JPH048427B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規な化学的中間体を提供する。

本発明は特にプロスタサイクリン即ちPGI₂の
新らしい類似体類殊にＣ−５又はＣ−９位置が変
性されているカルバサイクリン類似体類の中間体
に関する。

プロスタサイクリンは哺乳類種中で内因的に生
成される化合物であり、構造的に又生合成的にプ
ロスタグランジン類（PG′s）に関連している。
特にＣ−５，６位置が不飽和のときには、プロス
タサイクリンは式の構造と炭素原子番号を示
す。便宜上プロスタサイクリンは屡々単に
「PGI₂」と表わされる。カルバサイクリン、即即
ち6a−カルバ−PGI₂は、Ｃ−５，６位置が不飽
和であるときには、式に示される構造と炭素原
子番号を現わす。同様に、便宜上カルバサイクリ
ンは単に「CBA₂」のように呼ぶ。

安定な部分的に飽和したPGI₂の誘導体はPGI₁
である。即ちＣ−５，６位置が飽和されたとき、
式中の炭素原子番号で描かれたＣ−５，６位置
が飽和されたときには５，６−ジヒドロ−PGI₂
である。対応する５，６−ジヒドロ−CBA₂は、
式で描かれたCBA₁である。

式との検討から明白なように、プロスタサ
イクリンとカルバサイクリンはPGF−型化合物、
例えば式のPGF₂αの誘導体として通俗的に名
付けられる。従つてプロスタサイクリンは通俗的
に９−デオキシ−６，9α−エポキシ−（5Z）−５，
６−ジデヒドロ−PGF₁と名付けられ、カルバサ
イクリンは９−デオキシ−６，9α−メタノ−
（5E）−５，６−ジデヒドル−PGF₁と名付けられ
る。プロスタサイクリンの記事とその構造上の同
定は、ジヨンソン（Johnson）等のプロスタグラ
ンジン（Prostagrandins）12巻915頁（1976年）
を参照されたい。

便宜上この新規なプロスタサイクリン又はカル
バサイクリン類似体類は、プロスタグランジン類
に対しJ.Med.Chem.17巻911頁（1974年）にエヌ．
エイ．ネルソン（N.A.Nelson）によつて述べら
れている、通俗的で技術的に容認された命名系に
よるであろう。従つて本明細書のすべての新規プ
ロスタサイクリン誘導体類は、９−デオキシ−
PGF₁−型化合物類、PGI₂誘導体類のように、又
は好ましくはCBA₁又はCBA₂誘導体類として命
名するであろう。

本明細書の式中で、環への破線結合はアルフア
（α）立体配置、即ちその環の面の下側にある置
換基を表わす。環への太い実線結合は、ベータ
（β）立体配置即ちその環の面の上側の置換基を
示す。本明細書で波線（〜）を使用するとアルフ
ア又はベータ立体配置での置換基の結合か、又は
アルフアとベータ立体配置の混合で結合している
ことを表わすであろう。それに代つて波線はＥ又
はＺ幾何異性的立体配置のいずれかを、又はこれ
らの混合形を表わすであろう。

本明細書の式中のＣ−15における側鎖ヒドロキ
シは、カーン−インゴルド−プレログ順位側
（Cahn−Ingold−Prelog sequence rules）（J.
Chem.Ed.41巻16頁（1964年）により定められる
ように、ＳとＲ立体配置にある。又プロスタグラ
ンジンの立体配置に議論に関するネイチヤー
（Nature）212巻38頁（1966年）も参照されたい。
この議論は、本発明の新規なプロスタサイクリン
とカルバサイクリン類似体類に適用する。プロス
タサイクリンとカルバサイクリン分子は各々数個
の不斉中心をもち、そのために光学的不活性形又
は二つのエナンチオマー形（光学的活性）、即ち
右旋性形か左旋性形のいづれかで存在しうる。画
かれているようなPGI₂の式は、哺乳類種中で内
因的に生成されるPGI₂に相当する。特に内因的
につくられるプロスタサイクリンの、Ｃ−８
（α）、Ｃ−９（α）、Ｃ−11（α）及びＣ−12（β）
における立体化学的立体配置に留意すること。プ
ロスタサイクリンに対する上記式の鏡像は、他の
エナンチオマーを表わす。プロスタサイクリンの
ラセミ形は両エナンチオマー分子の同数を含む。

便宜上、プロスタサイクリンとカルバサイクリ
ンに対する参照は、その光学活性形を対象とする
であろう。以上のように、プロスタサイクリンに
関しては哺乳類種から得られるのと同じ絶対立体
配置をもつその型に対して参照される。

本明細書で使われる用語「プロスタサイクリン
−型」生成物は、プロスタサイクリンが使用され
る同じ薬学目的の少くとも一つに対して有用な、
本発明の任意のシクロペンタン誘導体に関する。
プロスタサイクリン型生成物又はそれの調製に有
用な中間体を描くものである本明細書で画かれる
式は、哺乳類の組織から得られるプロスタサイク
リンと同じ相対立体化学的立体配置であるプロス
タサイクリン型生成物の特定の立体異性体、又は
上記のプロスタサイクリン型生成物の立体異性体
をつくるに有用な中間体の、特定の立体異性体を
表わす。

用語の「プロスタサイクリン類似体」又は「カ
ルバサイクリン類似体」は、哺乳類組織から得ら
れるプロスタサイクリンと同じ相対立体化学的立
体配置であるプロスタサイクリン型生成物の立体
異性体、又は立体異性体とそのエナンチオマーか
らなる混合物を表わす。特に本明細書でプロスタ
サイクリン型生成物を描くために式が使用される
場合には、用語「プロスタサイクリン類似体」又
は「カルバサイクリン類似体」は、その式の化合
物又はその化合物とそのエナンチオマーからなる
混合物を指す。

［従来の技術］ カルバサイクリン及び関係の深い化合物類はこ
の技術で知られている。日本特許公開公報63059
号及び63060号、（又はそれぞれダウエントフアー
ムドツクCPI第48154B／26及び48155B／26とし
て抄録された）を参照されたい。又英国公告明細
書201265号及びダウエントフアームドツクCPI番
号54825B／30として抄録されたドイツ公開公報
2900352をも参照されたい。又英国の刊行された
出願2017699、2014143及び2013661も参照のこと。

カルバサイクリン及び関連化合物類の合成も、
下記のように化学文献中で報告されている。モー
トン デイ．アール．（Morton D.R.）等、ジヤ
ーナル オブ オーガニツク ケミストリ（J.
Organic Chemistry）44巻、2880頁（1979）；シ
バサキ エム．（Shibasaki M.）等、テトラヘド
ロ レターズ（Tetrahedron Letters）、433−
436頁（1979年）；コジマ ケイ．（Kojima K.）
等、テトラヘドロン レターズ、3743−3746
（1978年）；ニコロウ ケイ．シー．（Nicolaou
K.C.）等、ジヤーナル オブ ザ ケミカル
ソサエテイ、ケミカル コミユニケイシヨンズ
（J.Chem.Soc.，Chemical Communications）
1067−1068頁（1978年）；スギエ エイ．（Sugie
A.）等、テトラヘドロン レターズ、2607−
2610頁（1979年）；シバサキ エム．ケミストリ
レターズ（Chemistry Lettera）1299−1300頁
（1979年）及びハヤシ エム．（Hayashi M.）、
Chem.Lett.1437−40頁（1979年）、及び（Li）、
チユン−テイ（Tsung−tee）「９（０）−メタノ−
プロスタサイクリンの容易な合成（Ａ Facile
Synthesis of ９（０）−Methano−
Prostacyclin）」、抄録番号378（有機化学）及びピ
ー、エイ．アリストフ（P.A.Aristoff）「6a−カ
ルバプロスタサイクリンI₂の合成（Synthesis of
6a−Carbapros−tacyclin I₂）」、抄録番号236（有
機化学）、両者は1980年８月24−29日、アメリカ
合衆国カルフオルニア州 サンフランシスコ（ネ
バダ州 ラスベガス）での、北米大陸第２回会議
（Second Congress of the North American
Continent）の論文抄録（第部）に掲載されて
いる。

７−オキソ及び７−ヒドロキシ−CBA₂化合物
類は、合衆国特許第4192891に明らかに開示され
ている。19−ヒドロキシ−CBA₂化合物類は、
1979年７月５日に提出した合衆国出願番号054811
に開示されている。CBA₂の芳香族エステル類
は、合衆国特許4180657に開示されている。11−
デオキシ−△¹⁰−又は△¹¹−CBA₂化合物類は、
日本特許公開77／24865（1979年２月24日刊行）に
開示されている。

