℃ 이하로 온도를 유지하면서 첨가한다. 반응 혼합물을 -75℃에서 2시간동안 교반한 다음, 약 25℃에서 16시간동안 교반한다. 혼합물을 초산으로 산성화하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르와 물 사이에 상분리 시키고, 유기상을 탈수하여 농축하면 상기 중간화합물 82g이 얻어진다. 이를 실리카 겔크로마토그라피에 의해 더욱 처리하면 분석시료가 다음 결과를 나타내는 생성물을 얻는다. NMR피크 : 7.4-6.7(다중선), 4.78(단선), 4.8 및 4.6(2개의 단선), 및 3.4-3.04(2중선) δ.

b) 다음은, 포스포네이트 음이은(ylid)을 다음과 같이 제조한다. 디메틸 3-펜옥시 아세토닐포스포네이트(단계 a, 9.3g)를 250ml 테트라하이드로푸란중의 수소화나트륨(1.75g, 50%)의 냉각(5℃) 혼합물에 나누어 가하고, 형성 혼합물을 약 25℃에서 1.5시간동안 교반한다.

c) 단계 b)의 혼합물이 준비예 2의 일반식 LXVⅡ 2β-카르복스알데히드의 냉각 용액을 가하고 형성 혼합물을 약 1.6시간동안 교반한다. 이어서 3ml의 초산을 가하고 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 500ml의 초산에틸에 용해시키고, 몇 부분의 물 및 염수로 세척하여 감압하에 농축시킨다. 초산에틸-스켈리솔브 B(이성체의 헥산)(3 : 1)를 용리제로 하여 잔사에 대해 실리카 겔 크로마토그라피를 수행한다. TLC로 확인하여 출발물질과 불순물을 함유하지 않은 유분들을 합하여 농축시키면 일반식 LXVⅢ의 화합물이 생성한다(1.7g). NMR 피크 : 5.0-8.2 및 4.7(단선) δ.

d) 소디움 보토하이드라이드(1.05g)를 염화아연(4.4g)과 35ml의 1,2-디메톡시에탄의 냉각(0℃) 혼합물에 질소하에 분할 첨가하고, 약 25℃에서 20시간 교반한 다음, 혼합물을 -20℃로 냉각하고 일반식 LXVⅢ의 3-옥소 화합물(단계 C, 10ml의 1,2-디메톡시에탄중 10ml)을 첨가한다. 혼합물을 -20℃에서 6시간, 이어서 25℃에서 30분간 각각 교반한 다음, 다시 -20℃로 냉각하고, 5ml의 물을 적가한다. 혼합물을 100ml의 염수 및 초산에틸과 함께 진탕하고 유기층을 탈수하여 감압하에 농축한다. 잔사를 초산에틸-스켈리솔브 B(3 : 1)로서 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그라피한다. TLC로 확인하여 출발물과 불순물을 함유하지 않은 유분을 합하여 농축시키면 일반식 LXIX의 3α- 하이드록시 화합물(1.1g)이 생성된다. NMR피크 : 6.6-8.0, 5.52-5.87, 및 3.83δ. 기다 유분들은 보다 극성인 일반식 LXIX의 3β-하이드록시 화합물(0.8g)을 생성한다. NMR : 6.6-8.0, 5.52-5.87 및 3.83δ.

e) 일반식 LXIX의 3α-하이드록시 화합물(단계 d, 1.35g)을 22ml의 무수메탄올 중에서 탄산칼륨(0.48g)과 함께 약 25℃에서 1시간 교반한 다음15ml의 클로로 포름을 가하고 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 70ml 클로로포름에 용해시킨 용액을 황산수소칼륨(0.5g)을 함유하는 10ml 물과 함께 진탕하고, 이어 염수로 세척하여 농축한다. 잔사를 몇 부분의 스켈리솔브 B(이성체 헥산)로 세척하여 탈수하면 일반식 LXX의 벤질옥시-유리 화합물 즉 3α,5α-디하이드록시-2β-(3α-하이드록시-4-펜옥시-트랜스-1-부테닐)-1α-시클로펜탄세틱 애시드,

-락톨(0.4g)이 생성한다.

f) 상기 e단계로부터의 일반식 LXX의 화합물을 피리딘 하이드로클로라이드(약 0.03g)의 존재하에 10ml의 디클로로메탄 중에서 0.8ml의 디하이드로피란과 반응시킴으로서 일반식 LXXI의 비스(테트라하이드로-피라닐 에테르)로 전환시킨다. 약 2.5시간내에 혼합물을 여과하여 농축시키면 일반식 LXXI의 생성물 0.6g이 생성한다. 적외 흡수때 : 3,300cm^-1

g) 일반식 LXXⅡ의 표제화합물은 다음과 같이 제조한다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(4.8ml, 톨루엔 중 10% 용액)를, 별도로 상기 f단계의 일반식 LXXI비스(테트라하이드로피라닐 에테르를 8ml 톨루엔(-78℃로 냉각한 것)에 용해시켜 교반한 용액속에 적가한다. -78℃에서 0.5시간 교반을 계속하고, 이어서 3ml의 테트라하이드로푸란과 1ml 물의 용액을 주의깊게 첨가한다. 혼합물을 25℃로 가온한 후, 이를 여과하고, 여과액을 염수로 세척하여, 탈수 및 농축하면 일반식 LXXⅡ의 표제화합물의 α- 및 β-하이드록시 이성체의 혼합물이 얻어진다. 0.33g, 적외흡수대 : 3,300cm^-1

준비예 12의 e-g단계 공정을 반복하되, d) 단계의 일반식 LXIX의 3β-하이드록시-4-펜옥시 이성체를 사용하여 수행하면, 식중의 Q₃가

인 일반식 LXXⅡ 대응하는 3β-하이드록시 화합물이 얻어진다.

준비예 12의 공정을 수행하되, 일반식 LXVⅡ의 광학활성 알데히드 대신 준비예 2후에 얻은 라세미 알데히드를 사용하여 반복 수행하면, 일반식 LXXⅡ에 대응하는 라세미 3-하이드록시-4-펜옥시-1-부테닐 화합물이 얻어진다.

준비예 12의 공정을 반복수행하되, 단계 a의 펜옥시아세틸 클로라이드 대신 다음 일반식의 범위에 속하는 지방족 산 에스테르 또는 산 클로라이드의 각각을 사용하여 수행하면, 대응하는 포스 포네이트가 얻어지고 이어서 일반식 LXXⅡ의

-락톨이 생성된다 :

식중, R₈과 R₉는 수소 또는 탄소수 1-4개의 알킬이고 서로 동일 또는 상이하며, R₁₈은 메틸 또는 에틸이고, T는 탄소수 1-4개의 알킬, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 또는 -OH₁₀이되, 여기서 R₁₀은 수소, 또는 탄소수 1-4개의 알킬이고, S는 0, 1, 2 또는 3이되, 단 단지 2개의 T들은 알킬이외의 것이고 S가 2 또는 3인때 T들은 서로 동일 또는 상이하며, 이 일반식 화합물의 예는 다음과 같다.

메틸 p-플루오로펜옥시아세테이트,

메틸 2-펜옥시프로피오네이트,

메틸 2-메틸-2-펜옥시프로피오네이트,

에틸 2-펜옥시부티레이트

메틸 2-에틸-2-펜옥시부티레이트

에틸 2-메틸-2-펜옥시부티레이트

메틸 2-(p-톨릴옥시) 아세테이트

메틸 2-(p-플루오로펜옥시) 프로피오네이트

에틸 2-(o,p-디클로로펜옥시)-2-메틸-플로피오네이트

에틸 2-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴옥시) 부티 레이트

메틸 2-(m-메톡시펜옥시)-2-데틸-부티레이트 및

메틸 2-펜옥시헥사노에이트.

예를 들면, 메틸 2-펜옥시프로피오네이트는 디메틸 2-옥소-3-펜옥시부틸포스포네이트를 생성하고, 이어서 일반식 LXXⅡ의 3α-벤조일 옥시-5α-하이드록시-2 β-(3-하이드록시-4-펜옥시-트랜스-1-펜테닐)-1α-시클로펜탄아세틱 애시드 γ-락톤을 생성시킨다. 마찬가지로, 에틸 2-(o,p-디클로로펜옥시)-2-메틸-프로피오네이트는 디메틸 2-옥소-3-(o,p-디클로로펜옥시)-3-메틸부틸포스포네이트를 생성하며, 이어서 일반식 LXXⅡ의

-락톤을 생성한다.

[준비예 13]

2β-「(3S)-5-페닐-3-[(테트라하이드로피란-2-일-) 옥시]-트랜스-1-펜테닐-5α-하이드록시-1α-시클로펜탄아세트알데히드,

-락톨(일반식 CVI : Q₄는

, R₈과 R₉는 수소, R₁₁은 CH₂

임.

챠트 I 참조. 준비예 11의 공정을 반복하되 그 준비예의 일반식 LXVⅡ 알데히드 대신, 일반식 CⅡ의 3,3αβ,4 ,5,6,6αβ-헥사하이드로-2-옥소-2H-시클로펜타 [b] 푸란-4-카르복스알데히드(준비예 9의 : a단계. 좌선성 이성체)를 사용하여 수행하면 표제 화합물이 생성된다.

[준비예 14]

2β-「(3S)-5-펜옥시-3-[(테트라하이드로피란-2-일-) 옥시]-트랜스-부페닐」-5α-하이드록시-1α-시클로펜탄아세트알데히드,

-락톨(일반식 CVI : Q₃는

, R₈과 R₉는 수소, R₁₁은 -O

챠트 I 참조. 준비예 12의 공정을 반복 수행하되, 그 준비예의 일반식 LXVⅡ의 알데히드 대신, 일반식 CⅡ의 3,2αβ,4

,5,5,5αβ-헥사하이드로-2-옥소-2H-시클로로펜타 [b] 푸란-4-카르복스알데히드(준비예 9의 : a단계. 좌선성 이성체)를 사용하여 수행하면 표제 화합물이 생성된다.

[실시예 1]

2{2β-[(3S)-3-[(테트라하이드로피란-2-일) 옥시]-트랜스-1-옥테닐]-5α-하이드록시-3α-[(테트라하이드로피란-2-일) 옥시]-1α-시클로펜틸] 에탄올. (일반식 LXXIV : Q₁₃는

이고, 여기서 THP는 테트라하이드로피라닐이며, R₁₃는 THP, 그리고 R₁₄는 n-펜틸임).

챠트 B 참조. 일반식 LXXⅢ의 2β-[(3S)-3-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-옥테닐」-5α-하이드록시-3α-](테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1α-아세트알데히드,

-락톨(준비예 3, 6.3g)과 50ml의 95% 에탄올의 혼합물을, 별도로 소디움 보로하이드라이드(0.6g)에 10ml의 물을 1분간에 걸쳐 척가하여 얻은 용액으로 0℃에서 교반하면서 처리한 다음, 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고, 이어서 20ml의 물, 250ml의 초산에틸 및 150ml의 염수와 함께 진탕한다. 유기상을 염수로 세척하여 탈수하고 감압하에 농축하면 표제의 화합물 6.3g이 생성된다. R_f0.2(1 : 1 초산에틸-스켈리솔브B 중의 실리카 겔판상에서의 TLC).

[실시예 2]

5-옥사-PGF_1α, 메틸에스테트, 11, 15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르), (일반식 LXXV : Q₃는,

R₂, R₃, R₄및 R₅는 수소, R₁₃은 THP, 그리고 R₁₄는 n-펜틸임).

챠트 B 참조. 포타슘 t-부톡사이드(1.77g)를 30ml의 테트라하이드로푸란에 용해시켜 얻은 용액을, 별도로 일반식 LXXIV의 2-{2p-「(3s)-3[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-옥테닐-5a-하이드록시-3a-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1a-시클로펜틸} 에탄올(실시예 1, 5.8g)을 30ml의 테트라하이드로푸란에 용해시켜 얻은 용액과 0℃에서 교반 혼합한다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 다음, 5ml 트리메틸오르토-4-브로모부티레이트(준비예 1)를 가하고, 0℃에서 2시간 및 약 25℃에서 16시간동안 계속 교반한다. 이 혼합물에 30ml의 디메틸포름아미드와 0.5g의 포타슘 t-부톡 사이드를 가하고 혼합물을 20시간동안 교반한다. 용매 일부를 감압하에 제거하고, 잔사를 물 및 디에틸 에테르-디클로로메탄(3 : 1)과 함께 진탕한다. 유기상을 물과 염수로 세척하여, 탈수 및 농축한다. 오르트 에스테르를 함유하는 잔사를 60ml 메탄올에 0℃에서 용해시키고 2방울의 농염산을 함유하는 15ml의 냉수로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하고, 200ml의 디에틸 에테르, 50ml의 디클로로메탄 및 200ml의 염수와 함께 진탕한 다음, 유기상을 염수로 세척하여, 탈수 및 감압 농축한다. 초산에틸-스켈리솔브 B 혼합물을 용리제로 하여 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하면 표제의 화합물 1.35g이 생성된다.

NMR 피크 : 5.5-5.62, 4.68, 및 3.83δ.

[실시예 3]

5-옥사-PGF_1α,메틸 에스테르(일반식 XXVⅡ : C_gH_2g는 트리메틸렌 ; Q₁은

; R₁은 메틸; R₂, R₃, R_4,R_5,R₈및 R₉는 수소 ; 그리고∼는 α-위치).

챠트 B 참조 : 일반식 LXXV의 5-옥사-PGF_1α, 메틸 에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르) (실시예2, 1.55g)를 40ml의 초산, 20ml 물 및 6ml의 테트라하이드로푸란에 가하여 얻은 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 초산에틸로서 희석하고, 유기상을 묽은 수산화나트륨 냉용액, 물 및 염수로서 세척하여 탈수 및 감압 농축한다. 에탄올(5-10%)-디클로로메탄 혼합물로서 용리시키면서 잔사를 실리카 겔 크로마토그라피하면, 표제의 화합물 0.33g을 얻는다.

NMR 피크 : 5.39-5.55, 3.69 및 3.38-3.6δ ; 질량 스펙트라 피크(트리메틸실릴 유도체에 대하여) : 588, 3738, 573, 577, 498, 483, 471, 427, 408 및 337.

[실시예 4]

5-옥사-16-메틸-PGF_1α, 메틸 에스테르(일반식 XXVⅡ : C_gH_2g는 트리메틸렌, Q₁은

; R₁과 R₈은 메틸, R₂,R₃,R₄.R₅및 R₉는 수소, 그리고∼는 α-위치를 표시함).

실시예 1-3의 공정을 반복수행하되, 실시예 1의 일반식 LXⅢ의

-락톨 출발물질 대신 준비예 4의 일반식의 표제화합물을 사용하여 수행하면, 대응하는 표제화합물들이 생성된다.

[실시예 5]

일반식 XXXVⅡ의 범위에 속하는 5-옥사 PGF_1α-형 화합물들.

실시예 1,2 및 3의 공정을 반복수행하되 실시예 1의 준비에 3-

-락톨대신, 준비에 3과 그 이후에 명시한 적절한 일반식 LXXⅡ의 -락톨 각각을 사용하여 수행하면, 식중의 Q₁이

또는

중 어느 하나인 광학활설 및 라세미의 양 형태로 대응하는 5-옥사 PGF_1α-형 화합물들과 이들의 메틸 에스테르가 생성된다. 예컨대,

[실시예 6]

5-옥사-PGF₁, 메틸에스테르(일반식 XXI : C_gH_2g는 트리메틸렌, Q₁은

은 R₁메틸, 그리고 R₂,R₃,R₄.R_5,R₈및 R₉는 수소).

챠트 C 참조. 먼저 5-옥사-PGE₁, 메틸 에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르)를 제조한다. 일반식 LXXV의 5-옥사-PGF_1α, 메틸 에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르)(실시예 2, 1.35g를 30ml 아세톤에 용해시켜 얻은 용액을 -20℃에서 교반 하면서 2.0ml 죤스 시약(Johnes reagent)으로 처리한다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 다음, 350ml의 초산에틸로서 희석한다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하여 탈수 및 감압 농축하고, 스켈리솔브 B 중의 50% 초산에틸을 용리제로하여 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하면, 중간화합물 5-옥사-PGE₁, 메틸 에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로 피라닐 에테르) 1.05g이 생성된다.

상기 중간체를 25ml 초산, 12.5ml의 물 및 2ml 테트라하이드로 푸란으로 40℃에서 1시간동안 처리한다. 혼합물을 300ml의 얼음냉각(0℃)초산 에틸로서 희석하여, 얼음으로 약간 냉각한 수산화나트륨 묽은 용액 묽은 중탄산나트륨 냉각용액 및 염수로서 세척하고, 탈수 및 감압 농축한다. 잔사를 초산에틸 중의 1-7% 메탄올 용리제로하여 실리카 겔 상에서 크로마토 그라피하면, 표제의 화합물 0.50g이 생성된다.

NMR 피크 : 5.58-5.7, 3.69 및 3.33-3.62 : MS 피크 : 352, 2228, 339, 334, 321 및 299.

[실시예 7]

5-옥사-PGF_1α, 메틸 에스테르(일반식 XXVⅡ : C_gH_2g는 트리메틸렌, Q₁은

, R₁은 메틸, R₂R₃,R₄,R₅.R₈및 R₉는 수소, 그리고∼는 α 위치임); 그리고 5-옥사-PGF_1β, 메틸에스테르(일반식 XXVⅡ : ∼는 β-위치임).

챠트 C 참조. 일반식 LXXVⅡ의 5-옥사-PGE₁, 메틸에스테르(실시예 6, 0.2g)를 6ml 메탄올 중에서, 0℃에서, 교반하면서 50㎎의 소디움 보로하이드바이드를 0.5ml 물에 용해시켜 얻은 용액으로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음, 100ml의 초산에틸로서 희석하고, 유기상을 염수로 세척하여 탈수 및 강압하에 농축시킨다. 잔사를 클로로 포름중의 5-20% 에탄올로서 용리시키면서 실리카 겔 크로마토 그라피한다. 최초용리액 200ml을 폐기한 다음, 10ml 유분들을 모은다. 유분 22-28은 실시예 3의 생성물과 동일한 성질을 갖는 5-옥사-PGF_1α, 메틸에스테르 0.05g을 생성한다. 유분 29-47은 5-옥사-PGF_1β, 메틸 에스테르 0.1g을 생성한다. 용점 : 80-81℃(디에틸 에테르-스켈리솔브 B로부터 재결정시). NMR 피크 : 5.43-5.58 3.68 및 3.40-3.61δ. MS피크 : 대응하는 PGF_1α-형 화합물의 결과와 일치함.

[실시예 7A]

5-옥사-PGF_1α(일반식 XXVⅡ : C_gH_2g는 트리메틸렌, Q₁은

, R₁,R₂R₃,R₄,R₅.R₈및 R₉는 수소, 그리고 ∼는 α 위치임).

5-옥사-PGF_1α, 메틸 에스테르(실시예 7, 0.38g), 탄산칼륨(0.2g), 10ml의 메탄올, 및 1ml의 물의 혼합물을 약 25℃에서 16시간동안 교반한 다음 감압하에 농축시킨다. 잔사를 초산에틸 및 묽은 염산과 함께 진탕하고, 유기상을 염수로 세척하여 탈수 및 농축한다. 초산에틸중 5-15% 메탄올을 용리제로하여 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그라피하면 표제의 화합물 0.115g이 생성된다. 0.46(메탄올-초산-클로로포름(1 : 1 : 8) 중의 실리카 겔 상에서의 TLC).

MS 피크 : 575, 556, 485, 466 및 395.

[실시예 8]

5-옥사-PGA₁, 메틸 에스테르(일반식 XXXⅢ : C_gH_2g는 트리메틸렌, Q₁은

, R₁은 메틸, 그리고 R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소임).

챠트 H 참조. 5-옥사-PGE₁, 메틸 에스테르(실시예 6, 0.2g)를 빙초산(9ml)과 물(1ml)의 혼합물에 용해시켜 얻은 용액을 질소기권하에 60℃에서 18시간동안 가열한 다음, 초산과 물을 감압하에 증발제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그라피하면 표제의 화합물이 생성한다.

[실시예 9]

5-옥사-PGB₁(일반식 XXXVI : C_gH_2g는 트리메틸렌, Q₁은

, R₁,R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소임).

챠트 H 참조. 5-옥사-PGE₁, 메틸 에스테르(실시예 6, 0.2g)를 10g의 수산화칼륨을 함유하는 50%에탄올 수용액 100ml에 용해시켜 얻은 용액을 질소기권하에 25℃에서 10시간 10℃동안 보존한 다음, 용액을 10℃로 냉각하고, 10℃에서 3N염산을 가하여 중화시킨다. 형성되는 용액을 초산에틸로서 반복 추출하고, 전체 초산에틸 추출물을 물에 이어 염수로 세척하여, 탈수 및 농축하면 표제의 화합물이 생성된다.

[실시예 10]

2{2β-「(3S)-4,4-디메틸-3-[(테트라하이드로피란-2-일)-옥시]-트랜스-1-옥테닐」-5α-하이드록시-3α-[(테트라하이드로피린-2-일)옥시]-1α-시클로펜틸}에탄올 (일반식 LXXIV : Q₃는

, HP, R₁₃은 THP, 그리고 R₁₄는

챠트 B 참조. 일반식 LXXⅢ의 2β-「(3S)-4, 4-디메틸-3-드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-옥테닐」-5a-하이드록시-3a-[(테트라하이드로 피란-2-일)옥시]-1a-아세트알데히드, γ-락톨 (준비예 5. 6.1g)과 60ml의 95% 에탄올의 혼합물을 0℃에서 교반하면서 소디움보로하이드라이드(0.7g)를 10ml 물에 용해시켜 얻은 용액으로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음, 30ml의 물, 300ml의 초산에틸 및 150ml의 염수와 함께 진탕한다. 유기층을 염수로 세척하여, 탈수 및 감압하에 농축하면, 표제의 화합물 6.1g이 생성된다. 0.39(초산에틸중의 실리카 겔 판상에서의 TLC), 및 NMR피크 : 5.34-5.66, 4.70 및 0.81-0.92 δ.