［課題を解決する手段］ 本明細書は特に、式XIを製造するのに適した、
式のカルバサイクリン中間体を提供するもので
ある。

この式において、 M₁はα−OH：β−Ｈであり、 R₇は−（CH₂）_n−CH₃（ｍは１〜５の整数） であり、R₈はヒドロキシであり、 R₁₈は−OH₁₀であり、R₁₀はテトラヒドロピラ
ニルであり、 R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃及びR₂₄はすべて水素であ
つて、かつR₂₂はα−水素かβ−水素のいづれか
であり、 また式XIではR₂₀、R₂₃、R₂₄は水素でR₂₁とR₂₂
は一緒にＣ−９とＣ−6aの間に第二の原子価結
合を形成し、 R₃₃は−CHOであり、 X₁は、−COOR₁（ここでR₁は（C₁−C₁₂）アル
キルであり、 Y₁はトランス−CH＝CH−又はシス−CH＝
CH−であり、 Z₄は−CH₂−である。

［命名法］ 上記の２価の置換基（記号）（例えばL₁及び
M₁）については、これら２価の基はα−R_i：β
−Ｒ」と定義される。このR_iはＣ−８〜Ｃ−12シ
クロプロパン環の面に関してアルフア立体配置に
ある２価部分の置換基を表わし、又R_jは上記環
の面に関しベータ立体配置にある２価部分の置換
基を表わす。従つてM₁がα−OH：β−R₅と定
義されるとき、M₁部分のヒドロキシはアルフア
立体配置即ち上記PGI₂中のとおりであり、R₅置
換基はベータ立体配置にある。

様々の炭化水素を含有している部分の炭素原子
含有数は、その部分中の最低及び最高の炭素原子
数を示す接頭語によつて指す。即ち接頭語（C_i−
C_i」は、整数ｉ〜整数ｊ炭素原子の部分を指す。
このように、（C₁〜C₃）アルキルは１〜３炭素原
子のアルキル、即ちメチル、エチル、プロピル及
びイソプロピルを指す。

式XI化合物類は以下に述べるように、PGE₁又
はPGF₁誘導体類として命名される。

R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃及びR₂₄がすべて水素であ
り、R₂₂がβ−水素の式XIのCBA類似体類は、
「９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イン
タ−フエニレン）−PGF₁」化合物として特性づけ
られる。R₂₂がα−水素の対応する化合物類は、
「９−デオキシ−2′，9β−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イン
タ−フエニレン）−PGF₁」化合物類として特性づ
けられる。R₂₀、R₂₃及びR₂₄がすべて水素であつ
て、R₂₁とR₂₂が一緒にＣ−９とＣ−6aの間に原
子価結合を形成するCBA類似体類は、「９−デオ
キシ−2′，９−メタノ−３−オキソ−３，４，５
−トリノル−３，７−（1′，３−インタフエニレ
ン）−PGF₁」化合物類として特性づけられる。

Y₁がシス−CH＝CH−の化合物で、更にM₁部
分がα−立体配置でヒドロキシを含有する化合物
類については、「15−エピ−CBA」化合物類と命
名する。Ｃ−15エピマー類を定義するための命名
法のこの規約についての記述は、1977年４月５日
公布の合衆国特許4016184号、特にその24−27欄
を参照されたい。

Y₁部分として−（CH₂）₂−、シス−CH＝CH−
を含む、本発明の中間体から造られ得る新規なカ
ルバサイクリン類似体類は、従つてそれぞれ
「13，14−ジヒドロ」、「シス−13」化合物類と呼
ばれる。

ｍが前記定義のとおりである。R₇が直鎖の−
（CH₂）_n−CH₃のとき、その様に記載される化合
物はｍが１、２、４又は５のとき、それぞれ
「19，20−ジノル」、「20−ノル」、「20−メチル」
又は「20−エチル」のように命名される。

R₃とR₄の少くとも１個が水素でなく、それ以
外のときには、「16，16−ジフルオロ」（R₃とR₄
が両方ともフルオロ）化合物類が記載される。

更にX₁が−COOR₁のときには、本明細書の新
規化合物類はCBA−形エステル類又はCBA−形
塩類と名付けられる。

１〜12個の炭素原子のアルキルの例は、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウ
ンデシル、ドデシル、それらの異性形である。

［本発明の効果］ 本明細書に開示した本発明の中間体から製造さ
れる新規CBA類似体類は、あるプロスタサイク
リン様薬理学的応答を生じる。

従つて新規なXICBA類似体類は、哺乳類、特
に人、価値ある家畜類、愛玩動物、動物学的標本
類及び実験動物（例えばはつかねずみ、ねずみ、
兎及び猿）の、病気や他の望ましくない生理学的
状態の研究、予防、抑制及び処理における薬剤と
して使用する。とりわけこれらの化合物類は、以
下に示すように抗血栓剤、抗潰瘍剤および抗喘息
薬剤として有用な応用を持つ。

(a) 血小板凝集の阻止 ここに開示するこれら新規CBA類似体類は、
血小板凝集の阻止、血小板接着性の減少又は人
間を含めた哺乳類における血栓の除去又は形成
の防止には、いつでも有用できる。例えばこれ
ら化合物類は、心筋梗塞の処置や予防に、術後
血栓症の処置と予防に、手術後の移植血管の開
存を促すために、末梢脈管病の処理に、又アテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂肪血症に
よる血液凝固性欠如、その他根源をなす病因が
脂質の不均衡又は高脂血症と組み合わされてい
る臨床状態のような症状の処置に有用である。
その他の生体内応用は、脳虚血発作の予防及び
心筋梗塞及び発作に続く長期療養を含む。これ
らの目的にはこの化合物類は全身的に、例えば
静脈内に、皮下に、筋肉内に、又長期間の作用
に対しては殺菌した移植物の形で投与される。
迅速な応答のため、特に急場のときには静脈内
経路の投与が好まれる。１日当り、体重Kg当り
約0.01〜約10mgの範囲での投与量が使用される
が、正当な投与量は患者又は動物の年令、体
重、症状及び投与の回数と経路による。

これら化合物類の好ましい投与は経口である
が、その他の非経口でない経路（例えば口腔
内、直腸内、舌下）も、同様にむしろ非経口経
路よりも使用される。経口投与形は錠剤、カプ
セル剤等に都合よく処方され、１日当り２〜４
回投与される。１日当り、体重Kg当り約0.05〜
100mgの範囲の投与量が有効である。

これら化合物類の全血への添加は、心肺装置
に使用される全血の貯蔵のような試験管内応用
を提供する。更にこれら化合物類を含有してい
る全血は、移植に先だつて提供者から取り出さ
れている器官、例えば心蔵や腎蔵を循環させう
る。またこれらは血小板減少症、化学療法及び
放射線療法の処置に使用する、血小板に富む濃
化物をつくるのに有用である。試験管内応用に
は、全血のml当り0.001〜1.0μｇの投与量が使
用される。末梢脈管病の処置については合衆国
特許第4103026を参照されたい。

(b) 胃液分泌の減少 本明細書で開示した新規CBA類似体類は、
又胃液分泌を減少及び抑制し、それによつて胃
腸内潰瘍の生成を減少又はさけ、又胃腸管内に
既に存在する潰瘍の治癒を促すため、人間及び
或る有用動物、例えば犬や豚を含む哺乳類に有
用である。この目的には、これら化合物が１分
間当り体重Kg当り約0.1μｇ〜約20μｇの注入投
与量範囲で、又は１日当り体重Kg当り約0.01〜
約10mg範囲の注射又は注入による１日合計投与
量で、静脈内、皮下又は筋肉内に注射又は注入
されるが、正確な投与量は患者又は動物の年
令、体重及び状態ならびに投与の回数と経路に
よる。

しかしながら好ましくはこれら新規化合物類
は経口的に又はその他の非経口的でない経路に
よつて投与される。経口的に使用されるときに
は、１日当り体重Kg当り約1.0〜100mgの投与量
範囲で１日に１〜６回の投与が用いられる。一
旦潰瘡の治癒が達成されると、再発をさけるた
め要求される維持量は、患者又は動物が無症候
性である限り減少方向に調整される。

(c) NOSAC（非ステロイド抗炎症化合物）が誘
発する障害の抑制 ここに開示したこれら新規なCBA類似体類
は、抗炎症性プロスタグランジン合成酵素抑制
剤の全身投与に由来する望ましくない胃腸管へ
の影響を軽減するのにも又有用であり、プロス
タグランジン誘導体と抗炎症性プロスタグラン
ジン合成酵素抑制剤との同時投与によつて、こ
の目的に対し有用である。ねずみにおける或る
種の非ステロイド系抗炎症剤により誘発された
潰瘡性の結果が、或るプロスタグランジン類の
同時的経口投与により阻止されることの開示に
ついては、パートリツジ（Partridge）等の合
衆国特許第3781429を参照されたい。従つて本
明細書のこれら新規なCBA類似体類は、例え
ばイントメタシン、フエニルブタゾン及びアス
ピリンの全身的投与に由来する望ましくない胃
腸管の影響を軽減するのに有用である。これら
はパートリツジ等の開示中で、非ステロイド系
抗炎症例として特にあげられた物質である。又
これらは又プロスタグランジン合成酵素抑制剤
であることも知られている。

抗炎症性合成酵素抑制剤、例えばインドメタ
シン、アスピリン又はフエニルブタゾンは、炎
症状態を緩和するためこの技術で知られた任意
の方法例えば任意の摂取適量及び全身投与の任
意の公知経路によつて投与される。

(d) 気管支拡張（抗喘息） 本明細書に開示したこれら新規類似体類は、
又喘息の処置にも有用である。例えばこれら化
合物類は気管支拡張剤として、又は、抗原−抗
体複合体により活性化された細胞から放出され
るSRS−Ａやヒスタミンのような調停器が誘発
する気管支狭窄の阻止剤として有用である。こ
のためこれら化合物は気管支炎、気管支拡張
症、気管支性の肺炎及び気腫のような症状時
に、発作を抑制し、呼吸を容易にする。これら
の目的にこれら化合物類は種々な投与形態、例
えば錠剤、カプセル剤又は液剤の形態で経口的
に、非常の場合には静脈内投与が好まれるが坐
剤の形で直腸内に、非経口的に、皮下に又は筋
肉内に、噴霧器用のエアゾル又は溶液の形態で
吸入法により、或は粉末の形態で通気法によつ
て投与される。体重Kg当り約0.01〜５mg範囲の
投与量が１日１〜４回使用されるが、正確な投
与量は患者の年令、体重及び症状ならびに投与
の回数と経路による。上記用途にこれらCBA
類似体類は、交感神経興奮剤（イソプロテレノ
ール、フエニルエフリン、エフエドリン等）、
キサンチン誘導体類（テオフイリン及びアミノ
フイリン）及びコルチコステロイド類
（ACTH及びプレドニソロン）のような、他の
抗喘息薬と都合よく組み合せることができる。

これらの化合物類は人間の喘息患者に経口吸入
により又はエアゾル吸入により効果的に投与され
る。一般的な噴霧器を用いる経口吸入経路又は酸
素エアゾル化法による投与のためには、好適には
約100〜200重量部の全溶液を形成するに対し約１
部の薬剤の濃度で希溶液で、本活性成分を供給す
ることが好都合である。これらの溶液を安定化さ
せるために又は等張性媒体を提供するために全く
一般的な添加物を使用できる。例えば塩化ナトリ
ウム、くえん酸ナトリウム、くえん酸、重亜硫酸
ナトリウムなどが使用できる。吸入療法用に適し
ているエアゾル形の活性成分を投与するための自
噴性適量単位として投与するには、組成物は共溶
媒、例えばエタノール、香味用物質及び安定剤と
一緒に、不活性噴射剤（例えばジクロロジフルオ
ロメタンとジクロロテトラフルオロエタンの混合
物）中に懸濁した活性成分を含むことができる。
エアゾル吸入療法技術に使用する適当な手段は、
例えば米国特許3868691中に完全に記されている。

X₁が−COOR₁であるときには、そのように記
載された新規なCBA類似体類は、上記の目的に
遊離酸形、エステル形、又は薬学的に認容できる
塩形で使用される。エステル形を使用するときに
は、エステルはR₁の上記の定義内のもののいず
れかである。しかしながら、エステルが１〜12個
の炭素原子のアルキルであることが好適である。
アルキルエステルの中では、メチル及びエチルが
身体又は実験動物体系による化合物の最適吸収の
ために特に好適であり、そして直鎖のオクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが長期
活性のためには特に好適である。

上記の目的のため本発明の中間体から造られる
新規なプロスタグランジン類似体類の薬学的に認
容できる塩類は、薬学的に認容できる金属陽イオ
ン、アンモニア、アミン陽イオン、又は第四級ア
ンモニウム陽イオンとのものである。

特に好適な金属陽イオンは、アルカリ金属、例
えばリチウム、ナトリウム、及びカリウムから、
並びにアルカリ土金属、例えばマグネシウム及び
カルシウムから誘導されたものであるが、他の金
属、例えばアルミニウム、亜鉛、及び鉄の陽イオ
ン形も可能である。

薬学的に認容できるアミン陽イオンは、第一
級、第二級、及び第三級アミンから誘導されたも
のである。適当なアミンの例は、メチルアミン、
ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミ
ン、ジブチルアミン、トリイソプロピルアミン、
Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデ
シルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、シ
クロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニ
ルエチルアミン、β−フエニルエチルアミン、エ
チレンジアミン、ジエチレントリアミン、アダマ
ンチルアミン並びに約18までの炭素原子を含む脂
肪族、脂環式、芳香脂肪族アミン類並びに複素環
式アミン類、例えばピペリジン、モルホリン、ピ
ロリジン、ピペラジン及びそれらの低級アルキル
誘導体類、例えば１−メチルピペリジン、４−エ
チルモルホリン、１−イソプロピルピロリジン、
２−メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラ
ジン、２−メチルピペリジンなど、並びに水溶性
又は親水性の基を含有しているアミン類、例えば
モノ−、ジ−、及びトリエタノールアミン、エチ
ルジエタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノールア
ミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ
−２−エチル−１，３−プロパンジオール、２−
アミノ−２−メチル−１−プロパノール、トリス
−（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フエ
ニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−第三アミルフ
エニル）ジエタノールアミン、ガラクタミン、Ｎ
−メチルグリカミン、Ｎ−メチル−グルコサミ
ン、エフエドリン、フエニルエフリン、エピネフ
リン、プロカインなどである。さらに、塩基性ア
ミノ酸塩、例えばリジン及びアルギニンも有用な
アミン塩類である。

適当な薬学的に認容できる第四級アンモニウム
陽イオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テ
トラエチルアンモニウム、ベンジルトリメチルア
ンモニウム、フエニルトリエチルアンモニウムな
どである。

本発明により提供される２−デカルボキシ−２
−アミノメチル−又は２−（置換されたアミノメ
チル）−CBA類似体類の酸付加塩類は、CBA類
似体類を化学量論的量の薬学的に認容できる酸付
加塩に相当する酸と反応させることにより製造さ
れた、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、りん酸塩、シクロヘキサンスルフアミン
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩などである。

最適な組み合わせの、生物学的応答の特異性、
効力、及び活性持続時間を得るためには、ある種
の化合物が好適である。

［保護基］ R₁₀の範囲内の保護基は、ヒドロキシ水素と置
換し、そしてここで用いられる転換において使用
される試薬によつて、ヒドロキシのようには攻撃
されず又は反応性でもなく、そしてその後にプロ
スタグランジン型の化合物類の製造において酸加
水分解により水素と置換可能な任意の基である。
いくつかのそのような保護基、例えばテトラヒド
ロピラニル及び置換されたテトラヒドロピラニル
が当業界で公知である。参考のためイー・ジエ
イ・コリー（E.J.Corey）の「Proceedinga of
the Robert A.Welch Foundation Conferences
on Chemical Research，XIIOrganic
Systhesis」、51〜79頁（1969）を参照のこと、有
用であることが見出されている保護基には下記の
ものが包含される： (a) テトラヒドロピラニル、 (b) テトラヒドロフラニル、 (c) 式−Ｃ（OR₁₁）（R₁₂）−CH（R₁₃）Ｒ（₁₄）の
群［ここでR₁₁は炭素原子が１〜18個のアルキ
ル、炭素原子が３〜10個のシクロアルキル、炭
素原子が７〜12個のアラルキル、フエニル、又
は炭素原子が１〜４個のアルキルの、１〜３個
で置換されているフエニルであり、R₁₂及び
R₁₃は炭素原子が１〜４個のアルキル、フエニ
ル、炭素原子が１〜４個のアルキルの、１，２
もしくは３個の置換されているフエニルである
か、又はR₁₂及びR₁₃は一縮にとられたときに
は−（CH₂）_a−であるか、又はR₁₂及びR₁₃は一
緒にとられたときには−（CH₂）_b−Ｏ−（CH₂）_c
−であり、ここでａは３、４、又は５であり、
そしてｂは１、２又は３であり、そしてｃは
１、２、又は３であるが、但し条件としてｂ＋
ｃは２、３、又は４であり、さらに条件として
R₁₂及びR₁₃は同じであつても又は異なつてい
てもよく、そしてR₁₄は水素又はフエニルであ
る］、及び (d) 以下で定義されているようなR₂₈に従うシリ
ル基。