[실시예 11]

16,16-디메틸-5-옥사-PGF_1α, 메틸 에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르)(일반식 LXXV : Q₃는

, R₂,R_3,R₄및 R₉는 수소이고, R₁₃은 THP, R₁₄는

챠트 B 참조. 일반식 LXXIV 2-{2β-「(3S)-4,4-디메틸-3-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-옥테닐」-5α-하이드록시-3α-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1α-시클로펜틸} 에탄올(실시예 10, 6.1g)을 25ml의 테트라하이드르푸란에 용해시켜 얻은 용액을-15℃에서 교반하면서, 8.76ml의 1.6M n-부틸리튬으로 3분간에 걸쳐 처리한다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 다음, 25ml의 헥사메틸포스포르아미드와 5ml의 트리메틸 오르토-4-브로모부티 레이트(준비예 1)로서 처리한다. 혼합물을 약 25℃에서 16시간 동안 교반한 후 디메틸 에테르 및 물과함께 진탕하고, 유기상을 염수로 세척하여 탈수 및 감압하에 농축한다.

오르토-에스테르를 함유하는 잔사를, 미리 0℃로 냉각한 100ml 메탄올에 용해시키고, 5방울의 농염산을 함유하는 25ml 냉수로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하고, 300ml의 디메틸 에테르, 100ml 디클로로메탄 및 200ml 염수를 가하여 흔들어준다. 유기상을 염수로 세척하여 탈수 및 감압 농축한다. 스캘리솔브 B 중의 30-50% 초산에틸을 용리제로하여, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하면, 표제의 화합물 2.41g에 생성한다. R_j0.50(스켈리솔브 B 중의 50% 초산에틸 중에서 실리카 겔 판상에서의 TLC), NMR 피크 : 5.32, 5.62, 4.70, 3.68, 3.37-3.57 및 0.81-0.92δ.

[실시예 12]

16,16-디메틸-5-옥사-PGF_1α, 메틸 에스테르(일반식 XXVⅡ : C_gH_2g는 트리메틸렌, Q₁은

, R₁, R₈및 R₉은 메틸, R₁,R₃,R₄, 및 R₅는 수소, 그리고∼는

-위치임).

챠트 B 참조 : 일반식 LXXV의 16,16-디메틸-5-옥사-PGF_1α, 메틸에스테르, 11,15-비스(테트라하이드피라닐에테르)(실시예 11, 2.4g)를 50ml의 초산, 25ml의 물 및 10ml의 테트라하이드로푸란에 용해시켜 얻은 용액을 40℃에서 1시간 교반한다.

혼합물을 300ml의 냉 초산에틸로서 희석하고, 300ml의 얼음과 물 중의 50% 수산화나트륨 수용액 50ml의 혼합물과 함께 진탕한다. 유기상을 염수로 세척하여, 탈수 및 감압하에 농축한다. 초산에틸중 0-3% 에탄올을 용리제로 하여 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그라피하면, 표제의 화합물 0.59g이 얻어진다. R_f0.42(초산에틸 중 5% 에탄올내의 실리카 겔 판상에서의 TLC). NMR피크 : 5.40-5.62, 3.69, 3.37-3.57 및 0.83-0.89δ MS피크 : 616, 601. 3797, 526, 517, 499, 427 및 337.

[실시예 13]

16,16-디메틸-5-옥시-PGE₁, 메틸에스테르(일반식 : C_gH_2g는 트리메틸렌; Q₁은

; R₁,R₈및 R₉은 메틸 ; 그리고 R₂, R₃, R₄및 R₅는 수소임).

챠트 C 참조. 먼저 16,16-디메틸-5-옥사-PGE₁, 메틸 에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르)를 제조한다. 일반식 LXXV의 16,16-디메틸-5-옥사-PGF_1α, 메틸 에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피리닐 에테르)(실시예 11, 1.6g)를 40ml의 아세톤에 용해시켜 얻은 용액을 -20℃에서 교반하면서 2.5ml의 죤스 시약으로 처리한다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 다음, 300ml의 초산에틸과 200ml 냉수와 함께 진탕한다. 유기상을 물 및 염수로 세척하여, 탈수 및 감압하에 건조시키고, 잔사를 헥산중 40% 초산에틸로서 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그라피하면, 중간화합물 16,16-디메틸-5-옥사-PGE₁, 메틸 에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르) 1.10g이 생성된다. R_f0.70(스켈리솔브 B중 50% 초산에틸내에서 실리카 겔 판상에서의 TLC), NMR피크 : 5.48-5.74, 4.68, 3.63, 3.28-3.50 및 0.83-0.92δ.

상기 중간화합물을 25ml 초산, 12.5ml의 물 및 4ml의 테트라하이드로푸란으로 40℃에서 4시간 처리한다. 혼합물을 250ml의 얼음냉각(0℃) 초산에틸로서 희석하고, 수산화나트륨 50% 수용액 20ml을 함유하는 약 200ml 빙수와 함께 흔들어준다. 유기상을 묽은 중탄산나트륨 냉각용액 및 염수로 세척하여, 탈수 및 감압 농축한다. 초산에틸로서 용리시키면서, 잔사를 실리카 겔 크로마토그라피하면 표제의 화합물 0.35g이 생성한다. R_f0.43(초산에틸중의 실리카 겔 판상의 TLC), NMR피크 : 5.58-5.80, 3.68, 3.29-3.50, 및 0.84-0.90δ. MS피크 : 542, 527. 3211 ,443, 425 및 353.

[실시예 14]

5-옥사-17,18-데하이드로-PGF_1α메틸 에스테르(일반식 XXVⅢ ; Q₁은

; R₁은 메틸 ; R₂,R₃,R₄및 R₅는 수소; 그리고 ∼은 α위치)

챠트 B 참조 : 실시예 1,2및 3의 공정을 반복수행하되, 실시예 1의 일반식 LXXⅢ의

-락톨 출발물질 대신 준비예 6의 일반식 LXXⅡ 표제 화합물을 사용하여 수행하면 일반식 XXVⅢ의 표제 화합물이 얻어진다.

[실시예 15]

5-옥사-PGF_1α, 15-메틸에테르, 메틸에스테르(일반식 XXVⅡ : C_gH_2g는 트리메틸렌; Q₁은

;R₁메틸 R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉은 수소 ; 그리고 ∼는 α위치).

챠트 B 참조 : 실시예 1,2 및 3의 공정을 반복수행하되, 실시예 1의 일반식 LXXⅢ

-락톨 출발물질 대신 준비예 7의 일반식 LXXXⅡ의 표제 화합물을 사용하여 수행하면, 일반식 XXVⅡ 표제 화합물이 생성된다.

[실시예 16]

(15S)-15-메틸-5-옥사-PGF_1α, 메틸 에스테르(일반식 XXVⅡ : C_gH_2g는 트리메틸렌; Q₁은

; R₁은 메틸 ; R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉은 수소 ; 그리고 ∼은 α위치임). 또한, (15R)-15-메틸-5-옥사-PGF_1α, 메틸 에스테르(일반식 XXVⅡ ; Q₁은

).

a). 챠트 B 참조. 실시예 1,2 및 3의 공정을 반복수행하되, 실시예 1의 일반식 LXXⅢ의

-락톨 출발물질 대신, 준비예 8의 일반식 LXXXVⅡ 표제화합물을 사용하여 수행하면, 일반식 XXVⅡ의 표제화합물이 15R 및 15S 이성체의 혼합물로 얻어진다.

b). 한편, 일반식 LXXXVI의

-락톤 비스(테트라하이드로피라닐 에테르)는 다음과 같이 대응하는 일반식 LXXIV 화합물로 직접 변환된다.

일반식 LXXXVI의 5a-하이드록시-213「C3RS)-3-메틸-[(테트라하이드로피란)-2-일)옥시]-트랜스-1옥테닐」-3α-[(테트라하이드피란-2-일)옥시]-시클로펜란-1α-아세틱에시드,

-락톤(25.9g)을150ml의 디메틸에테르에 가하고, 이어서 500ml의 에테르중의 리튬알루미늄하이드라이드(3.0g)의 교반 슬러리를 20분간에 걸쳐 이에 첨가한다. 혼합물을 약 25℃에서 1.5시간 교반하고, 0℃로 냉각한다. 이어, 20ml 테트라하이드로푸란중의 4.5ml 물과 4.5ml 15% 수산화나트륨 수용액 및 마지막으로 5.0ml의 물을 차례로 주의깊게 이에 첨가한다. 황산마그네슘을 통하여 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압농축하면, 일반식 LXXIV의 화합물 25.7g이 생성된다. NMR피크 : 5.40-5.63, 4.701 .30 및 1.23δ; R_f0.35(초산에틸중의 실러카 겔 상에서의 TLC).

c). 다음은, 일반식 LXXV의 (15RS)-15-메틸-5-옥시-PGF_1α, 에틸 에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르)를 제조한다. b단계의 생성물(25.7g)을 100ml 무수 테트라하이드로푸란에 용해시켜 얻은 용액에 -15℃에서 교반하면서, 29, 6ml의 1.6M.n-부틸리튬/헥산을 첨가한다. 혼합물을 5분간 교반하고, 100ml의 헥사메틸 포스조르아미드 및 이에 이어서 15ml의 트리메틸 오르토-4-브로모 부티테이트를 첨가한다. 혼합물을 약 25℃에서 20시간동안 교반하고, 600ml 에테르 및 600ml의 물과 함께 진탕한다. 유기상을 염수로 세척하여, 탈수 및 감압 농축한다. 잔사를 0℃에서 250ml의 메탄올에 취하여 10방울의 농염산을 함유하는 50ml 냉수로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하고 250ml 에테르, 250ml의 디클로로메탄 및 600ml의 염수와 함께 진탕한다. 유기상을 염수로 세척하여, 탈수 및 감압 농축한다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하면 일반식 LXXV의 생성물 12.9g이 생성된다. NMR피크 : 5.37-5.61, 4.69, 3.67, 3.45, 1.22 및 1.3δ , 그리고 0.50(50%초산에틸 스켈리솔브 B중의 실리카 겔 상에서의 TLC).

d) 마지막으로, 일반식 XXVⅡ의 표제화합물은 다음과 같이 얻어진다. 단계 C의 생성물(8.0g), 100ml의 초산 및 50ml의 혼합물을 40℃에서 4시간 교반한다. 혼합물을 400ml의 냉 초산에틸 및 100ml의 50%수산화나트륨 수용액과 400ml의 얼음물과 함께 진탕한다. 유기층을 염수로 세척하여 탈수 및 감압 농축한다. 잔사를, 600g의 실리카 겔을 사용하고, 5ℓ의 아세톤-디클로로메탄(1 : 1) 및 이에 이어서 1ℓ의 아세톤으로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그라피하여, 15R 및 15S 이성체를 분리시킨다. 처음 1ℓ의 용리액을 폐기하고, 크기 100ml 유분들을 모은다. 유분 5-7은 15R 이성체 0.5g을 생성한다. NMR피크 : 5.43-5.64, 3.68, 3.48 및 1.27 ; 0.42(아세톤-디클로로메탄(1 : 1)중의 실리카 겔 상에서의 TLC), MS피크 : 602. 3880, 587, 531, 512, 497, 459, 422, 332, 217 및 213. 유분 28-40은 15S 이성체 0.3g을 생성한다. NM피크 : 5.41-5.57, 3.68, 3.48 및 1.27 δ ; R_f0.34(아세톤-디클로로메탄(1 : 1)중의 실리카 겔 상에서의 TLC), MS피크 : 602. 3885, 587, 531, 512, 497, 459 및 441.