保護基R₁₀がテトラヒドロピラニルであるとき
には、本明細書のCBA型中間体類の任意のヒド
ロキシ部分のテトラヒドロピラニルエーテル誘導
体は、不活性溶媒例えばジクロロメタン中で、酸
縮合剤、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はピリ
ジン塩酸塩の存在下でのヒドロキシ含有化合物と
２，３−ジヒドロピランとの反応により得られ
る。ジヒドロピランは化学量論的大過剰量で、好
適には化学量論的量の４〜100倍の量で使用され
る。反応は普通、20〜50℃において１時間以内に
完了する。

保護基がテトラヒドロフラニルであるときに
は、前節に記されているように２，３−ジヒドロ
ピランの代りに２，３−ジヒドロフランが使用さ
れる。

保護基が式−Ｃ（OR₁₁）（R₁₂）−CH（R₁₃）
（R₁₄）［式中、R₁₁、R₁₂、R₁₃及びR₁₄は上記で定
義されているとおりである］のものであるときに
は、ビニルエーテル又は不飽和の環式もしくは複
素環式化合物、例えば１−シクロヘキセン−１−
イルメチルエーテル又は５，６−ジヒドロ−４−
メトキシ−2H−ピランが用いられる。シー・ビ
ー・リーズ（C.B.Reese）等のJ.American
Chemical Society 89、3366（1967）を参照のこ
と。そのようなビニルエーテル類及び不飽和化合
物類に対する反応条件は、上記のジヒドロピラン
用のものと同様である。

R₂₈は式−Si（G₁）₃のシリル保護基である。ある
場合には分子の全てのヒドロキシルをシリル化す
るようなシリル化法が一般的なものであるが、他
の場合には１個もしくはそれより多いヒドロキシ
ルがシリル化され、少なくとも１個の他のヒドロ
キシルが影響をうけずに残つているような選択的
なものである。これらのシリル化のいずれに対し
ても、−Si（G₁）₃の範囲内のシリル基類には、トリ
メチルシリル、ジメチルフエニルシリル、トリフ
エニルシリル、第三ブチルジメチルシリル、又は
メチルフエニルベンジルシリルが含まれる。G₁
に関しては、アルキルの例はメチル、エチル、プ
ロピル、イソブチル、ブチル、第二ブチル、第三
ブチル、ペンチルなどである。アラルキルの例は
ベンジル、フエネチル、α−フエニルエチル、３
−フエニルプロピル、α−ナフチルメチル及び２
−（α−ナフチル）エチルである。ハロゲン又は
アルキルで置換されたフエニルの例は、ｐ−クロ
ロフエニル、ｍ−フルオロフエニル、ｏ−トリ
ル、２，４−ジクロロフエニル、ｐ−第三ブチル
フエニル、４−クロロ−２−メチルフエニル、及
び２，４−ジクロロ−３−メチルフエニルであ
る。

これらのシリル基は当業界で周知である。例え
ばピアース（Pierce）の“有機化合物のシリル化
（Silylation of Organic Compounds）”、ピアー
ス・ケミカル・カンパニイ、ロツクフオード、イ
リノイ州、（1968）を参照のこと。下記の図のシ
リル化生成物をクロマトグラフイ精製にかけよう
とするときには、クロマトグラフイに対して不安
定であることが知られているシリル基（例えばト
リメチルシリル）の使用は避けるべきである。さ
らに、シリル基を選択的に導入しようとするとき
には、容易に入手できしかも選択的シリル化に有
用であることが知られているシリル化剤が使用さ
れる。例えば、選択的導入が必要なときには、第
三ブチルジメチルシリル基が使用される。さらに
R₁₀に従う保護基又はアシル保護基の存在下でシ
リル基を選択的に加水分解しようとするときに
は、容易に入手できしかもテトラーｎ−ブチルア
ンモニウムフルオライドを用いて容易に加水分解
できることが知られているシリル基が使用され
る。この目的用に特に有用なシリル基は第三ブチ
ルジメチルシリルであり、一方選択的導入及び／
又は加水分解が要求されるときには他のシリル基
（例えばトリメチルシリル）は使用されない。
R₁₀により定義されている保護基は他の方法で、
おだやかな酸性加水分解により除去される。例え
ば(1)メタノール中の塩酸、(2)酢酸、水及びテトラ
ヒドロフランの混合物、又は(3)テトラヒドロフラ
ン中の水性くえん酸もしくは水性りん酸との、55
℃以下の温度における反応により、保護基の加水
分解が達成される。

上記の如く、R₃₁はヒドロキシ基水素の保護基
である。そこでR₃₁はR₉に従うアシル保護基、
R₁₀に従う酸加水分解可能な保護基、R₂₈に従う
シリル保護基、又はR₃₄に従うヒドロキシ水素を
置換する基であるアリールメチルであつてよい。

R₉に従うアシル保護基には、 (a) ベンゾイル、 (b) 炭素原子が１〜４個のアルキル、又は炭素原
子が７〜12個のフエニルアルキル、又はニトロ
の、１〜５個により置換されたベンゾイル、但
し条件としてアルキル以外の置換基は２個未満
であり、そして置換基中の総炭素原子は10を越
えず、さらに条件として置換基は同じであつて
も又は異なつていてもよい。

(c) 炭素原子が２〜５個のアルコキシカルボニル
で置換されたベンゾイル、 (d) ナフトイル、 (e) 炭素原子が１〜４個のアルキル、炭素原子が
７〜10個のフエニルアルキル、又はニトロの、
１〜９個で置換されたナフトイル、但し条件と
していずれかの融合芳香族環上のアルキル以外
の置換基は２個未満であり、そしていずれかの
融合芳香族環上の置換基中の総炭素原子は10個
を越さず、さらに条件として種々の置換基は同
一であるかもしくは異なつている、又は (f) 炭素原子が２〜12個のアルカノイル、 が含まれる。

これらのヒドロキシ含有化合物のアシル誘導体
の製造においては、当業界で一般に公知である方
法が使用される。従つて、例えば、式R₉OH［式
中、R₉は上記で定義されているとおりである］
の芳香族酸（例えば安息香酸）を、脱水剤、例え
ばｐ−トルエンスルホニルクロライド又はジシク
ロヘキシルカルボジイミド、の存在下で、ヒドロ
キシ含有化合物と反応させるか、或いはこれに代
つて式（R₉）OHの芳香族酸の無水物、例えば無
水安息香酸を使用する。

しかしながら、好適には前節に記されている方
法は適当なアシルハライド、例えばR₉Hal［ここ
でHalはクロロ、ブロモ、又はヨードである］の
使用により進められる。例えば、塩化ベンゾイル
を、塩化水素スカベンジヤー、例えばピリジン、
トリエチルアミンなどの如き第三級アミンの存在
下で、ヒドロキシ含有化合物と反応させる。反応
は種々の条件下で、当業界で一般的に知られてい
る手順を用いて行なわれる。一般的におだやかな
条件、すなわち０〜60℃、液体媒体（例えば過剰
のピリジン又は不活性溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエンもしくはクロロホルム）中での反応物の接
触が使用される。アシル化剤は化学量論的量又は
実質的に化学量論的過剰量で使用される。

R₉の例として下記の化合物が酸（R₉OH）、
（R₉）₂O、又はアシルクロライド（R₉Cl）として
利用できる：ベンゾイル；置換されたベンゾイ
ル、例えば（２−、３−、又は４−）メチルベン
ゾイル、（２−、３−、又は４−）エチルベンゾ
イル、（２−、３−、又は４−）イソプロピルベ
ンゾイル、（２−、３−、又は４−）第三ブチル
ベンゾイル、２，４−ジメチルベンゾイル、３，
５−ジメチルベンゾイル、２−イソプロピルトル
イル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ペン
タメチルベンゾイル、フエニル（２−、３−、又
は４−）トルイル、（２−、３−、又は４−）フ
エネチルベンゾイル、（２−、３−、又は４−）
ニトロベンゾイル、（２，４−、２，５−、又は
２，３−）ジニトロベンゾイル、２，３−ジメチ
ル−２−ニトロベンゾイル、４，５−ジメチル−
２−ニトロベンゾイル、２−ニトロ−６−フエニ
ルエチルベンゾイル、３−ニトロ−２−フエネチ
ルベンゾイル；モノエステル化された、フタロイ
ル、イソフタロイル、又はテレフタロイル；１−
又は２−ナフトイル；置換されたナフトイル、例
えば（２−、３−、４−、５−、６−、又は７
−）メチル−１−ナフトイル、（２−又は４−）
エチル−１−ナフトイル、２−イソプロピル−１
−ナフトイル、４，５−ジメチル−１−ナフトイ
ル、６−イソプロピル−４−メチル−１−ナフト
イル、８−ベンジル−１−ナフトイル、（３−、
４−、５−、又は８−）ニトロ−１−ナフトイ
ル、４，５−ジニトロ−１−ナフトイル、（３−、
４−、６−、７−、又は８−）メチル−１−ナフ
トイル、４−エチル−２−ナフトイル、及び（５
−又は８−）ニトロ−２−ナフトイル及びアセチ
ル。

従つて、塩化ベンジル、４−ニトロ−ベンゾイ
ルクロライド、３，５−ジニトロベンゾイルクロ
ライド又は同様なもの、すなわち上記のR₉基に
対応するR₉Cl化合物を使用できる。アシルクロ
ライドが入手できないから、それは当業界で公知
のとおりに対応する酸及び五塩化りんから製造さ
れる。R₉OH、（R₉）₂O、又はR₉Cl反応体がカル
ボニル結合部位に隣接している両方の環炭素原子
上にかさばつた立体障害を起こす置換基、例えば
ターシヤリ−ブチル、をもたないことが好適であ
る。

R₉に従うアシル保護基は脱アシル化により除
去される。この目的用には、アルカリ金属炭酸塩
又は水酸化物が室温で効果的に使用される。例え
ば約25℃の水性メタノール中の炭酸又は水酸化カ
リウムが有利に用いられる。

R₃₄は、本明細の種々のCBA類似体類の製造に
おいて中間体のヒドロキシ水素を置換し、次にこ
れらの対応するプロスタサイクリン類似体類の製
造方法において水素により置換可能であり、R₃₄
含有化合物がうける種々の反応に関して安定であ
り、又導入されそしてその後に実質的に定量的収
率の希望する生成物を生ずるような条件下で、加
水素分解により除去されるようなアリールメチル
基と定義される。

ヒドロキシ−水素を置換する基のアリールメチ
ルの例は以下のものである： (a) ベンジル、 (b) 炭素原子が１〜４個のアルキル、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、フルオロ、ニトロ、炭素原子が
７〜12個のフエニルアルキルの、１〜５個によ
り置換されたベンジル、但し条件として種々の
置換基は同一であるか又は異なつている、 (c) ベンズヒドリル、 (d) 炭素原子が１〜４個のアルキル、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、フルオロ、ニトロ、炭素原子が
７〜12個のフエニルアルキルの、１〜10個によ
り置換されたベンズヒドリル、但し条件として
種々の置換基は各芳香族環上で同一であるか又
は異なつている、 (e) トリチル、 (f) 炭素原子が１〜４個のアルキル、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、フルオロ、ニトロ、炭素原子が
７〜12個のフエニルアルキルの、１〜15個によ
り置換されたトリチル、但し条件として種々の
置換基は各芳香族環上で同一であるか又は異な
つている。

本明細書のヒドロキシ含有化合物にそのような
エーテル結合、特にベンジル又は置換されたベン
ジルエーテルの導入は、当業界で周知の方法によ
り、例えばヒドロキシ含有化合物と希望するエー
テルに対応するベンジル又は置換されたベンジル
ハライド（クロライド、ブロマイド、又はヨーダ
イド）との反応により行なわれる。この反応は適
当な縮合剤（例えば酸化銀）の存在下で進行す
る。混合物を撹拌し、そして50〜80℃に加熱す
る。普通、４〜20時間の反応時間で充分である。

［製造工程］ 本明細書の図は、本発明の新規な中間体類及び
最終生成物類が本発明の新規な工程により製造さ
れる方法を記載する。これらの図に関しては、
L₁、M₁、R₇、R₈、R₁₀、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、
R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃及びR₂₄、R₂₈、R₃₁、X₁、
Y₁、及びZ₄は上記定義のとおりである。R₃₇は
R₄₇と同じであるが、−CH₂OH以外である。R₃₈
は−OR₃₁、水素、又は−CH₂OR₃₁であり、ここ
でR₃₁は上記定義のとおりである。R₂₇は−
（CH₂）₂−CH（OH）−CH₃が−（CH₂）₂−CH
（OH₁₀）−CH₃であること以外はR₇と同じである。
R₃₇はR₁₇と同じであるが、しかし水素以外であ
る。Acはアセチルである。

式XIのCBA類似体類は、反応経路Ｐ、Ｕ中に
記されている方法に従つて製造される。反応経路
Ｐに関しては、式CLXIの化合物は当業界では
周知であるか又は当業界で周知の方法により製造
される。米国特許4181789を参照のこと。この化
合物は当業界で周知の方法により対応する式CL
XIIのメチレン及び式CLのヒドロキシメ
チル化合物類に都合よく転換される。そのような
方法は特に米国特許4012467及び4060534中に記さ
れている。

このようにして製造された式CLの化合
物を、その後で当業界で周知の方法により、例え
ば第三級アミン塩基中でのメタンスルホニルクロ
ライドとの反応により、式CLのメシレー
トに転換させる。

その後、式CLのメシレート（又は他の
スルホネート）を選択的に加水分解して、式CL
のフエノール誘導体を生成する。保護され
たR₁₈又はM₆ヒドロキシル基の存在下でのR₂₈シ
リルエーテル基の選択的加水分解は、上記の方法
すなわち当業界で周知であり又上記した方法によ
りテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
の使用により、達成される。次に式CLの
フエノール誘導体を環化して、式CLの化
合物類を生成する。環化は、高められた温度にお
ける塩基を用いる式の化合物の処理により最
も具合よく行なわれる。例えばｎ−ブチルリチウ
ム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムが、
還流温度で例えばテトラヒドロフラン又はグライ
ムの如き有機溶媒中で、都合よく使用される。

次に環化された式CLの化合物をω−カ
ルボキシアルキル化により式CLの化合物
に転換させる。当業界で周知である方法、例えば
３，７−インターフエニレン−PGFα化合物類及
び対応するフエノール系中間体類を製造するため
の方法、が用いられる。例えば、式CLの
化合物の製造は、式CLの化合物と水素化
ナトリウムとの反応及び−Z₄−COOR₁基に相当
するアルキルブロモアルカノエートの分子中への
添加により行なわれる。その後、式CLの
化合物は、脱保護基、すなわち保護基のおだやか
な酸性条件下での加水分解、及びその後の下記の
方法による種々の他のＣ−１誘導体への転換によ
り、製造される。

反応経路Ｕは、反応経路Ｕの式CCXI化合物
であるY₁がトランス−CH＝CH−である式XIの
化合物類を、対応する式CCXIIのアルデヒド中
間体類に転換させるための都合のよい方法を提供
する。この転換はその他の点では当業界で周知の
方法によるオゾン分解により達成される。

式CCXIIの中間体は次に上記の方法すなわち
式CCXIIの化合物と適当なウイテイツヒ試薬と
の反応及びその後の還元及び加水分解により、
種々の式XIの生成物（反応経路Ｕの式CC
の化合物）に具合よく転換される。従つて反応経
路Ｕに記されている方法により、種々の式CC
XI化合物類のＣ−12側鎖は、本発明の式CCXII
のアルデヒド中間体類により都合よく改質され
る。上記の如く、ここで記した方法はいろいろ
に、カルボン酸類（X₁が−COOR₁でありそして
R₁が水素である）又はエステル類もしくは第一
級アルコール類（X₁が−CH₂OHである）に誘導
する。

アルキルエステルが得られそして酸を希望する
ときには、PGF型化合物のための技術で周知さ
れているようなけん化手順が用いられる。

酸が製造されそしてアルキル、シクロアルキル
又はアラルキルエステルを希望するときには、酸
と適当なジアゾ炭化水素の間の反応によるエステ
ル化が有利に行なわれる。例えばジアゾメタンが
使用されるときにはメチルエステルが製造され
る。例えばジアゾエタン、ジアゾブタン及び１−
ジアゾ−２−エチルヘキサン、及びジアゾデカン
を同様にして使用すると、それぞれエチル、ブチ
ル及び２−エチルヘキシル及びデシルエステルを
与える。同様に、ジアゾシクロヘキサン及びフエ
ニルジアゾメタンはそれぞれシクロヘキシル及び
ベンジルエステルを生成する。

ジアゾ炭化水素を用いるエステル化は、ジアゾ
炭化水素の適当な不活性溶媒、好適にはジエチル
エーテル中の溶液を、有利には同一もしくは異な
る不活性希釈剤中の酸反応体と混合することによ
り行なわれる。エステル化反応の完了後に溶媒を
蒸発により除去し、そしてエステルを希望するな
ら慣用方法、好ましくはクロマトグラフイにより
精製する。酸反応体とジアゾ炭化水素との接触
は、望ましくない分子の変化を避けるため望まし
いエステル化をなしとげるのに要するよりも長く
ないことが好ましく、好適には約１〜約10分間で
ある。ジアゾ炭化水素は当技術で周知であるか、
又は当技術で周知である方法により製造できる。
例えば「有機反応（Organic Reactions）」ジヨ
ーン・ウイリー・アンド・サンズ・インコーポレ
ーテツド、ニユーヨーク、N.Y.8巻、389〜394頁
（1954）を参照とのこと。