[실시예 17]

(15S)-15-메틸-5-옥사-PGE₁, 메틸 에스테르(일반식 XXI : C_gH_2g는 트리메틸렌; Q₁은

; R₁은 메틸 ; 그리고 R₂₁,R₃,R₄,R₅,R₈및 은 수소). 또한 (15R)-15-메틸-5-옥사-PGE, 메틸에스테르(일반식 XXI : Q₃은 ).

a) 먼저 (15S)-15-메틸-5-옥사-PGF_1β, 메틸 에스테르, 11-트리메틸실릴 에테르를 제조한다. 실시예 16의 일반식 XXVⅡ의 15S 이성체(0.4g) 20ml의 아세톤에 가하고 -45℃에서 교반하면서 2.0ml의 N-트리메틸실릴디에틸아민으로 처리한다. 혼합물을 -43℃에서 2.5시간동안 교반한 다음, -78℃로 예냉한 150ml 에테르로 희석한다. 용액을 즉시 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 탈수 및 감압 농축하면 11-트리메틸실린 에테르, 0.5g이 생성한다. R_f0.35(50% 초산에틸/헥산중의 실리카 겔 상에서의 TLC).

b) 상기 11-트리메틸실릴 에테르를, 약 10℃로 예냉된 0.835g의 삼산화크롬과 1.36ml 피리딘으로부터 30ml의 디클로로메탄중에서 제조한 콜린스 시약(Collins reagent)으로서 산화시킨다. 혼합물을 25℃에서 30분간 교반하고 여과한다. 여과액을 농축하면 (15S)-15-메틸-5-옥사-PGE₁, 메틸 에스테르, 11-트리메틸실릴 에테르 0.41g이 생성된다. R_f0.53(헥산중 실리카 겔 상에서와 TLC).20ml의 메탄올, 10ml 물 및1ml 초산중에서 0-25℃의 온도하에 이 생성물을 가수분해한 후, 중탄산나트륨 수용액과 염수로 세척하여, 탈수 및 농축하면 15S의 표제 생성물 0.29g이 생성한다. 실리카 겔 크로마토그라피를 수행한 후, 0.12g의 (15S)-15一메틸-5-옥사-PGE₁, 메틸에스테르가 얻어진다. NMR피크 ; 5.60-5.73, 3.68, 3.40 및 1.31δ ; R_f0.33(초산에틸중의 실리카 겔 상에서의 TLC); 질량스펙트라 피크 : 528. 3285, 513, 457, 438, 384, 367, 348 및 101.

c) 상기 a 및 b단계의 공정을 반복수행하되, 실시예 16의 일반식 XXVⅡ 화합물의 15R 이성체(0.49g)을 사용하여 수행하면, 대응하는 11-트리메틸실릴 PGF_1α,및 PGE₁화합물이 얻어지고 마지막으로(15R)-15-메틸-5-옥사-PGE₁, 메틸에스테르, 0.15g이 생성된다. NMR피크 : 5.60-5.72, 3.68, 3.40, 및 1.30δ ; R_f0.41(초산에틸중 실리카 겔 상에서의 TLC); 질량 스펙트라 피크 : 528. 3338, 513, 457, 438, 423, 367, 348, 313, 249 및 101.

[실시예 18]

5-옥사-13,14-디하이드로-PGF_1α메틸에스테르(일반식 XXIX : C_gH_2g는 트리메틸렌 ; Q₁은

; R₁은 메틸 ; R₂, R₃, R₄, R₅, R₈및 R₉은 수소 ; 그리고 ∼는 α위치임)

5-옥사-PGF_1α메틸 에스테르(실시예 3, 100㎎)를 10ml 초산에틸에 용해시켜 얻은 용액을 목탄상5% 팔라디움(15㎎)의 존재하에 25℃ 및 약 1atm.의 압력에서 수소와 함께 진탕하고, 일당량의 수소가 흡수되면 이 수소화반응을 중단한 다음, 여과에 의해 촉매를 제기한다. 여과애을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하면 표제의 화합물이 생성된다.

[실시예 19]

5-옥사-11-데옥시-PGF_1α, 메틸에스테르(일반식 XXX : C_gH_2g는 트리메틸렌; Q₁은

; R₁은 메틸 ; R₂, R₃, R₄, R₅, R₈및 R₉은 수소 ; 그리고 ∼는 α위치임)

실시예 1,2 및 3의 공정을 반복하되, 실시예 1의 일반식 LXXⅢ의

-락톨 출발물질 대신, 준비예 9의 일반식 CVI의 표제화합물을 사용하여 수행하면, 일반식 XXX의 표제화합물이 생성된다.

[실시예 20]

5-옥사-11-데옥시-17,18-데하이드로-PGF_1α, 메틸 에스테르(일반식 XXXI ; Q₁은

; R₁은 메틸 ; R₂, R₃, R₄및 R₅는 수소; 그리고 ∼은 α위치).

실시예 1,2 및 3의 공정을 반복하되, 실시예 1의 일반식 LXXⅢ

-락톨 출발물질 대신 준비예 10의 일반식 CVⅡ의 표제화합물을 사용하여 수행하면, 일반식 XXXI의 화합물이 생성된다.

[실시예 21]

5-옥사 PGE₁-형 화합물

실시예 6의 공정을 반복하되, 그 실시예의 5-옥사-PGF_1α, 메틸 에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르)대신, 본 명세서 실시예들로부터 입수가능한 적절한 5-옥사PGF_1α-형 화합물들을 사용하며 수행하면, 예컨대 다음과 같은 5-옥사 PGE₁-형 화합물들이 얻어진다. 5-옥사-17,18-데하이드로-PGE₁, 메틸에스테르(일반식 XXⅡ)

5-옥사-11-데옥시 -PGE₁, 메틸 에스테르(일반식 XX1V)

5-옥사-11-데옥시 -17,18-데하이드로- PGE₁메틸에스테르(일반식 XXV)

[실시예 22]

5-옥사 PGF_1β-형 화합물

실시예 7의 공정을 반복하되, 그 실시예의 5-옥사-PGE₁, 메틸에스테르 대신, 본 명세서 실시예들로부터 입수가능한 적절한 5-옥사-PGE₁-형 화합물을 사용하여 수행하면, 예컨대 다음과 같은 화합물들이 얻어진다.

16,16-디메틸-5-옥사-PGF_1β, 메틸 에스테르(일반식 XXVⅡ)

5-옥사-17,18-데하이드로-PGF_1β, 메틸에스테르(일반식 XXXVⅢ)

5-옥사-PGF_1β,15-메틸에테르, 메틸에스테르(일반식 XXVⅡ)

5-옥사-11-데옥시-PGF_1β, 메틸에스테르(일반식 XXX)

5-옥사-11-데옥시-17,18-데하이드로-PGF_1β,메틸에스테르(일반식 XXXI)

[실시예 23]

5-옥사 PGE₁-형 화합물

실시예 8의 공정을 반련하되, 그 실시예의 5-옥사-PGE₁, 메틸 에스테르 대신, 본 실시예들로부터 입수 가능한 적절한 5-옥사 PGE₁-형 화합물을 사용하여 수행하면, 예컨대 다음과 같은 화합물들이 얻어진다.

16,16-디메틸-5-옥사-PGA₁메틸 에스테르(일반식 XXXⅢ)

5-옥사-17,18-데하이드로-PGA₁, 메틸 에스테르(일반식 XXXIV)

15(S)-15-메틸-5-옥사-PGA₁, 메틸 에스테르(일반식 XXXⅢ)

15(R)-15-메틸-5-옥사-PGA₁, 메틸 에스테르(일반식 XXXⅢ)

5-옥사-13,14-디하이드로-PGA₁, 메틸 에스테르(일반식 XXXV)

[실시예 24]

5-옥사 PGB₁-형 화합물

실시예 9의 공정을 반복하되, 그 실시예의 5-옥사-PGE₁, 메틸 에스테르 대신, 본 명세서 실시예들로부터 입수가능한 적절한 5-옥사 PGE₁-형 화합물을 사용하여 수행하면, 예컨대 다음과 같은 화합물들이 얻어진다.

16,16-디메틸-5-옥사-PGB₁(일반식 XXXVI)

5-옥사-17,18-데하이드로-PGB₁(일반식 XXXVⅢ)

15(S)-15-메틸-5-옥사-PGB₁(일반식 XXXVI)

15(R)-15-메틸-5-옥사-PGB₁(일반식 XXXVI)

5-옥사-13,14-디하이드로-PGB₁(일반식 XXXVⅢ)

[실시예 25]

5-옥사-13,14-디하이드로 PG₁-형 화합물 실시예 18의 공정에 따라, 본 명세서 실시예들로부터 입수 가능한 각종 5-옥사 PG₁형 화합물들 또는 이들의 산 또는 에스테르 형태중 어느 하나는 대응하는 5-옥사-13,14-디하이드로 PG₁-형 화합물로 환원된다. 즉, 다음과 같은 5-옥사 PG₁형 화합물들 및 이들의 메틸에스테르로부터 ;

5-옥사- PGE₁

5-옥사-PGF_1β

5-옥사-PGB₁

16,16-디메틸-5-옥사-PGF_1α

15(S)-15-메틸-5-옥사-PGF_1α

15(R)-15-메틸-5-옥사-PGF_1α

15(S)-15-메틸-5-옥사- PGE₁

5-옥사-11-데옥시-PGF_1α

5-옥사-11-데옥시-PGE₁

5-옥사-11-데옥시-PGF_1β

5-옥사-11-데옥시 -PGB₁

다음과 같은, 대응하는 5-옥사-13,14-디하이드로 PG₁-형 화합물들 및 이들의 메틸 에스테르가 얻어진다 :

5-옥사-13,14-디하이드로-PGE₁

5-옥사-13,14-디하이드로-PGF_1β

5-옥사-13,14-디하이드로-PGB₁

16,16-디메틸-5-옥사-13,14-디하이드로-PGF_1α

15(S)-15-메틸-5-옥사-13,14-디하이드로-PGF_1α

15(R)-15-메틸-5-옥사-13,14-디하이드로-PGF_1α

15(S)-15-메틸-5-옥사-13,14-디하이드로-PGE₁

5-옥사-11-데옥시-13,14-디하이드로-PGF_1α

5-옥사-11-데옥시-13,14-디하이드로-PGE₁

5-옥사-11-데옥시-13,14-디하이드로-PGF_1β

5-옥사-11-데옥시-13,14-디하이드로-PGB₁

[실시예 25A]

5-옥사-13,14-디하이드로-PGA₁, 메틸 에스테르(일반식 XXXV : Q₁은

, C_gH_g2는 트리메틸렌; R₁은 메틸 ; 그리고 R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소임)

PGA₁화합물들을 13,14-디하이드로 PGA₁화합물들로 환원시키기 위하여서는 디이미드(diimide)를 사용한다. 참고 : 반 타멜른(Van Tame1en)의 수인의 미국화학회지(J. Am. Chem. Soc) 83,3726 (1961) 및 휘서(Fieser)외 수인의 "Topics in Organic Chemistry" 미국뉴욕 라인홀드 출판사 간행, 452-434페이지(1963). 디소디움 아조디포르메이트(50㎎)를 5ml의 순수에탄올에 가하여 얻은 현탁액을, 별도로 5-옥사-PGA₁, 메틸 에스테르(실시예 8, 50㎎)를 10ml의 순수에탄올에 용해시켜 교반한 용액에 질소기권하에 25℃에시 첨가한다. 혼합물에 빙초산을 가하여 가하여 산성으로 만든 다음, 25℃에서 질소기권하에 8시간 교반한다. 형성되는 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르와 물(1 : 1)의 혼합물과 혼합한다. 디에틸 에테르층을 분리, 탈수, 농축하면 표제의 화합물이 생성된다.

[실시예 26]

5-옥사-PGB₁메틸 에스테르(일반식 XXXVI : C_gH_2g는 트리메틸렌 Q₁은

, R₁은 메틸, R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소)

디아조메탄(약 50% 과잉)을 디에틸 에테르(25ml)에 용해시켜 얻은 용액을 메탄올과 디에틸 에테르의 1 : 1 혼합액 25ml중의 5-옥사-PGB₁(실시예 9, 50㎎)의 용액에 가하고, 혼합물을 25℃에서 5분간 방치한 다음, 농축하면 표제의 화합물이 얻어진다.

실시예 26의 공정에 따라, 본 명세서 기재의 기타 특정 5-옥사 PGB-형, PGA-형, PGE-형, 및 PGF-형 유리산 각각은 대응하는 메틸 에스테르로 전환된다.

또한 실시예 26의 공정에 따르되, 디아조메탄 대신, 디아조에탄, 디아조부탄, 1-디아조-2-에틸헥산 및 디아조시클로헥산 등을 사용하여 수행하면, 대응하는 5-옥사-PGA₁의 에틸, 부틸, 2-에틸헥실, 및 시클로헥실 에소테르가 각각 얻어진다. 동일 방법으로, 본 명세서 기재의 기타 특정 5-옥사 PGB-형, PGA-형, PGE-형, 및 PGF형, 유리산들은 대응하는 에틸, 부틸 2-에틸헥실 및 시클로헥실 에르테르로전환된다.

[실시예 27]

5-옥사-PGE₁메틸 에스테르 디아세테이트

무수초산(5ml)과 피리딘(5ml)을 5-옥사-PGE₁메틸 에스테르(실시예 6, 20㎎)의 혼합하고, 혼합물을 0-25℃에서 5-15시간동안 방치한 다음, 0℃로 냉각하여, 50ml의 물로 희석하고, 5% 염산을 가하여 pH 1까지 산성화 한다. 이 혼합물을 초산에틸로서 추출하고, 추출물을 5% 염산, 5% 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척하여, 탈수 및 농축시키면, 표제의 화합물이 생성된다.

실시예 27의 공정을 반복하되, 무수초산 대신 무수 프로피온산, 무수 이소부티르산, 및 무수 헥사노산을 사용하여 수행하면, 대응하는 5-옥사-PGE₁메틸 에스테르의 디프로피오네이트, 디이소부티레이트, 및 디헥사노에이트 유도체들이 얻어진다.

또한 실시예 27의 공정을 반복하되, 5-옥사-PGE₁화합물 대신 5-옥사-PGF_1α및 5-옥사-PGF_1β화합물을 사용하여 수행하면, 대응하는 5-옥사-PGF 화합물들의 트리아세테이트 유도체가 얻어진다.

또한 실시예 27의 공정에 따라, 앞서 규정된 5-옥사 PGE-형, PGF-형, PGA-형 및 PGB-형 에스테르 및 유리산 각각은 대응하는 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트 및 헥시노에이트류로 변환되며, 이때 PGE1-형 및 11-데옥시-PGF-형 유도체들은 디알카노에이트, PGF-형 유도체는 트리알카노에이트, 그리고 PGA-형, PGB-형 및 11-데옥시-PGE-형 유도체는 모노알카노에이트가 된다.

[실시예 28]

5-옥사-PGE₁, 메틸에스테르로부터 5-옥사-PGE₁

먼저 플랙스카우라 호모말라로부터 에스테라제 조성물을 제조한다(참조 : W. P. Schneider외 수인의 J. Am. Chem. Soc. 94, 2122(1972)), 갓 채집한 플랙스카우라 호모말라(Espar), 1972, S형의 군체 조각(10kg)을 가장 긴 치수가 3mm미만이 되도록 잘게 절단한 다음, 약세 용적(20ℓ)의 아세톤과 혼합하고, 혼합물을 25℃에서 약 1시간 교반한다. 고체를 여과 분리하여, 1-2ℓ의 아세톤으로 세척, 풍건하고, 최종적으로 거친 효소분말로서 약 -20℃에 자장한다.

상기 분발(2.5g)을 25ml의 물에 가하여 얻은 현탁액을, 별도로, 인산을 가해 미리 pH6으로 산성화시킨 약 0.8ml의 에탄올중의 5-옥사-PGE₁, 메틸에스테르(실시예 6, 0.5g)의 용액과 혼합한다. 혼합물을 약25℃에서 24시간동안 교반한 다음, 50ml의 아세톤을 가하고, 혼합물을 잠시 교반하여 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축한다. 수성 잔사에 구연산을 가해 pH 3.5로 산성화하고, 디클로로 메탄으로 추출한다. 전체 추출물을 감압하에 농축하면 표제의 화합물이 생성된다.

실시예 28의 공정을 반복하되, 그 실시예의 메틸 에스테르 대신, 본 명세서에 명시한 5-옥사 PG 화합물들의 메틸 에스테르를 사용하여 수행하면, 대응하는 유리산들 예컨대 다음과 같은 산들이 얻어진다 :

5-옥사-PGF_1α

5-옥사-PGF_1β

5-옥사-PGA₁

5-옥사-16,16-디메틸-PGF_1α

5-옥사-16,16-디메틸-PEE₁

5-옥사-17,18-데하이드로-PGF_1α

5-옥사-PGF_1α, 15-메틸 에테르

(15 S )-15-메틸-5-옥사-PGF_1α

5-옥사-13,14-디하이드로-PGF_1α

5-옥사-11-데옥시-PGF_1α및

5-옥사-11-데옥시 -17,18-데하이드로-PGF_1α.

[실시예 29]

5-옥사-PGE, 나트륨염

5-옥사-PGE₁(실시예 28, 100㎎)을 물-에탄올(1:1)의 혼합물 50ml에 용해시켜 얻은 용액을 5℃로 냉각하고, 등그람분자량의 0.1N 수산화 나트륨 수용액을 가해 중화한다. 용액을 농축시키면 표제의 화합물이 생성된다.

실시예 29의 공정을 반복하되, 수산화나트륨 대신 수산화칼륨, 수산화칼슘, 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드, 및 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드를 사용하여 수행하면 대응하는 5-옥사-PGE₁의 염들이 얻어진다.

또한, 실시예 29의 공정에 따라서, 본 명세서 기재의 5-옥사 PGE-형, PGF-형, PGA-형, 및 PGB-형 산들은 각각 나트륨, 칼륨, 칼슘, 테트라메틸암모늄 및 벤질트리메틸암모늄 염으로 변환된다.

[실시예 30]

2-{2β-「(3S)-5-페닐-3-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-펜테닐」-5α-하이드록시-3α-[(테트라하이드로피린-2-일)옥시]-1α-시클로펜틸}에탄올(일반식 LXXIV : Q₃는

, R₁₃은 THP, 그리고 R₁₄는

챠트 B 참조

일반식 LXXⅡ의 2β-「(3S)-5-페남-3-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-펜테닐」-5α-하이드록시-3α-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1α-시클로펜탄 아세트알데히드,

-락틀(제조예 11, 7.5g)과 60ml의 95% 에탄올의 혼합물을 0℃에서 교반하면서 12ml의 물중의 소디움 보로하이드라이드(0.75g)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음, 200ml의 초산에틸과 20ml의 물 및 150ml의 염수와 함께 진탕한다. 유기층을 염수로 세척하여, 탈수 및 감압하여 농축한다. 스켈리솔브 중의 75-100% 초산에틸을 용리재로하여 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그라피하면, 표제의 화합물 4.8g이 생성된다. R_f0.40(초산에틸중의 실리카겔 판상에서의 TLC). NMR피크 : 7.21, 5.38-5.68, 그리고 4.69δ.

[실시예 31]

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노트 PGF_1α, 메틸 에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르) (일반식 LXXV : Q₃는

, R₂, R₃, R₄및 R₅는 수소, R₁₃은 THP이고 R₁₄는

챠트 B 참조

일반식 LXXIV의 2-{2β-「(3S)-5-페닐-3-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-트랜스-1-펜테닐-5α-하이드록시-3α-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1α-시클로펜틸} 에탄올(실시예 30, 4.4g)을 20mI의 테트라하이드로푸란에 용해시켜 얻은 용액을 -15℃에서 교반하면서 5.8ml의 1.6Mn-부틸리튬으로 2분간에 걸쳐 처리한다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한다음, 20ml의 헥사메틸포스포르아미드 및 4ml의 트리메틸 오르토-4-브로모부티레이트(제조예 1)로서 처리한다. 혼합물을 약 25℃에서 6시간 교반한 후, 디메틸에테르 및 물과 함께 진탕한다. 유기상을 염수로 세척하여 탈수 및 감압하에 농축시킨다.

오르토 에스테르를 함유하는 잔사를 0℃에서 60ml의 메탄올에 용해시키고, 2방울의 농염산을 함유하는15ml의 냉수로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한고, 200ml의 디메틸 에테르, 50ml의 디클로로메탄 및 200ml의 염수와 함께 진탕한다. 유기상을 염수로 세척하여, 탈수 및 감압 농축한다. 스켈리솔브 B중의 50-75%의 초산에틸로서 용리시키면서 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그라피하면, 표제의 화합물 2.25g이 생성한다. R_f0.56(스켈리솔브 B중 75% 초산에틸중의 실리카겔 판상에서의 TLC). NMR 피크 : 7.2, 5.37-5.69, 54.70 및 3.6 δ.