酸化合物のカルボキシ部分のアルキル、シクロ
アルキル又はアラルキルエステル化のための別の
方法は、遊離酸を対応する置換アンモニウム塩に
転換させ、その後該塩をヨウ化アルキルと相互反
応させることからなつている。適当なヨウ化物の
例は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ブチ
ル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化第三ブチル、ヨウ
化シクロプロピル、ヨウ化シクロペンチル、ヨウ
化ベンジル、ヨウ化フエネチルなどである。

［参考例と実施例］ 本発明は下記の実施例の操作によりさらに完全
に理解されよう。

参考例 １ ９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イ
ンタ−フエニレン）−PGF₁〓（式XI：X₁は
COOH、R₂₀、R₂₁、R₂₃及びR₂₄は全て水素、
Z₄は−CH₂−、R₂₂はβ−水素、R₈はヒドロキ
シ、Y₁はトランス−CH＝CH−、M₁はα−
OH：β−Ｈ、L₁はα−Ｈ：β−Ｈ、そしてR₇
はｎ−ブチルである。）及びそれに対応するメ
チルエステル（X₁はCOOCH₃である） 反応経路Ｐを参照。

Ａ メチルフエニル−Ｎ−メチルスルホキシミン
（3.39ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（60ml）
中溶液を、交互に脱気と窒素によるフラツシユ
をし、−78℃に冷却し、そして2.8Mのメチルマ
グネシウムクロライド（7.16ml）で、７分間に
わたり滴下処理した。生成した溶液を−78℃で
30分間、次に０℃で15分間撹拌した。反応物を
−78℃に冷却し、そして乾燥テトラヒドロフラ
ン35ml中の、３−オキサ−１，２，４，５，６
−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ−フエニレ
ン−PGE₁，３−（第三ブチルジメチルシリルエ
ーテル），11，15−ビス（テトラヒドロピラニ
ルエーテル（6.05ｇ）、式CLXIの化合物溶液
で処理した。生成した混合物を、温度を−78℃
から０℃に上昇させながら１時間撹拌し、そし
て次に０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物
を塩水（170ml）で希釈し、そしてジエチルエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出物を、次に塩
水（170ml）、0.5M重硫酸カリウム水溶液（170
ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（170ml）
及び塩水（170ml）で次々に洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、そして９−［（Ｎ
−メチル）−フエニルスルホキシミノメチル］−
３−オキサ−１，２，４，５，６−ペンタノル
−３，７−インタ−ｍ−フエニレン−PGF₁，
３−（第三ブチルジメチルシリルエーテル），
11，15−ビス（テトラヒドロピラニルエーテ
ル）の黄色の油8.0ｇまで濃縮した。テトラヒ
ドロフラン150ml中の、９−［（Ｎ−メチル）−フ
エニルスルホキシミノメチル］−３−オキサ−
１，２，４，５，６−ペンタノル−３，７−イ
ンタ−ｍ−フエニレン−PGF₁，３−（第三ブチ
ルジメチルシリルエーテル），11，15−ビス
（テトラヒドロピラニルエーテル）（8.0ｇ）の
脱気した溶液を０℃に冷却し、50％酢酸／水
（45ml）で処理し、次に直ちに窒素下でアルミ
ニウムアマルガムで処理した。（アルミニウム
アマルガムは、8.00ｇの20メツシユのアルミニ
ウムを170mlのジエチルエーテル、340mlのメタ
ノール、275mlの水中の8.03ｇの塩化水銀、170
mlのメタノール及び170mlのジエチルエーテル
で洗浄することにより製造された。） 生成した黒色の懸濁液を1.75時間にわたつて
撹拌し、その間に反応温度をゆつくりと0゜から
15℃に上昇せしめ、次に0゜に冷却し、酢酸エチ
ル（210ml）で処理し、そして０℃でさらに30
分間撹拌した。懸濁液をけいそう土を通して
過し、そしてフイルターケーキを酢酸エチルで
洗浄した。一緒にされた液を次に塩水（300
ml）、0.5M重硫酸カリウム水溶液（300ml）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（300ml）及び塩
水（300ml）で洗浄し、乾燥し、過し、そし
て粗製の式CLXII化合物の、９−デオキシ−
９−メチレン−３−オキサ−１，２，４，５，
６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ−フエニ
レン−PGF₁，３−（第三ブチルジメチルシリル
エーテル），11，15−ビス（テトラヒドロピラ
ニルエーテル）の黄色の油6.03ｇまで濃縮し
た。粗生成物を繰返しの製造からのものと一緒
にして、10.1ｇの式CLXIIの生成物を与え、
それをスケリソルブＢ（SSB、異性体ヘキサン）
中の５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で
クロマトグラフイにかけると、6.93ｇの９−デ
オキシ−９−メチレン−３−オキサ−１，２，
４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ
−フエニレン−PGF₁，３−（第三ブチルジメチ
ルシリルエーテル），11，15−ビス（テトラヒ
ドロピラニルエーテル）を生成した。NMR吸
収は、4.52〜5.12及び6.53〜7.30δにおいて観察
された。赤外線吸収は、1600及び1655cm^-1にお
いて観察された。シリカゲルTLCのRfは、ヘ
キサン中の10％酢酸エチル中で0.39であつた。

Ｂ Ａ部の反応生成物である９−デオキシ−９−
メチレン−３−オキサ−１，２，４，５，６−
ペンタノル−３，７−インタ−ｍ−フエニレン
−PGF₁，３−（第三ブチルジメチルシリルエー
テル），11，15−ビス（テトラヒドロピラニル
エーテル）（1.33ｇ）の、乾燥テトラヒドロフ
ラン（70ml）中の脱気した溶液を０℃に冷却
し、そして窒素下で0.5Mの９−ボラビシクロ
［3.3.1］ノナン（14ml）で５分間にわたつて滴
下処理した。無色の溶液を0゜で4.5時間撹拌し、
そして30％過酸化水素（６ml）及びその後3N
水酸化カリウム（６ml）で処理した。生成した
懸濁液を０℃でさらに30分間撹拌し、そして室
温に暖めながら75分間撹拌した。反応混合物を
分液ろうとに移し、塩水（300ml）及び酢酸エ
チル（300ml）で希釈した。層を分離し、そし
て水層を酢酸エチル（600ml）で洗浄した。有
機抽出物を塩水（６ml）で洗浄し、乾燥し、
過し、そして無色の油状の式CL生成物
である、９−デオキシ−9α−（ヒドロキシメチ
ル）−３−オキサ−１，２，４，５，６−ペン
タノル−３，７−インタ−ｍ−フエニレン−
PGF₁，３−（第三ブチルジメチルシリルエーテ
ル），11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエ
ーテル）（3.3ｇ）まで濃縮した。粗製の式CL
の生成物を、ヘキサン中35％酢酸エチル
中のシリカゲル（300ｇ）上でクロマトグラフ
イにかけると、1.26ｇの９−デオキシ−9α−
（ヒドロキシメチル）−３−オキサ−１，２，
４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ
−フエニレン−PGF₁，３−（第三ブチルジメチ
ルシリルエーテル），11，15−ビス（テトラヒ
ドロピラニルエーテル）を無色の油状で生成し
た。NMR吸収は、4.73、5.12〜5.70、6.52〜
7.23δにおいて観察された。赤外線吸収は、
3480及び1670cm^-1において観察された。シリカ
ゲルTLCのRfは、ヘキサン中の35％酢酸エチ
ル中で0.21であつた。