[실시예 32]

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_1α, 메틸에르테르(일반식 XLVⅡ : C_jH_2j는 메틸렌, Q₁은

, R₁은 메틸, R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소, S는 0; 그리고∼는 α위치).

챠트 B 참조

일반식 LXXV의 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노트-PGF_1α, 메틸에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐에테르) 실시예 31,1.2g)를 40ml의 초산, 20ml의 물 및 6ml의 테트라하이드로푸란에 가하여 얻은 혼합물을 40℃에서 4시간 교반한다. 혼합물을 초산에틸로서 희석하고, 유가상을 묽은 수산화나트륨 냉용액, 물 및 염수의 차례를 세척하여 탈수 및 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피하면 표제의 화합물 0.45g이 생성한다. R_f0.29(초산에틸중 5% 에탄올중의 실리카겔 판상에서의 TLC).

NMR 피크 : 7.21, 5.40-5.68, 3.63 및 3.33 3.52δ.

[실시예 33]

일반식 XLVⅡ의 범위에 속하는 5-옥사 페닐-치환 PGF_1α-형 화합물들.

실시예 30-32의 공정을 반복수행하되, 실시예 30의 준비에-11

-락톨 출발물질 대신, 준비예 11 및 이에 이어 명시된 적절한 일반식 MXXⅡ

-락톨류 각각을 사용하여 수행하면, 대응하는 5-옥사 페닐-치환 PGF_1α-형 화합물들이 식중의 Q₁이

또는

중 어스 하나인 광학활성 및 라세미의 양자의 형태로 얻어지며, 이에는 다음과 같은 그들의 메틸 에스테르가 포함된다.

5-옥사-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α

5-옥사-16(p-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α

5-옥사-16-(o,p-디클로로페페)-18,19,20-트리노르-PGF_1α

5-옥사-16-플루오로-16-(p-톨릴)-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α

5-옥사-16-부틸-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α

5-옥사-17-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-18,19,20-트리노르-PGF_1α

5-옥사-16-에틸-17(m-메톡시페닐)-18,19,20-트리노르-PGF_1α

5-옥사-16,16-디플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_1α

5-옥사-18-페닐-19,20-디노르-PGF_1α

5-옥사-18-(p-클로로페닐 )-19,20-디노르-PGF_1α

5-옥사-18-(p-톨릴)-19,20-디노르-PGF_1α

5-옥사-18-(2-클로로-4-톨릴)-19,20-디노르-PGF_1α

5-옥사-16-에틸-18-(2,4-키실릴)-19,20-디노르-PGF_1α

5-옥사-19-페닐-20-노르-PGF_1α

5-옥사-16,16-디메틸-19-페닐-20-노르-PGF_1α

5-옥사-16-헵틸-18-페닐-19,20-디노르-PGF_1α

5-옥사-20-페닐-PGF_1α

5-옥사-20-벤질-PGF_1α

5-옥사-17-페닐-17-프로필-20-에틸-PGF_1α

[실시예 34]

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁, 메틸 에스테르(일반식 XXXIX : C_jH_2j은 메틸렌; Q₁은

, R₁은 메틸; R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소; 그리고 S 는 0이다).

챠트 C 참조

먼저 중간화합물인 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁, 메틸에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐에테르)를 제조한다. 일반식 LXXV의 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트티노르 PGF_1α, 메틸 에스테르, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르)(실시예 31, 1.05g)의 용액을 죤스 시약으로 산화하여 목적하는 중간화합물로 전환시킨다. 0.9g, R_f0.23(30% 초산에틸/스켈리솔브 B 중의 실리카 겔 판상에서의 TLC).

이어서 상기 중간화합물을 실시예 32의 공정에 따라 가수분해하고 실리카 겔 크로마토그라피하면 표제의 화합물 0.45g이 생성된다. R_f0.48(5% 에탄올/초산에틸 중의 실리카겔 판상에서의 TLC). NNM피크 : 1.22, 5.55-5.70, 3.61 및 3.24-3.48δ.

[실시예 35]

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_1α, 메틸 에스테르(일반식 XLVⅡ : C_jH_2j는 메틸렌; Q₁은

, R₁은 메틸;R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소; S는 0이고, ∼는 α-위치임).

챠트 C 참조

일반식 XXXIX의 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE_1α, 메틸에스테르(실시예 34, 0.2g)를 6ml의 메탄올중에서 교반하면서, 0.5ml의 물 중의 50㎎의 소디움 보로하이드라이드의 용액으로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음, 100ml 초산에틸로서 희석하고, 유기상을 염수로 세척하여, 탈수 및 감압 농축한다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하면 표제의 화합물이 분리 수득된다.

[실시예 36]

5-옥사-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α, 메틸 에스테르(일반식 L₁; Q₁은

, R₁은 메틸; R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소; S는 0이고, ∼는 α위치임).

실시예 30, 31 및 32의 공정을 반복수행하되, 실시예 30의 일반식 LXXⅡ Υ-락톨 출발물질 대신, 준비예 12의 일반식 LXXII 표제 화합물을 사용하여 수행하면, 일반식 L₁의 표제 화합물이 얻어진다.

[실시예 37]

일반식 L₁의 범위에 속하는 5-옥사 16-펜옥시 PGF_1α-형화합물

실시예 30,31 및 32의 공정을 반복 수행하되, 실시예 30의 준비예-12 Υ-락톨 출발물질 대신, 준비예 12 및 이에 이어 명시한 적절한 일반식 LXXⅡ γ-락톨류 각각을 사용하여 수행하면, 식중의 Q₁이

또는

중의 어느 하나인 대응하는 5-옥사 16-펜옥시 PGF_1α-형 화합물들이 광학활성 및 라세미 양자의 형태로 생성된다. 이를 예시하면 다음과 같고 이에는 이들의 메틸에스테르가 포함된다 :

5-옥사-16-(P-플루오로 펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α,

5-옥사-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-PGF_1α

5-옥사-16-메틸-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-PGF_1α

5-옥사-16-펜옥시-19,20-디노르-PGF_1α,

5-옥사-16-에틸-16-펜옥시-19,20-디노르-PGF_1α,

5-옥사-16-메틸-16-펜옥시-19,20-디노르-PGF_1α,

5-옥사-16-(P-톨릴옥시)-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α,

5-옥사-16-(P-플루오로펜옥시)-18,19,20-트리노르-PGF_1α,

5-옥사-16-메틸-16-(O, P -디클로로펜옥시)-18,19,20-트리노르-PGF_1α,

5-옥사-16-(α,α,α-트리플루오로-P-톨릴옥시)-19,20-디노르-PGF_1α,

[실시예 38]

5-옥사-11-데옥시-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_1α, 메틸에스테르(일반식 XLIX : Q₁은

, R₁은 메틸; R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소; S는 0이고, ∼은 α-위치임).

실시예 30,31,32의 공정을 반복수행하되, 실시예 30의 일반식 LXXⅡ Υ-락톨 출발물질 대신, 준비예 13의 일반식 CVI의 표제화합물을 사용하여 수행하면, 표제의 화합물이 생성된다.

[실시예 39]

5-옥사-11-데옥시-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α, 메틸에스테르(일반식 LⅡ; Q₁은

; R₁은 메틸; R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소; S는 0이고; ∼는 α-위치).

실시예 30,31 및 32의 공정을 반복수행하되, 실시예 30의 일반식 LXXⅡ의 Υ-락톨 출발물질 대신, 준비예 14의 일반식 CVI 표제화합물을 사용하여 수행하면, 표제의 화합물이 생성된다.

[실시예 40]

5-옥사 17-페닐 및 16-펜옥시 PGE₁-형 화합물들.

실시예 34의 공정을 반복수행하되, 그 실시예의 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_1α, 메틸에스테르 대신, 11,15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르) 대신, 본 명세서 실시예들로부터 입수가능한 적절한 대응 화합물들을 사용하여 수행하면, 예컨대 다음 화합물들이 얻어진다.

5-옥사-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGE₁, 메틸 에스테르(일반식 XLⅢ).

5-옥사-11-데옥시-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁, 메틸 에스테르(일반식 XLI),

5-옥사-11-데옥시-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGE₁, 메틸 에스테르(일반식 XLV).

[실시예 41]

5-옥사 17-페닐 및 16-펜옥시 PGF_1α-형 화합물들.

실시예 35의 공정을 반복 수행하되, 그 실시예의 5-옥사 PGE₁-형 화합물 대신, 본 명세서 실시예들로부터 입수 가능한 대응하는 적절한 화합물들을 사용하여 수행하면, 예컨대 다음과 같은 화합물들이 얻어진다 :

5-옥사-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1β(일반식 LI),

5-옥사-11-데옥시-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_1β(일반식 XLIX),

5-옥사-11-데옥시-16-펜옥시-17,18,19,20-데트라노르-PGF_1β(일반식 LⅢ).

[실시예 42]

5-옥사-13,14-디하이로-17-페닐- 18,19,20 -트리노르-PGF_1α, 메탈 에스테르(일반식 XLVⅢ : C_jH_2j은 트리메틸렌; Q₁은

; R₁은 메틸; R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소; S는 0이고, ∼는 α-위치임).

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_1α, 메틸 에스테르(실시예 32, 100㎎)를 10ml의 초산에틸에 용해시켜 얻은 용액을 목탄상 5% 팔라디움(15㎎)의 존재하에 약 1atm 및 25℃의 조건에서 수소와 함께 흔들어 준다. 1당량의 수소가 흡수되면, 수소화반응을 중단하고 촉매릍 여과 제거한다. 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하면 표제의 화합물이 생성된다.

[실시예 43]

5-옥사-13,14-디하이드로 17-페닐 및 16-펜옥시 PG₁-형 화합물들.

본 명세서 실시예들에서 입수할 수 있는 각종 5-옥사 17-페닐 또는 16-펜옥시 PG₁-형 화합물들은 실시예 42의 공정에 따라 환원되어 대응하는 5-옥사-13,14-디하이드로 PG₁-형 화합물들로 변환된다. 즉, 다음과 같은 화합물들과 그들의 메틸 에르테르로부터;

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_1β

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르- PGB₁

5-옥사-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α

5-옥사-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGE₁

5-옥사-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1β

5-옥사-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGB₁

5-옥사-11-데옥시-17-페닐-18,19,20-트리노르PGF_1α

5-옥사-11-데옥시-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁

5-옥사-11-데욱시-17-페널-18,19,20-트리노르-PGF_1β

5-옥사-11-데옥시-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGB₁

5-옥사-11-데옥시-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α

5-옥사-11-데옥시-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGE₁

5-온사-11-데옥시-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1β

5-옥사-11-데옥시-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGB₁

다음과 같은 대응하는 5-옥사-13,14-디하이드로 PG₁- 형 화합물들 및 그들의 에스테르가 얻어진다.

5-옥사-13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁

5-옥사-13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_1β

5-옥사-13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGB₁

5-옥사-13,14-디하이드로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α

5-옥사-13,14-디하이드로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGE₁

5-옥사-13,14-디하이드로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1β

5-옥사-13,14-디하이드로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGB₁

5-옥사-11-데옥시-13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_1α

5-옥사-11-데옥시-13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁

5-옥사-11-데옥시-13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_1β

5-옥사-11-데옥시-13,14-디하이드르-17-페닐-18,19,20-트리노르- PGB₁

5-옥사-11-데옥시-13,14-디하이드로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α

5-옥사-11-데옥시-13,14-디하이드르-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGE₁

5-옥사-11-데옥시-13,14-디하이드로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1β

5-옥사-11-데옥시-13,14-디하이드로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGB₁

[실시예 43A]

5-옥사-13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGA₁(일반식 LVI; Q₁은

; C_jH_2j는 메틸렌; R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소; 그리고 S는 0이다).

디소디움 아조디포르메이트(50㎎)를 5ml 순수 에탄올에 가하여 얻은 현탁액을, 별도로 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGA₁(50㎎)을 10ml 순수 에탄올에 가하여 교반한 용액에 질소하에 25℃에서 가한다. 혼합물에 빙초산을 가하여 산성화한 다음, 질소기권하에 25℃에서 8시간 동안 교반한다. 형성되는 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 디에틸 에테르 및 물의 1 : 1 혼합물과 혼합한다. 디에틸 에테르 층을 분리하여, 탈수 및 농축하면 표제의 화합물이 생성된다.

본 명세서 실시예들로부터 입수할 수 있는 각종 5-옥사 치환페닐 또는 16-펜옥시 PGA₁-형 화합물들은, 실시예 43A의 공정에 따라 환원되어 대응하는 5-옥사-13,14-디하이드로 PGA₁-형 화합물들, 예컨대 5-옥사-13,14-디하이드로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGA₁으로 전환한다.

[실시예 44]

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGA₁, 메틸 에스테르(일반식 LV; C_jH_2j은 메틸렌, Q₁은

; R₁은 메틸; R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소; 그리고 S는 0이다).

챠트 H 참조. 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁, 메틸에스테르(실시예 34, 0.2g)를 빙초산(9ml)과 물(1ml)의 혼합물에 용해시켜 얻은 용액을 질소하에 60℃에서 18시간동안 가열한 다음, 빙초산과 물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그라피하면 표제의 화합물이 생성된다.

[실시예 45]

5-옥사 17-페닐 및 16-펜옥시 PGA₁-형 화합물들.

실시예 44의 공정을 반복수행하되, 그 실시예의 5-옥사 PGE₁-형 화합물 대신, 본 명세서 실시예들로부터 입수 가능한 적절한 대응하는 화합물을 사용하여 수행하면, 예컨대 다음과 같은 화합물들이 생성된다.

5-옥사-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGA₁메틸 에스테르(일반식 LVⅡ),

5-옥사-13,14-디하이드로 17-페닐-18,19,20, 트리노르-PGA₁, 메틸 에스테르(일반식 LVI),

5-옥사-13,14-디하이드로-16-펜옥시-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGA₁, 메틸 에스테르(일반식 LVⅢ).

[실시예 46]

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGB₁(일반식 LIX; C_jH_2j은 메틸렌; Q₁은

; R₁, R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는는 수소; S는 0임).

챠트 H 참조

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르PGE₁,메틸에스테르(실시예34, 0.2g)를 0.5g의 수산화칼륨을 함유하는 50%에탄올 수용액에 용해시켜 얻은 용액을 질소기권하에 25℃에서 10시간동안 보존한 다음, 용액을 10℃로 냉각하고, 10℃에서 3N, 염산을 가하여 pH1로 산성화한다. 형성되는 용액을 초산에틸로서 반복 추출하고, 전체 초산에틸 추출물을 수세한 후 염수로 세척하여, 탈수 및 농축하면, 표제의 화합물이 생성된다.

[실시예 47]

5-옥사 17-페닐 및 16-펜옥시 PGB₁-형 화합물들.

실시예 46의 공정을 반복수행하되, 그 실시예의 5-옥사 PGE₁-형 화합물 대신, 본 명세서 실시예들로부터 입수가능한 적절한 대응 화합물을 사용하여 수행하면, 예컨대 다음과 같은 화합물들이 생성된다.

5-옥사-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGB₁(일반식 LXI)

5-옥사-13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGB₁(일반식 LX)

5-옥사-13,14-디하이드로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGB₁(일반식 LXⅡ).

[실시예 48]

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGB₁, 메틸 에스테르(일반식 LIX; C_jH_2j은 메틸렌; Q₁은

, R₁은 메틸, R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는는 수소임).

디아조메탄(약 50%)을 디에틸 에테르(25ml)에 용해시켜 얻은 용액을, 별도로 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGB₁(실시예 47, 50㎎)을 메탄올과 디에틸 에테르(1 : 1) 혼합물에 용해시켜 얻은 용액에 첨가한다. 혼합물을 25℃에서 5분간 방치한 다음, 농축하면 표제화합물이 생성된다.

본 명세서에 명시한 각각의 기타 특정 5-옥사 페닐-또는 펜옥시-치환 PGB-형, PGA-형, PGE-형, 및 PGF-형 유리산들은 실시예 48의 공정에 따라 각각 대응하는 에스테르로 전환된다.

또한, 실시예 48의 공정을 반복수행하되, 디아조메탄 대신, 디아조에탄, 디아조부탄, 1-디아조-2-에틸헥산 및 디아조시클로헥산을 사용하면, 5-옥시-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGB₁의 대응하는 에틸, 부틸, 2-에틸헥실, 및 시클로헥실 에스테르들이 생성된다. 동일한 방법으로, 각각의 기타 특정 5-옥사 페닐 또는 펜옥시-치환 PGB-형, PGA-형, PGE-형 및 PGF-형 유리산들은 대응하는 에틸, 부틸, 2-에틸헥실, 및 시클로헥실 에스테르들로 전환된다.

[실시예 49]

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁, 메틸 에스테르 디아세테이트.

무수초산(5ml)과 피리딘(5ml)을 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁, 메틸 이스테르(실시예34, 20㎎)와 혼합하고, 형성 혼합물을 25℃에서 5-18시간동안 방치한다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각하고, 50ml 물로 희석하며, 5% 염산을 가하여 pH1로 산성화한다. 이 혼합물을 초산에틸로서 추출하고 추출물을 5% 염산, 5% 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수의 차례로 세척하여 탈수 및 농축하면 표제의 화합물이 생성된다.

실시예 34의 공정을 반복수행하되, 무수초산 대신, 무수 프로피온산, 무수 이소부티르산, 및 무수 헥사노산을 사용하여 수행하면, 대응하는 5-옥사-17-페틸-18,19,20-트리노트-PGE₁메틸 에스테르의 디프로피오네이트, 디이소부티네이트, 및 디헥사노에이트 유도체들이 얻어진다.

또한 실시예 34의 공정을 반복수행하되, PGE₁형 화합물 대신, 본 명세서에서 규정한 PGF_1α-형 및 PGF_1β-형 화합물들을 사용하여 수행하면, 대응하는 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF 화합물들의 트리아세테이트 유도체가 얻어진다.

또한, 본 명세서에 규정한 각각의 5-옥사 페닐-또는 펜옥시-치환 PGE-형, PGF-형, PGA-형, 및 PGB-형 에스테르 및 유리산들은, 실시예 34의 공정에 따라 대응하는 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트 및 헥사노에이트를 변환되며, 이때 PGE-형과 11-데옥시-PGF-형 유도체들은 디알카노에이트류로 되고, PGF-형 유도체는 트리알카노에이트류로되며, PGA-형과 PGB-형 및 11-데옥시-PGE-형 유도체들은 모노알카노에이트류가 된다.

[실시예 50]

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁, 메틸에스테르로부터 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁먼저 플렉스카우라 호모말라로부터 에스테라제 조성물을 제조한다. (참고 : W.P.Schn-eider외 수인의 J. Am. Chem. Soc. 94, 2, 122 (1972)). 갓 채집한 플렉스카우라 호모말라(Esper), 1972, S형의 군체조각(10kg)을 최장치수 3mm 미만의 조각으로 절단하고, 약 3배 용량을(20ℓ)의 아세톤으로 커버한다. 혼물물을 약 25℃에서 약 1시간동안 교반하고, 고체를 여과 분리하여 1-2ℓ의 아세톤으로 세척 풍건하고, 마지막으로 거친 효소 분말로서 약-20℃에서 저장한다.

상기 분말(2.5g)을 25ml의 물에 가하여 얻은 현탁액을 인산의 첨가를 통해 미리 pH6으로 산성화시킨 약 0.8ml의 메탄올 중의 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁, 메틸 에스테르(실시예 34, 0.5g)의 용액과 함께 혼합하고, 혼합물을 약 25℃이서 24시간 교반한 다음, 50ml의 아세톤을 가한다. 혼합물을 잠간 교반하여 여과하고, 여과액을 감압하에 농축한다. 수성 잔사에 구연산을 가해 pH 3.5로 산성화하여 디클로로메탄으로 추출한다. 전체 추출물을 감압하에 농축하면 표제의 화합물이 생성된다.

실시예 50의 공정을 반복 수행하되, 그 실시예의 메틸 에스테르 대신, 본 명세서에 명시한 5-옥사 PG화합물들의 메틸에스테르를 사용하여 수행하면 대응하는 유리산들, 예컨대, 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_1α, 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGA₁, 5-옥사-11-데옥시-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁, 5-옥사-13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁, 5-옥사-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGE₁, 5-옥사-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α및 5-옥사-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-PGA₁. 등이 생성된다.

[실시예 51]

5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁, 나트륨염 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁(실시예 50, 100㎎)을 50ml의 물-에탄올 (1 : 1) 혼합물에 용해시켜 얻은 용액을 5℃로 냉각하고 1당량의 0.1N 수산화 나트륨 수용액을 가하여 중화한다. 중성용액을 농축하면 표제의 화합물이 생성된다.

실시예 51의 공정을 반복 수행하되, 수산화 나트륨 대신, 수산화 칼륨, 수산화칼슘, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 및 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드를 사용하여 수행하면, 대응하는 5-옥사-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGE₁의 염들이 생성된다.

본 명세서이 규정한 5-옥사페닐-또는펜옥시-치환PGE-형, PGF-형, PGA-형 및 PGB-형 산를 각각은 실시예 51의 공정에 따라 각각, 나트륨, 칼륨, 테트라메틸암모늄 및 벤질트리메틸암모늄 염들로 변환된다.