Ｃ Ｂ部の反応生成物である、９−デオキシ−
9α−ヒドロキシメチル−３−オキサ−１，２，
４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ
−フエニレン−PGF₁，３−（第三ブチルジメチ
ルシリルエーテル），11，15−ビス（テトラヒ
ドロピラニルエーテル）（2.01ｇ）の、乾燥塩
化メチレン（45ml）中の脱気した溶液を窒素下
で−５℃に冷却し、そしてトリエチルアミン
（0.72ml）で、次にメタンスルホニルクロライ
ド（0.76ml）で処理した。生成した溶液を−５
℃で５分間撹拌し、次に室温まで暖めながら75
分間撹拌した。反応溶液を氷上に注ぎ、そして
生成した混合物を２〜３分旋回させ、次に分液
ろうとに移し、そしてジエチルエーテル及び塩
水の間に分配させた。層を分離し、そして水層
をエーテル（400ml）で抽出した。有機層を塩
水（200ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（400ml））で洗浄し、乾燥し、過し、そし
て式CLの生成物である、９−デオキシ
−9α−メシロキシメチル−３−オキサ−１，
２，４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ
−ｍ−フエニレン−PGF₁，３−（第三ブチルジ
メチルシリルエーテル），11，15−ビス（テト
ラヒドロピラニルエーテル）の無色の油まで濃
縮した。この生成物（2.69ｇ）を、スケリソル
ブＢ中の25％酢酸エチルで溶離しながら、シリ
カゲル（185ｇ）上でクロマトグラフイにかけ
ると、1.99ｇの９−デオキシ−9α−メシロキシ
メチル−３−オキサ−１，２，４，５，６−ペ
ンタノル−３，７−インタ−ｍ−フエニレン−
PGF₁，３−（第三ブチルジメチルシリルエーテ
ル），11，15−ビス（テトラヒドロピラニルエ
ーテル）を生成する。NMRの吸収は、2.95、
4.70、5.20〜5.70、及び6.52〜7.22δにおいて観
察された。シリカゲルTLCのRfは、ヘキサン
中の35％酢酸エチル中で0.30であつた。

Ｄ Ｃ部の反応生成物である、９−デオキシ−
9α−メシロキシメチル−３−オキサ−１，２，
４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ
−フエニレン−PGF₁，３−（第三ブチルジメチ
ルシリルエーテル），11，15−ビス（テトラヒ
ドロピラニルエーテル）（0.971ｇ）の、乾燥テ
トラヒドロフラン（35ml）中の脱気溶液を０℃
に冷却し、そして窒素下で0.75Mのテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（2.6ml）で処理
した。生成したこはく色の溶液を０〜５℃で
2.5時間撹拌し、そして酢酸エチル（150ml）及
び塩水（150ml）の間に分配させた。層を分離
し、そして水層を酢酸エチル（300ml）で抽出
した。有機層を次に0.5M塩化アンモニウム水
溶液（150ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（300ml）及び塩水（150ml）で洗浄し、乾燥し、
過し、そして濃縮して、0.82ｇのCL
の生成物である、９−デオキシ−9α−メシロ
キシメチル−３−オキサ−１，２，４，５，６
−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ−フエニレ
ン−PGF₁，11，15−ビス（テトラヒドロピラ
ニルエーテル）を与えた。赤外線吸収は、3330
cm^-1において観察された。シリカゲルTLCの
Rfは、ヘキサン中の50％酢酸エチル中で0.37で
あつた。

Ｅ Ｄ部の反応生成物である、９−デオキシ−
9α−メシロキシメチル−３−オキサ−１，２，
４，５，６−ペンタノル−３，７−インタ−ｍ
−フエニレン−PGF₁，11，15−ビス（テトラ
ヒドロピラニルエーテル）（0.82ｇ）を、アル
ゴン下で−40℃に冷却し、そして57％の水素化
ナトリウム（0.67ｇ）で処理した。次に生成し
た懸濁液を、−40℃で40分間次に０℃で15分間
撹拌した。懸濁液を室温に暖めながらさらに20
分間撹拌し、そして次に還流下で2.5時間撹拌
した。次に反応物を10℃に冷却し、氷冷温水
（200ml）で希釈し、そして酢酸エチル（450ml）
で抽出した。酢酸エチル抽出物を次に塩水
（300ml）で洗浄し、乾燥し、過し、そして濃
縮して、0.72ｇの式CLの粗生成物を生
じた。粗生成物をスケリソルブＢ中25％酢酸エ
チル中のシリカゲル（175ｇ）中でクロマトグ
ラフイにかけて、0.49ｇの９−デオキシ−2′，
9α−メタノ−３−オキサ−１，２，４，５，
６−ペンタノル−３，７−（1′，3′−インタ−
フエニレン）−PGF₁，11，15−ビス−（テトラ
ヒドロピラニルエーテル）を生成した。NMR
吸収は、4.77、5.32〜6.03及び6.52〜7.22δにお
いて観察された。赤外線吸収は、3340及び1670
cm^-1において観察された。シリカゲルTLCの
Rfは、ヘキサン中35％酢酸エチル中で0.56であ
つた。

Ｆ Ｅ部の反応生成物である、９−デオキシ−
2′，9α−メタノ−３−オキサ−１，２，４，
５，６−ペンタノル−３，７−（1′，3′−イン
タ−フエニレン）−PGF₁，11，15−ビス（テト
ラヒドロピラニルエーテル）（0.47ｇ）の、乾
燥グライム（15ml）中の脱気した溶液を０℃に
冷却し、そして窒素下でブロモ酢酸メチル
（0.26ml）、続いて水素化ナトリウムの57％懸濁
液（0.136ｇ）で処理した。激しい泡立ち後に、
白色の沈殿が生成した。生成した懸濁液を０〜
５℃で2.5時間撹拌し、氷冷温水（200ml）で希
釈し、そして酢酸エチル（450ml）で抽出した。
酢酸エチル抽出物を塩水（300ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、淡黄色
の油の式CL化合物である、９−デオキ
シ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−４，５，６
−トリノル−３，７−（1′，3′−インタ−フエ
ニレン）−PGF₁，メチルエステル，11，15−ビ
ス（テトラヒドロピラニルエーテル）（0.62ｇ）
まで濃縮した。赤外線吸収は、1765及び1740cm
^-1において観察された。

Ｇ Ｆ部の反応生成物である９−デオキシ−2′，
9α−メタノ−３−オキサ−４，５，６−トリ
ノル−３，７−（1′，3′−インタ−フエニレン）
PGF₁，メチルエステル，11，15−ビス（テト
ラヒドロピラニルエーテル）（0.62ｇ）の、酢
酸（15ml）、水（7.5ml）及びテトラヒドロフラ
ン（５ml）中の溶液を、窒素下45℃で2.75時間
にわたつて反応させ、冷却し、そして氷冷塩水
（200ml）で希釈した。生成した懸濁液を酢酸エ
チル（400ml）で抽出し、そして有機抽出物を
塩水（400ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（600ml）及び塩水（200ml）で洗浄した。次に
酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、そして濃縮して、0.44ｇの薄黄色
の油を与えた。

この粗生成物をスケリソルブ中の50％酢酸エ
チル中、シリカゲル（60ｇ）上でクロマトグラ
フイにかけると、0.37ｇの生成物を生じ、それ
を結晶化させて、0.216ｇの標題生成物である、
９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イ
ンタ−フエニレン）−PGF₁，メチルエステルを
生成した。融点範囲は82〜84℃であつた。
NMR吸収は、3.77、4.62、5.42〜5.63及び6.53
〜7.25δにおいて観察された。赤外線吸収は、
3520、3400、及び1735cm^-1において観察され
た。シリカゲルTLCのRfは、塩化メチレン中
の35％アセトンで0.30であつた。

Ｈ ９：１メタノール−水（5.5ml）中の５％水
酸化カリウム中、Ｇ部の反応生成物である、９
−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（1′，3′−イ
ンタ−フエニレン）−PGF₁，メチルエステル
（0.15ｇ）の溶液を、窒素下０℃で撹拌した。
溶液は最初に濁り、そして５分以内に沈殿が生
成した。次に反応物を０℃で１時間撹拌し、氷
冷塩水（90ml）で希釈し、1N塩酸で酸性化し、
そして酢酸エチル（180ml）で抽出した。酢酸
エチル抽出物を次に塩水（270ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で
濃縮して、ワツクス状の半固体（0.131ｇ）を
生成し、それを結晶化させて0.105ｇの標題生
成物である、９−デオキシ−2′，9α−メタノ−
３−オキサ−４，５，６−トリノル−３，７−
（1′，3′−インタ−フエニレン）−PGF₁を生成
した。融点範囲は131〜133℃であつた。NMR
吸収は、4.68、5.48〜5.72、6.68〜7.22において
観察された。赤外線吸収は、3460、3280、
1735、1720、及び1700cm^-1において観察され
た。

Ｉ 標題の化合物をそれらの効果、主として抗血
小板凝集又は血圧低下、を得るために投与すべ
き投与量は、目下研究中の特定化合物の効力に
よつて変化するであろう。経口的に投与される
ときには、該化合物は人間において約0.05〜約
50mg／Kgの、好適には約0.1〜約５mg／Kgの、
経口投与量で希望する効果を示すであろう。ね
ずみに１mg／Kgの投与量で経口的に与えられる
化合物、９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−
オキサ−４，５，６−トリノル−３，７−（1′，
3′−インタ−フエニレン）−PGF₁，メチルエス
テルは、血圧を44mmHg低下させた。52分後に
血圧は依然として14mm低下した。希望する効果
のための静脈投与量は、人間では約１〜約
500ng／Kg／分、好適には約10〜約100nｇ／
Kg／分であつた。