[실시예 52]

5-옥사-16-(p-플루오로페닐)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGF_1α메틸에스테르(일반식 LI : Q₁은

; R₁은 메틸; R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소, T는 P-플루오로; S는 1이고∼는α-위치임).

a) 챠트 A참조. 일반식 LXVⅢ의 중간화합물의 제조를 위한 제1단계에서, 메틸 P-플루오로펜옥시아세테이트는 다음과 같이 제조한다.

P-플루오로펜옥시아세틱 애시드 (50g)를 25ml 티오닐클로라이드와 50ml의 벤젠에 가하여 얻은 현탁액을 교반하면서 가온 환류시키고, 환류하에 3시간 더 가열한다. 반응혼합물을 냉각하고, 별도로 메탄올(200ml)을 50ml의 피리딘에 가하여 얻은 용액속에 서서히 첨가한다. 1야간 방치한 후, 반응생성물을 후처리하면, 증류에 이어서 메틸 P-플루오로엔옥시아세테이트(49.9g)가 생성된다. 비점 : 65-80℃/0.4mm.

다음은, 디에틸 2-옥소-3-(P-플루오로펜옥시)-프로필포스포네이트를 다음과 같이 제조한다. 800ml의 건조 테트라하이드로푸란중에서 디메틸 메틸포스포네이트 (70g)를 n-부틸리튬(1.6M헥산용액 350ml) 및 메틸 P-플루오로펜옥시아세테이트(49.5g)와-70℃에서 반응시킨다. 반응이 완결되면, 초산(40ml)을 가하고, 혼합물을 이분야 주지의 방법 또는 본 명세서에 기술한 방법에 따라 후처리하면, 디메틸 2-옥소-3-(P -플루오로펜옥시) 프로필포스포네이트 (59.8g)가 생성된다.

다음은, 일반식 LXⅢ의 케톤을 다음과 같이 제조한다. 상기 포스포네이트(10g)를 250ml의 테트라하이드로푸란중에서 약 5℃에서 수소화나트륨(1.52g)과 반응시킨다. 이어서 일반식 LXVⅡ의 3α-벤조일-2β-카르복스 알데히드-5α-하이드록시-1α-시클로펜탄아세틱 애시드

-락톤(준비예 2, 8.2g)을 65ml의 테트라하이드로푸란에 용해시켜 생긴 용액을 서서히 첨가하고, 반응혼합물을 5℃에서 2시간 교반한다. 이어서 준비예 3의 공정을 계속하면, 7.35g의 일반식 LXVⅢ의 화합물이 생성된다. 융점 : 133-134.5℃.

b) 다음은, 일반식 LXIX의 3α-벤조일옥시-5α-하이드록시-2β-[3'α-하이드록시-4'-(P-플루오로펜옥시)-1'-트랜스-부테닐]-1α-시클로펜탄아세틱 애시드

-락톤을 제조한다. 염화아연 (무수, 13.1g)과 소디움보로하이드라이드(2.86g)로부터 제조한 징크 보로하이드라이드를 78ml의 1,2-디메톡시에탄이 가하여-25℃로 냉각한 혼합물이, 120ml의 1,2-디메톡시에탄중의 상기 일반식 LXVⅢ의 케톤(8.56g)을 첨가하고, 혼합물을-16 내지-28℃에서 21시간동안 교반한 다음, 85ml의 물을 적가하여 처리하고, 준비에 3b의 공정에 따라 후처리한다. 이에 따라 백색 침상 결정의 일반식 LXIX 3α-에피머 3.1g이 얻어진다. 융점 : 133-134℃. 마찬가지로 3-에피머가 얻어진다.

c) 준비예 3c의 공정에 따라, 벤조일옥시기를 하이드록시기로 치환하면, 일반식 LXX의 3α,5α-디하이드록시-2β-[3'α-하이드록시-4'-(P-플루오로펜옥시 )-1'-트랜스-부테닐-1α-시클로펜탄아세틱 애시드

-락톤, 1.77g이 생성된다. 융점 : 110℃.

d) 다음은, 준비예 3d의 공정에 따라 일반식 LXXI의 비스(테트라하이드로피라닐)에테르를 제조하고, 또 준비예 3e의 공정에 따라 이를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로서 환원함으로서, 일반식 LXXⅡ의 2β-3'α [(테트라하이드로파란-2-일)옥시]-4'(P-플루오로펜옥시)-트랜스-1'-부티닐-5α-하이드록시-3α-(테트라하이드로피란-2-일)옥시-1α-시클로펜탄아세트알데히드

-락톨을 제조한다. 상기 일반식 LXX 화합물(1.68g)은 2.95g의 일반식 LXXⅡ락톨을 생성한다. 오일, 적외 흡수대 : 3,460cm^-1, 1,750cm^-1에서는 없음.

e) 챠트 B 참조. 상기 일반식 LXXⅡ의 락톨(1.6g)을 사용하여 실시예 1의 공정에 의해, 식중의 R₁₄가

인 일반식 LXXIV의 중간화합물을 제조한다.

이에 따라, 1.8g의 일반식 LXXIV하이드록시에틸 화합물이 얻어진다. NMR 피크 : 6.88 및 5.65δ.

f) 실시예 2의 공정에 따라, 0.59g의 대응하는 일반식 LXXV의 5-옥사-16-(P-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α,11,15-비스(테트라하이드로피라닐 에테르), 메틸 에스테르가 얻어진다. NMR 피크 : 7.2-6.6, 5.85-5.35 그리고 3.65δ.

g) 최종적으로, 실시예 3의 공정에 따라, 표제의 화합물, 5-옥사-16-(P-플루오로펜옥시 )-17,18,19,20-테트라노르-PGF_1α, 메틸에스테르 0.256g(오일)이 얻어진다.

NMR피크 : 6.87, 5.61, 3.61, 및 4.7-3.0δ.

[실시예 53]

5-옥사-16-(P-플루오로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-PGA₁, 메틸 에스테르(일반식 XLⅢ; Q₁은

; R₁은 메틸; R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는 수소, T는 P-플루오로; 그리고 S는 1이다).

챠트 C참조. 실시예 6의 공정에 따르고 실시예 52의 일반식 LXXV의 비스(테트라하이드로피라닐 에테르) (0.588g)를 사용하면, 대응하는 5-옥사-PGE₁의 비스(테트라하이드로피라닐 에테르), 메틸에스테르화합물(0.4g, 오일)이 얻어진다. 이 화합물을 가용매(加溶媒) 분해하고 형성되는 생성물을 크로마토그라피하면, 표제의 화합물 0.20g이 생성된다. NMR피그 : 6.88, 5.78, 3.95, 3.60, 3.35, 4.75-3.2 및 3.1-1.4δ에서.

[실시예 54]

5-옥사-16-(P-플루오로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-PGA₁, 메틸에스테르(일반식 LVⅡ; Q₁은

; R₁은 메틸; R_2,R₃,R₄,R_5,R₈및 R₉는는 수소, T는 P-플루오로; 그리고 S는 1이다).

챠트 H참조. 일반식 XLⅢ의 실시예 53의 E₁유사체 (0.1g)를 5ml 디클로로메탄파 0.23ml 피리딘에 가한 것을 5℃에서 0.2ml의 트리플루오로아세틱 안하이드라이드로 처리한다. 30분후, 트리에틸아민(0.4ml)을 가하고, 반응혼합물을 5℃에서 1.5시간동안 방치한다. 메탄올(5ml)을 가하고 형성 혼합물을 25℃에서 1.5시간 방치한 다음, 농축한다. 잔사를 디에틸에테르에 취하여, 염수로 세척하고, 다시 중아황산칼륨 수용액, 중탄산 칼륨 수용액 및 염수로 세척하여, 탈수 및 농축하면 껌상의 잔사가 생성한다. 디클로로메탄중의 1-21%의 아세톤을 용리제로하여 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하면, 표제 화합물 0.036g이 얻어진다. 적외 홉수대 : 3,500, 1,745, 및 1,705cm^-1; NMR피크 7.54, 6.94, 6.20, 5.78, 4.5, 3.90, 3.62 및 3.42δ에서.

Claims (1)

1. 다음 일반식(1)의 광학활성 화합물 또는 이 일반식의 라세미 화합물 및 이들의 거울상 이성체를 출발물로 하여, 먼저 환원에 의해 다음 일반식(2)의 광학활성 화합물 또는 그 일반식의 라세미 화합물 및 그들의 거울상 이성체로 변환시키고; 다음 일반식(3)의 오메가-할로 오르토 에스테르와 축합시키며; 축합생성물을 가수분해에 의해 다음 일반식(4)의 광학활성 화합물 또는 이 일반식의 라세미 화합물 및 이들의 거울상으로 변환시키고, 가수분해에 의해 보호기를 수소로 치환하는 연속공정 수행을 특징으로 하는 다음 일반식(5)의 광학활성 화합물 또는 이 일반식의 라세미 화합물 및 이들의 거울상 이성체를 제조하는방법.

   

   (5)식중,

   Z은 산소원자(-O-) 또는 C_jH_2j를 표시하되, 여기서는 C_jH_2j원자가 결합이거나 또는 1-9개의 탄소원자를 갖고, 0,1 또는 2개의 플루오로로 치환되고, 1-6개의 탄소 원자가-CR₈R₉-과 환사이에 존재하는 알킬렌이며, T는 탄소수 1-4개의 알킬, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 -OR₁₀-이되, 여기서은 수소 혹은 C₁-C₄알킬이고, S는 0,1,2 또는 3이되, 2개 이하의 T들은 알킬이외의 기이고 S가 2 또는 3일때의 T들은 서로 동일 또는 상이하여, Q₁은

   

   또는

   

   이고, 여기서 R₆과 R₇은 수소 또는 탄소수 1-4개의 알킬이며, 서로 동일 또는 상이하고, R₁은 수소, 탄소수 1-12개의 알킬, 탄소수 3-10개의 시클로알킬, 탄소수 7-12개의 아랄킬, 페닐, 혹은 1,2 또는 3개의 클로로 나 C₁-C₄알킬로 치환된 페닐이며,

   Z가 옥사(-O-)인때, R₈과 R₉는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고, 서로 동일 또는 상이하여, 또 Z가 C_jH_2j인때, R₈과 R₉는 수소, C₁-C₄알킬 또는 플루오로이고, 서로 동일 또는 상이하되, 단 R₈이 수소 또는 플루오로인 때 R₉는 플루오로만을 표시하고, R₃는 수소, 탄소수 1-4개의 알킬 또는 플루오로이며,

   R₂는 수소 또는 플루오로이되, 단 R₃가 수소 또는 플루오로인때 R₂는 플루오로만을 표시하고,

   R₄와 R₅는 수소 또는 탄소수 1-4개의 알킬이고, 서로 동일 또는 상이하되, 단 R₃,R₄및 R₅중 한 개는 알킬이고, R₂₆은 탄소수 1-3개의 알킬이며,

   일반식 (1),(2),(3),(4)에서는 Q₃는

   

   또는

   

   이고, 여기서 R₁₃는 보호기이며, Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도이고,기타 치환기 정의는 위의 규정과 같다.