実施例 ９−デオキシ−2′，9α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６，13，14，15，16，17，18，19，20
−ウンデカノル−３，７−（1′3′−インタ−フ
エニレン）−12−ホルミル−PGF₁，メチルエス
テル（式CCXII：X₁は−COOCH₃、Ｚは−
CH₂−、R₂₀、R₂₁、及びR₂₃は水素、R₂₂はβ
−水素、そしてR₁₈はテトラヒドロピラン−２
−イル−オキシである） 反応経路Ｕを参照。

0.72ｇの参考例１のＦ部の反応生成物の50mlの
無水メタノール溶液中を、−78℃において５分間
オゾンを泡立たせた。その後生成した溶液中を、
酸素５分間泡立たせ、そして溶液を16mlの硫化ジ
メチルで処理した。窒素雰囲気下０℃で16時間、
そして室温において21／２時間放置した後に、溶
液を200mlの酢酸エチルで希釈し、100mlの塩水、
100mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び100ml
の塩水で次々に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてヘキサン中の35
％酢酸エチルで溶離しながら175ｇのシリカゲル
上でクロマトグラフイにかけて、367mgの標題の
生成物を無色の油状で生成した。NMR吸収
（CDCl₃）は、1.0〜3.0、3.1〜4.5、3.63、6.45〜
7.34、及び9.77δにおいて観察された。質量スペ
クトルは、388及び304においてピークを示した。
シリカゲルTLCのRfは、ヘキサン中の25％及び
30％酢酸エチル中で、0.19及び0.22であつた。

参考例 ２ ９−デオキシ−2′，9α−メタノ−20−メチル−
３−オキサ−４，５，６−トリノル−３，７−
（1′，3′−インタ−フエニレン）−PGF₁（式XI：
X₁、Z₄、R₈、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、Y₁、
M₁、及びL₁は参考例中に定義されているとお
りであり、そしてR₇はｎ−ペンチルである）、
それのメチルエステル（Z₁は−COOCH₃であ
る）、それの15−エピマー（M₁はα−Ｈ：β−
OHである）及び15−エピマ−メチルエステル
（M₁はα−Ｈ：β−OH、そしてZ₁はCOOCH₃
である） 反応経路Ｕを参照。

Ａ 鉱油中57％の水素化ナトリウム分散液56mg及
び４mlのテトラヒドロフラン中懸濁液を、０℃
において窒素雰囲気下で４mlのテトラヒドロフ
ラン中286mgのジメチル−２−オクチルホスホ
ネートの溶液で処理し、０℃で５分間撹拌し、
室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、0.39ｇの
実施例の標題生成物及び４mlのテトラヒドロフ
ランの溶液で処理し、室温で21／２時間撹拌
し、０℃に冷却し、５〜６滴の酢酸を含有して
いる酢酸エチル40mlに加え、120mlの酢酸エチ
ルで抽出し、30mlの飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、30mlの塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると油
を生成し、そしてヘキサン中の25％酢酸エチル
で溶離しながら60mgのシリカゲル上でクロマト
グラフイにかけると、0.42ｇの無色の油状の
９，15−ジデオキシ−15−ケト−2′，9α−メタ
ノ−20−メチル−４，５，６−トリノル−３，
７−（1′，3′−インタ−フエニレン）−PGF₁，
メチルエステル，11−テトラヒドロピラニルエ
ーテルを生成した。NMR吸収は、0.89、1.05
〜3.0、3.5〜4.37、4.62、及び5.97〜7.30δにお
いて観察された。質量スペクトルは、414、
396、323、311及び301においてピークを示し
た。シリカゲルTLCのRfは、ヘキサン中の25
％酢酸エチル中で0.26であつた。

Ｂ 42mgのほう水素化ナトリウム及び４mlの無水
メタノールの脱気した溶液を、窒素雰囲気下−
30℃で、0.3mlの塩化メチレン及び３mlのメタ
ノール中の391mgのＡ部の標題反応生成物の溶
液で処理し、−30℃で11／２時間撹拌し、0.2ml
の氷酢酸の注意深い添加により停止させ、70ml
の塩水で希釈し、210mlの酢酸エチルで抽出し、
70mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、70mlの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下で濃縮すると0.42ｇの無色
の油を生成し、そしてヘキサン中の40％酢酸エ
チルで溶離する60ｇのシリカゲル上でクロマト
グラフイにかけると、0.36ｇのＣ−15アルコー
ルのエピマー混合物を与えた。シリカゲル
TLCのRfは、ヘキサン中の40％酢酸エチル中
で0.20であつた。

Ｃ ３mlのテトラヒドロフラン、4.5mlの水、及
び９mlの酢酸中の上記のＢ部の反応生成物の溶
液を、窒素雰囲気下で2.5時間にわたつて45℃
に加熱し、冷却し、100mlの塩水で希釈し、200
mlの酢酸エチルで抽出し、100mlの塩水で洗浄
し、300mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び100mlの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下で黄色の油まで濃縮し、そ
して塩化メチレン中の20％酢酸エチルで溶離す
る60ｇのシリカゲル上でクロマトグラフイにか
けると、96mgの９−デオキシ−2′，9α−メタノ
−20−メチル−３−オキサ−４，５，６−トリ
ノル−３，７−（１，３−インタ−フエニレン）
−15−エピ−PGF₁，メチルエステルを無色の
油状で、そして159mgの９−デオキシ−2′，9α
−メタノ−20−メチル−３−オキサ−４，５，
６−トリノル−３，７−（１，３−インタ−フ
エニレン）−PGF₁，メチルエステルを白色の固
体で生成した。15α−ヒドロキシ化合物を熱い
ジエチルエーテル中のヘキサンから再結晶化さ
せると、140mgの白色固体を与えた。融点範囲
は79〜82℃であつた。標題の生成物のメチルエ
ステルに関しては、NMR吸収は、0.92、1.08
〜3.0、3.38〜4.5、4.64、5.33〜5.70、及び6.5〜
7.4において観察された。トリメチルシリル誘
導体の質量スペクトルは、560.3375において高
解像ピークを示した。シリカゲルTLCのRfは、
塩化メチレン中の20％酢酸エチル中で0.19であ
り、そして酢酸エチル中の20％ヘキサン中で
0.31であつた。15−エピ化合物に関しては、
NMR吸収（CDCl₃）は、0.89、1.07〜3.0、3.7
〜4.33、4.63、5.5〜5.8、及び6.55〜7.37δにお
いて観察された。赤外線吸収は、3360、1765、
1750、1605、1585、1470、1440、1205、1120、
1080、970、及び770cm^-1において観察された。
トリメチルシリル誘導体の質量スペクトルは、
560.3385において高解像ピークを示した。シリ
カゲルTLCのRfは、20％アセトン及び塩化メ
チレン中で0.35であり、そして20％ヘキサン及
び酢酸エチル中で0.45であつた。

Ｄ 参考例１のＨ部の方法に従い、Ｃ部の15α−
ヒドロキシ標題生成物（94mg）を、81mgの白色
固体として標題の遊離酸である９−デオキシ−
2′，9α−メタノ−20−メチル−３−オキサ−
４，５，６−トリノル−３，７−（１，３−イ
ンタ−フエニレン）−PGF₁に転換させた。融点
範囲は144〜146℃であつた。NMR吸収
（CD₃COCD₃）は、0.8、1.05〜2.9、3.2〜4.5、
4.65、5.38〜5.56、及び6.6〜7.2δにおいて観察
された。トリメチルシリル誘導体の質量スペク
トルは、618.3576において高解像ピークを示し
た。シリカゲルTLCのRfは、Ａ−溶媒系中
で0.14であつた。

Ｅ さらに参考例のＨ部の方法に従い、Ｃ部の15
−エピ標題生成物（93mg）を72mgの白色固体で
ある９−デオキシ−2′，9α−メタノ−20−メチ
ル−３−オキサ−４，５，６−トリノル−３，
７−（１，３−インタ−フエニレン）−15−エピ
−PGF₁に転化させた。融点範囲は105〜108℃
であつた。NMR吸収（CD₃COCD₃）は、0.90、
1.05〜2.9、3.2〜4.3、4.71、5.0〜5.84、及び6.5
〜7.34δにおいて観察された。シリカゲルTLC
のRfは、Ａ−溶媒系中で0.19であつた。

実施例及び参考例２の方法に従つて、種々の
式XI化合物類の各々に代つて反応経路Ｕの方法
に従うＣ−12側鎖を置換した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R₁₈はテトラヒドロピラニロキシであ
   り、Ｈ〜はα−水素又はβ−水素のいずれかであ
   ることを示し、R₁は（C₁〜C₁₂）アルキルであ
   る〕の化合物又は製薬上受け入れられるその塩。